CN117322874A - 一种实现高准确度无创血糖检测的方法 - Google Patents
一种实现高准确度无创血糖检测的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117322874A CN117322874A CN202311297518.1A CN202311297518A CN117322874A CN 117322874 A CN117322874 A CN 117322874A CN 202311297518 A CN202311297518 A CN 202311297518A CN 117322874 A CN117322874 A CN 117322874A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- blood glucose
- atr
- detection
- spectrum
- spectral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 90
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims abstract description 52
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 33
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims abstract description 16
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims description 7
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 claims description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 claims description 3
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 22
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 19
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 18
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 17
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 10
- 238000010989 Bland-Altman Methods 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 description 2
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 238000011497 Univariate linear regression Methods 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 1
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0075—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by spectroscopy, i.e. measuring spectra, e.g. Raman spectroscopy, infrared absorption spectroscopy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种实现高准确度无创血糖检测的方法，包括如下步骤：A、打开FTIR光谱仪，设置检测平台为ATR，测得背景光谱；B、在FTIR光谱仪的ATR部位放上圆片式薄膜压力传感器，用受试个体手掌的小鱼际按压ATR棱镜，检测吸光度光谱；C、选择光谱窗口1000‑1035cm‑1为光谱扫描范围进行数据采集，采用PCA对采集的数据进行降维，并通过SVR对所得数据集进行分析，即得。本发明创新性地提出将检测部位定为手掌小鱼际以及数据采集选择合适的光谱范围，95％的光谱结果与ISO15197标准测量的真实血糖浓度的偏差在±15％以内，检测结果的准确度得到了明显提升。
Description
技术领域
本发明涉及血糖监测技术领域，特别涉及一种实现高准确度无创血糖检测的方法。
背景技术
