CN117321185A - 用于生物反应器的探针 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于以可操作的方式与端口(200)接合的感测探针(100、110)，该端口(200)包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道(230)。探针(100、110)包括长形本体，该长形本体包括能够定位于端口通道(230)内的第一部分(122)以及包括用于使得探针(100、110)能够固定到端口(200)的装置的第二部分(124)；以及位于第一本体部分(122)上的感测装置(140)，其中，探针(100、110)被构造为以可操作的方式与端口(200)接合成使得第一本体部分(122)至少部分地位于端口通道(230)内并且感测装置(140)暴露于生物反应器的内部。

Description

用于生物反应器的探针

技术领域

本发明涉及感测探针和相关联的组件以及使用方法。

背景技术

已知电容测量技术可用于测量液体和悬浮液的电容(或比电容或介电常数)，例如包括离子水溶液中的生物细胞的生物介质。具有这种测量能力的监测系统有利于测量生物介质中活细胞的浓度。

在酿造工业中，可以使用在线电容探针来测量活酵母细胞的浓度。从位于探针上的电极施加的射频导致悬浮介质(例如麦芽汁或绿啤酒)和酵母细胞的细胞质中的离子向两个各自带相反电荷的电极移动。由于酵母细胞的质膜不导电，细胞内会发生电荷积聚，细胞会极化，本质上充当介质内的微型电容器。无活力的细胞或膜受损的细胞不会干扰信号，因为离子可以自由地穿过膜，因此细胞质中不会发生电荷积聚。因此，测得的电容与样品中宽浓度范围内活酵母的量成正比。

除了酿造业之外，这种技术还可以用于测量生物技术领域的生物质，例如细胞培养过程。

在某些应用中，无论是酿造、生物技术还是其他工业领域，都希望使用一次性加工设备。在此类应用中，可以采用一次性生物反应器，其被构造为在废弃之前仅用于单个过程。一系列一次性生物反应器是可从市场上获得并且是本领域技术人员已知的。这种生物反应器的示例已经以Thermo-Fisher的商品名或Sartorius的商品名商业化。

除了在此类应用中采用的生物反应器是一次性的之外，还可能期望用于监测容纳在生物反应器内的生物介质的部件也是一次性的。

已经尝试提供具有一体形成在生物反应器的壁内的感测探针的一次性生物反应器。WO 2010/010313中公开的布置包括这样的构造，其中具有带有环形凸缘的盘形本体的感测探针被定位在生物反应器壁中的开口内，其中环形凸缘粘附或焊接至生物反应器壁。

虽然这种类型的布置确实提供了直接的构造，允许对生物反应器内容纳的生物介质进行监测，但也存在与其使用相关的一些缺点。特别是，感测探针不会明显伸入生物反应器中，这意味着，为了进行可靠的生物质测量，探针的定位和生物反应器的方向必须使得生物质感测探针的电极与生物反应器内的介质持续接触，这可能会因生物反应器内生物质的体积或生物反应器的布置或位置而出现问题。此外，由于感测探针与生物反应器一体形成，生物反应器的使用者对于使用哪个感测探针没有任何选择，并且如果在使用生物反应器之前发现任何感测探针有缺陷，则必须处置整个生物反应器。此外，想要使用这种感测技术的使用者受限于提供这种特定附着方法的制造商生产的生物反应器，但这可能与使用者的其他基础设施不兼容。由于一次性反应器组件中使用的材料和结构不同，这种定制的附接方法要求每个生物反应器制造商开发自己的工艺来有效地固定传感器，这导致将传感器集成需要额外的时间、精力和成本。

WO2019/116043中公开的系统包括感测探针和生物反应器，该生物反应器包括被构造成接收探针并与探针形成水密密封的端口。这种布置允许单独的感测探针与生物反应器的专有端口接合，以便监测容纳在生物反应器内的生物介质的特性。

发明内容

本发明的目的是提供一种感测探针，例如，用于从容纳在酿造或生物技术工业中所使用的生物反应器内的生物介质进行测量的探针，其克服或基本上减轻了上述问题和/或与现有技术相关联的其他问题。

因此，根据本发明的第一方面，提供了一种用于以可操作的方式与端口接合的感测探针，该端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道，该探针包括：

长形本体，该长形本体包括：

第一本体部分，所述第一本体部分能够定位于端口通道内；以及

第二本体部分，该第二本体部分包括用于使探针能够固定到端口的装置；以及，

感测装置，所述感测装置位于第一本体部分上，

其中，探针被构造成以可操作的方式与端口接合成使得第一本体部分至少部分地位于端口通道内并且感测装置暴露于生物反应器的内部。

根据本发明的第一方面的探针能够以可操作的方式接合并固定至通常位于生物反应器上的标准端口，并且与WO2019/116043中公开的系统不同，根据本发明的第一方面的探针不需要专有端口或任何其他与生物反应器相适应的特殊装置以发挥作用。另外，尽管探针本体的尺寸和构造至少部分地由探针旨在接合的端口的尺寸确定，因为这些端口存在于一系列标准尺寸和构造中，探针也可以提供一系列匹配的标准尺寸和构造。

根据本发明的第一方面的探针还允许感测探针和生物反应器作为单独的部件来提供，并且因此使生物反应器的使用者能够选择使用哪些探针。此外，如果使用者在进行生物反应器的使用前验证时发现感测探针有缺陷，则只需更换有缺陷的探针，而不像WO2010/010313中公开的布置那样必须更换整个生物反应器。

本发明的探针以可操作的方式接合的端口是通常位于生物反应器上的类型的端口，该端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道。该端口通常允许流体在生物反应器的内部与外部之间转移并且可以是生物反应器壁的主要组成部分。

