CN117337152A - 用于血红蛋白及核心温度的三维成像的光声贴片 - Google Patents

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Abstract

一种可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置与其所附着的患者表面的形状相符。所述装置包含可拉伸及/或柔性囊封衬底及覆板。所述衬底经配置以可移除地附着到患者表面。可拉伸及/或柔性成像阵列层安置于所述衬底与覆板之间且包含用于接收超声波的至少一个超声换能器及用于产生引起来自患者内的组织的超声波发射的光脉冲的至少一个激光二极管。可拉伸及/或柔性电互连件分层结构安置于所述覆板与衬底之间且可操作地耦合到所述超声换能器及所述激光二极管使得所述可拉伸及/或柔性电互连件分层结构经配置以选择性地寻址所述至少一个超声换能器及所述至少一个激光二极管。

Description

用于血红蛋白及核心温度的三维成像的光声贴片
政府资助
本发明是在国家卫生研究院授予的EB027303的政府支持下完成的。政府对本发明具有某些权利。
背景技术
监测人体中的生物分子可帮助跟踪健康水平，诊断疾病并评估治疗结果。特定来说，血红蛋白在身体内的量及位置为所述区域的灌注或血液积聚提供了关键信息。身体内的低血液灌注可导致严重的器官功能障碍。它可发生在多种类型的疾病(例如心肌梗死、心脏骤停后综合征及四肢的血管疾病)中，或发生在手术(例如器官移植)后。相反地，血液积聚通常是炎症、创伤或癌症的征兆。例如，在整个人体内可发现具有多种可能类型的生物流体的囊肿。血囊肿是可疑的，且应进一步检查并密切监测恶性肿瘤的风险。持续监测可有益于了解并诊断这些病理生理状况，且因此实现及时的医疗干预以实现更好的结果。然而，现有的方法并不是为个体患者的持续功能而设计的：一些需要昂贵的设备，例如磁共振成像；一些依赖于放射性示踪剂，例如正电子发射断层扫描。超声波检查可对内部组织及血流成像，但需要一名操作员及一个单独的激光系统来进行生物分子感测。软电子器件的最新进展产生了可粘附在人体皮肤上以进行持续健康监测的软贴片。这些装置已经证明了它们在基于电化学反应及光学器件的生物分子感测方面的能力。然而，现有软贴片仅可感测接近皮肤表面的生物分子。它们都无法接入深层组织中的生物分子，与接近皮肤表面的生物分子相比，深层组织中的生物分子与人体内的生理及代谢过程具有更强且更快的相关性。
常规地，存在用于检测具有高穿透深度(>10cm)的生物分子的若干非侵入性方法，例如磁共振成像(MRI)及正电子发射断层扫描(PET)。MRI利用各种生物分子的不同磁性性质来产生图像。更具体来说，那些生物分子在接收射频脉冲之后具有多次弛豫时间。PET是基于对两个湮灭光子的检测，所述光子由经注入放射性示踪剂及组织内的电子碰撞而产生。示踪剂将仅与目标分子耦合，使得将实现高对比度。然而，放射性示踪剂的存在使此技术无法长期使用。对于这两种方法，相关联设备过于笨重及昂贵，因此不可能进行可佩戴长期健康监测。
若干光学方法被用于生物分子成像。荧光成像的原理是那些材料在吸收高能光子之后将发射特定波长的荧光。具有各种分子能量结构的不同分子导致各种荧光。尽管空间分辨率很高(～4μm)，但这种技术受到其浅穿透深度(～3mm)的高度限制。光学相干断层扫描(OCT)通常使用近红外光进行成像。使用干涉仪设置测量反向散射光，以重建组织的深度轮廓。但穿透深度仍然有限(～2mm)7。
光声成像涉及将激光束照射到组织上。在此之后，光能由生物分子吸收并转化为机械振动能，即光声波。与上述光学成像相比，光声成像具有若干优点：(1)通过以不同波长照射各种分子，光声断层扫描在化学组合物方面展现高对比度；(2)生物分子的空间信息被编码在超声波中，超声波在生物组织中具有相对较弱的衰减。因此，光声成像可实现深层组织(深度几厘米)中生物分子的高空间分辨率(几十微米)映射。截至目前，现有光声成像装置体积大且笨重，不适合可佩戴长期连续使用。
发明内容
在一个方面，提供一种柔性及可拉伸光声贴片，其继承了光声成像的优点，即深层组织中的生物分子选择性及高成像分辨率。此外，柔性及可拉伸配置允许装置保形地附着到皮肤，这可潜在地使移动中的测量能够方便且连续。在某些实施例中，光声贴片实现组织中具有0.59mm的横向分辨率及0.86mm的轴向分辨率的＞2cm的检测深度。
集成了各种类型的传感器的类似皮肤的可佩戴贴片可监测人体的健康状况。现有类似皮肤的可佩戴贴片可使用微型针头感测皮肤表面的汗液、唾液及泪水中的生物分子，或者间质流体。但常规的现有贴片无法接入深深嵌入皮肤下(>1cm)的那些生物分子。重要的是，深层组织中的那些生物分子应该与人体内部的动态过程有更强、更快的相关性。本文中描述的可佩戴光声贴片可用于使用软电子器件为人体中的化学信号添加新感测维度。此外，可佩戴贴片可以高准确度及快速响应映射并监测深层组织中的核心温度。何时可通过侵入性导管或基于热通量模型的可佩戴温度传感器检测核心温度。然而，这些方法具有缓慢响应速度(约数百秒)，并且缺乏温度映射的能力。本文中描述的可佩戴贴片可以高准确度及快速响应映射并监测深层组织中的核心温度。
常规光声成像系统使用激光源在组织中产生超声波，且使用超声换能器接收光声波。激光设备通常非常体积大且重，不适合佩戴。安全条例还需要专业人员操作激光器。尽管一些经报告研究介绍了激光二极管或LED作为激光源的应用，但没有人报告使用垂直腔表面发射激光器(VCSEL)裸裸片，VCSEL裸裸片具有极小厚度(～200微米)，且因此集成在软电子平台上具有挑战性。此外，全部经报告光声研究利用大体积超声换能器来接收光声波。
提供本发明内容以依简化形式介绍下文在具体实施方式中进一步描述的概念的选择。本发明内容不希望识别所主张标的物的关键特征或至关重要的特征，也不希望用作辅助确定所主张标的物的范围。此外，所主张标的物不限于解决本公开的任何部分中指出的任何或全部缺点的实施方式。
附图说明
图1a到1d展示软光声贴片的一个实例的设计、制造及工作原理。
图2a到2g呈现软光声贴片的特性化数据。
图3a到3h展示深度生物组织中的血红蛋白的体外3D图像及成像数据。
图4a到4g展示血管及静脉闭塞测试的体内图像及成像数据。
图5展示软光声贴片的一个实施例的布局设计。
图6展示在AIN衬底上集成VCSEL裸裸片的制造工艺。
图7展示VCSEL裸裸片的前侧及后侧的光学照片。
图8a到8c展示VCSEL分布对成像性能的影响。
图9展示全部七层Cu电极的光学照片。
图10a到10c展示一个元件与四个并联连接的元件之间的性能比较。
图11a到11d展示光声贴片的工作流程。
图12a到12c展示超声换能器的重叠的影响。
图13a到13b展示压电换能器的特性化数据。
图14a到14d展示机械变形对换能器阻抗的影响。
图15a到15d展示背衬层厚度对换能器性能的影响。
图16展示光声贴片在不同程度的弯曲及扭曲下的红外相机图像。
图17展示单个VCSEL以及未变形、拉伸、弯曲或扭曲的VCSEL阵列的光强度分布。
图18展示超声换能器的接收灵敏度与温度之间的经测试关系。
图19展示分别在0小时及1小时时测量的光声贴片的接收灵敏度映射。
图20展示VCSEL的脉冲重复频率对整个贴片温度的影响。
图21展示激光脉冲宽度/持续时间对光声信号振幅及信噪比的影响。
图22展示计算检测灵敏度的方法。
图23展示一个换能器元件的经测量发射声场。
图24展示商用超声探头与光声贴片之间的接收灵敏度的比较。
图25展示光声贴片的经测量接收灵敏度映射。
图26a到26b展示光声系统的示意性架构。
图27a到27c展示外部RF噪声的影响。
图28a到28b展示平均化次数对信噪比的影响。
图29a到29b展示两种不同图像重建算法延迟及加总(DAS)与相干因子加权延迟及加总(CFDAS))之间的比较。
图30a到30b展示囊肿模体及不同生物流体的光学照片。
图31a到31b展示囊肿内部及外部的平均超声强度及光声振幅。
图32a到32e展示猪组织的补充实验数据。
图33展示在猪组织中不同深度处的硅酮管的图像。
图34展示示意图，所述示意图展示对应模体的侧视图。
图35展示由热电偶测量的温度与由ROI 2中的贴片测量的光声振幅之间的关系。
图36A到AF展示通过在将温牛血注入模体中时连续测量所述温牛血所得的贴片对动态温度改变的响应。
图37展示在开源MATLAB工具箱中执行的水及组织中的不同深度处的光学分布模拟。
此间隔距离。
图38展示在静脉闭塞测试期间由商用超声系统(Chison ECO5)获取的前臂中的静脉的超声B模式及彩色流多普勒(Doppler)图像。
图39展示由前臂移动引起的光声成像假象。
图40展示测量系统的照片，包含光声贴片、VCSEL阵列的驱动电路及Verasonics系统。
图41展示由商用探头及光声贴片获取的超声B模式图像的比较。
图42a到42c展示由光声贴片获取的颈内静脉的双模式图像。
图43a到43d展示3D相机对皮肤曲率的特性化数据。
图44a到44c展示皮肤曲率对成像结果的影响。
图45展示一致与不一致相位之间的平均化信号的比较。
图46a到46b展示VCSEL芯片大小对成像性能的影响。
具体实施方式
在一个方面，本文中描述一种用于连续感测深层组织中的生物分子的可佩戴光声贴片。贴片是可拉伸的及/或柔性的，使得其符合其附着的表面，例如受试者的皮肤或其它组织。装置集成了通过蛇形金属电极互连并囊封在弹性体基质中的高功率激光二极管(例如VCSEL)及压电换能器的阵列。从VCSEL阵列发射的脉冲激光激发血红蛋白分子辐射声波。那些光声波将由换能器阵列接收，且接着被处理以重建具有亚毫米分辨率的血红蛋白的3D图。此外，光声信号振幅与介质温度呈线性关系，这为高空间分辨率及快速响应的核心温度测量提供了一种无创的方法。也就是说，装置将激光源及超声波换能器集成到一个电子贴片中。
软光声贴片的介绍
图la示意性地说明在一个特定实施例中的软光声贴片的设计及工作原理，其将在本文中详细描述，仅用于说明目的，而不是对本文中描述的装置、系统及方法的限制。在此实施例中，可佩戴贴片包含作为光源的垂直腔表面发射激光器(VCSEL)阵列及用于光声波检测的压电换能器阵列。VCSEL阵列及压电换能器阵列通过蛇形Cu电极互连。全部组件囊封在Ecoflex中。在吸收光能之后，红细胞中的血红蛋白分子经历热弹性扩张，并将声波辐射到周围介质中。光声波将由换能器阵列收集，且接着中继到后端系统以用于数据处理。通孔：垂直互连接入。
