CN117304153A - 芹菜素类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药及有机合成领域，涉及芹菜素类衍生物及其制备方法与应用，所述芹菜素类衍生物的结构式为式中，R为或者
Description
技术领域
本发明属于医药及有机合成领域，涉及芹菜素类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)是一种嘌呤代谢紊乱综合征，由体内尿酸过量产生或排泄障碍引起，也是痛风的根本原因。长期的高尿酸血症会引发高血压、高血脂、心脑血管疾病、慢性肾病以及糖尿病等一系列并发症。近年来，随着饮食结构中高嘌呤、高蛋白和高卡路里食物的摄入量的增加，高尿酸血症患者的数量持续增加，且平均年龄也趋于更小化。目前，高尿酸血症已成为继糖尿病后第二大代谢性疾病。
关于HUA的发病机制，目前有多种不同的假说，其中黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase，XO)被认为是最为重要的一个靶点。XO广泛存在于肝脏、肾脏和血管内皮等部位，是尿酸合成最后一步的关键酶，将次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。目前临床用于抑制XO的药物有别嘌醇、非布索坦和托匹司他，它们的结构分别如下：
但临床实践发现，长期服用这些药物会产生一系列副作用，包括发热，腹痛，腹泻，过敏性皮疹，肝脏和肾脏损伤，白细胞和血小板减少等。因此，开发安全、有效的新型XO抑制剂是十分必要的。
近年来，鉴于天然产物的安全性和结构多样性的潜在优势，许多研究人员专注于从天然产物中发现XO抑制剂。研究发现，芹菜素具有抑制XO活性和清除自由基的能力，急性HUA大鼠体内研究也证实芹菜素可以降低体内血尿酸水平。但是，芹菜素抑制XO的活性并不高，其在体外XO的IC50(μM)值高达4.794±0.193，距离实际的临床应用还具有很大的距离。因此，若能以芹菜素的结构为基础，对其进行结构修饰，提供新的芹菜素类衍生物并显著提高芹菜素抑制XO的活性，对于高尿酸血症药物的进一步开发将产生积极的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供芹菜素类衍生物及其制备方法与应用，以有效提高芹菜素抑制黄嘌呤氧化酶的活性，为高尿酸血症药物的开发提供更多的选择。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
芹菜素类衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R为或者
本发明提供的芹菜素类衍生物具体为结构式如下的三个化合物：
本发明还提供了上述芹菜素类衍生物在药学上可接受的盐，例如式(Ⅰ)所示的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围，能适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，其在对受者给药时能直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
本发明还提供了上述芹菜素类衍生物的制备方法，合成路线及步骤如下：
(1)将芹菜素与无水K2CO3加入反应容器中，向反应容器中充入惰性气体以排除空气，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺，在冰浴下搅拌至芹菜素溶解后向反应容器中滴加氯甲基甲醚，滴加完毕后，在室温反应4～6h；对所得反应产物进行固液分离，向所得液相中加水并用稀盐酸调节pH至中性，之后用乙酸乙酯萃取，将萃取所得有机层依次用饱和NaCl溶液和水清洗，再除去水分，过滤，减压蒸馏去除过滤所得液相中的溶剂，得到中间体1的粗产物；将中间体1的粗产物纯化，得到中间体1；
该步骤中，控制芹菜素与无水K2CO3的摩尔比为1:(1～1.2)，按照每1mmol芹菜素加入84～90μL氯甲基甲醚的比例关系滴加氯甲基甲醚；
(2)将中间体1、无水K2CO3和KI加入反应容器中，在冰浴下加入无水N,N-二甲基甲酰胺，然后加入RBr，在室温反应8～12h，反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将萃取所得有机层依次用饱和NaCl溶液和水清洗，然后除去水分，过滤，减压蒸馏去除过滤所得液相中的溶剂，得到中间体2的粗产物；将中间体2的粗产物纯化，得到中间体2；
该步骤中，控制中间体1、无水K2CO3、KI与RBr的摩尔比为1:(1～1.2):(0.3～0.4):(1～1.2)，所述RBr为3-溴丙炔、3-溴丙烯或者1-溴-2-甲基丁烷；
(3)将中间体2在反应容器中溶解于Et2O与CH2Cl2的混合溶剂中，在冰浴下向反应容器中加入盐酸溶液调节pH值至3～3.2，在室温反应4～8h，反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将萃取所得有机层依次用饱和NaCl溶液和水清洗，水洗，然后除去水分，过滤，减压蒸馏去除过滤所得液相中的溶剂，得到芹菜素类衍生物的粗产物；将芹菜素类衍生物的粗产物纯化，得到芹菜素类衍生物；
该步骤中，所述Et2O与CH2Cl2的混合溶剂中，Et2O与CH2Cl2的体积比为1:(0.8～1.2)。
上述芹菜素类衍生物的制备方法的技术方案中，步骤(1)纯化中间体1的粗产物的操作为：采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚与乙酸乙酯的体积比为(3～5):1的石油醚-乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，得到中间体1。
上述芹菜素类衍生物的制备方法的技术方案中，步骤(2)纯化中间体2的粗产物的操作为：采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚与乙酸乙酯的体积比为(8～3):1的石油醚-乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2。
上述芹菜素类衍生物的制备方法的技术方案中，步骤(3)纯化芹菜素类衍生物的粗产物的操作为：采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚与乙酸乙酯的体积比为(6～3):1的石油醚-乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到芹菜素类衍生物。
