CN117326976A - 一种2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈的合成方法 - Google Patents

一种2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二腈Ⅲ的合成方法，其特征在于：以2‑溴‑1,3‑二乙基‑5‑甲基苯Ⅰ和丙二腈Ⅱ为原料，通过铜催化的偶联反应合成目标产物2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二腈Ⅲ。该反应催化剂活性高、反应条件温和，收率高，起始原料廉价易得，清洁环保，具有很高的工业应用价值。合成的2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二腈Ⅲ化合物可用于制备唑啉草酯除草剂。

Description

一种2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种除草剂唑啉草酯中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ的合成方法。
背景技术
唑啉草酯化学名称：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-1,2,4,5-四氢-7-氧-7H-吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-9-基-2,2-二甲基丙酸酯；CAS号：243973-20-8，国际上通用名称为pinoxaden，主要形态为白色无味粉末，熔点20.5～121.6℃，相对密度为1.16(21℃)。结构式如下：
除草剂作为农药中最重要的一部分，在农业生产中被广泛使用。唑啉草酯是由先正达发现、开发和生产的苯基吡唑啉类除草剂，属于乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂类除草剂的一种。植株的叶面和茎秆能很好的吸收ACC抑制剂，导致自身脂肪酸合成受阻，进而导致含脂结构的植物膜被破坏，从而死亡。
唑啉草酯为选择性、内吸传导型禾本科杂草除草剂，高效，广谱，见效快，唑啉草酯很少被根部吸收，因此，其土壤活性很小，对下一茬作物无影响。唑啉草酯因具有特殊的化学结构，不仅在谷物市场应用广泛，在非作物领域也具有较好的应用前景。
唑啉草酯有两个关键中间体，一是[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐，另一个是2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯，结构式分别如下：
当前，关键中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯的合成方法主要有下面几条路线：
路线1：
文献[(a)除草剂唑啉草酯的合成研究，万琴，现代农药，2015，14(2)，25-27]报道的路线以2,6-二乙基4-甲基苯胺为原料，经重氮化，溴化得到2,6-二乙基4-甲基溴苯，中间体与丙二腈偶联反应，得到取代的2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈，中间体再在甲醇中醇解，得到关键中间体2,6-二乙基4-甲基苯丙二酸二甲酯，此路线中，偶联反应需要使用双三苯基磷二氯化钯作为催化剂，价格昂贵，生产成本较高，不利于工业化生产。
路线2：
文献[(b)Aryldiones incorporating a[1,4,5]oxadiazepane ring.Part I:Discovery of the novel cereal herbicide pinoxaden，Michel Muehlebach,ManfredBoeger,Fredrik Cederbaum,Derek Cornes,Adrian A.Friedmann,Jutta Glock,ThierryNiderman,AndréStoller,Trixie Wagner，Bioorganic&Medicinal Chemistry 17(2009)4241–4256]报道了以3,5-二乙基苯酚为原料经过七步反应合成了2,6-二乙基4-甲基苯丙二酸二甲酯，此路线不仅合成步骤长，导致总体收率较低，而且用到盐酸气，容易腐蚀设备，氢化钠对设备要求也较高，操作难度大，同样也用到了昂贵的钯催化剂，所以此条路线也不易进行工业化生产。
1901年乌尔曼报道第一例铜催化C-C偶联的反应后[(c)U1lmann,F.；Bielecki,J.Chem.Ber.1901,34,2174.]，由于铜更加廉价，且反应条件温和，催化配体比较简单容易获得(例如N,N-、N,O-或O,O-二齿配体)，因此铜催化的C-C偶联反应受到越来越多的关注[(d)Hennessy,E.J.；Buchwald,S.L.Org.Lett.2002,4,269.(e)Zanon,J.；Klapars,A.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2003,125,2890.(f)Ma,D.；Liu,F.Chem.Commun.2004,1934.(g)Bates,C.G.；Saejueng,P.；Venkataraman,D.Org.Lett.2004,6,1441.(h)Xie,X.；Cai,G.；Ma,D.Org.Lett.2005,7,4693；(i)Sau Fan Yip,Hong Yee Cheung,ZhongyuanZhou,and Fuk Yee Kwong.Org.Lett.2007,9,3469-3472；(j)Zheng Huang and JohnF.Hartwig,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1028-1032；(k)T.Liu,J.Feng,C.Chen,Z.Deng,R.Kotagiri,G.Zhou,X.Zhang,Q.Cai,Org.Lett.2019,21,450；(l)Y.Ouyang,K.Wu,W.Zhou,Q.Cai,Org.Chem.Front.2021,8,2456；]