近20年来，全球2型糖尿病(T2DM)的负担每年增加1.56％，T2DM的年龄标化死亡率每年增加0.08％。2023版美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)糖尿病医疗照护标准强调，年龄增长是T2DM的主要危险因素，并建议从35岁开始筛查。因此，开发简便的糖尿病监测设备至关重要，因为一旦确诊，定期检测血糖水平无疑是管理血糖控制药物的重要指标。此外，高血糖降低了白细胞的杀菌能力，使糖尿病患者更易发生伤口感染。因此，无创血糖监测技术的开发势在必行，因为它可以缓解传统指尖电化学测量带来的不适感，并且可以降低感染风险。最终，这种无创检测技术将会提高患者的生活质量。美国食品药品监督管理局(FDA)为自我监测血糖检测系统设定了定量基准：95％的测试结果与国际标准组织(ISO)15197的采血和血液分析血糖监测标准(以下简称ISO15197标准)测量的“真实”血糖浓度相差在±15％以内。在实际操作中，所要求的准确性必须包括潜在受试者的典型血糖浓度检测，其范围通常为3.9 -10.0mmol/L，常见的范围为3.9-8.0mmol/L。
由于红外光谱可以提供分子指纹谱，红外光谱分析被广泛用于无创检测血糖水平。充分的文献数据已经表明，利用中红外光谱法在指纹区域检测到的葡萄糖特征峰比利用近红外光法检测到的泛音峰更容易分辨，并且中红外光谱法比近红外光谱法具有散射效应更低、吸收更高的优势。因此，中红外光谱分析已成为无创检测技术的基本手段。在临床实践中，通常使用衰减全反射(ATR)棱镜将患者手指的光谱数据输入标准红外光谱仪，以检测和定量测量流动于患者皮肤下的间质液(ISF)中的葡萄糖。
事实上，近几十年来，许多研究集中在利用中红外光谱技术检测人体ISF中的葡萄糖浓度，在这些工作中，根据实验数据进行适当的统计分析是定量获得人体血糖浓度的关键。从逻辑上讲，选择光谱特征进行血糖定量分析是影响预测准确性的关键因素。1998年，Heise等人利用ATR-FTIR系统对血浆进行中红外光谱检测，选取950-1200cm-1范围内的10个偏最小二乘(partial least square，PLS)因子进行交叉验证，但所有相对浓度预测误差均超过15％。2007年，Eikje et al.也使用了ATR-FTIR光谱仪，选择利用葡萄糖在1030cm-1峰位处的吸收率来区分糖尿病和非糖尿病患者，但没有提出定量检测模型。2016年，Kino等使用带有空心纤维的ATR-FTIR光谱仪记录了约1155cm-1峰位处的人唇黏膜的体内光谱，他们实现了血糖水平的测量误差小于20％，但未能满足FDA的要求，即95％的检测结果都在15％的误差范围内。2019年，Koyama等人利用血糖在1186cm-1和1152cm-1峰位处的吸收差作为光谱特征研究了人唇粘膜ISF中的葡萄糖浓度，但准确度在20％的测试误差范围内仅为80％。Sa等报道了类似的准确性，他们使用FTIR光谱仪测量葡萄糖溶液近1030cm-1和近1080cm-1峰位处的吸收，而不是从患者身上进行的无创测量。最近一项针对1080cm-1附近葡萄糖吸收峰的测量报告声称准确度为90.4％，但仍未达到FDA的基准。Chen等人在ATR-FTIR测试过程中，通过适当提高手指-ATR界面的接触压力，对测试精度进行了关键的技术改进。当接触压力为20N/m2时，无创血糖检测最终达到FDA基准。这一突破是通过仅在1080cm-1附近采集光谱信号实现的。可以通过优化其他测试属性，特别是数据采样的光谱窗来进一步改进。简而言之，在无创血糖测量的光谱特征选择的背景下，有三种情况被高度引用，但存在争议。它们包括：(a)聚焦于1080cm-1附近的葡萄糖吸收特征，产生最强的光谱强度；(b)聚焦1036cm-1附近的葡萄糖吸收特征，减少了光谱干扰；(c)考虑900-1200cm-1(收集该波长范围内的所有数据)范围内的多光谱特征，因此对光谱特征选择进行彻底的重新筛选是迫切的。除了为了进行无创血糖检测而选择频谱特征之外，选择进行皮下测量的身体位置也是一个重要的检测属性。事实上，手指、嘴唇和耳垂是皮下反应充分的部位，拇指是最有利的。然而，迄今为止，还没有定量研究知道如何找到皮下测量的最佳位置。因此，进一步研究角质层厚度和血管分布等因素，在方便的身体位置采集光谱信号，也有助于提高无创血糖测量的准确性，同时又不影响实用性。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种实现高准确度无创血糖检测的方法，本发明在现有ATR-FTIR检测技术基础上，首先摒弃用手指按压光谱仪窗口采血糖光谱方法，创新性发现以手掌小鱼际按压光谱仪窗口采血糖光谱的强度更高，并通过验证试验确认手掌小鱼际是全身容易采血糖光谱的最优部位。除此之外，我们又创新地发现采用葡萄糖光谱最高峰值计算糖浓度是不对的，并且，虽然文献中有用900-1200cm-1光谱范围的光吸收信号来测血糖，我们反对这无的放矢的数据收集方法，它不只因收集太多相关性低的数据而浪费数据分析所需资源，而且在这宽光谱范围会有干扰信号，导致分析结果的准确度下降，通过繁复重检与分析，我们发现1000-1035cm-1(收集该波长范围内的所有数据)才是用于准确计算血糖浓度的最好波段选择，再结合PCA统计法，最后进行回归分析表明，达到了FDA相关指标，克服了现有无创血糖检测技术精度较低的问题。