上述芹菜素类衍生物的制备方法的技术方案中，步骤(1)中优先控制无水N,N-二甲基甲酰胺的加入量使芹菜素的浓度为0.3～0.4mol/L，步骤(2)中优选控制无水N,N-二甲基甲酰胺的加入量使中间体1的浓度为0.1～0.2mol/L，步骤(3)中优选控制Et2O与CH2Cl2的混合溶剂的加入量使中间体2的浓度为0.1～0.2mol/L。
上述芹菜素类衍生物的制备方法的技术方案中，所述除去水分通常可以采用无水Na2SO4进行干燥以除去水分。
本发明通过实验，以黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂筛选模型，测试了本发明提供的芹菜素类衍生物以及现有的芹菜素和别嘌醇在体外抑制XO的活性，结果发现，本发明提供的结构式如下的三个芹菜素类衍生物对XO具有优异的抑制作用，三者在体外抑制XO的活性以IC50值表示，分别为0.178±0.024μM、0.197±0.035μM和0.399±0.095μM。
三者在体外抑制XO的活性以IC50(μM)值表示，是改性基础化合物芹菜素的10倍以上，具体为12.01～26.93倍，是现有临床用药别嘌醇的8.33～18.67倍。
基于上述实验结果，本发明还提供了上述芹菜素类衍生物或者上述芹菜素类衍生物在药学上可接受的盐在制备以黄嘌呤氧化酶为靶点的药物中的应用。进一步地，所述以黄嘌呤氧化酶为靶点的药物包括治疗高尿酸血症的药物。
与现有技术相比，本发明产生了以下有益的技术效果：
1.本发明提供了芹菜素类衍生物在体外对黄嘌呤氧化酶(XO)具有优异的抑制作用，本发明通过实验证实，本发明提供的芹菜素类衍生物体外抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的活性以IC50(μM)值表示，是改性基础化合物芹菜素的12.01～26.93倍，是现有临床用药别嘌醇的8.33～18.67倍，本发明提供的芹菜素类衍生物体外抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的活性以IC50(μM)值表示可以低至(0.178±0.024)～(0.399±0.095)μM，可在制备以黄嘌呤氧化酶为靶点的药物中应用，本发明为治疗高尿酸血症的药物的研发提供了新的潜在选择。
2.本发明还提供了芹菜素类衍生物的制备方法，该制备方法的工艺简单，反应条件温和，成本低廉，可适合产业化生产，有利于推广应用。
附图说明
图1是化合物3a～3f对XO的药物浓度的对数与抑制率曲线，其中的A～F图依次代表化合物3a～3f的测试结果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明所述芹菜素类衍生物及其制备方法与应用作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述发明内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于发明保护的范围。
以下通过实施例1～13制备芹菜素类衍生物，即化合物3a～3f，然后通过实施例14测试化合物3a～3f在体外抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的活性。
实施例1
本实施例中，合成中间体l，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将芹菜素(2.7g,10mmol)置于100mL圆底烧瓶中，然后加入无水K2CO3(1.38g,10mmol)，向圆底烧瓶中充入惰性气体Ar，加入30mL无水DMF，在冰浴条件下搅拌15min，随后向圆底烧瓶中逐滴滴加氯甲基甲醚840μL，之后将圆底烧瓶置于室温条件下反应4h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，将所得反应产物过滤除去K2CO3，加入50mL去离子水，用稀盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯100mL萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤3次，水洗，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用300～400目硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚和乙酸乙酯的体积比4:1)为洗脱剂进行洗脱，得到中间体1(淡黄色固体，收率为59.6％)。
对中间体1进行1H NMR和13C NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.39(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(s,2H),3.41(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.1,164.3,162.5,161.4,161.2,157.0,128.7,121.1,116.1,105.3,103.1,99.4,94.6,94.0,56.1ppm。
实施例2
本实施例中，合成中间体2a，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将中间体1(1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(1.2mmol)，KI(0.3mmol)，在冰浴条件下加入10mL无水DMF，随后加入1mmol 1-溴-2-甲基丙烷，将圆底烧瓶置于室温条件下反应12h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和NaCl溶液洗、水洗，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比从8:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2a(浅黄色固体，收率为68.1％)。
对中间体2a进行1H NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,2H),.7.11(d,J＝9.2Hz,2H),6.95(s,1H),6.85(J＝2.0Hz,),6.45(J＝2.0Hz,),5.33(s,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),3.42(s,1H),2.06–1.94(m,1H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)。