发明内容
本发明的目的是提供一种2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ的合成方法，以求克服以上现有技术的不足，提供一种原料容易制备，条件温和，生产安全性高，更经济，更节能环保，符合双碳政策的合成路线。
本发明以2-溴-1,3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ和丙二腈Ⅱ为原料，通过铜催化的偶联反应合成目标产物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。反应式如下：
铜催化剂选自Cu(OTf)2CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf).1/2C6H6CuCl、CuBr、CuI、Cu(MeCN)4ClO4和Cu(MeCN)4PF6中的一种或多种，优选为CuI、CuBr。2-溴-1,3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ和铜催化剂的摩尔比为10-1000:1，优选为10-500:1。
配体选自下列中的一种或者两种以上，配体L和铜盐的摩尔比为0.1-10:1，优选为1-5:1。
碱添加剂选自NaH、KOH、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3、iPr2NEt、iPrNMe2、NEt3、tBuOK、、tBuONa、tBuOLi、MeONa、MeOK或K3PO4中的一种或两种以上，优选为NaH，K2CO3。碱与2-溴-1,3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ的摩尔比为0.1-10:1，优选为1-5:1。
所述反应介质为甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种，优选为二甲基亚砜。2-溴-1,3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ的摩尔浓度在0.1-10mol/L，优选为0.5-5mol/L。
反应温度为0-200℃之间，优选为25-180℃。反应时间1-48h，优选为12-24h。
该方法具体为：氮气保护下，将2-溴-1,3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ、丙二腈Ⅱ、铜盐、配体L、碱加入到反应容器中，最后加入溶剂，然后加热到反应温度，反应1-48小时，经监测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥一小时后过滤除去干燥剂，滤液除去溶剂减压蒸馏出产物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
本发明具有以下优点：
1、起始原料易得
2、反应活性高、反应条件温和，收率高。
3、相比于传统方法，该方法极大的降低了反应成本。
4、清洁环保，具有很高的工业应用价值，催化剂简单且高效，可商业获得，整个工艺适合工业化生产。合成的2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ化合物可用于制备唑啉草酯除草剂。
附图说明
图1为实施例1制备的2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400核磁共振仪测定。
实施例1
氮气保护下，将22.7g(0.1mol)2-溴-1,3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ、7.9g(0.12mol)丙二腈Ⅱ、1.9g(0.01mol)CuI、1.14(0.01mol)L1配体、32.5g(0.1mol)CSCO3加入到反应容器中，最后加入100mL甲苯，然后加热到100℃，反应10小时，经TLC监测反应完全后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥一小时后过滤除去干燥剂，滤液除去甲苯减压蒸馏出白色固体产物16.68g(0.085mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(s,2H),5.28(s,1H),2.81(q,J＝7.5Hz,4H),2.34(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)142.71,140.80,128.81,120.04,112.29,26.56,21.25,15.10.