本发明采用的技术方案如下：一种实现高准确度无创血糖检测的方法，包括如下步骤：
A、打开FTIR光谱仪(用于发射红外光检测样品吸光度)，在计算机控制软件上，设置检测平台为ATR(ATR棱镜用于放置样品，进行单次反射检测吸光度)，测吸光度，清洁ATR平台，测得背景光谱；
B、在FTIR光谱仪的ATR部位放上圆片式薄膜压力传感器(用于控制样品与ATR棱镜间接触压力)，用受试个体手掌的小鱼际按压ATR棱镜，检测吸光度光谱；
C、选择光谱窗口1000-1035cm-1为光谱扫描范围进行数据采集，采用PCA对采集的数据进行降维，并通过SVR对所得数据集进行分析，即得到血糖浓度。
进一步，在步骤A中，设定单次扫描次数为32次。
进一步，在步骤A中，FTIR光谱仪的分辨率为4cm-1，检测环境温度为25±1℃。
进一步，在步骤A中，使用无水乙醇和超纯水清洁ATR平台。
进一步，在步骤B中，传感器控制压力在20±0.4N/m2。
进一步，受试个体在用手掌小鱼际按压ATR棱镜前，使用酒精棉片消毒受试个体手掌的小鱼际。
进一步，在步骤C中，光谱数据采用平滑和多元散射校正。
进一步，在步骤C中，选择光谱窗口1000-1035cm-1为光谱扫描范围进行数据采集。
进一步，受试个体在检测前，禁食10-12h。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明的主要创新点在于，在现有无创血糖检测的基础上，改变了血糖检测的检测部位以及数据采集时的光谱选择范围，并创新性地提出，通过将检测部位定为手掌小鱼际，数据采集选择光谱范围1000-1035cm-1，其得到的血糖检测结果的准确度得到了明显提升，95％的光谱结果与ISO15197标准测量的“真实”血糖浓度的偏差在±15％以内，这对糖尿病的医疗保健产生了积极影响。
附图说明
图1是生理缓冲溶液中葡萄糖的中红外光谱(蓝色)和白蛋白的光谱(红色)；
图2是通过ATR-FTIR光谱仪测得的小鱼际的血糖中红外光谱(插图显示的是OGTT后120min内的血糖浓度的动态变化,根据ISO15197标准利用便携式血糖仪测得)；
图3是本发明方法1的Bland-Altman图表(数据采自小鱼际)；
图4是本发明方法1对应的Clarke误差网格；
图5是本发明方法2的Bland-Altman图表(数据采自小鱼际)；
图6是本发明方法2对应的Clarke误差网格；
图7是本发明方法3的Bland-Altman图表(数据采自小鱼际)；
图8是本发明方法3对应的Clarke误差网格；
图9是本发明方法4的Bland-Altman图表(数据采自小鱼际)；
图10是本发明方法5对应的Clarke误差网格；
图11是手指、大鱼际及小鱼际皮下ISF的激光成像图；
图12是手指、大鱼际及小鱼际的血流灌注量。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
到目前为止，虽然有很多无创血糖检测办法和产品公开，但只有些许方法符合FDA指标，而该方法只公开增加病人手指按压光谱仪窗口的接触压力来提升检测灵敏度与准确性，我们认为该方法沿用惯例以手指面按压光谱仪窗口采光谱和以血糖吸收光谱最高峰值(1080cm-1)来预测血糖浓度是有争议的，其不能是检测结果符合相应标准。基于此，本发明在现有无创血糖检测技术的基础之上，采用循证医学的方法，对最方便、最准确的ATR-FTIR无创血糖检测的详细过程控制进行系统、全面的研究，具体地说，本发明用血液中的白蛋白重新检测葡萄糖的FTIR光谱，以模拟血液成分的光谱干扰。根据比较结果，提出了四种光谱数据采样方法来提取用于确定葡萄糖浓度的光谱数据。更具体地说，有两种方法依赖于选择最佳的单光谱峰来估计葡萄糖浓度，另外两种方法采用了信息量最大的光谱范围(1000-1035cm-1)的主成分分析(PCA)和较宽光谱范围(800-1600cm-1)的PCA。此外，最有利的指端选择，较方便的大鱼际和小鱼际的选择对检测位点的准确性也有影响。通过ISF的激光成像来区分这3个方便的光谱信号采集位点的ISF的最佳途径，回归预测方法包括一元线性回归和支持向量回归(SVR)。绘制并分析Bland-Altman图表和Clarke误差网格，以评估参照ISO15197标准的“真实血糖浓度”进行无创血糖检测的准确性。
本发明的试验方法如下：
1.数据采集
数据采集方法包括如下步骤：