实施例3
本实施例中，合成中间体2b，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将中间体1(1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(1.2mmol)，KI(0.3mmol)，在冰浴条件下加入10mL无水DMF，随后加入1mmol 1-溴-3-甲基丁烷，将圆底烧瓶置于室温条件下反应12h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和NaCl溶液洗、水洗，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比从8:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2b(浅黄色固体，收率为67.9％)。
对中间体2b进行1H NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,2H),6.45(d,J＝2.4Hz,2H),5.33(s,2H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.42(s,3H),1.80(dp,J＝19.4,6.8Hz,1H),1.65(q,J＝6.8Hz,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例4
本实施例中，合成中间体2c，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将中间体1(1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(1.2mmol)，KI(0.3mmol)，在冰浴条件下加入10mL无水DMF，随后加入1mmol 3-溴丙炔，将圆底烧瓶置于室温条件下反应12h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和NaCl溶液洗、水洗，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比从8:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2c(浅黄色固体，收率为61.8％)。
对中间体2c进行1H NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.93(d,J＝2.4Hz,2H),3.63(t,J＝2.4Hz,1H),3.41(s,3H)。
实施例5
本实施例中，合成中间体2d，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将中间体1(1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(1.2mmol)，KI(0.3mmol)，在冰浴条件下加入10mL无水DMF，随后加入1mmol 2-溴-丁烷，将圆底烧瓶置于室温条件下反应12h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和NaCl溶液洗、水洗，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比从8:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2d(浅黄色固体，收率为63.6％)。
对中间体2d进行1H NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.2Hz,2H),6.89(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(s,2H),4.54(h,J＝6.0Hz,1H),3.44(s,3H),1.72–1.59(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例6
本实施例中，合成中间体2e，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将中间体1(1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(1.2mmol)，KI(0.3mmol)，在冰浴条件下加入10mL无水DMF，随后加入1mmol 3-溴丙烯，将圆底烧瓶置于室温条件下反应12h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和NaCl溶液洗、水洗，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比从8:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2e(浅黄色固体，收率为65.8％)。
对中间体2e进行1H NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),6.91(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,1H),5.44(dp,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.32(s,2H),4.68(dt,J＝5.2,1.6Hz,2H),3.43(s,3H)。
实施例7
本实施例中，合成中间体2f，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
将中间体1(1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(1.2mmol)，KI(0.3mmol)，在冰浴条件下加入10mL无水DMF，随后加入1mmol 1-溴-2-甲基丁烷，将圆底烧瓶置于室温条件下反应12h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和NaCl溶液洗、水洗，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比从8:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2f(浅黄色固体，收率为65.5％)。
对中间体2f进行1H NMR检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.89(ddd,J＝31.6,9.6,6.4Hz,2H),3.43(s,3H),1.82(dq,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.58–1.19(m,2H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例8
本实施例中，合成化合物3a，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
向50mL圆底烧瓶中加入Et2O与CH2Cl2的体积比为1:1的Et2O-CH2Cl2混合溶剂10mL，然后加入中间体2a(1mmol)并将中间体2a溶解，在冰浴条件下加入10wt％的盐酸溶液调节pH值至3，随后在室温条件下反应4～8h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比6:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到化合物3a(白色固体，收率为84.4％)。
对化合物3a进行1H NMR和13C NMR检测、高分辨电喷雾质谱检测以及纯度测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.87(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(s,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),2.10–1.99(m,1H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.3,164.7,163.8,162.4,162.0,157.8,128.,123.1,115.5,104.7,103.9,99.4,94.5,74.5,40.6,40.4,40.2,40.0,39.8,39.5,39.3,28.2,19.5ppm。
HR-MS(ESI)m/z calcd.C19H18O5[M-H]-325.1154,found 325.1081。
化合物3a纯度以峰面积百分比进行计算得到，通过对HPLC谱图进行分析，化合物3a的保留时间为21.6min，HPLC purity:98.8％。
实施例9
本实施例中，合成化合物3b，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
向50mL圆底烧瓶中加入Et2O与CH2Cl2的体积比为1:1的Et2O-CH2Cl2混合溶剂10mL，然后加入中间体2b(1mmol)并将中间体2b溶解，在冰浴条件下加入10wt％的盐酸溶液调节pH值至3，随后在室温条件下反应4～8h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比6:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到化合物3b(白色固体，收率为89.3％)。
对化合物3b进行1H NMR和13C NMR检测、高分辨电喷雾质谱检测以及纯度测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.85(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),6.84(s,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),1.78(dq,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.64(q,J＝6.8Hz,2H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.3,164.7,163.8,162.3,162.0,157.9,128.8,123.2,104.3,104.0,99.4,94.5,66.9,37.8,25.1,22.9ppm。
HR-MS(ESI)m/z calcd.C20H20O5[M-H]-339.1311,found 339.1234。
化合物3b纯度以峰面积百分比进行计算得到，通过对HPLC谱图进行分析，化合物3b的保留时间为22.4min，HPLC purity:97.4％。
实施例10
本实施例中，合成化合物3c，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
向50mL圆底烧瓶中加入Et2O与CH2Cl2的体积比为1:1的Et2O-CH2Cl2混合溶剂10mL，然后加入中间体2c(1mmol)并将中间体2c溶解，在冰浴条件下加入10wt％的盐酸溶液调节pH值至3，随后在室温条件下反应4～8h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比6:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到化合物3c(白色固体，收率为83.8％)。
对化合物3c进行1H NMR和13C NMR检测、高分辨电喷雾质谱检测以及纯度测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),10.86(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝9.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.22(d,J＝2.0Hz,1H),4.94(d,J＝2.4Hz,2H),3.38(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.3,164.8,163.6,162.0,160.7,157.9,128.8,124.1,115.9,104.3,99.4,94.6,79.3,60.3,56.3,55.4,21.3,14.6ppm。
HR-MS(ESI)m/z calcd.C18H12O5[M-H]-307.0685,found 307.0611。
化合物3c纯度以峰面积百分比进行计算得到，通过对HPLC谱图进行分析，化合物3c的保留时间为17.9min，HPLC purity:97.3％。
实施例11
本实施例中，合成化合物3d，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
向50mL圆底烧瓶中加入Et2O与CH2Cl2的体积比为1:1的Et2O-CH2Cl2混合溶剂10mL，然后加入中间体2d(1mmol)并将中间体2d溶解，在冰浴条件下加入10wt％的盐酸溶液调节pH值至3，随后在室温条件下反应4～8h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比6:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到化合物3d(白色固体，收率为84.8％)。
对化合物3d进行1H NMR和13C NMR检测、高分辨电喷雾质谱检测以及纯度测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,2H),10.86(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.21(d,J＝2.2Hz,1H),4.55(q,J＝5.6Hz,1H),1.66(ddq,J＝26.8,13.8,6.8Hz,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.3,164.8,163.9,162.0,161.5,157.9,128.9,122.9,116.4,104.3,103.9,99.4,94.6,75.1,29.0,19.4,10.0ppm。
HR-MS(ESI)m/z calcd.C19H18O5[M-H]-325.1154,found 325.1083。
化合物3d纯度以峰面积百分比进行计算得到，通过对HPLC谱图进行分析，化合物3d的保留时间为21.0min，HPLC purity:98.4％。
实施例12
本实施例中，合成化合物3e，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
向50mL圆底烧瓶中加入Et2O与CH2Cl2的体积比为1:1的Et2O-CH2Cl2混合溶剂10mL，然后加入中间体2e(1mmol)并将中间体2e溶解，在冰浴条件下加入10wt％的盐酸溶液调节pH值至3，随后在室温条件下反应4～8h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯的体积比6:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到化合物3e(白色固体，收率为85.7％)。
对化合物3e进行1H NMR和13C NMR检测、高分辨电喷雾质谱检测以及纯度测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,)δ12.94(s,1H),10.86(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.2,10.45.2Hz,1H),5.48–5.26(m,2H),4.68(d,J＝5.2Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.3,164.8,163.7,162.0,161.7,157.9,133.7,128.8,123.5,118.42,115.7,104.3,104.1,99.4,94.5,69.0ppm。
HR-MS(ESI)m/z calcd.C18H14O5[M-H]-309.0841,found 309.0773。
化合物3e纯度以峰面积百分比进行计算得到，通过对HPLC谱图进行分析，化合物3e的保留时间为19.8min，HPLC purity:97.6％。
实施例13
本实施例中，合成化合物3f，合成路线如下式所示，具体步骤如下：
向50mL圆底烧瓶中加入Et2O与CH2Cl2的体积比为1:1的Et2O-CH2Cl2混合溶剂10mL，然后加入中间体2f(1mmol)并将中间体2f溶解，在冰浴条件下加入10wt％的盐酸溶液调节pH值至3，随后在室温条件下反应4～8h。在室温反应期间，通过TCL点板监测反应的进行。反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取三次，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干，得到粗产物。采用100～200目硅胶干法拌样，采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯的体积比6:1至3:1梯度洗脱)为洗脱剂进行梯度洗脱，得到化合物3f(白色固体，收率为89.3％)。
对化合物3f进行1H NMR和13C NMR检测、高分辨电喷雾质谱检测以及纯度测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),6.83(s,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(ddd,J＝31.6,9.6,6.4Hz,2H),1.83(dq,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.58–1.18(m,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝182.3,164.8,163.8,162.4,162.0,157.9,128.8,123.2,115.5,104.3,104.0,99.4,94.5,73.1,34.5,26.0,16.7,11.6ppm。
HR-MS(ESI)m/z calcd.C20H20O5[M-H]-339.1311,found 339.1237。
化合物3f纯度以峰面积百分比进行计算得到，通过对HPLC谱图进行分析，化合物3f的保留时间为22.5min，HPLC purity:98.6％。
实施例14
本实施例中，采用黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂筛选模型，对芹菜素类衍生物(即化合物3a～3f)、芹菜素以及别嘌醇在体外抑制XO的活性进行检测，具体操作如下：
(1)pH 7.4的磷酸缓冲溶液(PBS溶液)的配制，称取Na2HPO4·12H2O 15.6g，加去离子水至1000mL溶解，得到Na2HPO4溶液；称取NaH2PO4·2H2O 17.8g，加去离子水至1000mL溶解，得到NaH2PO4溶液；取19mL NaH2PO4溶液和81mL Na2HPO4溶液，充分混合，调节pH至7.4，即得0.1mol·L-1的PBS溶液，室温保存。
(2)底物黄嘌呤的配制，精密称取底物黄嘌呤3.8mg，置于50mL容量瓶中，溶于1mL0.1mol·L-1的NaOH溶液，用稀盐酸调节pH至7.4，加PBS溶液定容至50mL，得到0.5mmol·L-1的黄嘌呤溶液。
(3)XO溶液配制，用PBS溶液将XO稀释至所需浓度，2～8℃保存，现配现用，避免反复冻融。
(4)XO抑制剂溶液配制，分别精密称取化合物3a～3f，用DMSO溶解配制成高浓度母液，-20℃保存，需要使用时用PBS溶液稀释至所需浓度，现配现用。
(5)化合物3a～3f对XO的抑制实验
在200μL的反应体系中，加入50μL XO(终浓度为0.025U·mL-1)和100μL不同浓度的XO抑制剂溶液(即化合物3a～3f的溶液)，二者在37℃恒温下孵育平衡30min。随后，加入50μL的0.5mmol·L-1的底物黄嘌呤进行实验。在295nm的波长下每隔15秒测定一次混合物体系的吸光度，总测定时间为5min。分别以别嘌醇和芹菜素作为阳性对照，以空白PBS溶液作为阴性对照。每组平行测定三次。
采用GraphPad Prism8.0计算半数抑制浓度IC50值。采用下式进行XO酶活抑制率的计算。
抑制率(％)＝(1–A/B)×100％
上式中，A、B分别为样品和空白组的酶反应速率。
化合物3a～3f、别嘌醇和芹菜素在体外抑制XO的活性的测试结果如表1所示，化合物3a～3f对XO的药物浓度的对数与抑制率曲线如图1所示。
表1化合物在体外抑制XO的活性
上表中，a代表XO的抑制活性用IC50(μM)表示，IC50值为三次独立实验的平均值±SD。
Claims (9)
1.芹菜素类衍生物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R为或者
2.权利要求1所述芹菜素类衍生物在药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述芹菜素类衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线及步骤如下：
(1)将芹菜素与无水K2CO3加入反应容器中，向反应容器中充入惰性气体以排除空气，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺，在冰浴下搅拌至芹菜素溶解后向反应容器中滴加氯甲基甲醚，滴加完毕后，在室温反应4～6h；对所得反应产物进行固液分离，向所得液相中加水并用稀盐酸调节pH至中性，之后用乙酸乙酯萃取，将萃取所得有机层依次用饱和NaCl溶液和水清洗，再除去水分，过滤，减压蒸馏去除过滤所得液相中的溶剂，得到中间体1的粗产物；将中间体1的粗产物纯化，得到中间体1；
该步骤中，控制芹菜素与无水K2CO3的摩尔比为1:(1～1.2)，按照每1mmol芹菜素加入84～90μL氯甲基甲醚的比例关系滴加氯甲基甲醚；
(2)将中间体1、无水K2CO3和KI加入反应容器中，在冰浴下加入无水N,N-二甲基甲酰胺，然后加入RBr，在室温反应8～12h，反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将萃取所得有机层依次用饱和NaCl溶液和水清洗，除去水分，过滤，减压蒸馏去除过滤所得液相中的溶剂，得到中间体2的粗产物；将中间体2的粗产物纯化，得到中间体2；
该步骤中，控制中间体1、无水K2CO3、KI与RBr的摩尔比为1:(1～1.2):(0.3～0.4):(1～1.2)，所述RBr为3-溴丙炔、3-溴丙烯或者1-溴-2-甲基丁烷；
(3)将中间体2在反应容器中溶解于Et2O与CH2Cl2的混合溶剂中，在冰浴下向反应容器中加入盐酸溶液调节pH值至3～3.2，在室温反应4～8h，反应结束后，用冰水淬灭反应，将所得反应液用乙酸乙酯萃取，将萃取所得有机层依次用饱和NaCl溶液和水清洗，水洗，然后去除水分，过滤，减压蒸馏去除过滤所得液相中的溶剂，得到芹菜素类衍生物的粗产物；将芹菜素类衍生物的粗产物纯化，得到芹菜素类衍生物；
该步骤中，所述Et2O与CH2Cl2的混合溶剂中，Et2O与CH2Cl2的体积比为1:(0.8～1.2)。
4.根据权利要求3所述芹菜素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中纯化中间体1的粗产物的操作为：采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚与乙酸乙酯的体积比为(3～5):1的石油醚-乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，得到中间体1。
5.根据权利要求3所述芹菜素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，纯化中间体2的粗产物的操作为：采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚与乙酸乙酯的体积比为(8～3):1的石油醚-乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到中间体2。
6.根据权利要求3所述芹菜素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，纯化芹菜素类衍生物的粗产物的操作为：采用硅胶色谱柱分离，分离时以石油醚与乙酸乙酯的体积比为(6～3):1的石油醚-乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到芹菜素类衍生物。
7.根据权利要求3至6中任一权利要求所述芹菜素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中控制无水N,N-二甲基甲酰胺的加入量使芹菜素的浓度为0.3～0.4mol/L，步骤(2)中控制无水N,N-二甲基甲酰胺的加入量使中间体1的浓度为0.1～0.2mol/L，步骤(3)中控制Et2O与CH2Cl2的混合溶剂的加入量使中间体2的浓度为0.1～0.2mol/L。
8.权利要求1所述芹菜素类衍生物或者权利要求1所述芹菜素类衍生物在药学上可接受的盐在制备以黄嘌呤氧化酶为靶点的药物中的应用。
9.根据权利要求要求8所述的应用，其特征在于，所述以黄嘌呤氧化酶为靶点的药物包括治疗高尿酸血症的药物。
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