激光束在深层组织中扩散。血红蛋白分子在吸收光能之后将经历热弹性扩张，且在缺乏能量时坍塌。因此，当由来自VCSEL阵列的脉冲激光照射时，血红蛋白将振动并发射光声波。压电换能器将接收光声波并产生波发射器的空间分布。因此，光声成像利用生物分子独有的吸收特性及高度穿透声波以实现生物分子在深层组织中的高空间分辨率映射。
在此特定实施例中，贴片包含以四个相等间距的列均匀分布的24个VCSEL。下文将结合图5到7讨论贴片的说明性布局及制造方法。每一列中的VCSEL是串联连接的。分布式VCSEL布局可帮助在贴片下方的区域中产生均匀的照射(参见下文讨论的图8)。在此特定实施例中，240个压电换能器以15个列布置在VCSEL之间，每一列中有16个换能器。为了用紧凑的装置轮廓独立地解决每一换能器，设计了七层蛇形互连件(参见下文讨论的图9)。列中的四个邻近元件实际上并联连接以增强图像重建过程中的信号(参见下文讨论的图10)，从而在行方向上形成13个线性阵列(参见下文讨论的图11)。邻近阵列之间的重叠可增加成像平面的数目，从而进一步改进重叠方向上的横向分辨率(参见下文讨论的图12)。VCSEL、换能器及互连件全部囊封在弹性聚合物中，从而形成具有2cm×1.6cm的总占据面积及1.2mm的厚度的“岛桥”结构。与需要复杂组件、严格操作环境及静止物体的常规光声成像系统相比，集成光声贴片允许在移动物体上的方便成像。
所使用的VCSEL可为高功率VCSEL以实现高检测深度及大信噪比(SNR)。可使用850nm的波长，这是因为它具有深组织穿透且在用于探测人体组织的第一光学窗口中。与例如水及脂质的其它分子相比，血红蛋白也具有主要的光学吸收系数。此外，850nm波长的VCSEL是最广泛可用的，这是因为一方面，850nm是在光纤中的衰减相对较低的常见光纤波长；且另一方面，基于硅的850nm光电探测器是低成本的并且被广泛使用。
接收换能器元件可由压电层及背衬层构成(参见下文讨论的图13到14)。压电层由嵌入环氧树脂中的2MHz锆钛酸铅(PZT)微柱制成。与大块PZT相比，1-3复合物抑制PZT微柱的横向振动且增强其轴向振动，借此增加机电耦合系数且改进能量变换效率。背衬层由固化银环氧树脂制成，具有高导电性及对声波的强衰减效应以抑制过度振动，且因此改进换能器的信号带宽及轴向分辨率(参见下文讨论的图15)。
所制造的软光声贴片在机械及电学上都是稳健的。图1b展示贴片在不同变形模式下的光学照片，包含在可显影表面上弯曲、在不可显影表面上包裹以及扭曲及拉伸。图1c呈现贴片在操作(850nm激光波长)及不同变形模式(包含拉伸、弯曲及扭曲)期间的红外相机图像。机械变形不影响VCSEL的性能(参见下文讨论的图16)。图1d展示包含布置成并排布置的VCSEL阵列及压电换能器阵列的成像阵列层。为了简单起见，仅展示单个VCSEL及单个压电换能器。
软光声贴片的光学、热及声学特性
组织中的光能分布应尽可能均匀以最小化引入光声图像的系统性假象。光衰减需要最小以确保最大检测深度。图2a展示2cm×2cm×2.5cm人体肌肉组织中的模拟光学强度。3D分布图包括堆叠在一起的51个水平面，显示透明度为60％。底部面板上的四个切片突出不同横截面上的光学强度分布。每一VCSEL从二极管表面垂直向组织发射激光束，发散角为20°且每一VCSEL的峰值功率为40W。图2a中的顶表面对应于贴片与组织之间的界面。特性化四个横截面中的照射体积的模拟光学强度分布(图2a的下图式)。坐标的原点设置在光声贴片的中心点。平面1(y＝0处的XZ面)及平面2(x＝0处的YZ面)中的光学强度展示水平方向上的均匀分布及沿着轴向方向的小衰减。在XY平面中，分布高度均匀，其中在1cm(平面3)及2cm(平面4)的深度处的入射强度分别是20％及2.3％。这指示了激光束穿透厚组织层的能力。在由皮肤引起的正常机械变形下，拉伸、弯曲且扭曲的VCSEL阵列的光学强度分布与未变形的阵列非常类似(参见下文讨论的图17)。
操作中的VCSEL将产生大量热。过量热不仅会引起安全问题，还会使VCSEL的性能31降级并改变超声换能器的灵敏度(参见下文讨论的图18到19)。图2b展示人体手臂上的贴片在打开激光器(上图式)之后且在以3kHz的重复频率及200ns的脉冲持续时间连续操作一小时(下图式)之后立即的热像(参见下文讨论的图20)。使用相对长的脉冲(即200ns)来增强信噪比，这接近利用LED或激光二极管作为光源的其它研究中的脉冲持续时间(参见下文讨论的图21)。在一小时操作之后，所测量的最大温度为～36℃，略高于皮肤表面温度，但对受试者来说仍是舒适的。光声贴片产生的热与超声相控阵列一样多，两者都在安全标准内。图2c呈现在连续操作期间来自VCSEL的入射强度的改变。在3kHz的脉冲重复频率及200ns的脉冲持续时间下，一小时之后强度仅下降<4％，从而展示VCSEL的高稳定性。插图对应于第100及第1千万个脉冲。一小时之后的正规化光强度的下降<4％。
对于定量光声研究，换能器阵列对目标区中的光声信号具有检测灵敏度的均匀分布是至关重要的。图2d展示在考虑图2a中的非均匀光分布的情况下，贴片在2cm×2cm×2.5cm的人体乳腺组织中的模拟光声灵敏度分布(参见下文讨论的图22)。归因于声波在人体组织中的显著穿透，由超声换能器的波敏能力引起的检测灵敏度损失小于-10dB。高检测灵敏度确保光声贴片的高成像深度。超声换能器的经测试发射及接收性质证明其高穿透深度及均匀灵敏度(参见下文讨论的图23到25)。
脉冲响应是感测系统的关键特性(参见下文讨论的图26到27)，在本研究中，所述感测系统的特性在于由VCSEL激发的线性源的时域光声信号。我们测量了人体毛发(直径～80μm)的光声信号。接着，通过对由一个换能器元件接收的时间光声信号应用傅里叶(Fourier)变换而特性化系统的工作频率。图2e展示通过检测由VCSEL激发的毛发的信号而特性化的贴片在时域(较粗的线条曲线)及频域(较细的线条曲线)中的光声脉冲响应。由于VCSEL的光学强度远低于常规的大体积激光器，因此在时域内对光声信号平均化以增加SNR。另一方面，平均化次数将降低成像的帧率。为了平衡SNR及帧率，平均化次数为3000(参见下文讨论的图28)，从而在3kHz的激光脉冲重复频率下产生1Hz的帧率及19.5dB的SNR(明胶模体中的2厘米深度下毛发的信号)。一条曲线展示频域的脉冲响应，其中中心频率为2.40MHz，且带宽为1.47MHz(图2e)。
基于线性源特性化成像分辨率。基于由嵌入明胶模体中的不同深度下的毛发产生的信号重建光声图像，其对于分辨率特性化36-39是得到确认的。图2f显示在明胶模体中的2cm深度下的毛发的2D光声图像(参见下文讨论的图29)。标记了光声图像在横向及轴向方向上的振幅轮廓(下图式)。图像分辨率由符合轮廓的高斯曲线的半高全宽(FWHM)确定。轴向分辨率主要由信号频率确定，且对于不同成像深度，在～0.8mm保持几乎恒定(图2g)。随着成像深度增加，由于聚焦降级，因此横向分辨率将从～0.4mm下降到～0.7mm。图2g展示不同深度下的横向及轴向分辨率。
体外3D血红蛋白映射及核心温度测量
850nm的波长对于人体组织中的高渗透深度至关重要。另外，为了对组织中的其它生物分子当中的血红蛋白进行光声映射，需要选择其中血红蛋白吸收主导的激光波长。为了特性化在此波长下的感测选择性，我们在嵌入2cm厚的猪组织下的透明无色硅酮管中测试了具有五种不同生物流体内含物(水、血浆、牛奶、脂肪及牛全血)的囊肿模体(参见下文讨论的图30)。
图3a展示全部类型的生物流体的经测量光学吸收光谱。水、血浆、牛奶、脂肪及牛全血在850nm的波长下的吸收系数分别是0.197、0.214、2.716、0.722及6.114cm-1。图3a展示牛全血在850nm下具有主要吸收系数。为了进一步验证选择性，拍摄了囊肿模体的超声及光声图像两者。图3b展示嵌入猪组织中2cm深度下的不同囊肿的B模式及光声图像。由于各种流体之间的低声阻抗对比度，因此由商用超声探头获取的B模式图像未展示差异。软光声贴片基于高光学吸收对比度区分血囊肿。(图3b)。基于超声的B模式图像仅可检测不同组织之间的声阻抗不匹配，这就是为什么内含物与基质之间的边界清晰，而生物流体的类型无法区分的原因。光声图像是基于光学吸收的对比度，这将血液与其它生物流体区分开来(参见下文讨论的图31)。
本文中描述的贴片的特定实施例具有16行换能器，其形成13个线性阵列，每一线性阵列可产生2D光声图像。组合13个图像，所述贴片可产生血红蛋白的3D图。在嵌入2cm厚的猪组织下的充满牛血的两个交叉的硅酮管上测试3D映射性能。图3c展示其中两个硅酮管重叠的3D图的切片(上图式)及沿着上图式中的虚线的对应光声信号振幅轮廓(下图式)。考虑到光声系统的有限分辨率，计算出这两种硅酮管的轮廓的FWHM分别为1.6mm及1.7mm，接近管的内径(1.2mm)。在图3d中显示光声图像的全部13个切片，其中突出图3c中有重叠管的切片。图3e给出血红蛋白在2cm深度下的集成3D映射结果(参见下文讨论的图32到33)。
核心温度对于管控身体的基本功能至关重要，且应维持在37℃左右。其根据昼夜节律通常在1℃内波动，但在剧烈工作负荷下可达到～40℃，或在极冷环境下达到-35.6℃。核心温度的显著偏差指示温度调节失败会带来可怕的后果，有时甚至会危及生命47。大多数软贴片仅可测量皮肤表面的温度，可容易受到外部环境的影响，且因此与核心温度具有弱相关性。核心温度的无创感测主要基于零热通量或双热通量热模型，这些模型具有长响应时间(～3分钟)及有限的检测深度(～1cm)。光声信号是在生物分子将脉冲光能以光声波的形式转化为机械能时产生的。在10到55℃的范围内，光声波振幅与温度之间存在线性关系53，从而允许通过光声法测量温度。为了测试其测量核心温度的能力，我们使用软光声贴片测量模体中的温度，并使用热电偶检查其性能。图3f是展示体外核心温度测量的对应实验设置的示意图。三根硅酮管嵌入2cm厚的室温下的猪组织下。所关注区(ROI)2填充有牛血，ROI 1及3分别注入有热水及冷水。模体由注入在2cm厚的室温下的猪组织下的三个ROI中的温牛血构成。热电偶被放置在管中，其中还进行光声测量以进行确认(参见下文讨论的图34)。图35到36展示由热电偶确认的光声贴片在核心温度测量中的高准确度。
