CN117295739A - 三并杂环类化合物的结晶和盐及其应用 - Google Patents
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Abstract
涉及式(Ⅰ)化合物的结晶、其盐及其盐的结晶，以及它们在制备用于治疗或预防与JAKs相关疾病的药物中的应用。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2021年05月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110578454.7号中国专利申请的优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本申请涉及式(Ⅰ)化合物的结晶、其盐及其盐的结晶，以及其在制备治疗与JAKs相关疾病的药物中的应用。
Janus激酶(JAKs)是一种胞质酪氨酸激酶，可传递细胞因子信号，从膜受体到STAT转录因子。JAK家庭包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-STAT通路将来自多种细胞因子、生长因子和激素的细胞外信号传导到细胞核，并且负责数千个蛋白质编码基因的表达。JAK-STAT细胞内信号转导服务于干扰素、大多数白介素、以及多种细胞因子和内分泌因子，如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.et al.(2008)。
JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点。人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等的发生密切相关。JAK3或γc突变都可导致重症联合免疫缺陷。JAK3活性异常表现为T细胞和NK细胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫系统等的正常生物学功能。基于其功能特点和特殊的组织分布，JAK3已成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等(John J.O’Shea,2004,Nature Reviews Drug Discovery 3,555-564)。不同的JAK家族成员选择性地结合在不同的细胞因子受体上，赋予信号传导特异性，从而发挥不同的生理学作用，这种选择性的作用方式使得JAK抑制剂可以相对特异性地应用于疾病治疗。如IL-2或IL-4受体连同共同的γ链与JAK1和JAK3结合，而具有相同β链的I型受体与JAK2结合。使用gp130(糖蛋白130)的I型受体和由杂二聚体细胞因子激活的I型受体优先结合JAK1/2和TYK2。由激素样细胞因子激活的I型受体结合并激活JAK2激酶。干扰素的II型受体结合JAK1和TYK2，而IL-10细胞因子家族的受体与JAK1/2和TYK2结合。所述细胞因子及其受体与JAK家族成员的各种特异结合引发不同的生理学作用，为不同疾病的治疗提供可能。将JAK1与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的(Daniella M.Schwartz,2017,Nature Reviews Drug Discovery 16,843-862。)
发明内容
一方面，本申请提供式(Ⅰ)化合物或其盐
在一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的盐选自磷酸盐或草酸盐。
另一方面，本申请提供式(Ⅰ)化合物或其盐的结晶。
在一些实施方案中，本申请提供式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶或式(Ⅰ)化合物的草酸盐的结晶。
一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.74±0.20°、7.23±0.20°和12.28±0.2°；
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.20°和14.46±0.2°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.2°、14.46±0.2°、14.89±0.2°和21.06±0.2°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、19.37±0.20°和21.06±0.20°。
本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、8.80±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.20°、14.23±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、17.32±0.20°、17.84±0.20°、19.37±0.20°、21.06±0.20°、22.76±0.20°、24.11±0.20°、26.16±0.20°、26.76±0.20°和27.16±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、9.64±0.20°、10.50±0.20°、12.28±0.20°和14.46±0.2°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、9.64±0.20°、10.50±0.20°、12.28±0.2°、14.46±0.2°、14.89±0.2°和21.06±0.2°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、9.64±0.20°、10.50±0.20°、12.28±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、19.37±0.20°和21.06±0.20°。
本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、8.80±0.20°、9.25±0.20°、9.64±0.20°、10.50±0.20°、12.28±0.20°、14.23±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、17.32±0.20°、17.84±0.20°、19.37±0.20°、21.06±0.20°、22.76±0.20°、24.11±0.20°、26.16±0.20°、26.76±0.20°和27.16±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10或11个衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、19.37±0.20°和21.06±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的A型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°，12.28±0.2°、14.46±0.2°、14.89±0.2°和21.06±0.2°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的XRPD图谱如图1所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的XRPD图谱中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰峰位置及相对强度如表1所示：