S1、确定室温为25±1℃，打开FTIR光谱仪，在计算机控制软件上，设置检测平台为ATR，测吸光度，单次扫描次数32次，用酒精棉片消毒右手中指指尖，利用便携式血糖仪所带的针头轻扎中指指尖，第一滴血用棉签擦掉，采集第二滴血，用试纸检测并记录空腹血糖值；其中，受试者要以早八点为时间截点，提前禁食10-12小时；
S2、先后用无水乙醇和超纯水清洁ATR平台后，测得背景光谱，用酒精棉片消毒左手中指指尖，在FTIR光谱仪的ATR部位放上圆片式薄膜压力传感器，左手中指按压ATR棱镜，传感器控制压力在20±0.4N/m2，检测吸光度光谱；用酒精棉片消毒左手小鱼际，并先后用无水乙醇和超纯水擦净ATR平台，重复上述过程测量吸光度；最后用酒精棉片消毒左手大鱼际，重复上述过程测量吸光度光谱；
S3、受试者口服浓度为35g·dL-1的葡萄糖水溶液100ml；
S4、每10min按照“血糖仪采集右手指尖血测量真实血糖值—采集右手指尖吸光度光谱—采集右手大鱼际吸光度光谱—采集右手小鱼际吸光度光谱”的过程进行真实血糖值和对应光谱的采集，直到真实血糖值回落到空腹时血糖值，时间约为2h。
2.实验和数据分析
2.1实验设备
采用ATR-FTIR光谱仪系统(Nicolet IS50,Thermo Fisher Scientific Inc.，USA)采集不同血糖浓度的光谱。以葡萄糖中红外指纹图谱范围800-1600cm-1为光谱扫描范围。重复采集次数为32次，分辨率为4cm-1，25±1℃。采用血糖仪(Yuwell 310,YuwellMedical Equipment Inc.，Jiangsu,CN)，分度值为0.1mmol/L，按照ISO15197标准检测并记录“真实”人体血糖浓度。采用激光散斑衬比成像(laser speckle contrast imaging，LSCI)半定量研究系统(RFLSI ZW，RWD Life Science Co.，Guangdong,CN)比较皮下ISF用于ATR-FTIR血糖检测的实际可行性。
2.2实验方法
在“血液中葡萄糖”的光谱分析中，我们测定了常用的生理缓冲液(PBS)中葡萄糖的FTIR，所得数据作为本工作的“内参照”。对血液成分干扰光谱信号进行光谱分析，测定了白蛋白在生理缓冲液中的FTIR。选用白蛋白模拟血液中光谱干扰物质，按照口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的要求，受试者在每天早上8点前首先禁食10-12小时。空腹结束后，用血糖仪检测并记录“真实”血糖值，并对FTIR光谱仪的ATR窗口以20±0.4N/m2的接触压力分别按压受试者的指尖、小鱼际和大鱼际进行无创血糖光谱检测。然后口服浓度为35g·dL-1的葡萄糖水溶液100mL。随后，每10分钟重复上述测试，单日总收集时间为2小时。
2.3数据分析方法
光谱数据预处理采用平滑和多元散射校正(MSC)，以得到最优结果。
2.3.1量化模型方法
支持向量机(SVM)是20世纪90年代由Vapnik等人基于统计学习理论开发的一种强大的分类工具，它的衍生物支持向量回归(SVR)，特别适用于小样本量、非线性和高维数据的回归预测。事实上，SVR广泛应用于红外光谱中进行药物和血清的成分分析。本发明采用PCA对800-1600cm-1宽光谱范围和1000-1035cm-1干扰滤波范围内采集的数据进行降维，并通过SVR对所得数据集进行分析。对于1035cm-1和1079cm-1的单峰特征，采用单变量线性回归分析，所得数据集进一步使用常用的MATLAB软件进行分析。
2.3.2评估无创血糖试验方法的相关性分析
在临床试验中，有必要将一种新的检测技术与一个已建立的基准进行比较，以验证这种新技术。Bland-Altman相关分析通常用于评估新技术与既定基准之间的相关性，因此在本发明中采用了Bland-Altman相关分析。简而言之，通过对两种方法的数据结果进行绘制并评估两个测量集之间的相关性。如果图中分散的数据点均匀落在代表95％置信区间的±1.96倍标准差(±1.96SD)边界内，且均值线也趋近于零，则两种方法具有较好的相关性。与“Bland-Altman图表”法相比，Clarke误差网格法也是一种流行的血糖浓度相关性图解分析方法，并被ISO15197标准采用。在Clarke误差网格方法中，将两种不同方法的配对测量值绘制在Clarke误差网格中，并根据相关误差将区域分类。因此，在克拉克误差网格中参照这些误差区域绘制数据的位置的可视化视图有助于两种方法的相关性评估。本发明将配对数据(血液分析和光谱分析)绘制在Clarke误差网格中，并将网格中A区(相关误差小于20％)的数据作为评判基准。
3.试验结果及分析
3.1通过在数据采样时选择合适的光谱范围来提高准确度