感测探针可以用于以可操作的方式与端口接合，在该端口中通道基本上是直的并且具有基本上恒定的横截面和横截面面积。端口通道的纵向轴线通常基本上垂直于生物反应器的壁的平面。尽管根据本发明的探针可以构造成与包括具有基本上任何横截面形状的通道的端口以可操作的方式接合，但是端口通道通常具有圆形横截面。

本发明的探针可以以可操作的方式接合的端口可以包括套环，例如筒状套环，该筒状套环从壁的外部突出并限定端口的通道。

通道可以具有约3/32”(2.38mm)至约1”(25.4mm)、或更具体地1/8”(3.18mm)至约1”(25.4mm)并且优选地约3/4”(19.05mm)的直径或最大横截面尺寸。特别地，通道可以具有3/32”(2.38mm)、1/8”(3.18mm)、5/32”(3.97mm)、3/16”(4.76mm)、1/4”(6.35mm)、5/16”(7.94mm)、3/8”(9.53mm)、1/2”(12.7mm)、5/8”(15.88mm)、3/4”(19.05mm)、1”(25.4mm)或端口可用的任何其他的直径或最大横截面尺寸。

通道的长度可以在约10mm、约20mm、约50mm、约70mm、约100mm至约150mm、约200mm、约250mm、约300mm、约350mm、约400mm、约450mm、约500mm、约600mm、或约700mm的范围内。通道还可以具有大于约700mm的长度。

感测探针可以用于以可操作的方式与还包括一个或更多个突出部的端口接合，例如以促进与传统的管或通常与生物反应器端口接合的其他部件形成水密密封。特别地，包括从壁的外部突出并且限定端口的通道的套环的端口还可以包括在套环的外部表面上的一个或更多个突出部。一个或更多个突出部可以是环形的并且围绕套环的外部壁的整个圆周延伸，并且特别地一个或更多个突出部可以包括一个或更多个倒钩，该一个或更多个倒钩包括在倒钩的远离套环的外部端部的一侧上的肩部。这种类型的端口通常被称为带倒钩的端口并且可从一系列制造商处获得，包括Eldon James Corporation、Value PlasticsInc、Nordson Corporation以及以商标销售的产品。

当感测探针以可操作的方式与端口接合时，感测装置通常与探针本体的至少一部分一起暴露于生物反应器的内部并且能够从生物反应器内获得测量结果，例如从包含在生物反应器内的生物介质获得测量结果。

探针可以被构造成以可操作的方式与端口接合成使得感测装置至少部分地位于生物反应器的内部(即，感测装置不完全位于端口通道中)。至少部分地位于生物反应器的内部的感测装置可以改进感测装置对包含在生物反应器内的生物介质的暴露，并因此改进感测装置从生物介质获得测量结果的能力。

第一本体部分被构造成可定位在端口通道内。具体地，第一本体部分可以具有与端口通道的直径或横截面轮廓相同或小于端口通道的直径或横截面轮廓的直径或横截面轮廓。具体地，第一本体部分的直径或横截面轮廓可以与端口通道的直径或横截面轮廓相同或者仅略微小于端口通道的直径或横截面轮廓，使得感测探针的第一本体部分紧密地配合在端口通道内，因此当感测探针的第一本体部分以可操作的方式与端口接合时由端口通道将感测探针的第一本体部分保持在稳定位置。

第一本体部分可以具有可位于端口通道内的任何横截面形状。具体地，第一本体部分的横截面可以是圆形、正方形、菱形、矩形、六边形或其他多边形形状。然而，第一本体部分的横截面形状通常与端口通道的横截面形状相同或基本相同。因此，由于常规的生物反应器端口通常包括横截面为圆形的通道，因此第一本体部分的横截面也可以为圆形。

第一本体部分的直径或最大横截面尺寸可以与端口通道的直径或最大横截面尺寸相同，或者第一本体部分的直径或最大横截面尺寸可以小于端口通道的直径或最大横截面尺寸。特别地，生物质感测探针的第一本体部分可以具有约3/32”(2.38mm)至约1”(25.4mm)之间、或更具体地1/8”(3.18mm)至约1”(25.4mm)之间、并且优选地约3/4”(19.05mm)的直径或最大横截面尺寸。特别地，生物质感测探针的第一本体部分可以具有以下直径或最大横截面尺寸、或略微小于以下的直径或最大横截面尺寸：3/32"(2.38mm)、1/8"(3.18mm)、5/32"(3.97mm)、3/16"(4.76mm)、1/4"(6.35mm)、5/16"(7.94mm)、3/8"(9.53mm)、1/2"(12.7mm)、5/8"(15.88mm)、3/4"(19.05mm)、1"(25.4mm)。

在第一本体部分的直径或最大横截面尺寸小于端口通道的直径或最大横截面尺寸的实施方式中，第一本体部分的直径或最大横截面尺寸可以仅略微小一些，例如比端口通道的直径或最大横截面尺寸小约3mm、小约2mm、小约1mm、小约0.5mm或约0.1mm，或者以其他方式比端口通道的直径或最大横截面尺寸小约10％、约7％、约5％、约3％或约1％。

第一本体部分可以是长形的形式并且可以沿着基本上其整个长度具有一致的横截面轮廓。因此，根据其横截面形状，第一本体部分的形状可以是正方形、菱形、矩形、六边形或其他多边形棱柱形状。然而，如上所述，第一本体部分的横截面通常是圆形的，因此基本上是筒状形状的。

长形的第一本体部分可以具有比端口通道的纵向轴线长的纵向轴线。在此类构造中，当感测探针以可操作的方式与端口接合时，第一本体部分可以突出到生物反应器的内部中。特别地，在感测探针以可操作的方式与端口接合时，第一本体部分可以突出到生物反应器的内部约10mm、约20mm、约30mm、约40mm或约50mm。

第一本体部分的纵向轴线可以具有从约50mm、约70mm、约100mm、约150mm、或约200mm至约250mm、约300mm、约350mm、约400mm、约450mm、约500mm、约600mm或约700mm的长度。第一本体部分的纵向轴线还可以具有大于约700mm的长度。

当探针以可操作的方式与端口接合时，第二本体部分可以保持在端口通道的外侧且位于生物反应器的外部。因此，第二本体部分可以具有任何合适的尺寸或形状，并且特别地可以具有比端口通道更大的横截面轮廓，并且因此也具有比第一本体部分更大的横截面轮廓。

第二本体部分还可以具有任何横截面形状，并且特别地，横截面还可以是圆形、正方形、菱形、矩形、六边形或其他多边形形状。然而，第一本体部分的横截面形状通常与第一本体部分的横截面形状相同或基本相同。

另外，在本发明的实施方式中，其中探针旨在以可操作的方式接合的端口包括套环，例如筒状套环，该套环从限定端口的通道的生物反应器的壁延伸，第二本体部分可以具有与套环的外部表面类似或相同的横截面轮廓。

第二本体部分也可以是长形的，并且根据其横截面形状，第二本体部分也可以是筒状或正方形、菱形、矩形、六边形或其他多边形棱柱形状。

长形的第一本体部分和第二本体部分可以同轴布置。在第二本体部分的横截面轮廓大于第一本体部分的横截面轮廓的实施方式中，探针本体可以还包括位于第一本体部分和第二本体部分之间的界面处的肩部。

为了有助于感测探针与端口的可操作的接合，感测探针可以包括定位装置，该定位装置可以包括防过度插入装置。防过度插入装置可以包括一个或更多个突出部，所述一个或更多个突出部位于探针本体上，以防止探针本体的部分进入端口通道。突出部可以采取任何合适的形式，特别地，突出部可以是环形凸缘或肩部，或者突出部可以是设置在探针上的一系列突出部。在一些实施方式中，防过度插入装置可以是在第一本体部分与第二本体部分之间的界面处的肩部。

第二本体部分包括用于使探针能够固定到端口的装置。该装置可以采取任何合适的形式，并且特别地，该装置可以包括：用于将探针固定到端口的装置；或者用于与将探针固定到端口的一个或更多个附加部件接合的装置。

用于将探针固定至端口的装置可以包括一个或更多个与端口接合的接合构件，以便将探针固定至端口。一个或更多个接合构件可以与第二本体部分一体地形成。一个或更多个接合构件可以构造成与端口上存在的一个或更多个突出部接合，所述一个或更多个突出部为例如从生物反应器的限定端口的通道的壁延伸的筒状套环或者套环的外部表面上的诸如倒钩的突出部。一个或更多个接合构件可以由可弹性变形的材料形成，并且可以通过卡扣配合或干涉配合与包括端口上存在的突出部的端口接合，。

用于与将探针固定到端口的一个或更多个附加部件接合的装置可以采取任何合适的形式。在一些实施方式中，用于与将探针固定至端口的一个或更多个附加部件接合的装置可以包括第二本体部分的表面上的一个或更多个凹入部或突出部。一个或更多个突出部可以包括：围绕第二本体部分的整个圆周的环形凸缘或肩部；或设置在第二本体部分上的一系列单独的突出部，所述一系列单独的突出部可以围绕第二本体部分的圆周规则地间隔开。

另外，将探针固定到端口的一个或更多个附加部件还可以在探针与端口之间形成水密密封，并且因此可以使得在端口上不需要存在密封装置。

感测装置承载在感测探针的第一本体部分上，并且在探针以可操作的方式与端口接合时，感测装置暴露于生物反应器的内部。

探针可以被构造为以可操作的方式与端口接合成使得感测装置至少部分地位于生物反应器的内部(即，感测装置不完全位于端口通道中)。在该构造中，感测装置更多地暴露于生物反应器的内部和生物反应器内包含的任何生物介质，这可以提高感测装置从生物介质获得测量结果的能力。

在其中第一本体部分具有比端口通道的纵向轴线长的纵向轴线以使得当感测探针以可操作的方式与端口接合时第一本体部分突出到生物反应器的内部中的实施方式中，感测装置可以至少部分地位于第一本体部分的突出到生物反应器内部中区域上。因此，当感测探针以可操作的方式与端口接合时，感测装置可以位于生物反应器的内部中约10mm、约20mm、约30mm、约40mm或约50mm处。

根据感测探针旨在测量的生物反应器内的条件，感测装置可以采取任何合适的形式。具体地，在感测探针是生物质感测探针的实施方式中，感测装置可以是至少一个电极。生物质感测探针的感测装置可以包含任何数目的电极，例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或多于8个电极，或者2个至6个之间的电极或者2个至4个之间的电极。所述至少一个电极可以由金、不锈钢、铱、铂(例如铂黑)或具有低的或可控的电极极化特性的任何其他材料形成或电镀。

感测探针可以被构造成在探针以可操作的方式与端口接合时该探针与端口形成水密密封。水密密封可以是没有水分或基本上没有水分能够穿过端口的密封，并且该密封在达1bar下是气密的或基本上气密的。

特别地，感测探针可以包括一个或更多个密封构件，所述一个或更多个密封构件被构造成在探针以可操作的方式与端口接合时在探针的本体与端口之间形成水密密封。密封构件可以构造成在探针以可操作的方式与端口接合时在端口通道的内部表面和第一本体部分的位于端口通道内的的区域的外部表面之间形成水密密封。

特别地，第一本体部分的表面可以包括一个或更多个密封构件，所述一个或更多个密封构件被构造成在探针以可操作的方式与端口接合时所述一个或更多个密封构件与端口通道的内部表面接触，以建立水密密封。一个或更多个密封构件可以是围绕第一本体部分的整个圆周延伸的环形密封构件。密封构件可以从第一本体部分的表面突出，并且可以由可弹性变形的材料形成，例如包括三元乙丙橡胶(EPDM)的合成橡胶。

测试水密密封的强度的方法是本领域技术人员所熟悉的。在一个实施方式中，密封强度可以通过以下方式确定：将探针以可操作的方式与位于生物反应器上的端口接合；使用室温水填充生物反应器；在生物反应器内施加1bar的压力；以及确定水分经由端口从生物反应器排出。在端口与探针之间形成的密封强度优选地允许水分排出约0.1ml/24h或更小、约0.05ml/24h或更小、约0.02ml/24h或更小、约0.01ml/24h或更小、约0.005ml/24h或更小、约0.002ml/24h或更小、或者约0.001ml/24h或更小。在一些实施方式中，在24小时测试期间没有检测到水分经由端口排出。

感测探针可以用于从生物反应器的内部进行任何测量。特别地，感测探针可以是生物质感测探针、pH探针、温度探针、溶解氧探针、或二氧化碳探针。然而，本发明的感测探针优选地是生物质感测探针。

感测探针可以是一次性探针(即，旨在仅使用一次就废弃的探针)或可重复使用探针(即，旨在使用多次之后才废弃的探针)。一次性探针可以由不太坚固的材料形成，主要是因为它们不必耐受各次使用之间的重复灭菌。

感测探针的本体可以由满足探针的功能要求的任何材料形成。特别地，探针的本体可以由金属或塑料材料形成。用于形成一次性感测探针的本体的优选材料可以是塑料，因为由这种材料制成的探针的制造成本和复杂性降低。

可以用于形成探针的本体的塑料材料包括液晶聚合物、酚醛聚合物、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚氯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、缩醛树脂、砜、聚砜、聚酰胺、聚苯硫醚、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚醚酮、聚甲醛、聚邻苯二甲酰胺、聚醚酮酮、热塑性聚酰亚胺、聚丙烯酸酯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、或它们的混合物。当前用于形成探针的本体的优选材料是由Bayer以商品名Rx2530商业化的聚碳酸酯材料。

感测探针在每次使用之前通常必须是无菌的并且因此可以是可消毒的。因此，一次性感测探针可以是一次可消毒的，并且旨在重复使用的感测探针可以是重复可消毒的。感测探针可以通过伽马照射、电子束照射、热灭菌、蒸汽灭菌、或环氧乙烷(ETO)灭菌可消毒的。

感测探针的本体可以由伽马可消毒或电子束可消毒的材料形成。特别地，伽马可消毒的材料可以是在单次暴露或重复暴露于剂量为10kGy、约20kGy、约25kGy、约30kGy、约35kGy、约40kGy、约50kGy、或约80kGy的伽马辐射时不会降解、变形或软化的材料，而电子束可消毒材料可以是在单次暴露或重复暴露于约1MeV、约3MeV、约5MeV、或约10MeV的电子束辐射时不会降解、变形或软化的材料。

感测探针的本体可以由加热可消毒或蒸汽可消毒的材料形成。特别地，加热可消毒或蒸汽可消毒的材料是具有大于约150℃、大于约140℃、大于约130℃、或大于约120℃的熔点的材料。

探针可以被提供为预消毒的，使得使用者无需消毒即可使用该探针。预消毒的探针可以以无菌包装提供。

感测探针的本体可以是整体式的(即，由单个部件形成)或模块化的(即，由多个探针本体部件形成)。

具有粘合剂的感测探针的组件在某些应用中可能是有问题的，因为粘合剂内的化合物可能促进生物反应器内的反应或以其他方式污染或对生物反应器中包含的生物质具有其他有害影响。此外，用于生产生物质感测探针的任何粘合剂都可能与探针分离并进入生物介质，这可能加剧对介质的污染或其他不利影响。

因此，在探针的本体中使用的任何粘合剂或者在探针以可操作的方式与端口接合时暴露于生物反应器内部的探针的任何部分优选地是医学上认可的且具有生物相容性的粘合剂，例如粘合剂，这些粘合剂根据ISO 10993和USP VI级标准具有生物相容性。可替选地，探针的本体或者在探针以可操作的方式与端口接合时探针的暴露于生物反应器内部的任何部分可以不含粘合剂。具体地，探针的本体或者在探针以可操作的方式与端口接合时暴露于生物反应器内部的探针的任何部分可以由单个部件形成，或者可以由不使用粘合剂而固定在一起的多个探针本体部件形成。

在其中在探针以可操作的方式与端口接合时探针的本体或探针的暴露于生物反应器内部的部分包括多个探针本体部件的布置中，那些单独的本体部件可以被使用溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或其混合物)、机械连接(例如卡扣配合、摩擦配合等)、通过热焊接或通过超声波焊接来固定在一起而无需使用粘合剂。适当的无粘合剂固定方法将至少取决于形成探针本体部件的材料并且对于技术人员来说是显而易见的。

在模块化布置中，感测探针的本体可以包括芯部和壳体，芯部可以为探针提供足够的刚性以使探针能够以可操作的方式与端口接合，壳体可以为探针的本体提供用于以可操作的方式与端口接合的期望的外部轮廓。在这样的实施方式中，壳体可以是整体式的或者可以是模块化的。壳体可以完全包围芯或者可以部分地包围芯使得芯的一部分被暴露。当探针处于操作位置时，芯的所暴露出的部分可以位于探针的暴露于生物反应器内部的部分上。

感测探针的本体或探针的在探针以可操作的方式与端口接合时暴露于生物反应器内部的任何部分可以是水密密封的。如果没有水分或基本上没有水分能够从探针的外部进入探针，则探针可以是水密密封的。具体地，湿气例如容纳在生物反应器内的生物介质泄漏到内部或探针中可能对探针的功能产生不良影响，可能导致生物介质的损失并且还可能有污染生物介质的风险，可能导致整批产品变质。

对当探针以可操作的方式与端口接合时探针本体或探针的暴露于生物反应器内部的至少部分是否是水密密封进行检测的方法是本领域技术人员熟悉的。具体地，可以通过将探针或探针的在探针处于操作位置时暴露于生物反应器内部的部分浸没在容器中的温度为25℃的水中在1bar的压力持续三十分钟来确定探针是否是水密密封的，但是时间和压力可能会有所不同。进入探针的水可以通过重量增加来确定，其中，可以获取在浸没之前和之后探针的质量，重量增加小于约0.1g、小于约0.05g、小于约0.02g，小于约0.01g或Og表明没有湿气进入探针。

探针还可以包括通信装置，该通信装置用于将信号从感测装置传送到信号处理装置，例如生物质信号处理装置。本领域技术人员将熟悉生物质信号处理装置，例如系列系统(Aber Instruments Limited)。

通信装置可以包括用于经由电缆与信号处理装置通信的装置，例如使得电缆可以可拆卸地联接到探针。通信装置可以包括插头/插座、滑动连接器、推拉式连接器(例如由Redel商业化的连接器)、柔性卡扣、磁性连接器或螺纹连接器。可替选地，通信装置可以是无线通信装置，例如用于经由WLAN、蓝牙、RFID、NFC等与信号处理装置通信的装置。

探针还可以包括信号传输装置，该信号传输装置用于将信号从感测装置传输到远离感测装置的位置，例如通信装置。信号传输装置可以包括可形成在印刷电路板(PCB)上的迹线、电线、光纤电缆或任何其他合适的装置。感测探针的本体可以是中空的，以允许信号传输装置穿过探针的内部。可替选地，探针本体可以是实心的并且可以可选地具有模制到探针本体的内部的信号传输装置。

探针可以包括数据存储装置，例如，微芯片。数据存储装置可以存储下述信息：诸如校准校正值、序列号、零件号、温度值或其他信息。

根据本发明的第二方面，提供了一种组件，该组件包括根据本发明的第一方面的感测探针和端口，该端口包括在生物反应器的内部和外部之间连通的通道，其中探针以可操作的方式与端口接合。

根据本发明的该方面的探针和端口可以包括上面关于本发明的第一方面讨论的特征的任意组合。

当探针以可操作的方式与端口接合时，探针的第一本体部分至少部分地位于端口通道内，并且探针的感测装置暴露于生物反应器的内部并且可以至少部分地位于生物反应器的内部(即感测装置不完全位于端口通道中)。

探针可以包括定位装置，该定位装置可以包括防过度插入装置。防过度插入装置可以包括位于探针本体上的一个或更多个突出部，例如环形凸缘或肩部，并且可以包括在第一本体部分和第二本体部分之间的界面处的肩部。因此，在根据本发明的该方面的组件中，防过度插入装置可以邻接端口，例如外部端部处的开口的边缘或端口通道。

端口可以包括套环，该套环从壁的外部突出并限定端口的通道，并且还可以包括套环的外部表面上的一个或更多个突出部。该一个或更多个突出部可以是环形突出部并且可以围绕套环的外部壁的整个圆周延伸，并且特别地可以包括一个或更多个倒钩，该一个或更多个倒钩包括在倒钩的远离套环的外部端部的一侧上的肩部。

探针的第二本体部分包括用于使得探针能够固定到端口的装置，并且探针可以通过根据本发明的该方面的组件中的这种装置固定到端口。

用于使探针能够固定到端口的装置可以包括用于将探针固定到端口的装置，其可以包括与端口接合的一个或更多个接合构件，以便将探针固定到端口。特别地，一个或更多个接合构件可以由可弹性变形的材料形成并且可以通过卡扣配合或过盈配合与端口接合。一个或更多个接合构件可以与端口上的突出部接合，并且特别地可以与位于端口套环的外部上的倒钩肩部接合。

用于使探针能够固定到端口的装置可以包括用于与将探针固定到端口的一个或更多个附加部件接合的装置，在这种情况下，组件还可以包括这样的一个或更多个附加部件。在一些实施方式中，用于与将探针固定至端口的一个或更多个附加部件接合的装置可以包括第二本体部分的表面上的一个或更多个凹入部或突出部。一个或更多个突出部可以包括：围绕第二本体部分的整个圆周的环形凸缘或肩部；或者设置在第二本体部分上的一系列单独的突出部，所述一系列单独的突出部可以围绕第二本体部分的圆周规则地间隔开。在一些实施方式中，一个或更多个突出部可以包括倒钩，该倒钩包括在倒钩的远离探针的第一本体部分的一侧上的肩部。

一个或更多个附加部件可以是能够接合第二本体部分和端口以将探针固定到端口的任何合适的装置。特别地，附加部件可以接合第二本体部分上的一个或更多个凹入部或突出部、端口套环上的突出部、或上述两者，以便将探针固定至端口。

一个或多个附加部件可以包括护套。护套可以围绕组件，使得第二本体部分和端口的套环中的每一个的至少一部分被围绕。护套的内表面可以与第二本体部分上的凹入部或突出部、端口的套环上的突出部、或上述两者接合。

第二本体部分可以具有与套环的外部表面相似或相同的横截面轮廓，在这种情况下，护套可以具有基本上一致的横截面轮廓。

护套可以包括任何合适的材料，并且特别地可以包括防水材料，使得护套在组件上形成水密密封。

护套可以由弹性材料形成并且可以以过盈配合配合在第二本体部分和端口的套环上。特别地，护套可以是用于接合生物反应器端口的一段具有适当直径的管。在将护套放置在组件上之前，可以将护套切割成适当的长度。

护套可以通过固定装置固定在组件中的适当位置。固定装置可以将护套固定在探针的第二本体部分之上的部分中、以及端口的套环之上的部分中。特别地，固定装置可以第二本体部分上存在的一个或更多个凹入部或突出部之上或邻近的区域中将护套固定至第二本体部分，或更具体地，可以将护套固定至一个或更多个凹入部或突出部的远离第一本体部分的一侧上的第二本体部分。