软光声贴片可映射具有高空间分辨率及对动态改变的快速响应的温度分布。在由全部ROI产生的不断改变的热梯度下，我们测试了填充有室温血液的ROI 2。我们首先将室温下的血液注入ROI 2中。ROI 2中的血液在实验期间是静态的。接着，我们分别在ROI 1及3中快速注入温水及冷水。在温水及冷水充满管之后(这在1秒内实现)，ROI 1及3中的水流停止。在注入之后，ROI 1、2及3中的流体全部保持静态。我们使用光声贴片对ROI 2中由全部ROI产生的温度梯度进行成像。图3g展示使用光声贴片的全部管在ROI 2中产生的不断改变的温度梯度的实时映射。映射结果展示，最初，接近ROI 1的区温度远高于ROI 3附近的区(图3g中的上图式)；差随时间迅速减小(图3g中的下图式)。为了验证这些结果的准确度，将标记为点I及点II的两个热电偶放置在ROI 2中。图3h展示使用热电偶的图3g中的点I及II处的温度确认曲线。在这两个点处测量的时间温度曲线展示热电偶与光声贴片之间的强相关性。
血管的体内3D成像及静脉闭塞测试
为了测试体内监测的可行性，我们使用光声贴片对前臂静脉进行成像，监测静脉对闭塞测试的功能响应，并对颈内静脉(IJV)进行成像。图4a呈现志愿者前臂的照片，其中标记了目标静脉(参见下文讨论的图37)。光声贴片获取了静脉的13个横截面，接着将所述横截面转换成3D图像，如图4b中展示，图4b展示静脉的经重建3D光声图像。标记三个切片的位置，同时在图4c中展示对应2D图像。3D图像清晰地显示Y形静脉结构。如表示，在图4c中分别突出2D图像的第1、第6及第13切片。与多普勒超声成像相比，光声成像在检测血管方面具有高灵敏度及对比度，尤其是对于血流缓慢的微血管(参见下文讨论的图37)。图4d展示图4c中箭头之间的图像轮廓。可使用这三个2D图像中的静脉轮廓来通过轮廓的半峰全宽(FWHM)值提取静脉直径。当静脉太接近时，使用高斯(Gaussian)拟合来估计各静脉的FWHM。提取FWHM值来估计在从1.4到2.0mm的范围内的静脉直径。对于静脉紧密定位的情形，应用高斯拟合以评估FWHM。应注意，柔性光声贴片也可受到运动假象的影响(参见下文讨论的图39)，这是现有可佩戴电子装置中的一个常见问题。在测量期间，志愿者使手臂保持静态以最小化运动假象。
静脉闭塞体积描记器是一种评估四肢的血流及血管阻力的无创工具。在测量中，通过将包裹上臂的袖带充气到高于静脉压但低于舒张压而使前臂静脉回流短暂中断。因此，随着动脉血的流入，静脉尺寸将增大。我们在前臂静脉上方附着光声贴片，并持续监测对静脉闭塞的动态血管响应。图4e展示在3分钟连续记录期间静脉面积的改变，其还在插图中包含静脉在五个不同时刻的光声图像。将具有大于0.5的正规化值的图像像素计数到由白色边界标记的静脉面积中。在前一分钟没有施加压力，因此没有显著面积改变被吸收。在60秒时，袖带迅速充气到70mmHg，从而随时间导致静脉面积增加。与插图1及2相比，插图3呈现静脉明显扩张。袖带在充气1分钟之后迅速松开，伴随静脉面积急剧下降。这些测试结果与由大体积光声系统61测量的其它经报告结果类似。静脉闭塞测试证明了光声贴片对体内成像的快速响应。
我们使用光声贴片对颈部的IJV(>1.1cm深度)进行3D成像(图4f展示附着到人体颈部IJV上方的位置处的贴片的光学照片)。(参见下文讨论的图40)。图4g展示叠加在对应超声B模式图像上(参见下文讨论的图41)的IJV的光声图像的13个切片，这些图像全部由光声贴片获取。未展示小于0.5的正规化光声图像的像素值。超声换能器的中心频率接近2MHz，这导致超声B模式图像中的IJV的低对比度。相反地，获益于血红蛋白与其它类型的分子之间的强光学对比度，IJV在光声图像中展示与周围其它组织的高对比度(参见下文讨论的图42)。归因于相对低声波工作频率，不规则皮肤曲率对光声贴片的成像分辨率具有最小影响(参见下文讨论的图43到44)。颈动脉在光声图像中是不可见的，这是因为其强烈的脉动会引发光声信号的不稳定相位且因此使其相干平均化偏斜(参见下文讨论的图45)。
讨论
本文中说明的软光声贴片的实施例允许以高空间分辨率实时连续、无创地映射血红蛋白及核心温度。此贴片可用于深层组织中的生物分子的3D成像(在体外测试中>2cm，且在体内测试中>1.1cm)。血红蛋白的高分辨率成像将实现组织中的血流动力学及血管增殖的监测以管理各种状况及疾病。量化血管直径对评估血管功能及诊断血管疾病是有价值的。例如，测量闭塞期间静脉直径的动态改变可帮助检查静脉顺应性，这是心功能的一个强有力的指标。基于光声效应的温度测量具有深穿透、高准确度及快速响应的优点，在基础生物医学研究及临床实践中为监测例如运动、麻醉及手术低温期间的核心温度提供了一种新策略。
虽然已展示本文中讨论的光声贴片来检测血红蛋白，但可使用其它实施例来监测许多其它内源性生物分子，例如黑色素、葡萄糖、脂质、细胞色素、核酸及蛋白质。此外，外源性造影剂(例如单壁碳纳米管、金纳米颗粒及亚甲基蓝)可进一步增强信号强度，增加检测深度，且改进检测特异性。激光波长是选择性地监测各种生物分子的关键因素。在光声贴片上集成具有不同波长的多个激光二极管可扩大可检测生物分子的组合，通过检测不同波长的一组吸收特性而更准确地标定生物分子。当前检测深度仍受VCSEL的光学强度限制。更高功率的VCSEL可用于进一步增加对内脏器官区的检测深度。另外，通过制造具有更多发光元件的更大VCSEL(参见下文讨论的图7、46)或构建具有更高输出电流的驱动电路而开发更高功率的VCSEL对于增加光声信号的SNR且因此减少动态动脉成像的平均化次数是重要的。在当前设计中，消除了大体积超声探头及复杂的激光机器，这显著改进装置的便携性及易用性，但仍需要用于信号获取及处理的后端系统。
激光二极管芯片的制造
在图6中示意性地说明VCSEL二极管芯片的实施例的制造过程的一个特定实例。VCSEL裸片(850nm，Ace Photonics)的阳极及阴极分别在顶部及底部表面上(参见如下文描述的图7)。为了促进光声贴片的制造，通过产生通孔及线接合而将阳极及阴极布线到同一表面。两个垂直开口在1.7mm×2.4mm×0.25的氮化铝(AIN)衬底上通过激光烧蚀而产生，并填充有银环氧树脂(E-Solder 3022)。在烘箱中在80℃下将银环氧树脂通孔固化2小时。使用丙酮及异丙醇清洗AIN衬底以去除有机污染物，接着使用去离子水冲洗，且使用氮气干燥。通过在真空烘箱中在100℃下烘烤样本10分钟而去除在清洗过程中引发的水分。剥离工艺允许图案化AIN上的金属电极。所述工艺涉及光刻(光致抗蚀剂AZ 1529：在4,000r.p.m下自旋铸造60秒，在热板上在95℃下烘烤120秒，在350mJ·cm-2下进行UV照射，且使用显影剂AZ 300MIF显影40秒)，且接着溅镀(Ti：200W，3.0毫托，5sccm Ar，5分钟，～50nm；Au：200W，3.0毫托，5sccm Ar，15分钟，～400nm)。在溅镀之前对样本表面进行活化(反应离子蚀刻：50W，50.0毫托，35到40℃，50.0sccm O2，30秒)。将样本在丙酮中浸泡30分钟，以彻底去除全部光致抗蚀剂，并剥离光致抗蚀剂顶部的金属。通过在真空烘箱中在100℃下将样本烘烤10分钟而去除在剥离工艺中引发的水分。接着使用银环氧树脂将VCSEL裸片粘贴在AIN上的接地电极垫上，在烘箱中在80℃下将VCSEL裸片固化2小时。VCSEL裸片与AIN的阳极使用线接合连接。
光声贴片的制造
在一个实施例中，制造过程可概括为三个步骤：(1)可拉伸多层电极的图案化，(2)VCSEL二极管芯片及超声波换能器阵列的制备，以及(3)软包装。使用具有20μm厚度的Cu箔作为多层导电互连件。为了将互连件紧密地粘附在软弹性衬底上，在Cu上以4000r.p.m的速度，5000r.p.m/s的加速度旋涂PI薄膜[聚(焦二酸酐-co-4,40-氧二苯胺)胺酸溶液，PI2545前驱体，HD微系统]达60秒。通过在氮氛围下在100℃下软烘烤3分钟且在300℃下硬烘烤1小时而固化PI。PI基Cu箔由紫外光(PSD系列数字UV臭氧系统，Novascan)活化2分钟，且接着层压在临时PDMS衬底上(基材对硬化剂比为20:1，Sylgard 184硅酮弹性体)。紫外光活化强化PI与PDMS衬底之间的接合。使用纳秒激光(激光标志，中心波长，1059到1065nm；功率，0.228mJ；频率，35kHz；速度：300mm/s；及脉冲宽度，500ns)将Cu/PI烧蚀成“岛桥”蛇形布局。电极图案由AutoCAD(Autodesk，美国)设计。在紫外线活化3分钟之后，使用水溶性胶带(3M)将图案化Cu/PI薄膜转印到载玻片上的Ecoflex衬底(15μm厚；Ecoflex-0030，涂抹)。为了将第二层电极紧密地堆叠在第一层的顶部上，在第一层上旋涂Ecoflex的电介质层(15μm)。使用相同方法，构建六层顶部刺激电极，并在显微镜下对准。通过激光烧蚀开发通孔以将分布在多个层中的全部电极布线到同一平面。使用银环氧树脂(Esolder 3022，EIS，美国)将VCSEL阵列与六层电极接合。将各向异性导电膜(Elform)热压到电极的前衬垫以将贴片连接到外部电源及数据获取系统。底部共同接地电极以类似于顶部电极的方式制造。
超声波换能器的结构由压电材料及背衬层组成。针对一些实施例，1-3PZT-5A复合物(Del Piezo，美国)归因于其优异的机电耦合系数而被选择用于一些实施例。浓缩背衬层由银环氧树脂(Esolder 3022，EIS，美国)制成以用于吸收多余超声波。将银环氧树脂复合物与硬化剂按12.5:1的比率混合10分钟并安装在0.3mm厚的模具上，接着在80℃下将模具固化2小时。使用相同银环氧树脂将背衬层与1-3复合材料集成，并将整个片切成多个小元件(0.8mm长度×0.6mm宽度×1mm厚度)。
定制具有240个孔的支架来固定超声波元件阵列。在80℃下使用导电粘着剂2小时实现到顶部及底部电极的连接。通过使用未固化Ecoflex前驱体填充装置，接着在80℃下固化20分钟而囊封装置。之后剥离顶部及底部电极的玻璃衬底。VCSEL芯片及超声换能器使用导线连接到外部驱动及信号获取系统。VCSEL芯片的连接可与超声换能器的连接集成，与超声传感器相比，这不会增加整个可佩戴贴片的复杂性。