葡萄糖在生理缓冲液中的光谱数据如图1所示，其清晰地揭示了950-1200cm-1的中红外光谱区域的几个强吸收峰，这可以作为本发明中同一仪器在几乎相同的测量条件下收集的所有其他光谱数据的对比研究的参考数据。本质上，有三个关键指纹峰，其光谱强度由高到低依次为：(a)1035cm-1和1079cm-1，已知是分子环中C-O的振动特征；(b)1106cm-1，具有分子环的C-O-C振动；这些葡萄糖的光谱指纹特征与文献中的一致。在此背景下，图1中清楚地显示了白蛋白光谱对葡萄糖在1079cm-1处的强指纹图谱和葡萄糖在992和1152cm-1处的弱指纹图谱的干扰。在本发明中，这些比较结果被用于设计新的无创血糖测量的定量试验方法，与普遍的忽略了光谱干扰的无创血糖测量方法相比，其准确性有所提高。
图2进一步扩展了比较光谱分析，显示了启动OGTT方案后120分钟内血糖浓度的动态变化：(a)使用血糖仪进行基准有创检测所测得的变化，见图2；(b)利用ATR-FTIR测得的受试者在小鱼际与ATR窗口间接触压力为20N/m2A时的光谱变化。单日试验时间为120分钟，试验总计约为200，“真实”血糖浓度为3.9mmol/L至8mmol/L，如ISO151976标准收集的，如图2所示。显然，在120分钟的试验时间内，采集到的光谱的动态变化是明显的，如图2所示。此外，动态光谱变化作为波数的函数的不同程度反映了无创血糖试验的波数依赖性灵敏度；原则上，一个大跨度的动态变化意味着葡萄糖浓度测量的灵敏度高、精度高。简而言之，本发明提出了四种用于无创血糖测量的光谱数据采样方法:
方法1—采集1035cm-1处光谱强度；
方法2—采集1079cm-1处光谱强度；
方法3—采集1000-1035cm-1范围光谱强度，结合PCA；
方法4—采集800 -1600cm-1范围光谱强度，结合PCA；
3.2四种数据采样方法的准确性评估
采用单变量线性回归和SVR方法对ATR-FTIR收集的无创血糖数据进行分析。我们利用Bland-Altman图和Clarke误差网格分析(虚线表示参考值的±15％边界)对每种试验方法与ISO15159标准进行了相关性评估，如图3-10所示。从本发明中测量和提炼的比较结果也总结于表1和表2中。
表1四种数据采样方法和三种数据采集位点所获得的预测值和参考值的±1.96SD边界
| ±1.96SD | 方法1 | 方法2 | 方法3 | 方法4 |
| 手指 | [-0.50,0.70] | [-0.90,0.65] | [-0.30,0.42] | [-1.0,0.74] |
| 大鱼际 | [-0.40,0.64] | [-0.57,0.90] | [-0.36,0.26] | [-0.94,0.66,] |
| 小鱼际 | [-0.21,0.23] | [-0.79,0.48] | [-0.17,0.18] | [-0.82,0.61] |
表2.四种数据采样方法和三种收数据采集位点所获得的预测值和参考值的平均值
| 平均值 | 方法1 | 方法2 | 方法3 | 方法4 |
| 手指 | 0.10 | 0.12 | 0.06 | 0.13 |
| 大鱼际 | 0.12 | 0.17 | 0.05 | 0.14 |
| 小鱼际 | 0.006 | 0.15 | 0.003 | 0.10 |
可见，在选取1035cm-1和1079cm-1处的单个特征峰时，依赖于光谱干扰最小的1035cm-1处的光谱数据的方法1比选取含干扰的1079cm-1处的光谱数据的方法2更准确。在波数范围内采样光谱数据的方法中，采样数据范围为1000-1035cm-1的方法3比采样数据范围为800-1600cm-1的方法4精度更高。虽然方法3的采样范围比方法4窄，但方法3窄范围内的采样数据对葡萄糖浓度的变化更为敏感，如图2所示。换句话说，方法4中光谱数据的范围太宽，包含了一些由于光谱干扰而影响精度的数据。简而言之，最小化光谱干扰对于提高ATR-FTIR方法无创血糖检测的准确性非常重要。对于取单个特征峰的最简单的数据采样方法，方法1以1035cm-1处的光谱强度为重点，精度最高，超过了文献中对1079-1080cm-1附近的峰值采样的方法。方法1可以进一步改进，将数据采样范围扩大到1000-1035cm-1，用PCA辅助数据分析。
3.3ATR-FTIR数据采集的最佳实用体定位
图11和图12总结了采用最先进的LSCI技术来为ATR-FTIR数据收集选择具有最佳皮下ISF可及性的实际数据采样体位置的创新方法的结果。简而言之，当皮下ISF被激光照射时，会产生一种被称为散斑图案的随机光干涉效应。由于ISF是动态移动的，散斑的强度会发生波动，产生局部散斑对比。用CCD相机捕捉散斑对，即得到了本发明提出的皮下ISF成像。很明显，图11和图12证明了皮下ISF比较研究的可行性，并清楚地表明小鱼际皮下ISF的可及性优于大鱼际，远优于手指。在本发明中，参考LSCI来寻找ATR-FTIR血糖测试方便的位点是科学有效的，因为尽管成像激光(～2mm)的穿透深度远比用于葡萄糖检测的中红外光(～0.02mm)深，LSCI的信号实际上来自ISF的动态变化，并且已知中红外光用于葡萄糖检测时，当ATR窗口和患者皮肤之间施加20N/m2的接触压力时，实际上可以到达ISF。此外，从图4b中三个部位的平均血流灌注可以推断，小鱼际下的相对灌注量更大。如表1和表2所示，ATR-FTIR测量的血糖与符合ISO15197标准的血糖仪测量的血糖有很好的相关性。光谱采样方法1和3的样本取自小鱼际，具有极高的相关性并通过了FDA的基准。
