CN117320698A - 包含乙酰水杨酸的药物片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适合口服给药的药物片剂，其包含(i)由乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐和赋形剂组成的片芯，和(ii)所述芯上的肠溶衣；其中，赋形剂的含量在药物片剂总重量的20重量％至30重量％的范围内。本发明还涉及制备所述药物片剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐的适合口服给药的药物片剂及其制造方法。
背景技术
乙酰水杨酸(ASA)是一种广泛认可的有效镇痛剂。该药物，包括其盐和衍生物(例如铝盐或酸酐)，用作非甾体类抗炎药(NSAID)，用于治疗急性和长期疼痛或炎症。它还具有解热(退烧)作用，并具有抗血小板活性，有助于降低血栓风险。因此，它也用于治疗急性心血管事件，如心肌梗塞、短暂性脑缺血发作(TIA)或中风，以及这些事件的二级预防，以降低复发事件的风险。此外，它被认为可以降低高风险患者患某些类型癌症或首次心血管事件的风险(Brigden M.,Smith R.E.,Can Med Assoc J,1997,156,1025-8；Aronoff D.M.,Neilson E.G.,Am J Med,2001,111(4),304-15；Undas等,J Thromb Haemost,2014,12,1776-87)。
ASA非常吸湿，导致在潮湿环境中快速降解。它是一种弱酸，由于胃粘膜细胞的离子捕获机制而积聚在胃腔中，引起胃刺激。因此，大多数口服ASA药物都是有肠溶衣的，这通常是通过配制肠溶片剂、胶囊内肠溶颗粒或借助多单元微丸系统(MUPS)来实现的。
ASA已以多种不同的给药形式上市，例如压缩片剂(例如Thrombof/c片、片)、粉末(例如/>和/>粉末)和泡腾片(例如Alka-/>片)。
片剂组合物具有许多优点，例如产品易于操作、化学和物理性质稳定、便携性(从而允许患者在需要时容易获得)、美观可接受性和剂量精确(即确保活性药物成分的剂量一致且准确)。
一种具有内芯和外层的干包衣片剂在例如EP 2 785 331 B1中公开了，其内芯是含有ASA的肠溶包衣片剂。
在EP 3 027 176 B1中，公开了包含芯和外层的药物片剂，其中的芯包含ASA或其药学上可接受的盐，外层包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐，并且所述芯与所述外层被一个三层的包衣隔开。
EP 0 011 490 B1涉及直接压制粉末混合物以获得镇痛片剂，从而使镇痛药物在整个片剂中均匀分散。
在EP 2 811 985 B1中，公开了一种包含片芯的剂型，优选为压缩形式，其在外表面具有包衣，并且在片剂表面上凹陷有一个或多个图案。
US 2012/0015032 A1公开了包含HMG-CoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀和阿司匹林的药物制剂。所述制剂可以例如制备为肠溶衣片剂。
US 4,716,042 A涉及包衣阿司匹林片剂或囊片(caplets)，其中通过掺入少量柠檬酸、藻酸或谷氨酸或其混合物来抑制ASA的分解。
片剂压制和包衣是药剂制造中最关键的两个方面，因为这些方面对患者来说是立即可见的。片剂压缩工具通常被设计为制造的片剂没有视觉缺陷，其程度在制造过程所用设备和片剂组成所允许的范围内。所用ASA品级的颗粒大小和形状对生产过程以及所得片剂的质量和特性有很大影响。
就ASA颗粒的大小而言，细颗粒对于片芯的均匀性而言是有利的，但它们会降低流动性并在生产过程中引起粘连，从而阻碍可压片性，即经由压缩的片芯(或未包衣的片剂)形成。相反，粒径较大的ASA品级显示出良好的流动性和可压片性，但可能会导致片芯表面不均匀、粗糙，从而影响口感和吞咽性。随后施加的包衣的质量和/或功能可能会受到负面影响甚至被破坏。因此，一般只有粒径在一定范围内的ASA品级才适合制造药用片剂，以确保良好的流动性、良好的压片性和光滑的片剂表面。
除了ASA颗粒的大小外，它们的形状对合适的ASA品级也有进一步的限制。ASA倾向于以针状或棒状形态结晶。这种具有高长径比的针状晶体对于药物制造应用来说是不理想的，因为它们倾向于从表面突出并且可能在压片期间断裂，这可能导致表面不均匀性。相反，具有低长径比的药物颗粒表现出非常好的可压片性、粘聚性、流动性，并且能够制造具有光滑且均匀表面的片芯。因此，通过在生长过程中原位控制晶体习性或通过预处理步骤(例如针状ASA晶体的辊压)来定制ASA晶体形状的方法通常被用于形成小盘状(platelet-)或薄片状(flake-shaped)晶体。然而，这些额外的处理步骤也伴随着价格的大幅上涨。
因此，一方面，需要根据颗粒大小、颗粒形状和患者舒适度仔细选择用于制造药物片剂的ASA品级，这导致合适的ASA品级组合有限。另一方面，为了克服关于ASA品级的所述限制，出于经济原因以及考虑到片剂大小和患者舒适度和依从性，过度增加赋形剂的量是不利的。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供适合于口服给药的药物片剂，其包含(i)由ASA或其药学上可接受的盐和赋形剂组成的片芯(tablet core)，和(ii)在所述片芯上的肠溶衣；该种片剂具有优异的可加工性、可吞咽性、光滑的表面、未显著增加的片剂大小(允许良好的患者舒适度和依从性)，同时最大限度地减少ASA颗粒尺寸和形状的影响，从而允许从更具有成本吸引力的ASA品级的更大组合中选择，同时保持尽可能少的辅料用量以具有成本吸引力。本发明的另一个目的是提供一种制造这种药物片剂的方法。
从这个目的出发，令人惊讶地发现，与ASA一起使用的赋形剂在本发明药物片剂的芯中的重量比增加(与市售片剂特别是Protect相比)，特别是相对于药物片剂的总重量高达20重量％至30重量％，
(i)允许在压片过程中施加更高的压力，这显著改善可压片性并降低脆碎度，
(ii)不仅允许使用单头工具，还允许使用多头工具，这提高了工具选择的灵活性并增加了每小时的片剂产量，
(iii)能够制造具有高硬度、光滑、均匀表面的片剂，并且不会显著增加片剂大小，从而确保良好的口感和可吞咽性，
(iv)提高ASA的溶出速率和释放，并且
(v)提供了从具有各种粒径和形状的ASA品级的更大组合中进行选择的可能性，这增强了灵活性并带来了商业利益。
因此，本发明涉及适合口服给药的药物片剂，其包含
(i)由乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐和赋形剂组成的片芯，和
(ii)所述片芯上的肠溶衣；
其中赋形剂的含量相对于药物片剂的总重量在20重量％至30重量％的范围内。
本发明还涉及一种制备本发明药物片剂(其中赋形剂的含量相对于药物片剂的总重量在20重量％至30重量％的范围内)的方法，包括以下步骤
(i)制备由乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐和赋形剂组成的混合物，
(ii)压制所述混合物以获得片芯，和
(iii)在片芯上施加肠溶衣，得到本发明的药物片剂。
本申请中公开的本发明的所有优选实施方案是相互关联的，并且每个优选实施方案和/或公开的特征可以彼此组合，也可以作为两个或更多个优选实施方案/特征的任意组合。
在根据本发明的药物片剂中，活性药物成分(API)是乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐。在本发明上下文中，术语“ASA”同样包括ASA的酸形式和所有药学上可接受的盐。由于ASA通常以游离酸形式口服给药，并且由于有多个ASA品级包括此种酸形式都是可获得的，因此该游离酸形式优选用于本发明的药物片剂中。术语ASA的“颗粒”和“晶体”在本申请中可互换使用。
在本申请的上下文中，“赋形剂”应理解为湿胀剂(bulking agents)、填充剂(fillers)或稀释剂。在本发明中，赋形剂选自淀粉、纤维素和二氧化硅(silica)。
在本申请上下文中，术语“片剂”涉及包含内芯和包衣的药物片剂，除非明确指出是未包衣的药物片剂。未包衣的药物片剂没有任何包衣。
术语“包衣”意指将一个层施加到药物片剂的片芯的整个表面上，使得片芯被所述层包住。术语“肠溶包衣”意指胃抗性包衣，其仅在至少pH3.5或以上时溶解，其保护胃环境与其包衣的成分或组合物隔离。
术语“可压片性”意指通过压片机对包含活性药物成分(API)和赋形剂的均匀粉末混合物的可加工性。该压片机配备有具有单头或多头的工具，其压实均匀的粉末混合物以形成未包衣的片剂，其通常在此被称为本发明药物片剂的片芯。
术语“硬度”描述了片剂的耐压碎性(resistance to crushing)，由通过压碎来破坏所述片剂所需的力来衡量(欧洲药典2.9.8)。在本申请中，术语“硬度”与术语“压碎力”和“耐压碎性”同义使用。
术语“脆碎度(friability)”描述了片芯的脆性，因为片芯粉尘可能导致肠溶衣渗漏，从而可能导致胃耐受性问题(欧洲药典2.9.7)。因此，片剂需要具有低脆碎度以避免肠溶衣渗漏。
本发明的药物片剂包含由ASA和赋形剂组成的片芯，以及所述片芯上的肠溶衣，当周围介质的pH值为至少3.5或更高时，肠溶衣开始溶解，从而允许崩解片芯和释放ASA。
本发明药物片剂的片芯包含至少一种但通常是多种选自淀粉、纤维素和二氧化硅的赋形剂，其用作流动增强剂、填充剂和/或粘合剂。赋形剂的含量为片芯总重量的23重量％～33重量％，优选27.6重量％～29.6重量％，特别优选为28.6重量％。相对于本发明药物片剂的总重量，赋形剂的含量范围为20重量％～30重量％，优选24.5重量％～26.5重量％，特别优选25.5重量％。
令人惊讶地发现，赋形剂重量相对于药物片剂总重量之比与市售片剂(特别是Protect)相比，仅仅小幅增加20重量％～30重量％就导致显著的益处。具体地，以本发明的重量比使用赋形剂令人惊讶地使得能够从具有各种粒度和形状的ASA品级的更大组合中进行选择，而不损害片剂芯的制造。赋形剂的这种重量比反而允许在压片过程中施加更高的挤压力，这显著改善了可压片性并降低了脆碎度。它还允许使用不仅是单头工具，而且有多头工具，从而提高了工具选择的灵活性，减少了批次数量并提高了产量。所得的本发明药物片剂包含在此重量比内的赋形剂含量，并且令人惊奇地表现出改进的硬度，光滑、均匀的表面和改进的溶出速率，从而更快地释放ASA。
在一个优选的实施方案中，药物片剂的片芯包含流动增强剂以改善流动性和可压片性。二氧化硅，例如无水胶体二氧化硅、沉淀的二氧化硅或气相二氧化硅(fumedsilica)，可以用作流动增强剂，因为二氧化硅不仅可以改善流动性和可压片性，而且可以提高硬度和耐磨性。气相二氧化硅由于其容易获得和高纯度而优选用作流动增强剂，使其特别适合制药用途。在优选的实施方案中，使用BET比表面积为175m2/g～225m2/g的200。
根据本发明的另一个优选实施方案，流动增强剂以相对于片芯总重量的至少0.1重量％的量存在，优选以0.3重量％至0.7重量％的量存在，特别优选0.5重量％的量存在。相对于本发明药物片剂的总重量，流动增强剂以至少0.1重量％，优选以0.2重量％至0.6重量％，特别优选0.4重量％的量存在。发现使用指定量的流动增强剂显著改善了流动性和可压片性，并为本发明的药物片剂提供了增强的硬度和耐磨性。
在另一个优选的实施方案中，纤维素，例如微晶纤维素或粉末纤维素，被用作本发明药物片剂的片芯填充剂。粉末纤维素是特别优选的，因为它提供良好的可压片性而没有任何粘连。淀粉，优选玉米淀粉，可以充当粘合剂并在肠溶衣溶解后促进片芯的崩解和溶解。优选使用粉状纤维素和玉米淀粉的组合，因为它提供优异的可压片性、由粉状纤维素提供的增强的弹性以及由玉米淀粉提供的粉末混合物的良好粘合性。
优选地，粉状纤维素的量相对于片芯总重量在9.0重量％至19.0重量％、优选12.8重量％至14.8重量％的范围内。相对于本发明药物片剂的总重量，粉末状纤维素的量可以是8.0重量％至18.0重量％、优选11.3重量％至13.3重量％。
根据本发明的另一个优选实施方案，玉米淀粉的量为片芯总重量的9.0重量％至19.0重量％，优选13.3重量％至15.3重量％。相对于本发明药物片剂的总重量，玉米淀粉的量可以为8.0重量％至18.0重量％，优选11.7重量％至13.7重量％。
本发明药物片剂的肠溶衣优选包含胃抗性聚合物，因为聚合物屏障非常适合防止口服药物在胃环境中溶解或崩解。优选地，肠溶衣包含丙烯酸聚合物(acrylic polymer)，因为该聚合物允许根据pH值极好地控制ASA的释放，从而保证药物治疗的有效性。在一个优选的实施方案中，胃耐受性聚合物是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，两种单体重复单元优选以1:1的比例存在于该共聚物中。这种共聚物不仅对胃环境具有良好的耐受性，而且还增强了片剂的硬度和韧性(toughness)，韧性表示材料吸收能量和塑性变形而不破裂的能力。
胃耐受性聚合物优选以30％的水分散体存在，其中水是纯化水，其在药物片剂的制造过程中被除去。肠溶衣中胃耐受性聚合物的含量相对于肠溶衣的总重量优选在40重量％至55重量％，更优选在45重量％至50重量％，特别优选在47重量％至48重量％的范围内。
肠溶衣还可包含抗粘剂(anti-tacking agent)，例如滑石，其相对于肠溶衣总重量的量为40重量％至55重量％，优选45重量％至50重量％，特别优选47重量％至48重量％，用于防止药物片剂的粘连。
肠溶衣还可包含增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，其相对于肠溶衣总重量的量为4.0重量％至55重量％，优选为4.6重量％至4.8重量％，其用作增塑剂以增加肠溶衣的韧性。
根据一个优选的实施方案，干肠溶衣的重量相对于本发明药物片剂的总重量在9重量％至12重量％的范围内，优选为10.8重量％，这确保了对胃环境的良好耐受性，允许片剂的光滑且均匀的表面并增加其硬度和韧性。
为了制造本发明的药物片剂，将ASA和赋形剂以根据本发明的重量比混合以形成均匀的混合物。在混合之前可以另外应用筛分步骤，以进一步增强所得混合物的均匀性和流动性。
本发明药物片剂的片芯具有能够将其直接压片的组分。压片步骤通过压片机进行，其将均匀的混合物压制成片芯。令人惊奇地发现，赋形剂重量的增加改善了可压片性。可以施加更高的压片力，这减少了粘着，使得本发明的方法对所使用的ASA品级的颗粒大小和形状不太敏感。这使得从ASA品级的更大产品组合(包括更具商业吸引力的针状晶体结构的ASA品级)中进行选择成为可能。
此外，本发明的赋形剂重量比增加，即相对于药物片剂的总重量而言且与市售片剂(特别是Protect)相比，赋形剂含量增加仅仅20重量％至30重量％，因此能施加更高的压片力，这允许使用单头和多头工具制造具有光滑、均匀表面和低脆碎度的片剂，从而在工具选择方面具有更高的灵活性。使用多头工具还能减少批次数量并提高产量。
尽管本发明药物片剂的重量增加，但避免了片剂大小的显著增加。片剂大小的这种增加会导致患者服用片剂时的舒适度降低，并可能影响患者的舒适度。相反，片芯重量的增加允许施加更高的压片力，而不会损坏设备。这增加了片剂的密度，而片剂大小没有显著增加。优选地，当增加片芯中赋形剂的重量比时，片剂高度的增加低于20％，优选低于16％，特别优选低于13％。当增加片芯中赋形剂的重量比例时，片剂体积的增加低于25％，优选低于20％。因此，保持了良好的口感和可吞咽性。此外，制造本发明药物片剂的方法允许使用与市售片剂所用相同的制造设备以及相同的处理和包装方法。鉴于制药行业标准化对于最大限度降低制造和包装成本的高度重要性，这带来了好处。由于在压片步骤中可以使用相同的工具，所以随着片芯重量的增加，药物片剂的直径保持不变。
压片步骤之后，将肠溶衣施加到片芯上。可以使用各种方法，例如喷涂、薄膜包衣、浸涂、包覆或静电沉积。优选通过薄膜包衣来施加肠溶衣。必须小心避免形成任何缺陷，并均匀地包覆光滑片芯的整个表面，以确保对胃环境具有出色的耐受性。通过本发明的制造方法获得的片芯表现出光滑和低脆碎度，因此允许均匀包衣以生产本发明的药物片剂。
药物片剂制造中的一个重要因素是口感。然而，许多药物成分由于粉笔质感(chalkiness)、砂砾感和干燥而具有令人不愉快的口感，特别是当片剂呈现粗糙表面时。就ASA而言，颗粒大小和形状通常会强烈影响片剂的表面性质，在应用肠溶衣后也是如此。令人惊讶地发现，根据本发明的方法允许具有各种粒度和形状的ASA品级的更大变化，同时仍然产生具有均匀、光滑的包衣、无视觉缺陷和不规则性的药物片剂。因此，本发明提供了从市场上可获得的ASA品级的更大组合中进行选择的可能性，而不仅限于少数品级和/或供应商。
实验
下列实施例旨在进一步举例说明本申请所述的本发明，而不旨在限制本发明的范围。
(1)药物片剂的组成和制造
生产了本发明的药物片剂(具有各种ASA品级)和参考片剂(具有ASA品级Novacyl3020)(表1)。此外，两种市售片剂，即N(未包衣片剂)和/>Protect(其成分如表1所列)作为参考进行分析，所有片剂均含有100mg ASA。
在第一步中，片芯的成分，即ASA和赋形剂(玉米淀粉、粉状纤维素和气相二氧化硅，如果有)按表1所列组成用称重斗进行称重。随后用具有2.1mm圆孔的旋转筛分机进行筛分。最后，将各成分在自由落体混合器中以6rpm的转速混合20分钟以形成均匀的混合物。
使用压片机(最大压片力高达100kN，最大允许冲压负载高达54kN)进行压片步骤，将均匀混合物压制成片芯。表2所列压片步骤中施加的近似压片力取决于形成片芯的各成分的重量(120mg相比140mg)以及工具的尖头数量(单头工具相比四头工具)。压片力表示施加后形成具有光滑且均匀的表面的压制片芯所需的最小力、并且是在不损坏设备的情况下可以最大程度施加的力。
表1：本发明药物片剂和参比片剂的组成
从表2可以看出，随着所用赋形剂的重量增加，形成的片芯从120mg增至140mg(根据表1的片剂组成)，可实现的硬度值增加。对于重量为120mg的混合物，具有在包衣过程中耐受机械应力的光滑表面的片芯只能用单头工具、约50N来制造。当使用四头工具时，在不损坏设备的情况下可以施加的最大压片力甚至更低，形成30N的片剂，这一数值根据所使用的API质量来看太低而无法形成具有光滑且均匀的表面的片芯。
当增加混合物的重量以形成140mg片芯时，单头工具和多头工具(例如使用四头工具)都可以用于制造具有光滑、平整表面和低脆碎度的片芯，因为可以在不损坏设备的情况下施加更高的压片力(单头工具和四头工具分别产生约55N和45N的片剂)。这使得工具选择具有更高的灵活性。多头工具的使用进一步能够减少批次数量并提高产量。
表2：所得硬度值取决于混合物的重量以及用于形成片芯的工具的尖端数量
在接下来的步骤中，将包含表1所列成分的肠溶衣(甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、滑石粉和柠檬酸三乙酯)通过薄膜包衣的方式施加在片芯上，得到药物片剂。
(2)ASA品级对片剂生产和性能的影响
所用的各供应商的不同ASA品级见表3，其中一些品级通过预处理步骤进行了预处理，以形成小盘状或薄片状晶体(用星号标记)。
表3：四个不同供应商的乙酰水杨酸(ASA)品级
| 山东新华 | Novacyl | 华阴锦前程 | Andhra Sugars |
| 20-60目(mesh) | 3020 | 20-60目 | ASL-40CP |
| 40-80目 | 3025 | 40-80目 | ASL-25G* |
| 60-120目 | 3126* | DC-100* | |
| 30-70目 | 3118* |
*预处理ASA品级
数种ASA品级的形态借助图1a和图1b(放大20倍)的光学显微镜图像观察。可以清楚地看到，未经预处理的ASA品级的晶体具有高长径比的针状形状。这阻碍了可压片性，因为从表面突起的晶体可能在压片过程中断裂，这可能导致表面不均匀。相反，预处理的ASA品级(标有星号)的晶体表现出各种形状。这种多样化的形态提供了更好的可压片性、粘聚性、流动性，并有利于制造具有光滑均匀表面的片芯。因此，尽管价格较高，但预处理的ASA品级通常是药物片剂制造的首选。然而，令人惊奇地发现，预加工和未预加工的ASA品级均可用于制造本发明的药物片剂，同时保持优异的可加工性、可压片性并产生具有光滑且均匀的表面的片剂。
数种ASA品级的粒度分布经由筛分分析来测量，见表4。就ASA颗粒的大小而言，细的ASA品级有利于片芯的均匀性，但会降低流动性，并且很可能在生产过程中造成粘连，从而影响可压片性。相反，具有较大粒径的ASA品级显示出良好的流动性和可压片性，但可能导致片芯表面不均匀、粗糙，这对口感产生负面影响并阻碍吞咽，即使在涂覆后也是如此。
在用120mg重量的片芯(组成见表1)制造参比片剂时，采用了数种ASA品级。然而，使用未经预处理的ASA品级在数轮制造周期后就已经在压片过程中引起了粘连。包含非预处理ASA级Novacyl 3020的片芯的制造是可行的，并且由于不存在粘连而适合常规生产，但是，所得片剂表现出粗糙的表面，这可能导致脆碎和包衣不足，以及阻碍吞咽。因此，总体上，只有粒径在一定范围内的预处理ASA品级才适合制造药物片剂，以保证良好的流动性、可压片性和片剂表面的光滑度。
表4：经筛分分析确定的四个不同供应商的乙酰水杨酸(ASA)品级的粒度分布
然而，令人惊讶地发现，根据本发明增加赋形剂的重量比改善了流动性，允许良好的可压片性而没有任何与粘连相关的问题，并且导致制造具有光滑且均匀的表面的片芯。具有增加的赋形剂重量比的片芯的制造对ASA颗粒的尺寸和形状不太敏感，允许使用ASA品级的更大组合。例如，表3列出的具有各种粒度分布和晶体形状的所有ASA品级可以成功地用于制造本发明的药物片剂。
(3)片剂溶出度试验
药物片剂的溶出测试在USP装置1(100rpm)中根据欧盟药典标准2.9.3、4.1.3和5.17进行。通过添加750ml 0.1M HCl将溶出介质的pH值设置为1.0。片剂在酸性介质中的溶出行为在120分钟的测试时间内观察。随后，加入磷酸盐缓冲溶液(250ml 0.2M Na3PO4)将pH值升至6.8。每个ASA品级测试了7片药物片剂，并在经历120分钟至180分钟的不同时间段后从溶出介质中取出，以评估ASA的时间依赖性释放。
图2a和图2b显示了具有各种ASA品级的本发明药物片剂在pH 6.8时的ASA释放动力学，以Protect作为参考。释放量以ASA总含量(所有被分析的片剂均为100mg)的百分比表示。在酸性溶出介质(pH 1.0)中，ASA的释放在120分钟内受到抑制，表明所有分析的片剂对胃环境具有优异的耐受性。将pH值调至6.8后，ASA在60分钟内从所有被分析的片剂中完全释放。
如图2a所示，所用ASA品级的粒径越大，通常会导致更快的崩解(例如，比较山东新华品级的释放速率：40-80目>30-70目>20-60目)。就ASA晶体的形状而言，没有观察到与释放速率的明确相关性。图2a中显示的所有本发明药物片剂具有140mg的片芯重量，而参比片剂Protect具有较低的120mg片芯重量。可以看出，所有本发明的药物片剂，包括具有各种粒度和形状的预加工或非预加工的ASA品级，在溶出测试中表现优异，并且显示出比/>Protect更快的ASA释放，清楚地表明随着赋形剂含量的增加，释放速率得到改善。
本发明药物片剂与Protect和参比片剂相比的ASA释放示于图2b(片剂组成列于表1)。用于制造本发明药物片剂和参比片剂的ASA是Novacyl3020。参比片剂与Protect(两者具有相同重量的片芯和赋形剂)的比较表明，参比片剂(Novacyl3020)的ASA释放比/>Protect的ASA释放发生得更快速。
为获得本发明的药物片剂而增加赋形剂的重量比，进一步加速了ASA的释放，如片芯重量分别为120mg和140mg的包含Novacyl 3020的片剂所见(图2b)。这表明，本发明的药物片剂中赋形剂的较高重量比加速了片剂的崩解，从而能够快速崩解、增加可及表面积并促进ASA更快速地释放。因此，本发明的药物片剂非常适合满足制药工业对于提高药物溶出速率的日益增长的需求。
(4)药物片剂的几何维度
本发明药物片剂的几何维度(geometric dimensions)以及N(未包衣)和/>Protect的维度都示于表4中，它们都包含100mg ASA(组成见表1所列)。N的直径为7.0mm，它涂上肠溶衣后直径增加到7.3mm(本发明的片剂和/>Protect)。
本发明的药物片剂和Protect的几何维度的比较表明，通过将赋形剂的含量加倍使片芯的重量从120mg增加到140mg，导致片剂高度增加12.9％(从3.1mm到3.5mm)，表面积增加了7.4％(从135mm2到145mm2)，体积增加了18.2％(从110μl到130μl)。
表4：本发明药物片剂和参考片剂(成分如表1所列)的几何尺寸
由于本发明药物片剂的几何维度与市售片剂(例如Protect)的维度相当，因此可以使用相同的处理和包装方法来制造。此外，可以使用具有相同工具的相同压片机，如本发明药物片剂和Aspirin Protect的相同直径所证明的。这非常符合标准化在制药行业的高度重要性。此外，相似的几何维度不会妨碍片剂的可吞咽性并确保易于被患者吞咽。
(5)药物片剂的耐压碎性
耐压碎性与根据欧洲药典2.9.8压碎片剂所需的力有关。本发明的药物片剂和参比剂即N(未包衣)和/>Protect的耐压碎性见表5(成分如表1所列)。可以看出，当施加包衣时，破坏片剂所需的力显著增加。/>N的耐压碎性仅为35-40N，Protect的耐压碎性略高，为65-70N，这对应于硬度的增加。令人惊讶地发现，由于赋形剂重量比的增加和二氧化硅的存在，本发明的片剂具有更高的耐压碎性，为95-100N，因此比市售药物片剂具有更高的硬度，这改进了可压片性。此外，降低了在片芯制造过程中形成缺陷的可能性。片芯光滑、无缺陷的表面会阻碍肠溶衣渗透到片芯中，从而阻碍ASA的崩解和释放。
表5：本发明药物片剂和参比剂(组成如表1所列)的耐压碎性(根据欧洲药典2.9.8)
Claims (8)
1.一种适合口服给药的药物片剂，其包含
(i)片芯，由乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐和赋形剂组成，和
(ii)所述芯上的肠溶衣；
其中赋形剂的含量在药物片剂总重量的20重量％至30重量％的范围内。
2.权利要求1所述的药物片剂，其中赋形剂的含量在药物片剂总重量的24.5重量％至26.5重量％的范围内。
3.权利要求1或2所述的药物片剂，其中赋形剂包括流动增强剂。
4.权利要求3所述的药物片剂，其中流动增强剂是二氧化硅，优选气相二氧化硅。
5.权利要求3或4所述的药物片剂，其中流动增强剂的含量为药物片剂总重量的至少0.1重量％。
6.前述权利要求任一项所述的药物片剂，还包含粉状纤维素和玉米淀粉。
7.前述权利要求任一项所述的药物片剂，其中所述肠溶衣包含丙烯酸聚合物，优选甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
8.制造前述权利要求任一项所述的药物片剂的方法，包括以下步骤：
(i)制备混合物，其由乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐和赋形剂组成，
(ii)压制所述混合物以获得片芯，和
(iii)将肠溶衣施加在片芯上，得到药物片剂。
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