表1：式(Ⅰ)化合物的A型结晶的XRPD数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 5.26 | 19.49 | 12 | 16.82 | 10.67 |
| 2 | 5.74 | 37.39 | 13 | 17.32 | 6.18 |
| 3 | 7.23 | 100.00 | 14 | 17.84 | 9.24 |
| 4 | 8.80 | 7.43 | 15 | 19.37 | 11.38 |
| 5 | 9.25 | 25.32 | 16 | 21.06 | 16.32 |
| 6 | 10.50 | 5.16 | 17 | 22.76 | 8.73 |
| 7 | 12.28 | 47.04 | 18 | 24.11 | 5.60 |
| 8 | 14.23 | 17.55 | 19 | 26.16 | 9.76 |
| 9 | 14.46 | 39.79 | 20 | 26.76 | 6.91 |
| 10 | 14.89 | 11.33 | 21 | 27.16 | 7.08 |
| 11 | 15.75 | 10.70 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的差示扫描量热(DSC)图谱在188.8±3℃处有一个放热峰的起始点。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的DSC图谱如图2所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的热重分析(TGA)图谱在200±3℃处失重达3.13％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的A型结晶的TGA图谱如图3所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的A型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：式(Ⅰ)化合物溶于乙醇中，析出固体。在一些实施方案中，式(Ⅰ)化合物与乙醇混合，通过加热搅拌，使式(Ⅰ)化合物溶液澄清。在一些实施方案中，式(Ⅰ)化合物溶于乙醇中之后，将所得溶液进行冷却，以析出固体。在一些实施方案中，上述方法还包括分离得到固体并随后将固体进行干燥的步骤；任选地，在真空条件下进行干燥。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、9.78±0.20°和13.76±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、18.96±0.20°和24.34±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°和24.34±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°和24.34±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、11.75±0.20°、13.76±0.20°、14.17±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°、23.87±0.20°和24.34±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10或11个衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、11.75±0.20°、13.76±0.20°、14.17±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°、23.87±0.20°和24.34±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的B型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°和24.34±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的XRPD图谱如图4所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的XRPD图谱中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度如表2所示：
表2：式(Ⅰ)化合物的B型结晶的XRPD数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 5.08 | 100.00 | 7 | 15.80 | 5.51 |
| 2 | 6.31 | 4.73 | 8 | 18.96 | 7.60 |
| 3 | 9.78 | 46.35 | 9 | 19.61 | 6.83 |
| 4 | 11.75 | 3.95 | 10 | 23.87 | 5.59 |
| 5 | 13.76 | 53.39 | 11 | 24.34 | 9.98 |
| 6 | 14.17 | 9.88 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的差示扫描量热(DSC)图谱在172.9±3℃处有一个吸热峰的起始点。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的DSC图谱如图5所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的热重分析(TGA)图谱在150±3℃处失重达5.18％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的B型结晶的TGA图谱如图6所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的B型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：式(Ⅰ)化合物与DMF及MEK混合，析出并分离得到固体。
在一些实施方案中，上述析出过程在-20℃～室温条件下进行。
在一些实施方案中，上述方法还包括将分离得到的固体进行干燥的步骤；任选地，在室温条件下干燥。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°和12.38±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图 谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°、11.54±0.20°、12.38±0.20°和23.29±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°、11.54±0.20°、12.38±0.20°、16.27±0.20°、23.29±0.20°和25.62±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的C型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6或7个衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°、11.54±0.20°、12.38±0.20°、16.27±0.20°、23.29±0.20°和25.62±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的XRPD图谱如图7所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的XRPD图谱中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度如表3所示：
表3：式(Ⅰ)化合物的C型结晶的XRPD图谱解析数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 6.21 | 100.00 | 5 | 16.27 | 3.54 |
| 2 | 9.04 | 29.07 | 6 | 23.29 | 4.79 |
| 3 | 11.54 | 6.28 | 7 | 25.62 | 4.26 |
| 4 | 12.38 | 18.89 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的差示扫描量热(DSC)图谱在140.2±3℃处有一个吸热峰的起始点。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的DSC图谱如图8所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的热重分析(TGA)图谱在130±3℃处失重达3.10％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的C型结晶的TGA图谱如图9所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的C型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(Ⅰ)化合物溶于ACN中，降温析出固体。
在本申请的一些实施方案中，上述制备方法中，将式(Ⅰ)化合物溶于ACN中之后，还包括过滤操作；任选地，采用0.45微米PTFE滤头进行所述过滤。
在本申请的一些实施方案中，上述降温指从50℃按照0.1℃/分钟降温至5℃。
在本申请的一些实施方案中，上述方法还包括分离得到固体并随后将固体进行干燥的步骤；任选地，在室温条件下干燥。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的D型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、18.22±0.20°和21.45±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、18.22±0.20°和21.45±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、21.45±0.20°和22.71±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、20.28±0.20°、21.45±0.20°、22.71±0.20°和26.21±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的D型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9或10个衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、20.28±0.20°、21.45±0.20°、22.71±0.20°和26.21±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的D型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、21.45±0.20°和22.71±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的XRPD图谱如图10所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的XRPD中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度如表4所示：
表4：式(Ⅰ)化合物的D型结晶的XRPD图谱解析数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 7.13 | 100.00 | 6 | 18.22 | 26.78 |
| 2 | 10.04 | 8.44 | 7 | 20.28 | 7.27 |
| 3 | 11.24 | 13.76 | 8 | 21.45 | 25.17 |
| 4 | 15.97 | 12.42 | 9 | 22.71 | 10.84 |
| 5 | 16.94 | 11.92 | 10 | 26.21 | 8.07 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的热重分析(TGA)图谱在140±3℃处失重达1.83％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的D型结晶的TGA图谱如图11所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的D型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(Ⅰ)化合物与马来酸、丙酮混合，分离固体。