4.总结
由于中红外无创检测血糖难以实现准确的定量分析，本发明通过消除光谱干扰，采用合适的统计分析工具，以及通过激光成像皮下ISF，显著提高了准确性。更具体地说，从1035cm-1峰采样的光谱数据显示出了比在1079cm-1的具有干扰的峰的普遍选择具有更好的相关精度。利用PCA和其他辅助数据管理的统计工具，将光谱数据采样扩展到1000-1035cm-1的光谱范围，可以进一步提高准确度。最后，通过对皮下ISF的半定量成像和检测判断，小鱼际取样数据进一步提高了相对于手指取样数据的相关性准确性。所有这些改进方案的整合提高了无创血糖检测的实用性，相关性准确性超过了FDA的要求，即95％的光谱结果与ISO15197标准测量的“真实”血糖浓度的偏差在±15％以内，这些技术改进预计将影响糖尿病的医疗保健。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、打开FTIR光谱仪，在计算机控制软件上，设置检测平台为ATR，测吸光度，清洁ATR平台，测得背景光谱；
B、在FTIR光谱仪的ATR部位放上圆片式薄膜压力传感器，用受试个体手掌的小鱼际按压ATR棱镜，检测吸光度光谱；
C、选择光谱窗口1000-1035cm-1为光谱扫描范围进行数据采集，采用PCA对采集的数据进行降维，并通过SVR对所得数据集进行分析，即得到血糖浓度。
2.如权利要求1所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，在步骤A中，设定单次扫描次数为32次。
3.如权利要求2所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，在步骤A中，FTIR光谱仪的分辨率为4cm-1，检测环境温度为25±1℃。
4.如权利要求3所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，在步骤A中，使用无水乙醇和超纯水清洁ATR平台。
5.如权利要求4所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，在步骤B中，传感器控制压力在20±0.4N/m2。
6.如权利要求5所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，受试个体在用手掌小鱼际按压ATR棱镜前，使用酒精棉片消毒受试个体手掌的小鱼际。
7.如权利要求6所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，在步骤C中，光谱数据采用平滑和多元散射校正。
8.如权利要求7所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，在步骤C中，选择光谱窗口1000-1035cm-1为光谱扫描范围进行数据采集。
9.如权利要求1-8任一所述的实现高准确度无创血糖检测的方法，其特征在于，受试个体在检测前，禁食10-12h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311297518.1A CN117322874A (zh) | 2023-10-08 | 2023-10-08 | 一种实现高准确度无创血糖检测的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311297518.1A CN117322874A (zh) | 2023-10-08 | 2023-10-08 | 一种实现高准确度无创血糖检测的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117322874A true CN117322874A (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=89274963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311297518.1A Pending CN117322874A (zh) | 2023-10-08 | 2023-10-08 | 一种实现高准确度无创血糖检测的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117322874A (zh) |