实施例2
将实施例1中的L1用1.23g(0.01mol)L2代替，其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物8.2g(0.042mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例3
将实施例1中的L1用1.60g(0.01mol)L3代替,其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物13.3g(0.068mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例4
将实施例1中的L1用1.10g(0.01mol)L4代替,其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物121g(0.062mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例5
将实施例1中的L1用0.89g(0.01mol)L5代替,其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物6.28g(0.032mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例6
将实施例1中的碱添加剂CSCO3用13.8g(0.1mol)K2CO3代替，其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物17.1g(0.087mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例7
将实施例1中的碱添加剂CSCO3用4g(0.1mol)NaOH代替，其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物10.6g(0.054mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例8
将实施例1中的碱添加剂CSCO3用4g(0.1mol)NaOH代替，其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物10.6g(0.054mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例9
将实施例1中的碱添加剂CSCO3用5.4g(0.1mol)NaOMe代替，其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物6.1g(0.031mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例10
将实施例1中的碱添加剂CSCO3用2.4g(0.1mol)NaH代替，其余过程和条件同实施例1。减压蒸馏出产物17.8g(0.091mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例11
将实施例10中的CuI用3.17g(0.01mol)CuI2代替，其余过程和条件同实施例10。减压蒸馏出产物5.7g(0.029mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例12
将实施例10中的CuI用1.43g(0.01mol)CuBr代替，其余过程和条件同实施例10。减压蒸馏出产物17.6g(0.090mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例13
将实施例10中的CuI用量改为2.28g(0.012mol)，L1用量改为1.37(0.012mol)，其余过程和条件同实施例10。减压蒸馏出产物18.05g(0.092mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例14
将实施例10中的甲苯用100mL二甲基亚砜代替，其余过程和条件同实施例10。减压蒸馏出产物18.44g(0.094mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例15
将实施例10中的甲苯用100mL N,N-二甲基甲酰胺代替，其余过程和条件同实施例10。减压蒸馏出产物16.28g(0.083mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例16
将实施例14中二甲基亚砜用量由100mL改为120mL，其余过程和条件同实施例14。减压蒸馏出产物18.44g(0.094mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例17
将实施例14中的温度由100℃升高到150℃，其余过程和条件同实施例14。减压蒸馏出产物18.6g(0.095mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例18
将实施例14中的反应时间改为24h，其余过程和条件同实施例14。减压蒸馏出产物18.6g(0.095mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例19
将实施例14中的反应时间改为5h，其余过程和条件同实施例14。减压蒸馏出产物14.9g(0.076mol)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
实施例20
将实施例10中的CuI的量改为9.5mg(0.05mmol)，L1的量改为5.7mg(0.05mmol)L1其余过程和条件同实施例10。反应基本没有产物。
以上所述实施案例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种2，6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ的合成方法，其特征在于：以2-溴-1，3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ和丙二腈Ⅱ为原料，通过铜催化的偶联反应合成目标产物2，6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ；反应式如下：
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：丙二腈Ⅱ和2-溴-1，3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ的摩尔比为1-10:1，优选为1-5:1。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：铜催化剂选自无水Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)1/2C6H6CuCl、CuBr、CuI、Cu(MeCN)4ClO4和Cu(MeCN)4PF6中的一种或多种；2-溴-1，3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ和铜催化剂的摩尔比为10-1000:1，优选为10-500:1。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其中还添加有配体，配体选自下列中的一种或者两种以上，配体L和铜盐的摩尔比为0.1-10:1，优选为1-5:1；
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：碱添加剂选自NaH、KOH、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3、iPr2NEt、iPrNMe2、NEt3、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、MeONa、MeOK或K3PO4中的一种或两种以上；碱与2-溴-1，3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ的摩尔比为0.1-10:1，优选为1-5:1。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种或两种以上；2-溴-1，3-二乙基-5-甲基苯的摩尔浓度Ⅰ在0.1-10mol/L，优选为0.5-5mol/L。
7.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为0-200℃之间，优选为25-180℃；反应时间1-48h，优选为12-24h。
8.根据权利要求1所述的一种合成方法，其特征在于：该方法具体为：惰性气体和/或氮气保护下，将2-溴-1，3-二乙基-5-甲基苯Ⅰ、丙二腈Ⅱ、铜盐、配体、碱加入到反应容器中，加入溶剂，加热到反应温度，反应1-48小时，经监测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后分液，水层用乙酸乙酯萃取2-5次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，滤液除去溶剂减压蒸馏出产物2，6-二乙基-4-甲基苯丙二腈Ⅲ。
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