光学分布的模拟
使用开源MATLAB工具箱(MCmatlab)通过蒙特卡罗(Monte Carlo)方法执行3D空间中的光学强度分布的模拟。将4cm×4cm×4cm的均匀区设置为人体乳腺组织，其中吸收系数μa、散射系数μs、亨耶-格林斯坦(Henyey-Greenstein)散射各向异性因子g及折射率n分别设置为0.1cm-1、85cm-1、0.9及1.3。将顶表面上方的区视为空气，并将μa、μs、g及n分别设置为1×10-8cm-1、1×10-8cm-1、1及1。将激光二极管阵列放置在顶表面的中心。每一激光源的宽度是1.5mm。每一激光二极管以20°的发散角向垂直于表面的组织发射激光束。全部边界被设置为长方体。波长是850nm。
光声检测灵敏度的模拟
在4cm×4cm×4cm的均匀区中使用开源MATLAB工具箱(k波(k-Wave))执行光声检测灵敏度的模拟。换能器阵列放置在顶表面的中心。假定背景组织为人体乳房，声速及组织密度分别设置为1510m/s及1020kg/m3。频率相依吸声系数被视为0.75dB(MHzy·cm)，其中y等于1.5。模拟区被分成每一方向上节距为0.05mm的三维像素元素。在每一三维像素中，一个点源发射脉冲光声信号，其振幅由光分布决定。全部换能器接收脉冲信号，接着进行延迟及加总波束成形。波束成形信号的振幅被视为此三维像素的检测灵敏度。
VCSEL阵列的特性化
用功率计(Newport公司，835光功率计，818-SL检测器，883-SL衰减器)测量单个VCSEL芯片的激光功率约为40W，所述功率计具有11.3mm的感测孔径以覆盖一个VCSEL的整个光束。考虑到整个贴片具有2cm×1.6cm的占据面积，平均功率约为1.8×103W/m2，低于3.99×103W/m2的安全限制88。如果特定使用情况需要，可选择较小脉冲重复频率以进一步降低功率。为了检测不同情况下的光束的光场，包含单个VCSEL及未变形、拉伸、弯曲或扭曲VCSEL阵列，我们在自由空间中逐点扫描光电检测器以测量2D平面中的光学强度。在光电检测器(Thorlabs，PDA10A2)上固定光学衰减器(Thorlabs，NE60A-B)以确保光学强度不超过光电检测器的测量范围。扫描平面距离VCSEL及VCSEL阵列3cm。我们测量了具有2cm×2cm的大小及1mm的步长大小的五个光学场(图17)。
超声换能器的特性化
在水箱中使用水听器(ONDA，型号HNP-0400)测量换能器元件的发射声场(参见下文讨论的图23)。超声换能器由100V的脉冲电压激发。水听器扫描系统(ONDA，AIMS III)在3D空间中移动水听器。提取由水听器测量的信号的峰值间值。为了测试超声换能器的接收灵敏度，比较光声贴片与来自Verasonics的商用探头P4-2v之间的性能。选择P4-2v是因为它的中心频率约为2.7MHz，接近光声贴片中的换能器(～2.4MHz)。将100V脉冲施加到定制的单个换能器(0.5mm×0.5mm)以发射超声波，所述超声波由商用探头及光声贴片两者测量(参见下文讨论的图24)。对由光声贴片的四个元件测量的信号进行加总，这与实际应用中的情况相同。为了在3D空间中映射接收灵敏度，通过扫描系统(ONDA，AIMS III)移动单个换能器超声源以发射超声波，所述超声波由光声贴片测量并在Verasonics系统中波束成形。提取波束成形信号的峰值间值(参见下文讨论的图25)。
系统设置及数据收集
Verasonics Vantage 256作为主机工作以控制整个系统的时序及信号获取。它有256个个别信号获取通道，内置低噪声放大器、可编程增益放大器及滤波器。这意味着，每一元件独立地接收光声信号。全部元件可同时接收数据。四个元件的信号将在MATLAB程序中进行数字加总以在每一虚拟线性阵列中形成一个元素。程序由MATLAB编写且在Verasonics系统上运行，从而控制激光辐射及光声信号获取。
为了使激光发射及信号获取同步，Verasonics向信号产生器(Rigol，DG822)输出3.3V的与LVTTL兼容的触发信号，所述触发信号是1μs有源低输出。信号产生器将被触发以输出持续时间为200ns的5V脉冲信号。激光驱动器(PicoLAS，LDP-V 240-100 V3.3)接收来自信号产生器的输出，且立即提供50A电流来驱动脉冲持续时间为200ns的激光二极管。在50A脉冲电流驱动下，每一VCSEL的峰值功率为40W。在激光照射之后，Verasonics系统开始信号获取过程。经记录光声信号以62.5MHz的采样频率进行数字化，并通过中心频率为2.2MHz且-6dB带宽为1.2MHz的带通滤波器进行滤波。为了增强SNR，对光声信号平均化3000次以降低非相干噪声。Verasonics控制VCSEL发射激光数，并控制换能器以3kHz的脉冲重复频率接收信号，从而导致1Hz的检测帧率。编写C语言程序，并由主机程序在MATLAB中调用，以重建2D图像。重建一个2D图像需要约50ms，这意味着重建2D图像的全部13个切片需要约0.65s。2D图像的这些切片可在测量期间实时展示，这揭示3D空间中的信息。将2D图像转换为3D图像是在保存全部2D图像之后在软件(Amira)中离线手动处理的。处理时间不到20秒。从2D图像到3D图像的转换在未来可在MATLAB中自动处理以节省时间。还保存了时域信号以供离线处理以重建3D图像。
连接VCSEL二极管的人体皮肤及驱动电极由1mm厚的Eco-flex 00-30层隔离。据报告，在5V/μm的经施加电场下，具有相同厚度的此硅聚合物层的漏电流低至10-11A。由于本研究中的经施加电场小于1V/μm，因此光声贴片的漏电流应小于10-11A，这是非常安全的。在体外温度测量中(图3f到3h)，为了避免热电偶由激光束直接照射(欧米茄工程公司(OmegaEngineering Inc.)，型号SC-TT-K-30-36)且从其中获得光声信号，将热电偶放置在光声贴片的外围区。表4及5分别列出了本研究中使用的实验设备及材料的详细信息。
图像重建算法
应用相干因子加权延迟及加总(CFDAS)算法以重建光声图像。对于未修改DAS波束成形算法，假定光声信号由具有M个元素的换能器阵列测量，那么每一通道的接收信号被表达为pm(t)。为了在像素(x,z)处重建图像I(x,z)，从所述像素到第m元素的波传播时间被计算为Δtm。因此，图像I(x,z)可通过的加总来计算。CFDAS引入自适应相干因子作为的额外权重，即CFDAS已被证明改进了图像质量91(图18)。在Amira中组合经重建2D图像以形成3D图像。2D图像切片之间的间隙由Amira自动平滑化。
光学吸收光谱的测试
通过PerkinElmer lambda 1050UV/VIS/NIR光谱仪实行NIR-UV-Vis测量。在150mmInGaAs Int下测量吸收光谱。球体吸收模块及其余部分通过3D WB Det实行。吸收模块。在每一测量之前，100％透射率(0吸收率)基线被自动调零。通过Labsphere公司的白色认证反射标准对水光谱进行去噪，而其余背景用纯水进行校准。检测试管的透射长度为5mm。注入光束(狭缝宽度为2.00nm)来源于D2灯与钨灯的组合，在860.8nm下发生灯改变。在1000nm到700nm的波长范围内以1nm的数据间隔收集光谱。
超声B模式图像的获取
超声B模式图像由具有L11-5v线性阵列的Verasonics Vantage 256获取。探头的中心频率为7.8MHz。应用复合成像策略来重建图像，所述策略在21个方向上发射平面波，接收回波，并将它们全部组合以形成单个图像。
人体实验协议
为了静脉闭塞演示，志愿者坐在椅子上，上臂佩戴压力袖带。颈部与前臂之间的垂直距离约为30cm。接着我们用医用胶带将光声贴片附着在前臂静脉上方。之后执行静脉闭塞测试：(1)立即将袖带充气到70mmHg并维持60秒；(2)将袖带放气到零以使静脉恢复到正常状态。在实验期间保存全部光声信号。在检测颈内静脉时，志愿者坐在椅子上，用医用胶带将光声贴片附着到颈部。对于前臂静脉成像及静脉闭塞测试，在贴片与前臂之间放置1cm厚的明胶模体以补偿不均匀光分布(参见下文讨论的图37)。
不同光声成像系统之间的比较
对于光声成像系统，重要的感测组件是(1)用于激发目标分子以产生光声波的激光源及(2)用于检测声波的压电换能器。常规地，光声系统中使用的光源可分成三个类别。第一类型是常规高功率激光系统，其峰值脉冲功率通常在毫焦耳数量级，穿透深度从3mm到4cm不等。这些高功率激光器主要用于提供强光学强度来激发目标分子以产生光声波。操作这些激光器需要严格训练，并在满足高安全标准的实验室中进行。另外，这些激光系统既昂贵又体积大，不适合可佩戴应用。
第二类型的光源是能量相对低于第一类型的手持式紧凑型激光器。此种类的典型激光器具有小到160mm×64mm×40mm37的大小。它们仍然太大，不适合连续佩戴。第三类型是发光二极管或激光二极管。虽然一些光声系统采用发光二极管及激光二极管作为光源，但它们仍然依赖于大体积刚性超声探头来接收声波。那些超声探头需要手动握住，并且受试者在测试期间静止。另外，它们使用边缘发射半导体激光二极管，由于边缘发射半导体激光二极管在发射方向上通常具有较大的大小(大于几毫米)，因此不适合集成到共形贴片中。
本工作中的光声贴片通过将激光二极管芯片(例如，1.7mm×2.4mm×0.4mm)及换能器元件(例如，0.6mm×0.8mm×1.0mm)的阵列囊封到柔性且可拉伸的硅酮聚合物基质中而将激光源及压电换能器两者集成到一个低形状因子的共形贴片(例如，20mm×16mm×1.2mm)中。在系统的复杂性方面，我们通过用表面安装激光二极管芯片取代大体积的激光源而显著简化常规光声成像系统。尽管与超声贴片相比，VCSEL芯片(例如，每一芯片<$10)可能增加成本，但它大大降低了常规使用的激光源的成本。另外，如果芯片数量增加，那么每一VCSEL芯片的成本可进一步降低。整个贴片的可拉伸性由将激光二极管芯片与换能器元件的蛇形金属电极实现。装置在激光二极管芯片及换能器元件处是局部刚性的，但在系统级是全局柔性的。此软光声贴片在组织中的穿透深度可达到>2cm。技术特别适用于无需固定测试受试者的可佩戴健康监测。
为了开发完全集成的可佩戴系统来满足未来需求，需要解决数据量的处置。不同临床病例需要用于临床应用的不同数量的连续成像。监测周期从几分钟到几天不等。假定每一2D图像具有2cm×2cm的大小，由200×200个像素构成，那么对于1字节无符号整数数据类型，一个2D图像将占用～39KB。因此，13个切片将是～507KB。具体来说，连续监测5分钟、5小时或5天将分别产生约149MB、8.7GB及209GB的数据集。此类文件大小易于容纳，这是因为常见商用硬盘具有大于几兆字节的空间。为了针对完全便携式系统处置这些数据，一种解决方案是将图像数据从便携式系统传送到外部数据存储设备，这可通过USB 2.0电缆(数据传送速度>60MB/s)或WiFi(数据传送速度>2.5MB/s)容易地实现。
值得一提的是，高功率激光器与激光二极管芯片之间的光学强度的大差异可影响非静态组织的检测。由于高功率激光器具有非常强的光学强度，因此其可仅使用一个脉冲就产生强光声信号。组织(例如，大动脉)的搏动不会影响成像结果。然而，对于基于激光二极管芯片的光声系统，光强度及因此光声信号相对较弱。为了增加信噪比，需要平均化几千个信号。获取几千个信号可需要1秒或甚至更长时间，在这期间光声信号将归因于组织的移动而向前及向后移动，从而导致光声信号相位不稳定，且因此破坏相干平均化(图26)。因此，将需要运动的补偿以实现动脉成像的良好平均化结果。
第一、第二及第三光学窗的概述
与可见光相比，近红外光由于其散射及吸收弱而在人体组织中具有高穿透深度。为了探测人体组织，常用的三种光学窗分别在650到950nm、1000到1350nm及1600到1870nm的范围内。在第一窗中，血红蛋白仍具有高于水及脂质的光学吸收。因此，可在低背景噪声的条件下产生血红蛋白的光声信号。不需要额外造影剂来突出血红蛋白。在第二窗中，穿透深度增加。但由于血红蛋白分子的吸收系数低，因此需要额外造影剂来标记血红蛋白分子。第三窗由于散射减少而具有甚至更深的穿透，但归因于主导水吸收抑制了对其它分子的检测而很少使用。
不同温度测量方法之间的比较
测量核心温度的金标准是使用导管来测量肺动脉内的温度，这对于常规测量来说太侵入性。具有生物相容性的可植入装置可直接固定在人体内，因此在深层组织中提供准确且连续的温度测量。然而，在很多情况下，可植入装置的感染风险、应用复杂性、数据通信及电源带来的挑战大于益处。
存在用于人体的非侵入性温度测量的各种策略。可佩戴类似皮肤的软传感器通常集成温度敏感电子组件，例如热敏电阻、离子导体及热电偶。但它们仅可测量皮肤表面的温度。磁共振成像可量化深度>10cm且空间分辨率为2mm的内部温度变化。然而，由于体积大且昂贵的系统，在日常活动中使用MRI是不现实的。
可测量核心温度的可佩戴传感器主要是基于零热通量模型及双热通量模型开发的。在零热通量模型中，当皮肤及深层组织温度被认为相同时，它们之间将不存在热流。因此，核心温度与皮肤表面温度相同。然而，这些传感器需要外部加热器来实现皮肤表面与核心体之间的热平衡，且因此具有相对长的响应时间(>180s)，尤其在皮肤下相当深之处。为了消除加热器的使用，开发基于双热通量模型的传感器。但这种方法需要甚至更长响应时间(～447s)，且由于其仅为预测值，因此不精确。
与现有方法相比，本文中描述的光声贴片具有多个优点，包含高穿透深度(在组织上>2cm)、短响应时间(～1s)及用于连续佩戴的柔性机械设计。此外，此技术可在2cm深度处提供横向分辨率为0.59mm且轴向分辨率为0.86mm的3D温度映射。
光声贴片的温度感测机制
产生光声波是将光能转化为机械振动能的过程。在激光照射之后，生物分子(例如，本工作中的血红蛋白)将吸收光能，经历热弹性扩张，并向周围介质辐射声波。对于纳秒激光源，光声波的产生满足应力及热约束。光声信号振幅可表达为：
P＝ΓμaF
其中Γ是格吕奈森(Grüneisen)参数，μa是吸收系数且F是激光通量。在测试期间，对于相同激光源，光通量F是常量。对于相同类型的生物分子，μa也保持不变。格吕奈森参数是改变信号振幅的参数，且在10到55℃的范围内与温度呈线性关系。因此，在人体核心温度附近(～37℃)，光声信号与温度呈线性关系。格吕奈森参数Γ可表达为：
Γ＝Γ0+αT
其中Γ0是在温度T0下的值，α是由组织类型决定的常量。光声信号振幅可重写为：
P＝(Γ0+αT)μaF＝αμaFT+Γ0μaF
在校准αμaF及Γ0μaF之后，光声信号可量化温度，αμaF及Γ0μaF可分别被视为线性函数的斜率及截距。
由于组织温度将改变声速，因此纯超声技术也可非侵入性地测量深层组织中的温度。然而，使用超声的温度测量存在一些限制。首先，最大的问题是超声波检查仅可检测声阻抗的对比度，这意味着超声收集解剖信息。由于超声波检查无法区分不同生物分子，因此它无法辨识囊肿内部的内含物成分，这对于确定囊肿是良性还是恶性至关重要。其次，超声波检查可遭受辨识小血管的低对比度。光声成像作为一种新的且有发展前景的生物医学成像技术，在过去的二十年里取得了许多进步。由于光声信号源于光吸收，因此光声成像保持光学对比度，而不是声阻抗对比度。另外，光声成像组合以下两个领域的优点：光学地产生信号且声学地感测信号，这使得光声成像最适合深层组织中生物分子的高分辨率高对比度成像。第三，对于温度感测，超声的灵敏度比光声学低得多。已描述这两种方法之间的定量比较。例如，假定水温从20℃增加到30℃，声速将从～1481m/s增加到～1507m/s，每一摄氏度的声速的相对改变仅为～0.176％。另一方面，针对10℃增加，光声信号振幅将增强51％，从而导致每一摄氏度～5.1％的相对大振幅改变。
布兰德-阿尔特曼分析
布兰德-阿尔特曼曲线图分析了两对数据集之间的一致性。此曲线图在分析化学及生物医学的统计学中被广泛用于比较新测量方法与黄金标准。假定用两种方法测量的数据集是X及Y，那么布兰德-阿尔特曼曲线图的y坐标是每对X及Y值的差，而x坐标表示X及Y的平均值。在布兰德-阿尔特曼曲线图中，存在三条水平线，表示平均偏差一致性的上限Eupper及一致性的下限Elower。它们被如下定义：
其中sd是标准偏差。1.96是标准正态分布中95置信区间的边界。这意味着群体均值的概率在-1.96到1.96标准偏差之间。
皮肤曲率对成像性能的特性化
为了检查不规则人体颈部曲率对软光声贴片的成像性能的影响，特性化皮肤曲率分布。我们使用3D扫描仪(加拿大，温哥华，乐姆迈(上海)贸易有限公司(LMITechnologies)，HDI Advance)扫描颈内静脉上方的区域(参见下文描述的图43a)。在软件中以高空间分辨率重建3D皮肤表面形态，接着将其输入Catia软件(法国，达索系统公司(Dassault Systèmes))中以进行曲率提取。可在Catia中读取皮肤的准确空间位置。我们通过以1mm的间距垂直于皮肤放置26个平面并提取平面与皮肤表面之间的相交线而获取26条典型的1D皮肤曲线(参见下文描述的图43b)。接着，通过圆拟合68计算皮肤曲率(参见下文描述的图43c)。在图44d中展示全部经提取曲率。最小曲率半径为6.5cm，其对应于与平面表面上的超声阵列的最大偏差。接着使用原始不规则皮肤曲线来决定不规则分布的超声换能器元件的位置。
为了量化皮肤曲率对成像性能的影响，在MATLAB工具箱(k波(k-Wave))中模拟光声信号的产生过程。在人体组织中的5、7.5、10、12.5、15、17.5及20mm的深度处设置7个相等分布的点源。具有2MHz中心频率的超声阵列放置在0mm的深度处。每一方向上的空间网设置为0.05mm，远小于0.77mm的超声波长以确保高准确度。采样频率为62.5MHz，与实验设置相同。将背景介质视为乳腺组织。将声速及组织密度分别设置为1510m/s及1020kg/m3。将频率相依吸声系数视为0.75dB/(MHzy·cm)，其中y等于1.5。应用相干因子加权延迟及加总算法以重建光声图像，其中超声阵列设置为平面及曲线阵列。图44a并排展示两种案例的成像结果。在图44b到44c中提取并显示两种案例的轴向及横向分辨率。结果展示，当换能器阵列从平面几何形状移动到弯曲几何形状而无相位校正时，平均轴向及横向分辨率仅分别降低0.06mm及0.24mm。因此，不规则皮肤曲率对软光声贴片的成像性能的影响可忽略。此可忽略影响的原因是光声贴片的工作频率是～2MHz，这是相对低的。在本研究中，皮肤曲率半径不够小来对长声波产生不利影响。
光声成像对不同生物分子的检测的可行性
黑色素的连续检测可在密切监测黑色素瘤肿瘤细胞的转移方面具有潜在应用。另外，黑色素瘤转移的可能性非常高，这引起超过90％的癌症相关死亡率。检测及监测黑色素瘤肿瘤细胞的转移可有助于癌症的分期，并在早期采取有效的医疗干预手段。已良好地研究了对循环黑色素瘤肿瘤细胞的连续监测。在连续光声成像的辅助下，光热疗法也被用于杀死循环肿瘤。
对于葡萄糖、细胞激素及核酸的检测，许多研究实际上已证明了使用光声技术的体外及体内无标记成像两者。但目前，归因于技术及监管挑战，光声成像作为用于持续监测人类的可靠技术还不成熟。
至于外源性造影剂，一个典型的例子是吲哚菁绿(ICG)，归因于其高的生物安全性，已被食品药品监督管理局批准。ICG不仅广泛用于光声成像研究，而且还在其它光学成像技术领域的临床应用中也得到了确认。具体来说，对于光声成像，ICG已被用于人类志愿者右臂的肘正中静脉以增强对手指血液动力学的监测。在一项更全面的研究中，在20名患者中在服用ICG的情况下检测黑色素瘤前哨淋巴结的转移状态。后一项研究证明，患者可获益于ICG辅助的光声成像用于黑色素瘤的临床管理。
图5到46B的额外描述
图5展示软光声贴片的一个实施例的布局设计。标记了激光二极管及换能器的大小以及它们之间的间距。在数据处理中，对列中四个邻近元件的信号进行加总，数字并联连接以增强信号振幅。因此，在信号处理期间，16行换能器形成13个线性阵列。在列方向上，我们布置尽可能多的VCSEL以改进光学强度。在行方向上，我们在VCSEL之间包装尽可能多的压电换能器以改进图像质量。
图6展示在AIN衬底上集成VCSEL裸裸片的制造工艺。VCSEL裸裸片的阳极及阴极分别在顶表面及底表面上。我们在AIN衬底中制造两个垂直互连接入，并通过线接合及导电粘着剂接合VCSEL裸裸片。接着阴极及阳极都在底表面上，这很容易与蛇形Cu电极接合。
图7展示VCSEL裸裸片的正面及背面的光学照片。裸裸片的关键组件被标记。
图8展示VCSEL分布对成像性能的影响。特定来说，图8a展示示意图，所述示意图展示VCSEL芯片如何增加换能器之间的距离。Δd被定义为每三列超声换能器之间由VCSEL芯片引起的额外距离。图8b是展示对应于Δd的不同情况的经重建图像的模拟结果。分别应用未修改的延迟及加总(CFDAS)算法及相干因子加权延迟及加总(CFDAS)算法以重建图像。当Δd等于0时，超声换能器阵列在全部元件之间具有均匀节距。随着VCSEL芯片的放置变得更稀疏，即Δd变得更大，引发更强光栅瓣。然而，VCSEL芯片的位移也扩大了线性阵列的孔径，这改良光声图像的横向分辨率。因此，与均匀分布的超声换能器阵列相比，VCSEL芯片引入弱光栅瓣，但改良横向成像分辨率。对于未修改的DAS波束成形算法，假定光声信号由具有M个元件的换能器阵列测量，则那么每一通道的接收信号是pm(t)。为了重建像素(x,z)处的图像I(x,z)，从像素到第m元素的波传播时间是Δtm。因此，图像I(x,z)可通过的加总而计算。在将DAS应用到波束成形的结果中，光栅瓣随着由VCSEL引起的Δd增加而变得更大，这使图像降级。因此，我们利用CFDAS来补偿此效应。CFDAS引入自适应相干因子作为的额外权重，即在超声B模式成像及光声成像两者中，相干因子加权DAS波束成形已被证明抑制光栅瓣。第二行图像展示CFDAS算法降低光栅瓣的影响。图S4c展示使用CFDAS算法重建的VCSEL正下方的点目标的图像。全部图像共享范围从0到0.8的相同彩色图。VCSEL下方的全部目标的图像具有高轴向及横向分辨率，这仅略受增加的Δd影响。此外，目标的强度仅略有下降。
图9展示全部七层Cu电极的光学照片。前六层形成顶部电极，其中层6用于VCSEL，而其它层用于压电换能器。底部电极是用于全部换能器的共同接地。
图10展示一个元件与四个并联连接的元件之间的性能比较。特定来说，图10a展示两种测量策略的示意图。图10b展示由一个元件及四个元件接收的时域光声信号。图10c是一个元件与四个元件之间的信号振幅(斜线条)及信噪比(交叉斜线条)的比较。
图11展示光声贴片的工作流程。特定来说，图11a展示在y方向上由四个元件接收的信号被加总以增强信噪比。等效地形成总共13个线性阵列。图11b展示2D图像的13个切片由贴片重建。图11c展示基于2D图像的13个切片形成3D图像。图11d展示在校准之后，实现3D温度映射，这是连续核心温度监测的基础。
图12展示超声换能器的重叠的影响。特定来说，图12a展示示意图，所述示意图展示在邻近线性阵列之间具有不同数目的重叠换能器的四种情况。图12b展示对应于不同设置的成像平面。在1.5cm的深度处设置三个均匀分布的点源。图12c展示不同情况下的经重建3D图像。由于邻近阵列之间的重叠，我们可具有大量线性阵列，这增加了y方向上2D图像的数目。3D图像展示，当不存在重叠时，我们仅具有四个2D图像。并非全部点源都可在3D图像中被辨识。随着重叠增加，2D图像的数目增加。捕获全部点源。此外，点在y方向上的宽度随着重叠增加而减小，这意味着在y方向上的横向分辨率被改进。总之，增加重叠换能器的数目会增加2D图像的数目，从而改进y方向上的横向分辨率。
图13展示压电换能器的特性化数据。特定来说，图13a展示典型压电换能器元件的阻抗及相位角。已标记共振及反共振频率。图13b展示全部240个换能器元件的共振频率、反共振频率及机电耦合系数，从而展示制造工艺的一致性。
图14展示机械变形对换能器阻抗的影响。特定来说，图14a展示在机械变形下测量的代表性换能器元件的分布。当弯曲(图14b)、拉伸(图14C)及扭曲(图14d)软光声贴片时共振频率及阻抗的改变。那些变形对换能器阻抗的影响最小。
图15展示背衬层厚度对换能器性能的影响。如果背衬层太厚，那么其降低信号振幅。我们需要确保换能器具有高灵敏度以接收弱光声信号，且具有小厚度以不影响贴片的柔性及可拉伸性。这两个因素需要背衬层的厚度尽可能小。另一方面，我们仍然需要背衬层来抑制过度振动以改进信号带宽。在我们的设计中，高灵敏度及高柔性比高带宽更重要。为了测量带宽、信号振幅与背衬层厚度之间的关系，我们制造了五个不同换能器元件，其具有3mm×3mm的相同大小，但背衬层的厚度不同：0、0.1、0.2、0.6及0.8mm。我们用50V的相同电压激发每一元件，并测量由铝块反射的每一元件的脉冲回波信号。图15a展示不同换能器的时域脉冲回波信号。图15b展示频域脉冲回波信号。图15c展示信号振幅与背衬层厚度之间的关系。图15d展示-6dB带宽与背衬层厚度之间的关系。结果展示，当背衬层的厚度增加时，振幅减小且带宽增大。在本研究中，我们将背衬厚度设置为0.2mm。
图16展示光声贴片在不同程度的弯曲及扭曲下的红外相机图像。贴片可承受2.5mm的弯曲半径及135°的扭曲角度。
图17展示单个VCSEL以及未变形、拉伸、弯曲或扭曲的VCSEL阵列的光强度分布。在20％的单轴拉伸下的光学强度分布与未变形状态的光学强度分布非常类似。在较大程度的弯曲及扭曲下，光分布将扭曲。
图18说明超声换能器的接收灵敏度与温度之间的经测试关系。贴片及商用超声探头(Verasonics，P4-2v)彼此直接相对地浸没在水中。水的初始温度约为40℃。商用探头由发射频率为2MHz的电压脉冲激发，而光声贴片接收超声信号。将热电偶(OmegaEngineering Inc.，SC-TT-K-30-36)浸没在水中以同时测量水温。记录在从25℃到36℃的不同温度下(这是光声贴片在接通之后的温度范围)由贴片中的超声换能器接收的信号。这里展示信号的峰值间振幅。正方形点是20个测量的平均值，而误差条是标准偏差。红线是平均振幅的线性拟合。如所展示，在不同温度下存在波动。最高振幅比最低振幅高约1.8％，这可通过平均化更多测量及换能器而进一步降低。拟合结果展示，随着温度增加，信号振幅增加0.8％。此增加非常小，这是因为光声信号通常每摄氏度增加约5％60。另外，光声贴片的温度在接通约8分钟之后达到稳定状态。如果从接通激光二极管之后8分钟起开始长期监测，那么我们可容易地避免温度对接收灵敏度的影响。
图19展示分别在0小时及1小时时测量的光声贴片的接收灵敏度映射。3D图像展示在从5mm到25mm的21个深度处的映射。右侧还展示分别在10mm及20mm的深度处的两个水平面。在水箱(ONDA，AIMS III)中测量光声贴片的接收灵敏度。两个时刻的结果非常接近，这可能是因为光声贴片浸没在水中。热耗散在水箱中。然而，根据图18中的分析，即使当水温从25℃上升到36℃时，超声波＝换能器的接收灵敏度也不会改变太多。因此，在本研究中，接收灵敏度对温度的依赖不是问题。
图20展示VCSEL的脉冲重复频率对整个贴片温度的影响。温度随着脉冲重复频率增加而增加。在给定脉冲重复频率下，贴片温度在前几分钟内逐渐上升，且接着稳定。在本研究中使用3kHz。
图21展示激光脉冲宽度/持续时间对光声信号振幅及信噪比的影响。当脉冲持续时间低于200ns时，光声信号振幅及信噪比随着脉冲持续时间而增加。当持续时间高于200ns时，本工作中使用的激光二极管驱动器(PicoLAS)归因于其功率有限而无法支持进一步增加的脉冲持续时间。
图22展示计算检测灵敏度的方法。假定在位置(x,y)处存在点源，那么波束成形信号的振幅(P)被设置为图2d中说明的此位置的检测灵敏度。
图23展示一个换能器元件的经测量发射声场。3D图像展示从5mm到25mm的21个深度处的映射。右侧展示分别在10mm及20mm的深度处的两个水平面。图展示换能器下方从5mm到25mm的深度处的具有2cm×2cm的水平面积的3D超声场。
图24展示商用超声探头与光声贴片之间的接收灵敏度的比较。不同条展示在不考虑及考虑换能器元件面积的情况下的灵敏度。商用探头及贴片的一个换能器的感测面积分别为4.2mm2及1.92mm2。由于经测量信号的振幅随着换能器面积而增加，因此我们还计算每平方毫米的信号振幅。结果是10个测量的平均值。误差条表示标准偏差。条展示商用探头具有比贴片更高的信号振幅。
考虑到换能器面积的差异，条展示贴片的振幅仅比商用探头低约11％，这意味着贴片具有与商用探头非常类似的性能。
图25展示光声贴片的经测量接收灵敏度映射。3D图像展示在从5mm到25mm的21个深度处的映射。右侧展示分别在10mm及20mm的深度处的两个水平面。结果展示在贴片下方从5mm到25mm的深度处的具有2cm×2cm的水平面积的正规化3D感测场。
图26展示光声系统的示意性架构。特定来说，图26a展示系统的硬件架构。Verasonics Vantage 256通过定制的MATLAB程序控制整个系统的时序。它向信号产生器输出触发信号，接着，所述信号产生器向激光二极管驱动器输出脉冲触发信号。使用驱动电流，激光二极管将发射激光并激发血红蛋白分子以产生光声波。在激光发射的时刻，换能器开始测量光声波，并将信号中继到Verasonics以进行处理，这由定制的MATLAB及C程序完成。图26b展示所述系统的时序。激光发射及信号接收的脉冲重复频率为3kHz。基于一秒3000个平均信号来重建一帧图像。经测量光声信号的频率主要由激光脉冲宽度及压电换能器的带宽决定。
图27展示外部RF噪声的影响。我们做了四组测试来展示RF噪声的影响，包括1.关闭电源及函数产生器；2.接通电源及函数产生器，不施加屏蔽；3.接通电源及函数产生器，且仅屏蔽电源及函数产生器；4.接通电源及函数产生器，且仅屏蔽光声贴片。对于最后一种情形，我们假定它是理想情况，这是因为它在理论上应可消除噪声。我们保存并分析了在这四种条件下的背景噪声。特定来说，图27a展示在这里展示的这四种不同情形下的500帧时域背景噪声。为了节省存储空间，仅测量500帧信号。很明显，前三种情况都存在强RF噪声，而屏蔽贴片自身可大大降低RF噪声。图27b展示不同情形下的时间背景噪声的一个典型帧。第四情形的背景噪声非常固定，仅受微弱的RF噪声影响。图27c展示全部500帧噪声的加总。加总也被用于光声信号测量，其等效于信号平均化。加总结果展示，全部情况下，RF噪声都大大降低，从而获益于数据加总。即使在没有任何屏蔽的情况下，全部噪声曲线仍呈现静止特征。RF噪声电平可由更多平均化次数进一步降低。另外，全部前三种情况的噪声电平彼此接近，且仅略高于理想的第四种情况。我们还可得出结论，即电源及函数产生器引入可忽略的噪声，包含RF噪声及固定噪声。
图28展示平均化次数对信噪比的影响。特定来说，图28a展示分别平均化1000次、3000次及5000次的光声信号。图28b展示信噪比(开放数据点)随着平均化次数而增加。通过将平均化1000次的值设置为基线而计算经增加值。帧率(带阴影的数据点)随着平均化次数而减小。由于信噪比与帧率之间的权衡，本工作中选择3000的平均次数。
图29展示两种不同图像重建算法延迟及加总(DAS)与相干因子加权延迟及加总(CFDAS)之间的比较。特定来说，图29a展示分别基于DAS及CFDA重建的光声图像。为了特性化光声成像系统的分辨率，通常使用具有非常小的直径的线性物件，例如毛发碳纤维。我们采用了那些得到确认的标准方法以通过将线性源嵌入真实生物组织、水或如同水的明胶模体中而进行分辨率特性化。根据文献，我们还发现，大多数研究展示在水或如同水的明胶模体中的分辨率特性化。水或如同水的明胶模体具有比真实生物组织更低的光学吸收及散射系数，这将改进光声信号的信噪比，并与光声图像的噪声比形成对比。但它们不会影响成像分辨率的特性化结果。因此，为了更好的准确度及操作简便性，我们使用明胶模体作为背景介质。毛发分别嵌在不同的明胶模体中。图29b展示轴向及横向分辨率对深度。CFDAS在全部深度处都提供比DAS更好的轴向及横向分辨率，且因此被用于本工作。
图30展示囊肿模体及不同生物流体的光学照片。特定来说，图30a展示囊肿模体由猪组织及填充有不同生物流体的透明硅酮管制成。图30b展示可能在人体内的囊肿中发现的各种生物流体。
图31展示囊肿内部及外部的平均超声强度及光声振幅。特定来说，图31a展示，对于超声图像，对于全部囊肿以及其强度对比度，组织背景及囊肿内含物的强度彼此接近。图31b展示，对于光声图像，全部囊肿的组织背景的振幅是相同的，但血囊肿具有最高振幅及因此在全部囊肿当中最高内部到外部强度对比度。
图32展示猪组织的补充实验数据。特定来说，图32a展示图3b中的模体的典型时域信号。图32b展示图3e中的模体的典型时域信号。图32c展示图32a及32b中的信号的信噪比。图32d以绝对比例展示图3b中的图像。图32e以绝对比例展示图3e中的图像。
图33展示在猪组织中不同深度处的硅酮管的图像。为了确定光声贴片的最大探测深度，我们对猪组织模体执行体外测试。我们在猪组织下嵌入硅酮管。管填充有牛血。我们测试在2cm、2.5cm及3cm的深度处的管的光声信号。重建并展示光声图像。全部图像由相同因子正规化。在20mm的深度处，管具有高于背景的振幅，这展示良好的图像结果。在25mm的深度处，管的振幅略高于背景。在30mm的深度处，管及背景介质无法区分，这意味着光声贴片无法在此探测深度处工作。因此，我们可确定光声贴片在体外猪组织模体上的最大穿透深度约为25mm。
图34是展示对应模体的侧视图的示意图。外围区表示在水平方向上远离光声贴片而不是在贴片正下方的区。猪组织模体足够大，以使温度在由猪组织围封的管内部沿着流动方向保持均匀。
图35展示由热电偶测量的温度与由ROI 2中的贴片测量的光声振幅之间的关系。经测量数据的线性拟合(R2～0.99)证明通过贴片进行核心温度测量的可行性。
图36展示通过在将温牛血注入模体中时连续测量所述温牛血所得的贴片对动态温度改变的响应。在注入之后，三种ROI的温度接近32、36及38℃，接着迅速下降。同时用热电偶确认测量结果。我们分别使用三个注射器将相同类型的全牛血注入三个管子中。每一注射器在不同温度下填充有温血。因此，在将血液注入管中之后，管中的初始温度不同，从而导致不同时刻的不同温度轮廓。图36a展示光声图像，且图36b展示在将温血注入管中之后的0、10及25s由光声贴片捕获的温度映射。图36c到36e展示由ROI 1到3中的光声贴片及热电偶测量的温度的改变。曲线描绘了五个热电偶测量的均值及五个光声测量的均值。曲线的阴影是测量的标准偏差。图36f展示布兰德-阿尔特曼(Bland-Altman)曲线图，所述曲线图展示热电偶与光声贴片之间的结果的统计分析。水平轴是由两个装置测量的温度的均值，而垂直轴是它们之间的差。布兰德-阿尔特曼曲线图分析由两种检测方法测量的两个数据集之间的一致性，其被广泛用于比较新测量技术与黄金标准。-1.96SD(即，标准偏差)及+1.96SD标记标准正态分布中95置信区间的下及上限边界。如展示，大多数(94.8％)的数据点在±1.96标准偏差的差内，从而以高统计稳健性证明两种装置之间的优异的一致性。根据我们的计算，热电偶与光声贴片之间的标准偏差约为0.7℃，这被视为在体外猪组织中的2cm深度处的光声贴片的准确度。温度测量的高准确度获益于激光二极管的高功率及超声换能器的高接收灵敏度。整个贴片具有约0.192mJ的脉冲能量与200ns的脉冲持续时间。此功率接近已在超过2cm的深度处实现体内成像的商用基于LED阵列的光声成像系统的0.2mJ。光声贴片与商用超声探头之间的经测量接收灵敏度的比较还展示它们在波接收方面具有类似性能(图24)。文献中有许多研究报告了比本工作更好的准确度，例如在鸡深层为0.6℃，在使用便携式光声系统97的模体及动物上为0.2℃及0.5℃，以及在基于光声的闭环温度控制系统中为0.18℃的高准确度。还报告了猪组织上0.16℃的温度准确度。由于这是对柔性及可拉伸光声贴片的首次证明，因此仍有很多改进空间，例如增强激光能量。
图37展示在开源MATLAB工具箱(MCmatlab)中执行的水及组织中的不同深度处的光学分布模拟。对于常规光声成像系统，换能器阵列通常浸没在水中，水用作阵列与组织之间的声耦合介质。超声凝胶也可作为替代声耦合介质施覆。水及超声凝胶两者具有高光学透明度及低散射系数，这意味着它们具有低扩散能力。在此情况下，如果从光纤或棱镜照射的光束不均匀，那么通常需要长间隔距离(约10mm)以确保光束尽可能均匀地到达组织皮肤。为了减小此间隔距离或扩大照射区域，可在光源与组织之间插入光学漫射器。图中的结果全部经个别正规化以展示光束图案。当光声贴片照射水时，第一行表示在不同深度处的光学强度的分布。将吸收系数μa、散射系数μs、亨耶-格林斯坦散射各向异性因子g及折射率n分别设置为0.00036cm-1、10cm-1、1及1.3。很明显，光束不均匀。这解释了为什么常规光声成像系统需要长间隔以在皮肤表面实现均匀的光束图案。第二行展示组织中的不同深度处的光学分布。将吸收系数μa、散射系数μs、亨耶-格林斯坦散射各向异性因子g及折射率n分别设置为0.1cm-1、85cm-1、0.9及1.3。结果展示，生物组织对激光束有强扩散效应。我们的贴片有小于2.5mm的间隔距离。光学图案的分布在组织中2.5mm的深度处比在水中10mm的深度处更均匀。在我们的研究中，我们对深层组织(>5mm)感兴趣，超过所述组织的光学分布非常均匀。除前臂浅静脉的成像之外，全部其它实验不受间隔距离的影响。当检测浅表静脉时，在贴片与前臂之间添加1cm厚的明胶模体来补偿此间隔距离。
图38展示在静脉闭塞测试期间由商用超声系统(Chison ECO5)获取的前臂中的静脉的超声B模式及彩色流多普勒图像。工作频率是10MHz。图中展示在静脉闭塞测试的不同阶段的双模式图像，即超声B模式及彩色多普勒图像。归因于超声多普勒对缓慢血流的低敏感性，我们使用袖带来引发缺血，接着突然释放袖带以增加静脉中的血流。测量在闭塞之前、充气期间(～90mmHg)、紧接在放气之后、在放气之后及无闭塞时的五个图像。在第一，第二及第五图像中无法检测到血流。第三图像展示紧接在释放袖带之后的时刻。在那个时刻，血流最快，且因此被检测。且血流在图像中迅速消失，这是因为血液速度快速下降。前臂静脉中的超声多普勒检测展示由于缓慢血流(这对于微血管非常常见)的低灵敏度。相反地，光声贴片实现静脉的高对比度光声图像。
图39展示由前臂移动引起的光声成像假象。图展示前臂静脉的两个测量，其包含对应于静态前臂及移动前臂的静脉的图像的10个帧。对于无运动的情形，血管的图像是稳定的。然而，如第二行中显示，旋转前臂引起血管移位及扭曲。在本研究的静脉测量期间，志愿者保持手臂及颈部以减少运动的影响。
图40展示测量系统的照片，包含光声贴片、VCSEL阵列的驱动电路及Verasonics系统。已标记关键组件。
图41展示由商用探头及光声贴片获取的超声B模式图像的比较。商用探头(Verasonics，L11-5v)由于更高频率(8MHz)及更多换能器元件(128个元件)而具有比光声贴片更好的超声成像质量。
图42展示由光声贴片获取的颈内静脉的双模式图像。特定来说，图42a展示颈内静脉的一个典型2D光声图像。图42b展示对应超声B模式图像。图42c展示共配准的超声图像及光声图像，其中仅显示大于0.5的光声振幅。即使一些区域引入光声对比度，颈内静脉仍具有最高信号振幅。
图43展示3D相机对皮肤曲率的特性化数据。特定来说，图43a展示使用3D相机扫描颈部的示意图。图43b展示经扫描皮肤表面的提取曲线。图43c展示通过圆拟合确定皮肤曲率的半径的方法。图43d展示在物件上的26个位置处的经量测曲率半径。发现最小半径为6.5cm，在本工作中用于评估皮肤曲率对软光声贴片成像性能的影响。
图44展示皮肤曲率对成像结果的影响。特定来说，图44a展示当软光声贴片放置在平面(左)及曲线(右)表面上时在不同深度处的点源的成像结果。分别展示当贴片放置在平面及曲线表面上时在不同深度处的轴向分辨率(图44b)及横向分辨率(图44c)的改变。
图45展示一致与不一致相位之间的平均化信号的比较。相对静态组织在光声信号中产生一致相位，在信号平均化之后可获得高信噪比。动态组织将产生不一致相位，从而导致信号平均化之后降低的信噪比。
图46展示VCSEL芯片大小对成像性能的影响。在开源MATLAB工具箱(k波)中执行光声成像模拟。图46a展示示意图，所述示意图展示较大VCSEL芯片导致传感器之间的距离增加。Δd被定义为每三列超声换能器之间由VCSEL芯片引起的额外距离。图46b展示在换能器之间增加的距离处具有光栅瓣的更强强度的模拟重建图像。对于情况Δd＝0mm，每两个超声换能器的距离(即，节距)为0.8mm，接近2MHz处的波长。光声图像展示弱光栅瓣。对于其它五种情况，有效节距增加，这增强光栅瓣。然而，光栅瓣的振幅仍比主瓣弱得多。此外，由于阵列的孔径增大，因此随着有效节距尺寸增加，横向分辨率改进。
表1|用于生物分子检测的不同方法之间的比较。与现有可佩戴电子器件相比，本工作中的光声贴片首次实现对深层组织中的生物分子的非倾入性3D映射。此技术不仅实现与常规大体积系统相当的成像分辨率及探测深度，而且还具有大小紧凑且保形的机械性质，这适合长期监测。
成像深度(mm) 激光源 皮肤保形 引用
<1 激光 否 101-105
3 激光 否 35
6 激光 否 106
15 激光 否 107,108
17 激光 否 109
40 激光 否 9
3 激光二极管 否 110
6 激光二极管 否 29
7 发光二极管 否 111
20 激光二极管 是 本工作
表2|本工作中的软光声贴片与其它光声传感器之间的比较。光声贴片将高功率激光二极管与压电换能器的大阵列集成到低形状因子的贴片中，从而消除大体积的激光及超声探头。贴片可以佩戴且适合长期监测而不限制受试者的行为。
可佩戴 长期连续 响应时间 深度 空间映射 引用
磁共振成像(MRI) 否 否 <1s >10cm 是 53
电阻温度检测器及热敏电阻 是 是 ～1s 皮肤表面 是 50-52
零热通量模型 是 是 ～180s ～1cm 否 58
双热通量模型 是 是 >447s 9.2mm 否 27
光声贴片 是 是 ～1s >2cm 是 本工作
表3|不同非侵入性温度测量技术的比较。光声贴片可以高准确度及快速响应非倾入性地映射核心温度。
表4|实验中的设备的设备名称、公司名称及型号。
材料名称 公司 型号
VCSEL Ace Photonics 850nm VCSEL
压电材料 Del Piezo 1-3 PZT-5H
Ecoflex Smooth On 00-30
银环氧树脂 Von Roll 3022
铜箔 Oak-Mitsui Inc. N/A
聚酰亚胺 HD Microsystem P12535
氮化铝 MARUWA 定制
金 VEM 金溅镀目标
表5|实验中使用的材料的材料名称、公司及型号。
在本文中描述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置的某些方面在前述描述中呈现且在附图中使用电子硬件、计算机软件或其任何组合说明。此类元件是实施为硬件还是软件取决于施加在整体系统上的特定应用及设计限制。举例来说，可使用一或多个处理器或控制器实施此类元件，或此类元件的任何部分，或此类元件的任何组合。处理器或控制器的实例包含微处理器、微控制器、数字信号处理器(DSP)、现场可编程门阵列(FPGA)、可编程逻辑装置(PLD)、状态机、门控逻辑、离散硬件电路以及经配置以执行贯穿本公开描述的各种功能性的任何其它适合硬件。处理器或控制器的实例还可包含由代码选择性地激活或重新配置以提供必要功能性的通用计算机或计算平台。
出于解释的目的，前面的描述已参考特定实施例进行描述。然而，上文的说明性讨论不希望是详尽的或将本发明限于所公开的精确形式。鉴于上文的教示，许多修改及变动是可能的。选择并描述实施例以便最好地解释实施例的原理及其实际应用，从借此使所属领域的其它技术人员能够最好地利用可能适合于预期的特定用途的实施例及各种修改。因此，本实施例将被视为说明性的而不是限制性的，并且本发明不限于在本文中给出的细节，而是可在所附权利要求书的范围及等效物内修改。

Claims (19)

1.一种与其所附着的患者表面的形状相符的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其包括：
可拉伸及/或柔性囊封衬底及覆板，所述可拉伸及/或柔性囊封衬底经配置以可移除地附着到患者表面；
可拉伸及/或柔性成像阵列层，其安置于所述衬底与覆板之间且包含用于接收超声波的至少一个超声换能器及用于产生引起来自患者内的组织的超声波发射的光脉冲的至少一个激光二极管；及
可拉伸及/或柔性电互连件分层结构，其安置于所述覆板与衬底之间且可操作地耦合到所述至少一个超声换能器及所述至少一个激光二极管使得所述可拉伸及/或柔性电互连件分层结构经配置以选择性地寻址所述至少一个超声换能器及所述至少一个激光二极管。
2.根据权利要求1所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述可拉伸及/或柔性电互连件分层结构具有包含由桥电互连的多个岛的图案化岛及桥结构，所述至少一个超声换能器及所述至少一个激光二极管各自由所述岛中的一者支撑。
3.根据权利要求1所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述激光二极管包含垂直腔表面发射激光器(VCSEL)。
4.根据权利要求3所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述VCSEL具有在其发射表面上的第一电极及在其相对表面上的第二电极，且进一步包括所述VCSEL的所述相对表面附着在其上的衬底，所述第一及第二电极分别与延伸穿过所述衬底的第一及第二导电通孔电连通，所述第一及第二导电通孔与所述可拉伸及/或柔性电互连件分层结构电连通。
5.根据权利要求1所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述激光二极管包含边缘激光二极管。
6.根据权利要求1所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述可拉伸及/或柔性成像阵列层包含多个超声换能器及多个激光二极管。
7.根据权利要求6所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述可拉伸及/或柔性成像阵列包含一系列行及列，其中所述超声换能器及所述雷射二极管经布置使得超声换能器的个别列由所述激光二极管的多个列彼此分离。
8.根据权利要求6所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述激光二极管中的至少一者经配置以在850nm的波长下发射光。
9.根据权利要求6所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述激光二极管经配置以在共同波长下发射光。
10.根据权利要求6所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述激光二极管中的至少一者经配置以在与所述激光二极管中的另一者不同的波长下发射光。
11.根据权利要求1所述的可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置，其中所述可佩戴可拉伸及/或柔性成像装置经配置以通过使用所述至少一个激光二极管产生引起来自选定生物分子的超声波发射的光脉冲且使用所述至少一个超声换能器检测所得超声波发射以借此检测所述生物分子而执行选定生物分子的光声成像。
12.一种用于执行患者中的一或多个生物分子的化学感测的方法，其包括：
以可移除方式将与患者表面相符的可佩戴、可拉伸及/或柔性成像装置附着到所述患者表面，所述成像装置包含
可拉伸及/或柔性囊封衬底及覆板，所述可拉伸及/或柔性囊封衬底经配置以可移除地附着到患者表面；
可拉伸及/或柔性成像阵列层，其安置于所述衬底与覆板之间且包含用于接收超声波的至少一个超声换能器及用于产生引起来自患者内的组织的超声波发射的光脉冲的至少一个激光二极管；及
可拉伸及/或柔性电互连件分层结构，其安置于所述覆板与衬底之间且可操作地耦合到所述至少一个超声换能器及所述至少一个激光二极管使得所述可拉伸及/或柔性电互连件分层结构经配置以选择性地寻址所述至少一个超声换能器及所述至少一个激光二极管；
通过使用所述至少一个激光二极管产生引起来自选定生物分子的超声波发射的光脉冲且使用所述至少一个超声换能器检测所得超声波发射以借此检测所述生物分子而执行所述患者的光声成像。
13.根据权利要求12所述的方法，其中检测所述生物分子包含使用所述超声波发射测量所述生物分子的定量电平。
14.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括从所述超声波发射确定所述患者的核心温度。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物分子是血红蛋白。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物分子选自由黑色素、葡萄糖、脂质、细胞色素、核酸及蛋白质组成的群组。
17.根据权利要求12所述的方法，其中在850nm下产生引起超声波发射的所述光脉冲。
18.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括产生所述生物分子的3D图。
19.根据权利要求12所述的方法，其中在定位于所述可佩戴、可拉伸及/或柔性成像装置附着到其的所述患者表面下方约1mm到10cm处的深层组织中检测所述生物分子。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10321860B2 (en) * 2015-07-19 2019-06-18 Sanmina Corporation System and method for glucose monitoring
WO2017132642A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 The Regents Of The University Of California A wearable sensor, and method, to monitor anti-coagulation therapy
WO2018132443A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 The Regents Of The University Of California Stretchable ultrasonic transducer devices
US20220133273A1 (en) * 2019-02-11 2022-05-05 The Penn State Research Foundation Transparent ultrasound transducers for photoacoustic imaging

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