-
2023
- 2023-10-08 CN CN202311297518.1A patent/CN117322874A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11832940B2 (en) | Non-invasive medical monitoring device for blood analyte measurements | |
| US11026604B2 (en) | Medical monitoring device for harmonizing physiological measurements | |
| US6788965B2 (en) | Intelligent system for detecting errors and determining failure modes in noninvasive measurement of blood and tissue analytes | |
| US7756558B2 (en) | Apparatus and methods for mitigating the effects of foreign interferents on analyte measurements in spectroscopy | |
| US8406839B2 (en) | Method and apparatus for determining blood analytes | |
| US20040204868A1 (en) | Reduction of errors in non-invasive tissue sampling | |
| JP4872536B2 (ja) | 生体成分濃度測定方法 | |
| CN110575181A (zh) | 近红外光谱无创血糖检测网络模型训练方法 | |
| US10542919B2 (en) | Method and system for non-invasive blood glucose detection utilizing spectral data of one or more components other than glucose | |
| JP2011520552A (ja) | スペクトルデータ分析を利用して血糖を非侵襲で光学的に検出するための方法およびシステム | |
| JP2008005988A (ja) | 血糖値分析方法、及び血糖値分析装置 | |
| JP4928849B2 (ja) | 非侵襲的測定装置 | |
| CN117322874A (zh) | 一种实现高准确度无创血糖检测的方法 | |
| CN110575182A (zh) | 用于检测血糖的方法及装置 | |
| CN1095355C (zh) | 中红外光纤测定人体血糖的方法 | |
| Ionescu et al. | Measuring and detecting blood glucose by methods non-invasive | |
| CN113974618A (zh) | 基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法 | |
| Udara et al. | DiabiTech-Non-Invasive Blood Glucose Monitoring System | |
| JP7165399B2 (ja) | タンパク質に関する翻訳後修飾の直接的赤外線分析 | |
| JP2004321325A (ja) | 血糖値の定量方法 | |
| Basri et al. | PLS Predictive Model for In-Vivo Non-Invasive Finger Touch Blood Glucose NIR Spectrosensor | |
| JP4563075B2 (ja) | 血糖値測定装置 | |
| WO2023094069A1 (en) | Calibration method and system | |
| Song et al. | Improvements in quantitative mid-infrared noninvasive blood-glucose analysis | |
| Céelleri et al. | Non-Invasive Blood Sugar Measurement System |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |