CN117320702A - 用大麻二酚和包含大麻二酚的药物组合物优化精神障碍治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用大麻二酚和包含大麻二酚的药物组合物优化精神障碍治疗的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用大麻二酚和包含大麻二酚的药物组合物优化精神障碍的治疗的体外方法。
背景技术
精神障碍影响了全球人口的很大一部分。精神障碍的示例是精神分裂症。全球约1％的人患有精神分裂症。由于各种形式的表现，精神分裂症的诊断不容易进行，并且诊断标准被反复修订。这导致了文献中患病率和发病率的差异。受影响的个体患有阳性症状和阴性症状，包括妄想、幻觉、情感和言语紊乱、不合逻辑的思维、相信超自然力量以及意志力缺乏、情绪迟钝、言语贫乏、缺乏动力、身体卫生差、快感缺失。与健康的人相比，阳性症状表征行为模式的增加，而阴性症状表征行为模式的减少。症状严重程度可以用例如阳性和阴性综合征量表(PANSS)来测量。
此外，精神分裂症是具有复杂性质的障碍。涉及若干种神经递质，包括多巴胺、谷氨酸盐、血清素和内源性大麻素。没有一种被批准的抗精神病药能减轻所有症状。因此，仍然存在对改进的具有较少副作用的药理学疗法的需要。
发明内容
令人惊讶地发现，患者血液中特定范围的大麻二酚浓度改善了患有精神障碍的患者的症状。此外，发现CBD的特定制剂在受试者的治疗中特别有用。
因此，本发明涉及用于确定通过施用大麻二酚治疗患有精神障碍的受试者的功效的体外方法，该方法包括体外确定来自患有所述精神障碍的所述受试者的样品中的大麻二酚的含量，其中如果大麻二酚的含量为至少约25μg/l，则认为所述治疗是有效的。
大麻二酚含量可以是至少约30μg/l、至少约35μg/l、至少约40μg/l、至少约50μg/l、至少约60μg/l、至少约70μg/l、至少约75μg/l、至少约80μg/l、至少约85μg/l或至少约90μg/l。
大麻二酚含量通常不应超过1000μg/l以上。
大麻二酚含量可高达1000μg/l、900μg/l、800μg/l、700μg/l、600μg/l、500μg/l或400μg/l。
可在治疗开始后约3至5周或约4周确定大麻二酚含量。在这种情况下，大麻二酚含量可以在约20μg/l至约400μg/l、约25μg/l至约360μg/l、约30μg/l至约200μg/l、约60μg/l至约120μg/l、约70μg/l至约110μg/l、约80μg/l至约100μg/l、约85μg/l至约95μg/l或约90μg/l的范围内。
可在治疗开始后约1至小于3周或约2周确定大麻二酚含量。在这种情况下，大麻二酚含量可以在约20μg/l至约60μg/l、约25μg/l至约55μg/l、约30μg/l至约50μg/l、约35μg/l至约50μg/l或约45μg/l的范围内。
该方法可用于优化和/或监测所述治疗的功效。
精神障碍可以是精神病性障碍。
精神病性障碍可选自由以下组成的组：精神分裂症、妄想症或情感分裂性精神障碍，优选精神分裂症。
大麻二酚的含量可通过与串联质谱联用的液相色谱确定。
该含量可以每12小时-48小时确定或每约24小时确定。
可以在开始用大麻二酚治疗后至少5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天第一次确定该含量。
大麻二酚可以以每天5mg至1200mg、每天6mg至1200mg、每天7mg至1200mg的剂量施用于受试者，或者其中所述大麻二酚以每天每千克体重8mg至12mg的剂量施用于受试者。
如果确定的大麻二酚含量低于根据权利要求1所述的范围，则可以增加要在预先确定的时间段内施用的大麻二酚的剂量。
如果确定的大麻二酚含量高于根据权利要求1所述的范围，则可以减少要在预先确定的时间段内施用的大麻二酚的剂量。
待施用的大麻二酚的剂量将静脉内、口服、舌下、经鼻、直肠、局部或通过吸入施用，或者其中待施用的大麻二酚的剂量将作为胶囊施用。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少99％的大麻二酚而没有任何添加的赋形剂并且具有小于0.8mm的粒度。大麻二酚可以是植物来源的或合成的。
胶囊可包含所述药物组合物。
所述药物组合物或所述胶囊可用于治疗精神障碍，优选精神分裂症。
具体实施方式
大麻二酚(CBD)是来自大麻植物大麻(Cannabis sativa)的高度亲脂性大麻素。与众所周知的化合物Δ9-THC相比，它是非拟精神病药。要用于本发明实践的CBD可以是植物来源的，即从植物源提取的，或合成的CBD，即化学合成的。
在本发明的上下文中，CBD优先地是化学合成的。
本发明涉及用于确定通过施用大麻二酚治疗患有精神障碍的受试者的功效的体外方法，该方法包括体外确定来自患有所述精神障碍的所述受试者的样品中的大麻二酚的含量，其中如果大麻二酚的含量为至少约25μg/l，则认为所述治疗是有效的。该范围可以被定义为目标范围。
样品可以是受试者的血液样品。
大麻二酚含量(目标)可以是至少约35μg/l、至少约30μg/l、至少约35μg/l、至少约40μg/l、至少约50μg/l、至少约60μg/l、至少约70μg/l、至少约75μg/l、至少约80μg/l、至少约85μg/l或至少约90μg/l。
大麻二酚含量通常不应超过1000μg/l以上。
大麻二酚含量可高达1000μg/l、900μg/l、800μg/l、700μg/l、600μg/l、500μg/l或400μg/l。
可在治疗开始后约3至5周或约4周确定大麻二酚含量。在这种情况下，大麻二酚含量可以在约30μg/l至约360μg/l、约35μg/l至约200μg/l、约60μg/l至约120μg/l、约70μg/l至约110μg/l、约80μg/l至约100μg/l、约85μg/l至约95μg/l或约90μg/l的范围内。
可在治疗开始后约1至小于3周或约2周确定大麻二酚含量。在这种情况下，大麻二酚含量可以在约20μg/l至约60m/l、约25μg/l至约55μg/l、约30μg/l至约50μg/l、约35μg/l至约50μg/l或约45μg/l的范围内。
该方法可用于优化和/或监测所述治疗的功效。
精神障碍可以是精神病性障碍。
精神病性障碍可选自由以下组成的组：精神分裂症、妄想症或情感分裂性精神障碍。
该方法可优选地用在从患有精神分裂症的受试者获得的样品上。
大麻二酚的含量可通过与串联质谱联用的气相色谱确定。然而，可以使用适于确定受试者样品中的大麻二酚含量的任何其他方法。
可以在施用CBD后一次或在治疗期间以限定的例如规则的间隔获得样品。
例如，该含量可以每约12小时-48小时确定或每约24小时确定。
可以在开始用大麻二酚治疗后至少5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天第一次确定该含量。优选地，在用大麻二酚的治疗开始后，在第7天和第14天之间，更优选地在约第7天或约第14天，第一次确定该含量。
治疗可包括向受试者施用每天5mg至1200mg的剂量。例如，剂量可以是每天5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg或由前述剂量限定的任何剂量范围。优选地，剂量可以是每天600至1000mg，例如每天800mg至1000mg。
另外地或除此之外，大麻二酚可以以每天每千克体重8mg至12mg、例如每天每千克体重8mg、9mg、10mg、11mg或12mg的剂量施用于受试者。
施用周期可以是至少4周至8周，优选地至少6周。
CBD可以以任何合适的药物施用形式施用，例如作为片剂、胶囊、凝胶、输注剂或它们的组合。优选地，CBD可作为胶囊施用。
药物施用形式可包含约5mg至约300mg、100mg至约300mg、约150mg至约250mg、约175mg至约225mg或约200mg CBD。可以组合若干施用形式以提供所需的日剂量。例如，包含低于整个预先确定的日剂量(例如，1000mg)的预定义量的CBD(例如，200mg)的药物施用形式(例如胶囊)可以在一天期间多次施用，优先地等间隔的时间间隔，例如每天5次。
如果确定所确定的大麻二酚含量低于目标范围，则可以增加要在预先确定的时间段内施用的大麻二酚的剂量。例如，日剂量可增加或至少增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或者增加10％-100％。
如果确定的大麻二酚含量高于目标范围，则可以减少要在预先确定的时间段内施用的大麻二酚的剂量。例如，日剂量可减少或至少减少1％、2％、3％、5％、10％、20％、30％、40％或50％，或减少1％-50％。
剂量或日剂量的增加或减少可取决于相应剂型的大小。剂型是施用于受试者的最小药物单位，如胶囊、片剂等。例如，如果以每剂量200mg的五种剂型施用1000mg/天，则一个剂量的减少或增加可以是200mg，并且因此是20％。因此，增加或减少取决于所使用的剂型。
待施用的大麻二酚的剂量将静脉内、口服、舌下、经鼻、直肠、局部或通过吸入施用，优选口服。特别地，优选地将待施用的大麻二酚的剂量作为胶囊施用。
本发明还涉及在进行上述一种或多种方法时特别有用的药物组合物。
因此，本发明还涉及包含大麻二酚而没有任何添加的赋形剂并且具有小于0.8mm的粒度的药物组合物。该组合物可包含至少约99％、约99％至约99.9％、约99.3％至99.8％的CBD。大麻二酚可以是合成的或植物来源的大麻二酚。
没有任何添加的赋形剂意指没有赋形剂，如例如脂质(例如，甘油三酯)或任何形式的液体被添加到组合物中并因此包含在组合物中。
在优选的实施方案中，胶囊可包含所述药物组合物。胶囊特别是防止液体或脂质转移到由胶囊形成的隔室中的胶囊。胶囊的优选材料是羟丙基甲基纤维素。胶囊通常可由两个胶囊片组成。
药物组合物或所述胶囊可用于治疗精神障碍，如上文所述的那些精神障碍，优选精神分裂症。
根据上述施用方案，药物组合物可以每天施用：1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。
还公开了用于制备药物组合物的方法，该方法包括：
a.提供合成的CBD；
b.将合成的CBD转移到两片式胶囊的第一片胶囊中；
以及
c.使第一片胶囊与第二片胶囊接触以提供完整的两片式胶囊。
优选地，转移步骤用粉末吸移管实现。优选地，在步骤a.之后并且在步骤b.之前筛分CBD。优选地，用于筛分的筛具有0.8mm、0.7mm、0.5mm或更小的孔径。因此，筛分的CBD可以具有小于0.8mm、0.7mm、0.5mm或更小的粒度。
实施例
实施例1：CBD胶囊的制备
合成CBD由THC Pharm GmbH The Health Concept,Frankfurt am Main,Germany生产。
所获得的CBD的纯度被确定为至少99％(99.35％)。
发现合成CBD以具有非常不均匀的尺寸分布的薄片或/和颗粒的形式生产。这种形式不允许有效地制备药物制剂如胶囊等。因此，对合成的CBD进行筛分过程。
可使用任何已知的装置减小CBD的粒度以减小固体的粒度。例如，可以通过研磨装置或剪切装置减小CB的大小。
将CBD用孔径为0.77mm的筛进行筛分。该孔径在制备CBD药物制剂、特别是包含CPC制剂的胶囊时似乎是非常有用的。
在胶囊的生产中使用筛分的CBD而没有任何添加剂。
特别地，用粉末吸移管吸取筛分的CBD，然后使用粉末吸移管将其转移到两片式胶囊的第一片中，从粉末吸移管排出CBD内容物。随后用两片式胶囊的第二片封闭胶囊半部。
在这些步骤中没有添加任何另外液体(特别是亲脂液体)。
每个胶囊的CBD剂量为200mg。
胶囊的材料是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
实施例2：临床试验及其评价
数据
用于该研究问题的数据来源于临床试验CBD-CT1(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT00628290)和CBD-PT(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00309413)，它们都由相同的主要研究者(PI)监督。关于三个包括的临床试验的另外信息在以下部分中给出。
用于根据良好制造规范(GMP)指南生产研究药物的活性药物成分(API)级CBD购自THC Pharm GmbH,Frankfurt am Main,Germany。对于CBD-CT1和CBD-PT，科隆大学医院(德国科隆)的药房是符合德国药品法(AMG)的研究药物的制造商。
研究CBD-CT1
“大麻二酚在急性精神分裂症精神病中的抗精神病功效的评价”是具有平行组设计的双盲、对照、随机、II期试验，并且从2001年3月至2004年11月进行(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00628290)。科隆大学的医学院伦理委员会于2000年6月8日批准了申请号为00-074的临床试验。
将计划数量的42名精神分裂症精神病患者随机分到两个治疗小组中，并用CBD(n＝21)或氨磺必利(标准疗法，n＝21)治疗四周。所有随机患者符合所有纳入和排除标准：年龄在18岁和50岁之间，男性和女性，持续的患者住院治疗，特定的DSM-IV诊断，初始的简明精神病学评定量表(BPRS)评分≥36，对研究目标和研究过程的理解，法律能力，无妊娠或哺乳期，可靠的避孕。
CBD以胶囊制剂的口服剂量施用。在第一周期间将剂量从200mg/d增加至800mg/d(4×200mg)，并在剩余的研究周期内保持在该含量。由于严重的不良作用，剂量可以从第15天开始不可逆地减少至600mg/d。在基线、第14天和第28天时收集血液样品以定量CBD谷血浆浓度和完成PANSS。剂量应用、血液采样和PANSS的评估遵循以下呈现的时间表。在整个研究周期期间允许每天用7.5mg劳拉西泮进行附加治疗。
在n＝21名用CBD治疗的患者中有四名被排除在分析之外：三名患者在任何时间点都没有测量到CBD血浆浓度，并且一名患者在有效性有问题的第14天具有明显高的CBD血浆浓度。另外三名患者在第14天之后退出，并且没有进一步的CBD血浆浓度和PANSS评分可用。分析中包括了直到第14天来自退出患者的数据。总共17名患者包括在分析中。
在该试验中用于测量CBD血浆浓度的方法描述于以下文献中：SchreiberD.Auswirkungen von Cannabiskonsum auf das endogene Cannabinoidsystem:Entwicklung einer LC-MS/MS-Analytik zur Messung von Endocannabinoiden imSerum.Bonn:Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn,Bonn；2007。
研究CBD-PT
这是关于大麻二酚的抗精神病特性的II期、安慰剂对照、随机、交叉临床试验(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00309413)。科隆大学的医学院伦理委员会于2005年7月28日批准了申请号为04-153的临床试验。
根据方案，诊断为精神分裂症或精神分裂症样障碍的十八名患者应纳入该试验中。因为退出者必须由新患者替代，所以从2006年2月到2008年6月总共29名患者被随机分组。所有随机患者符合所有纳入和排除标准：年龄在18岁和65岁之间，男性和女性，特异性DSM-IV诊断，初始BPRS评分≥36，无妊娠或哺乳期，可靠的避孕，不缺乏责任感，无其他相关干扰，在最近三个月期间未用长效抗精神病药物治疗，无严重的内科或神经疾病，无QTc延长，无急性自杀倾向或对患者的其他危害。十名患者首先开始CBD治疗，并且19名患者开始安慰剂治疗。治疗持续四周：用两周的CBD或安慰剂治疗的第一周期，之后是分别用两周的安慰剂或CBD治疗第二周期。在两次治疗之间没有清除期。将600mg/d(3×200mg)CBD作为口服剂量以胶囊制剂给予。在严重不良作用的情况下，剂量可以不可逆地减少至400mg/d。在基线和第7天、第14天、第21天、第28天时采集用于定量CBD血浆浓度的血液样品。在基线以及第14天和第28天时施用PANSS。剂量应用、血液采样和PANSS的评估遵循以下呈现的时间表。在整个研究周期期间允许每天用5.0mg劳拉西泮进行附加治疗。
在研究周期期间总共n＝11名患者退出。七名患者在安慰剂治疗下在第一周期中退出。他们从未接受过CBD治疗，因此被排除在本研究项目的分析之外。一名患者在CBD治疗的第二周期中退出，但在任何CBD血浆浓度被测量之前，并且因此也被排除在分析之外。另外三名患者退出，但至少进行了一次或两次CBD血浆浓度测量，并且可被纳入分析。来自21名患者的全部数据包括在分析中。
在该试验中用于测量CBD血浆浓度的方法描述于以下文献中：C.Schaefer:Exploration der Endocannabinoide und verwandterim Serumvon Patienten mit einer Borderline/>und/oderPosttraumatischen/>Validierung einer LC-MS/MS-Methode.Cologne:University of Cologne；2015。
数据提取和准备
临床试验CBD-CT1和CBD-PT集中于CBD的抗精神病作用，而不是PK特性。因此，施用CBD时和采集血液样品时的时间点的记录是有限的，并且不包括在电子数据中。关于例如由于不良事件导致的可能剂量减少的信息也在电子数据中缺失。与PI协作，基于病房的标准例程输入时间点：将研究药物的应用设定为9:00AM、12:30PM、6:30PM和10:00PM，并且安排于8:45AM进行血液采样。PANSS的评估也定时到8:45AM。由于剂量和血液采样之间的时间间隔长，所以标准化时间导致的准确性损失被认为是可接受的，因此小的偏差将不具有大的影响。与PI研究组的成员协作，更新了关于实际应用剂量或减少剂量的信息。基于归档的患者病例报告文件和其他纸质文档中的注解，调整电子数据。
对于CBD-CT1和CBD-PT中的两名患者，基线CBD浓度缺失，并且20名患者具有超过局部定量下限(0.12μg/l)的基线值。在向PI咨询之后，将这些值替换为0，因为根据研究方案，所有药物筛查呈阳性的患者都被排除在临床试验之外。>0的基线值可能由程序中的误差引起，例如当在应用剂量后采集血液样品时。因此，替换被认为等同于未进行的给药前测量的插补。
阳性和阴性综合征量表
阳性和阴性综合征量表(PANSS)是精神病理学量表并且被开发以评估患有精神分裂症的患者的症状严重程度。其首先由Kay等人描述于以下文献中：1987(Kay SR,FiszbeinA,Opler LA.“The positive and negative syndrome scale(PANSS)forschizophrenia”.Schizophrenia bulletin.1987；13(2):261-276)并且包括30个问题，这些问题是18项BPRS和12项精神病理学评定表(PSYRATS)的组合(参见Leucht S,Kane JM,Kissling W,Hamann J,Etschel E,Engel RR.“What does the PANSS mean？”Schizophrenia research.2005；79(2-3):231-238)。所有问题均以7分量表评级，从1＝无症状到7＝极其明显的症状。因此，PANSS总评分(所有30个项目的总评分)可以在30至210的范围内。此处适用：PANSS评分越低，患者越好/越健康。
Kay等人为用于CBD-CT1和CBD-PT的PANSS建议的原始3因素解决方案包括阳性量表、阴性量表和综合精神病理学量表。阳性量表包含妄想、混乱的思想、幻觉、兴奋、夸大、疑心/迫害和敌意。感情迟钝、情绪退缩、会谈关系不佳、被动/淡摸社交退缩、抽象思考困难、刻板思考、缺乏自发性和对话的流畅性是阴性量表的一部分。综合精神病理学量表包括身体关注、焦虑、内疚感、紧张、怪癖、异常姿势、抑郁、运动迟缓、不合作、不寻常思维内容、定向障碍、注意力差、判断和自知力缺乏、意志紊乱、冲动控制障碍、心事重重以及主动回避社交。
由受过训练的访问者完成该量表需要约50分钟。
结果
在临床试验CBD-CT1和CBD-PT中，使用在基线和第14天和第28天时的PANSS评估患有精神分裂症的患者的精神病理学状态。
总评分和三个PANSS子评分的描述性分析的结果在表1中给出。所有平均评分随时间推移而降低，同时标准偏差增加。对于评分相对于基线的变化可观察到相同的情况(参见表1)：对于所有呈现的评分，平均变化和对应的标准偏差均随时间推移而增加，从而指示群体水平的精神病理学的改善。
观察到的CBD血浆浓度的描述性分析呈现于表2中。
为了验证这种改善的印象，使用重复测量方差分析来分析PANSS。用Shapiro-Wilk测试检查每个时间点(基线、第14天、第28天)处的正态分布假设(Sam S.Shapiro,MartinBradbury Wilk:“An analysis of variance test for normality(for completesamples)”,Biometrika,52(3/4),1965，第591-61页)。对于所有四个PANSS评分，检测到了个体内时间的显著影响(p<0.001)，并且因此证实了PANSS随时间推移的统计学显著变化。
此外，估计CBD血浆浓度与开始CBD施用后第14天的PANSS评分的变化之间的相关性：
一般来讲，预期在治疗四周至六周后PANSS评分相对于基线评分的50％的百分比变化表明PANSS评分的显著改善(参见Correll C.U.，“Quantifying clinical relevancein the treatment of schizophrenia,Clinical Therapeutics”，第33卷，第12期，2011，B16-B39)。
由于PANSS评分涵盖了在前7天期间经历或观察到的症状，因此要求的最短观察周期为一周。为了避免与最初症状的观察重叠，2周的治疗周期被认为是最短可靠周期。因此，我们分析了治疗2周后的治疗效果。由于所分析的缩短的治疗周期，PANSS评分相对于基线评分的25％的百分比变化表明PANSS评分的显著改善。我们发现，至少约25μg/l的CBD血浆浓度导致PANSS评分的所需的百分比变化。
Claims (15)
1.一种用于确定通过施用大麻二酚治疗患有精神障碍的受试者的功效的体外方法，包括
体外确定来自患有所述精神障碍的所述受试者的样品中的大麻二酚的含量，
其中如果大麻二酚的所述含量为至少约25μg/l，则认为所述治疗是有效的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述大麻二酚含量为至少约30μg/l、至少约35μg/l、至少约40μg/l、至少约45μg/l、至少约50μg/l、至少约60μg/l、至少约70μg/l、至少约75μg/l、至少约80μg/l、至少约85μg/l或至少约90μg/l。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法可用于优化和/或监测所述治疗的功效。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述精神障碍是精神病性障碍。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述精神病性障碍选自由以下组成的组：精神分裂症、妄想症或情感分裂性精神障碍，优选精神分裂症。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中大麻二酚的所述含量通过与串联质谱联用的液相色谱确定。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述含量每12小时-48小时确定或每约24小时确定。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始用大麻二酚治疗后至少5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天第一次确定所述含量。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述大麻二酚以每天5mg至1200mg的剂量施用于所述受试者，或者其中所述大麻二酚以每天每千克体重8mg至12mg的剂量施用于所述受试者。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果所确定的大麻二酚含量低于根据权利要求1所述的范围，则增加要在预先确定的时间段内施用的大麻二酚的剂量。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果所确定的大麻二酚含量高于根据权利要求1所述的范围，则减少要在预先确定的时间段内施用的大麻二酚的剂量。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中待施用的大麻二酚的剂量将静脉内、口服、舌下、经鼻、直肠、局部或通过吸入施用，或者其中待施用的大麻二酚的剂量将作为胶囊施用。
13.一种药物组合物，包含至少99％的大麻二酚而没有任何添加的赋形剂，所述药物组合物具有小于0.8mm的粒度。
14.一种胶囊，包含根据权利要求13所述的药物组合物。
15.根据权利要求13所述的药物组合物或根据权利要求14所述的胶囊，用于治疗精神障碍，优选精神分裂症。
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