特别地，固定装置可以在端口套环上存在的一个或更多个突出部之上或邻近的区域中将护套固定至端口套环，或者更具体地，可以将护套固定至一个或更多个端口套环突出部的远离外部端部处的开口或端口通道的一侧上的端口套环部分。

固定装置可以是常规的用于将管固定到生物反应器端口的类型，并且可以包括电缆扎带、软管夹具等。

可替代地，可以与用于使探针能够固定到端口的装置接合的一个或更多个附加部件可以包括探针保持夹。探针保持夹可以包括基部，该基部可以接合探针的第二本体部分上的一个或更多个凹入部或突出部。该夹还可以包括与端口接合的一个或更多个接合构件，以便将探针固定至端口。一个或更多个接合构件可以由可弹性变形的材料形成并且可以通过卡扣配合或过盈配合与端口接合。特别地，一个或更多个接合构件可以与端口上的突出部接合，并且特别地可以与端口上的倒钩肩部接合。

根据本发明的第三方面，提供了一种套件，该套件包括根据本发明的第一方面的探针和用于将探针固定到端口的一个或更多个附加部件，该端口包括在生物反应器的内部和外部之间连通的通道。

一个或更多个附加部件可以包括护套、护套固定装置、探针保持夹或其任意组合。

根据本发明的第四方面，提供了一种系统，该系统包括：具有端口的生物反应器，该端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道；和根据本发明的第一方面的感测探针，该感测探针以可操作的方式与端口接合以提供组件。

根据本发明的该方面的探针、端口和组件可以包括上面关于本发明的其他方面讨论的特征的任意组合。

生物反应器可以是一次性生物反应器(即，旨在仅使用一次就废弃的生物反应器)，或者可以是可重复使用的生物反应器(即，旨在使用多次之后才废弃的生物反应器)。

一次性生物反应器包括：“袋式”生物反应器，例如由Applikon、Broadley James、Cellexus、Eppendorf、Finesse、GE Lifesciences、Infors、Pall或Sartorius Stedim销售的那些生物反应器；或者“容器式”生物反应器，例如以Thermo-Fisher的品牌名称销售的生物反应器。

可重复使用的生物反应器可以是由不锈钢、玻璃或塑料形成的发酵罐，并且可以具有从亚升(sub-litre)(例如10ml至约950ml)到工业规模(例如约10,000升、约50,000升或约100,000升)的容量。

生物反应器可以用于酿造工业或生物技术工业。生物反应器可以容纳或者用于容纳任何生物介质。生物介质可以是含有一种或更多种类型或亚型的多个细胞的液体，所述细胞可以是人类细胞、非人类动物细胞(包括哺乳动物和非哺乳动物细胞)、细菌、植物细胞、真菌细胞(包括酵母细胞)、干细胞、永生或永生化细胞系的细胞、杂交瘤细胞或任何其他细胞。

根据本发明的第五方面，提供了一种从生物反应器的内部获得测量结果的方法，该方法包括将根据本发明的第一方面的探针以可操作的方式与端口接合的步骤，从而提供组件并从生物反应器的内部获得一个或更多个测量结果，其中，该端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道的端口。

根据本发明的该方面的探针、端口、组件和生物反应器可以包括上面关于本发明的其他方面讨论的特征的任何组合。

该方法还可以包括在探针以可操作的方式与端口接合之前对探针进行消毒。

另外，该方法可以包括在探针以可操作的方式与端口接合之后对探针进行校准。

附图说明

下面参考附图通过举例的方式对本发明的具体实施方式进行进一步详细说明，在附图中：

图1A是根据本发明的通用感测探针的透视图；

图1B是根据本发明的生物质感测探针的透视图；

图2A是图1A的通用感测探针的纵向截面图；

图2B是图1B的生物质感测探针的纵向截面图；

图3A是可以与图1A或图1B的感测探针接合的3/4”Eldon James端口的透视图；

图3B是图3A所示的3/4”Eldon James端口的截面图；

图4A是根据第一布置的以可操作的方式与图3A和图3B的端口接合的图1A的通用感测探针的透视图；

图4B是根据第一布置的以可操作的方式与图3A和图3B的端口接合的图1B的生物质感测探针的透视图；

图5A是图4A的布置的纵向截面图；

图5B是图4B的布置的纵向截面图；

图6A是根据第二布置的以可操作的方式与图3A和图3B的端口接合的图1A的通用感测探针的透视图；

图6B是根据第二布置的以可操作的方式与图3A和图3B的端口接合的图1B的生物质感测探针的透视图；

图7A是图6A的布置的纵向截面图；以及

图7B是图6B的布置的纵向截面图。

具体实施方式

图1A和图2A示出了根据本发明的通用感测探针100，该通用感测探针100可以用于感测生物反应器或任何类似容器内的任何条件，并且特别地，该通用感测探针100可以是生物质感测探针、pH探针、温度探针、溶解氧探针或二氧化碳探针，而图1B和图2B示出了根据本发明的生物质感测探针110。探针100、110呈长形形状，探针100、110具有远端100a、110a和近端100b、110b，并且包括围绕内芯130的壳体120。

芯130的远端从壳体120的远端突出并且承载感测末端140，在生物质感测探针的情况下，感测末端140包括四个电极142，四个电极中的两个电极在图1B和图2B中可见。芯130的近端也从壳体120的近端突出，并且芯130的近端设置有联接装置150，在生物质感测探针的情况下，联接装置150呈Redel推拉式连接器的形式，但是无论如何，联接装置150可以是适合于将探针100、110连接到生物质信号处理装置(未示出)的任何连接器。包含在壳体120内的芯130的部分提供空间132，来自感测末端140的信号经由信号传输装置(未示出)通过空间132传输到联接装置150。

壳体120包括位于壳体120的远端的第一部分122、位于壳体120的近端的第二部分124、以及位于第一部分122与第二部分124之间的界面处的肩部126。第一部分122和第二部分124通常为筒状形状，并且第一部分122具有比第二部分124更窄的直径。第一部分122包括由聚硅氧烷形成的环形密封构件160，环形密封构件160从壳体120的围绕其整个圆周的表面稍微突出。第一部分122的远端包括渐缩区域，该渐缩区域在壳体120的远端处形成点，承载感测末端140的芯130的远端从该点突出。壳体的第二部分124包括环形倒钩128，该环形倒钩128围绕壳体120的整个圆周从壳体120的表面突出，并且在壳体120的近侧上提供倒钩肩部129。

壳120、芯130和传感末端140由Bayer以商品名Makrolon Rx2530商业化的聚碳酸酯材料形成，并且使用UV可固化粘合剂密封在一起，该UV可固化粘合剂是从Dymax公司可获得的且根据ISO 10993和USP VI级具有生物相容性。

图3A和3B示出了3/4”Eldon James端口200，该3/4”Eldon James端口200是通常存在于生物反应器的壁中的标准类型的端口。端口200包括筒状套环210和从套环210的一端向外延伸的环形凸缘220。筒状套环210在两端敞开并且限定具有恒定圆形横截面的通道230。

套环210在与凸缘220相对的一端处包括边缘240。套环210的与边缘240相邻的外部表面是喇叭状的，以形成倒钩250，该倒钩250围绕套环210的整个圆周从套环210的外部表面突出，并且该倒钩250在与边缘240相对的一侧上提供倒钩肩部260。

凸缘220的与套环210相对的表面通常将例如通过热焊接或超声波焊接紧固至生物反应器(未示出)的外部壁，使得套环210从生物反应器的外部向外延伸。另外，端口200紧固至生物反应器的外部壁，使得套环210的邻近凸缘220的端部处的开口与生物反应器的壁中的开口对准，使得通道230在生物反应器内部与外部之间连通。

图4A、图5A、图6A和图7A示出了组件，其中图1A和图2A的通用探针100以可操作的方式与图3A和3B的端口200接合，并且探针100和端口200根据第一布置(图4A和图5A)或第二种布置(图6A和图7A)紧固在一起。图4B、图5B、图6B和图7B示出了组件，其中图1B和图2B的生物质感测探针110以可操作的方式与图3A和图3B的端口200接合，并且探针110和端口200根据第一布置(图4B和图5B)或第二种布置(图6B和7B)紧固在一起。

探针壳体122的第一部分的直径稍微小于端口通道230的内径。探针壳体122的第一部分因此可以自由地插入到通道230中，直到肩部126抵靠套环的边缘240，此时，探针100、110位于端口200内的其操作位置。

探针壳体124的第二部分的外径与端口套环210的外径大致相同，并且位于探针壳体的第二部分和端口套环128、250上的倒钩具有大致相同的轮廓。因此，在探针100、110位于端口200内的操作位置时，组件的外部是由探针壳体124的第二部分和端口套环210组成的直径大致恒定的筒状件，并且带有两个相对的倒钩128、250。

探针壳体122的第一部分的长度稍微大于通道230的长度，使得当探针100、110位于操作位置时，感测末端140从通道230的相对端处的开口突出并因此进入生物反应器(未示出)的内部。

在探针处于操作位置时，环形密封件160位于通道230内(参见图5A、图5B、图7A和图7B)。环形密封件160从探针壳体120的表面稍微突出并围绕通道230的整个圆周与通道230的内表面接触，以形成防止包含在生物反应器内的任何液体经由端口200逸出的水密密封。

现在参考图4A、图4B、图5A和图5B，探针可以通过第一装置紧固在其操作位置，其中，套筒310放置在探针100、110和端口200组件上。套筒310是一块标准聚碳酸酯管，该标准聚碳酸酯管的内径与探针壳体124和端口套环210的外径相同，并且已被切割成适当的长度。

然后，第一紧固件320a围绕套筒310紧固在倒钩128的近侧上与探针壳体的第二部分124交叠的位置处，并且第二紧固件320b围绕套筒310紧固在在端口倒钩250的远端侧与端口的套环210交叠的位置处。探针100、110由此被套筒310和紧固件320a、320b牢固地保持在其操作位置。

将探针100、110紧固在其操作位置的第一装置也在套筒310的两端处围绕探针壳体的第二部分124以及围绕端口的套环210的基部形成水密密封。因此，应当理解，在使用将探针紧固在其操作位置的这种装置时，不需要在探针壳体122的第一部分上用于在探针100、110和端口200之间形成水密密封的环形密封件160。

另外，虽然在该示例性实施方式中，探针与图3A和图3B中所示的端口接合，但是将探针100、110紧固在其操作位置的第一装置也适合在包括多种端口设计的布置中使用，并且特别地，端口不必包括与位于壳体124的第二部分上的倒钩具有相同轮廓的倒钩。

现在参考图6A、图6B、图7A和图7B，探针可以通过第二装置紧固在其操作位置，其中，夹400放置在探针100、110和端口200组件上。

该夹由聚碳酸酯形成并且包括环形基部410，三个等距间隔的臂部420从环形基部410延伸。环形基部410包括中心开口，该中心开口的直径大于探针壳体的第二部分124的外径。基座410还包括突出部412，突出部412伸入开口中，使得开口的最小直径小于倒钩128的直径。臂部420的长度均等于在探针位于其操作位置时在下述两者之间的间距：探针外壳的第二部分124上的倒钩肩部129和位于端口的套环210中的倒钩肩部260。臂部420在其远端处均包括钩部422。基底上的倒钩肩部129之间的间距。当探针处于其操作位置时，探针壳体的第二部分124和位于端口的套环210中的倒钩肩部260。每个臂部420在其远端包括钩422。

将夹400放置在探针100、110和端口200组件之上，使得该夹410的基部中的开口放置在探针壳体的第二部分124之上，直到突出部412抵靠倒钩肩部129。在该位置中，夹的臂部420在组件之上朝向端口的凸缘220延伸，并且臂部420的钩部422通过卡扣配合与位于端口套环上的倒钩的肩部260接合。由此，通过突出部412与位于探针壳体的第二部分124上的倒钩肩部129的接合以及钩部422与位于端口的套环210上的倒钩肩部260的接合来将探针100、110被牢固地保持在其操作位置。

Claims (25)

1.一种感测探针，所述探针用于以可操作的方式与端口接合，所述端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道，所述探针包括：

长形本体，所述长形本体包括；

第一本体部分，所述第一本体部分能够定位于端口通道内；以及

第二本体部分，所述第二本体部分包括用于使所述探针能够固定到所述端口的装置；以及

感测装置，所述感测装置位于所述第一本体部分上，

其中，所述探针被构造成以可操作的方式与所述端口接合成使得：所述第一本体部分至少部分地位于所述端口通道内并且所述感测装置暴露于所述生物反应器的所述内部。

2.根据权利要求1所述的探针，其中，所述第一本体部分具有与所述端口通道的横截面轮廓相同的横截面轮廓，或者所述第一本体部分具有稍微小于所述端口通道的横截面轮廓的横截面轮廓。

3.根据权利要求2所述的探针，其中，所述端口通道的直径或最大横截面尺寸比所述端口通道的直径或最大横截面尺寸小约3mm、约2mm、约1mm、约0.5mm或约0.1mm；或者，所述端口通道的直径或最大横截面尺寸比所述端口通道的直径或最大横截面尺寸小约10％、约7％、约5％、约3％或约1％。

4.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述第一本体部分为大致筒状形状。

5.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，当所述第一本体部分以可操作的方式与所述端口接合时，所述第一本体部分突出到所述生物反应器的内部，可选地，所述第一本体部分突出到所述生物反应器的内部约10mm、约20mm、约30mm、约40mm或约50mm。

6.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，当所述探针以可操作的方式与所述端口接合时，所述第二本体部分位于所述端口通道的外侧且位于所述生物反应器的外部。

7.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述第二本体部分具有比所述第一本体部分的横截面轮廓大的横截面轮廓。

8.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述第一本体部分和所述第二本体部分是长形的并且同轴布置。

9.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述探针本体还包括位于所述第一本体部分与第二本体部分之间的界面处的肩部。

10.根据权利要求9所述的探针，其中，所述肩部构造成当所述探针以可操作的方式与所述端口接合时抵靠所述端口。

11.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，用于使所述探针能够固定到所述端口的装置包括：用于将所述探针固定到所述端口的装置；或者用于与将所述探针固定到所述端口的一个或更多个附加部件接合的装置。

12.根据权利要求11所述的探针，其中，用于与一个或更多个附加部件接合的所述装置包括位于所述第二本体部分上的一个或更多个凹入部或突出部。

13.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述探针被构造成以可操作的方式与所述端口接合成使得：在所述感测探针以可操作的方式与所述端口接合时，所述感测装置至少部分地位于所述生物反应器的内部，可选地，所述感测装置至少部分地位于所述生物反应器的内部约10mm、约20mm、约30mm、约40mm或约50mm。

14.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述探针被构造成：在所述探针以可操作的方式与所述端口接合时，所述探针与所述端口形成水密密封。

15.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述第一本体部分包括一个或更多个密封构件，所述一个或更多个密封构件被构造成：在所述探针以可操作的方式与所述端口接合时，所述一个或更多个密封构件与所述端口通道的内表面接触。

16.根据任一前述权利要求所述的探针，所述探针是生物质感测探针、pH探针、温度探针、溶解氧探针或二氧化碳探针。

17.根据任一前述权利要求所述的探针，所述探针是一次性探针。

18.根据任一前述权利要求所述的探针，其中，所述探针本体是由能够通过伽马辐射、电子束辐射、热灭菌、蒸汽灭菌或环氧乙烷(ETO)灭菌来进行灭菌的材料形成的。

19.根据任一前述权利要求所述的探针，所述探针本体由单个部件形成，或者所述探针本体由多个部件形成，所述多个部件通过使用医学上认可的且具有生物相容性的粘合剂紧固在一起，或者所述多个部件在不使用粘合剂的情况下紧固在一起。

20.一种组件，所述组件包括根据权利要求1至19中任一项所述的探针和端口，所述端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道，其中，所述探针以可操作的方式与所述端口接合。

21.根据权利要求20所述的组件，其中，所述探针包括防过度插入装置，所述防过度插入装置包括抵靠所述端口的一个或更多个突出部。

22.根据权利要求20或21中任一项所述的组件，所述组件还包括附加部件，所述附加部件与所述第二本体部分和所述端口接合，以将所述探针固定到所述端口，可选地，其中，所述附加部件包括：

围绕所述组件的护套；以及可选地，用于将所述护套固定至所述第二本体部分和所述端口的一个或更多个固定装置；或者

探针保持夹，所述探针保持夹与所述第二本体部分和所述端口接合。

23.一种套件，所述套件包括根据权利要求1至19中任一项所述的探针以及用于将所述探针固定至端口的一个或更多个附加部件，所述端口包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道。

24.一种系统，所述系统包括生物反应器和根据权利要求1至19中任一项所述的探针，所述生物反应器具有端口，所述端口包括在所述生物反应器的内部与外部之间连通的通道，所述探针以可操作的方式与所述端口接合以提供组件。

25.一种从生物反应器的内部获得测量结果的方法，所述方法包括将根据权利要求1至19中任一项所述的探针以可操作的方式与包括在生物反应器的内部与外部之间连通的通道的端口接合的步骤，从而提供组件并且从所述生物反应器的内部获得一个或更多个测量结果。