在本申请的一些实施方案中，上述方法还包括将分离得到的固体进行干燥的步骤；任选地，在室温、真空条件下进行干燥。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸盐。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐中，式(Ⅰ)化合物与磷酸的分子个数比例为1:(1-1.5)；在一些实施方案中，式(Ⅰ)化合物与磷酸的分子个数比例为1:1。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐为式(Ⅱ)化合物，
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐为式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.87±0.20°、16.64±0.20°和20.04±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、16.64±0.20°和20.04±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、26.17±0.20°和28.11±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、15.21±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、22.21±0.20°、25.07±0.20°、26.17±0.20°、26.81±0.20°和28.11±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、15.21±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、22.21±0.20°、23.66±0.20°、25.07±0.20°、26.17±0.20°、26.81±0.20°、27.50±0.20°和28.11±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、15.21±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、22.21±0.20°、23.66±0.20°、25.07±0.20°、25.94±0.20°、26.17±0.20°、26.81±0.20°、27.50±0.20°、28.11±0.20°、29.06±0.20°和29.85±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、15.21±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、22.21±0.20°、23.66±0.20°、25.07±0.20°、26.17±0.20°、26.81±0.20°、27.50±0.20°和28.11±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱 中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、26.17±0.20°和28.11±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的XRPD图谱如图12所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的XRPD图谱中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度如表5所示：
表5：式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的XRPD数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 6.69 | 50.68 | 11 | 23.66 | 10.28 |
| 2 | 7.87 | 100.00 | 12 | 25.07 | 16.28 |
| 3 | 14.15 | 43.11 | 13 | 25.94 | 13.52 |
| 4 | 15.21 | 16.29 | 14 | 26.17 | 22.03 |
| 5 | 16.64 | 80.67 | 15 | 26.81 | 18.85 |
| 6 | 18.28 | 4.91 | 16 | 27.50 | 12.14 |
| 7 | 20.04 | 59.77 | 17 | 28.11 | 44.87 |
| 8 | 21.30 | 6.15 | 18 | 29.06 | 3.59 |
| 9 | 21.73 | 20.72 | 19 | 29.85 | 3.19 |
| 10 | 22.21 | 12.94 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的差示扫描量热(DSC)图谱在141.9±3.0℃处有一个放热峰的起始点。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的DSC图谱如图13所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的热重分析(TGA)图谱在130±3℃处失重达5.50％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的TGA图谱如图14所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(Ⅰ)化合物与磷酸、EtOH及H
2O混合，分离得到固体。
在本申请的一些实施方案中，上述制备方法包括在所述混合后，在加热条件下进行搅拌；任选地，在加热至40～80℃的条件下进行搅拌；任选地，在加热至50℃的条件下进行搅拌。
在本申请的一些实施方案中，上述方法还包括将分离得到的固体进行干燥的步骤；任选地在室温、真空条件下干燥。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐中，式(Ⅰ)化合物与草酸的分子个数比例为1:(1-1.5)；在一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物与草酸的分子个数比例为1:1.1。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐为式(Ⅲ)化合物，
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的结晶，例如式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶或式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.06±0.20°、12.69±0.20°和15.21±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.06±0.20°、12.69±0.20°、15.21±0.20°、17.92±0.20°、20.77±0.20°和27.32±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.06±0.20°、11.28±0.20°、12.69±0.20°、15.21±0.20°、16.48±0.20°、17.92±0.20°、19.52±0.20°、20.77±0.20°、22.90±0.20°和27.32±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5或6个衍射峰：5.06±0.20°、12.69±0.20°、15.21±0.20°、17.92±0.20°、20.77±0.20°和27.32±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的XRPD图谱如图15所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的XRPD图谱中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度如表6所示：
表6：式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的XRPD数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 5.06 | 100.00 | 7 | 17.92 | 9.17 |
| 2 | 10.03 | 2.21 | 8 | 19.52 | 3.45 |
| 3 | 11.28 | 3.74 | 9 | 20.77 | 6.05 |
| 4 | 12.69 | 16.97 | 10 | 22.90 | 4.48 |
| 5 | 15.21 | 40.90 | 11 | 27.32 | 8.78 |
| 6 | 16.48 | 4.02 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的DSC图谱如图16所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的热重分析(TGA)图谱在150±3℃处失重达11.44％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的TGA图谱如图17所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(Ⅰ)化合物与草酸、丙酮混合，分离固体。
在本申请的一些实施方案中，上述制备方法包括在所述混合后，在加热下进行搅拌；任选地，加热温度为40～80℃；任选地，加热温度为50℃。
在本申请的一些实施方案中，上述方法还包括将分离得到的固体进行干燥的步骤；任选地，在室温、真空条件下进行干燥。
另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、11.75±0.20°和13.77±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.27±0.20°和27.42±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、23.39±0.20°和27.42±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、17.85±0.20°、18.39±0.20°、20.83±0.20°、21.75±0.20°、23.39±0.20°、25.13±0.20°和27.42±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、17.85±0.20°、18.39±0.20°、20.83±0.20°、21.75±0.20°、23.39±0.20°、25.13±0.20°和27.42±0.20°。
另一方面，本申请提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、23.39±0.20°和27.42±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的XRPD图谱如图18所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的XRPD图谱中，其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度如表7所示：
表7：式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的XRPD数据
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 1 | 5.44 | 100.00 | 9 | 18.39 | 6.50 |
| 2 | 10.85 | 15.27 | 10 | 20.83 | 12.17 |
| 3 | 11.75 | 23.69 | 11 | 21.75 | 12.75 |
| 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] | 编号 | 2θ[±0.20°] | 相对强度[％] |
| 4 | 13.77 | 33.21 | 12 | 23.39 | 13.01 |
| 5 | 16.01 | 23.53 | 13 | 25.13 | 8.47 |
| 6 | 16.27 | 28.41 | 14 | 25.61 | 6.83 |
| 7 | 17.21 | 5.99 | 15 | 27.42 | 16.16 |
| 8 | 17.85 | 11.76 |
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的DSC图谱如图19所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的热重分析(TGA)图谱在150±3℃处失重达7.78％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的TGA图谱如图20所示。
又一方面，本申请提供一种式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(Ⅰ)化合物与草酸、EtOH及H
2O混合，分离得到固体。
在本申请的一些实施方案中，上述制备方法包括在所述混合后，在加热下进行搅拌；任选地，在40～80℃条件下进行搅拌；任选地，在50℃条件下进行搅拌。
在本申请的一些实施方案中，上述制备方法还包括干燥步骤；任选地，在室温、真空条件下进行干燥。
又一方面，本申请提供了包含本申请所述结晶的晶型组合物，其中，所述结晶占晶型组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
又一方面，本申请提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、或其晶型组合物。本申请的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本申请的药物组合物可进一步包括一种或多种其它治疗剂。在一些实施方式中，本申请提供一种固态的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、或其晶型组合物。
又一方面，本申请还提供了本申请所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、其晶型组合物、或者其药物组合物在制备用于治疗或预防JAK1和/或JAK2相关疾病的药物中的应用。
又一方面，本申请还提供了本申请所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、其晶型组合物、或者其药物组合物在治疗或预防JAK1和/或JAK2相关疾病中的应用。
又一方面，本申请还提供了用于治疗或预防JAK1和/或JAK2相关疾病的本申请所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、其晶型组合物、或者其药物组合物。
又一方面，本申请还提供了治疗或预防JAK1和/或JAK2相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人)给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、其晶型组合物、或者其药物组合物。
本申请中，所述JAK1和/或JAK2相关疾病选自炎性病症(例如关节炎)等。
技术效果
本申请的化合物、其结晶、其盐及其盐的结晶在Janus激酶4个亚型JAK1、JAK2、JAk3和TYK2的体外活性测试中展现了对JAK1和/或JAK2的良好的选择性抑制；在待测动物中可具有良好的口服生物利用度，较高的暴露量，可具有良好的药代动力学性质，及良好的体内药效。且本申请的式(Ⅰ)化合物的结晶、其盐及其盐的结晶可表现出物理化学性质稳定、受光热湿度影响小、溶解性好、不易发生转晶等优势，利于成药。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
需要说明的是，在粉末X-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.2°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差范围内的值也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±5℃，可以为±3℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差范围内的值也属于本申请的范围。
所述词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应 理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
“药学上可接受的辅料”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请所述结晶或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请所述结晶的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
本申请所述结晶的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受结晶的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受结晶的每日剂量。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，在本文中，参数值应当被理解为由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请的参数时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TsOH代表对甲苯磺酸；ATP代表三磷酸腺苷；MEK代表甲基乙基酮；ACN代表乙腈；Boc代表叔丁氧羰基；TBS代表叔丁基二甲基硅基；Et代表乙基；Ts代表对甲苯磺酰基；PE代表石油醚；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；ADDP代表偶氮二甲酰二哌啶；TBAF代表四丁基氟 化铵；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；TMSI代表三甲基碘硅烷；AcOH代表乙酸。
X-射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg(或3-40deg)
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
差示扫描量热(Differential Scanning Calorimetry,DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N
2条件下，以10℃/min的升温速率，将样品从25℃加热到300℃。
热重分析(Thermal Gravimetric Analysis,TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N
2条件下，以10℃/min的升温速率，将样品从室温加热到失重20％。
图1为式(Ⅰ)化合物的A型结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为式(Ⅰ)化合物的A型结晶的DSC谱图。
图3为式(Ⅰ)化合物的A型结晶的TGA谱图。
图4为式(Ⅰ)化合物的B型结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为式(Ⅰ)化合物的B型结晶的DSC谱图。
图6为式(Ⅰ)化合物的B型结晶的TGA谱图。
图7为式(Ⅰ)化合物的C型结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图8为式(Ⅰ)化合物的C型结晶的DSC谱图。
图9为式(Ⅰ)化合物的C型结晶的TGA谱图。
图10为式(Ⅰ)化合物的D型结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图11为式(Ⅰ)化合物的D型结晶的TGA谱图。
图12为式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图13为式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的DSC谱图。
图14为式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶的TGA谱图。
图15为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图16为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的DSC谱图。
图17为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的I型结晶的TGA谱图。
图18为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图19为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的DSC谱图。
图20为式(Ⅰ)化合物的草酸盐的II型结晶的TGA谱图。
为了更好的理解本申请的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本申请的内容所做的限制。
实施例1：式(Ⅰ)化合物的制备
步骤1：在-78℃氮气保护下，向溶有叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(200g,1174.24mmol)的四氢呋喃(2L)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,427.54mL)，反应液在-78℃下搅拌30分钟。然后向-78℃的反应液滴加化合物1-1(250g,971.7mmol)的四氢呋喃(2L)溶液。反应液在-78℃反应3小时。TLC(PE：EA＝3：1，体积比)显示反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(2L)和水(1L)淬灭反应，EA(2L*3)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(2L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物1-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝5.11(br d,J＝7.3Hz,1H),4.48(s,2H),4.35-4.27(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.59(m,2H),2.30-2.13(m,1H),1.98(br dd,J＝6.4,14.2Hz,1H),1.55-1.42(s,9H),1.36-1.27(m,3H),0.93(s,9H),0.19-0.07(s,6H)。
步骤2：在冰浴下，向溶有化合物1-2(400g,935.44mmol)的DMF(3L)溶液中加入水合肼(34.71g,1.03mol,98％)。该反应在25℃下反应2小时。LC-MS显示反应完全，该反应液用水(10L)稀释，EA(2L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(2L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物1-3。MS(ESI)442[M+H]
+。
步骤3：在冰浴条件下，向化合物1-3(432g,978.18mmol)的THF(3L)溶液中分批加入NaBH
4(77.71g,2.05mol)。之后缓慢滴加甲醇(0.6L)，反应液在25℃下搅拌反应12小时，LC-MS显示反应完全。在冰浴条件下，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应，然后用水(2L)稀释，EA(2L*2)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(2L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得到化合物1-4。MS(ESI)400[M+H]
+。
步骤4：在冰浴条件下，向化合物1-4(336g,840.84mmol)的四氢呋喃(4L)溶液中，加入三丁基膦(340.24g,1.68mol)。该反应液在冰浴条件下搅拌30分钟，向该反应液加入ADDP(424.31g,1.68mol)。反应液在20℃下搅拌反应12小时。LC-MS显示反应完全。反应液用水(2L)稀释，EA(2L*2)萃取，合并的反应液用 饱和食盐水洗涤(1.5L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过硅胶柱层析(PE：EA＝20:1 to 2:1，体积比)得到化合物1-5。MS(ESI)382[M+H]
+。
步骤5：在室温条件下，向溶有化合物1-5(390g,1.02mol)的四氢呋喃(1L)溶液中加入TBAF(1M,1.02L,1.02mol)，该反应在20℃下反应1.5小时。LC-MS显示反应完全。反应液用水(1L)稀释，用饱和NaHCO
3水溶液调至pH＝8，EA(1L*3)萃取，合并的反应液用饱和食盐水洗涤(1L)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，然后浓缩液用乙酸乙酯(1L)溶解，向该溶液慢慢滴加HCl/EtOAc(4M,200mL)，搅拌1小时，有固体生成，过滤，得到化合物1-6。MS(ESI)268[M+H]
+。
步骤6：向溶有化合物1-6(11.5g,43.02mmol)的DCM(150mL)和MeOH(15mL)溶液中加入二氧化锰(37.40g,430.19mmol)，用氮气置换3次，然后在65℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。将反应液过滤，浓缩得到化合物1-7。MS(ESI)266[M+H]
+。
步骤7：向溶有化合物1-7(11g,41.46mmol)的THF(150mL)溶液中加入NH
3·H
2O(51.89g,414.61mmol,57.03mL,28％purity)和I
2(31.57g,124.38mmol)，将反应液用氮气置换3次，然后在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，加入20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱色谱分离(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物1-8。MS(ESI)263[M+H]
+。
步骤8：在0℃下，向溶有化合物1-8(11g,41.94mmol)的DCM(150mL)溶液加入TMSI(10.91g,54.52mmol,7.42mL)。该反应液在0℃下搅拌1小时。TLC显示原料消失，有新点生成。将反应液减压浓缩得到化合物1-9的氢碘酸盐。MS(ESI)163[M+H]
+。
步骤9：在25℃下向化合物1-10(20g,131.08mmol,1eq)的DCM(50mL)溶液中分别加入对甲苯磺酰氯(27.49g,144.19mmol,1.1eq)、DMAP(1.6g,13.11mmol,0.1eq)及三乙胺(19.9g,196,62mmol,27.37mL)，所得溶液在25℃下搅拌16小时，反应完全，减压除去溶剂，加入饱和NaHCO
3溶液(50mL)，过滤，滤饼水洗，干燥，得产物1-11。MS(ESI)307[M+H]
+。
步骤10：在-5℃下，向化合物1-11(10g,32.60mmol,1eq)的DCM(50mL)溶液中滴加四丁基硝酸铵(29.78g,97.79mmol,3eq)的二氯甲烷(50mL)溶液，然后缓慢滴加三氟乙酸酐(20.54g,97.79mmol,13.60mL,3eq)。所得溶液在-5℃搅拌30min，随后搅拌16h，反应完全，乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并的有机相依次用水(200mL*2)和食盐水洗(200mL*1)，无水硫酸钠干燥、过滤、并减压浓缩，所得浓缩物在二氯甲烷中重结晶得产物1-12。MS(ESI)352[M+H]
+。
步骤11：向溶有化合物1-9(12g,41.36mmol,氢碘酸盐)、化合物1-12(11.64g,33.09mmol)的异丙醇(200mL)溶液中加入DIEA(26.73g,206.82mmol,36.0mL)。将反应液用氮气置换3次，然后在90℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。将反应液冷却，加入H
2O(200mL)，过滤，干燥得到化合物1-13。MS(ESI)478[M+H]
+。
步骤12：向溶有化合物1-13(16g,33.51mmol)的THF(200mL)和H
2O(50mL)溶液中加入Fe(9.36g,167.54mmol)和NH
4Cl(12.55g,234.56mmol)，用氮气置换3次，在100℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应液过滤，滤液用H
2O(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(150mL*2)。滤饼用DCM:MeOH(20:1,100mL*3)洗涤。合并萃取液和洗涤滤饼的洗涤液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1-14。MS(ESI)448[M+H]
+。
步骤13：向溶有化合物1-14(150mg,335.19μmol)和TsOH(5.8mg,33.52μmol)的AcOH(5mL)溶液中加入原碳酸四甲酯(456.4mg,3.35mmol)。将反应液用氮气置换3次，在50℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩除去溶剂，向所得浓缩物中加入H
2O(5mL)稀释，用二氯甲烷(5mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1-15。MS(ESI)488[M+H]
+。
步骤14：将化合物1-15(180mg,369.21μmol)溶于THF(10mL)，然后加入TBAF(1M,738.4μL)。将反应液用氮气置换3次，在70℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。将反应液浓缩，然后将所得浓缩物用NaHCO
3水溶液(15mL)稀释，用DCM(15mL*3)萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备型HPLC(Phenomenex Gemini NX 80*30mm*3μm；流动相：A相为水(10mM NH
4HCO
3)-ACN；B相(ACN)％：20％-50％，9min)纯化，分离得到式(Ⅰ)化合物。MS(ESI)334[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝11.72(br s,1H),8.38(br s,1H),7.42(br s,1H),6.85(br s,1H),6.71(br s,1H),5.41(br s,1H),4.69(br s,2H),4.09(br s,3H),3.05(br s,2H),2.68-2.55(m,1H),2.28(br s,1H)。
实施例2
取1克式(I)化合物置于100毫升的玻璃小瓶中，加入40毫升乙醇，加热至回流，在78℃下，搅拌至溶液澄清，冷却至室温，搅拌过夜。过滤得到固体，将固体真空干燥8小时，得式(I)化合物的A型结晶。
实施例3
取19.9毫克式(I)化合物置于5.0毫升的玻璃小瓶中，加入0.2毫升DMF以溶解固体。将该澄清溶液在室温条件下边磁力搅拌(转速约为750转每分钟)边滴加3毫升MEK，将得到的澄清溶液转至室温条件下磁力搅拌过夜后仍澄清，继续转至5℃条件下磁力搅拌过夜后仍澄清，接着转至-20℃条件下磁力搅拌过夜后，得到浑浊样品，离心分离得到固体，将固体转至室温敞口干燥三天，得式(I)化合物的B型结晶。
实施例4
取19.8毫克式(I)化合物置于5.0毫升的玻璃小瓶中，加入2.5毫升ACN，在50℃条件下放置过夜，使用0.45微米PTFE滤头过滤得到澄清溶液。将该澄清溶液从50℃按照0.1℃/分钟降温至5℃后，在5℃下磁力搅拌过夜，得到浑浊样品。离心分离得到固体，将固体转至室温敞口干燥过夜，得式(I)化合物C型结晶。
实施例5
取20.1毫克式(I)化合物置于HPLC玻璃小瓶中，加入8.5毫克马来酸、0.5毫升丙酮得到浑浊样品。将该样品在50℃条件下磁力搅拌两天，样品仍浑浊。离心分离得到固体，将固体转至室温真空干燥约四小时，得式(I)化合物D型结晶。
实施例6
取20.3毫克式(I)化合物置于HPLC玻璃小瓶中，加入3.5微升磷酸、0.5毫升EtOH/H
2O(19:1，v/v)得到浑浊样品。将该样品在50℃条件下磁力搅拌两天，样品仍浑浊。离心分离得到固体，将固体转至室温真空干燥约四小时，得式(I)化合物的磷酸盐的结晶。
实施例7
取20.3毫克式(I)化合物置于HPLC玻璃小瓶中，加入9.3毫克草酸、0.5毫升丙酮得到浑浊样品。将该样品在50℃条件下磁力搅拌两天，样品仍浑浊。离心分离得到固体，将固体转至室温真空干燥约四小时，得式(I)化合物的草酸盐的I型结晶。
实施例8
取20.1毫克式(I)化合物置于HPLC玻璃小瓶中，加入9.6毫克草酸、0.5毫升EtOH/H
2O(19:1，v/v)得到浑浊样品。将该样品在50℃条件下磁力搅拌两天，样品仍浑浊。离心分离得到固体，将固体转至室温真空干燥约四小时，得式(I)化合物的草酸盐的II型结晶。
生物活性测试
实验例1：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶体外活性测试
实验材料
重组人源JAK1、JAK2、JAK3、TYK2蛋白酶、主要仪器及试剂均由英国的Eurofins公司提供。
实验方法
JAK2、JAK3和TYK2在由如下配制的溶液中稀释：20mM 3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)，1mM EDTA，0.01％Brij-35.5％甘油，0.1％β-巯基乙醇，1mg/mL BSA。JAK1在由如下配制的溶液中稀释：20mM TRIS，0.2mM EDTA，0.1％β-巯基乙醇，0.01％Brij-35.5％甘油。将实施例1的式(Ⅰ)化合物制备成处于100％DMSO中的溶液并且其浓度达到后续测定时的浓度的50倍。将测试的式(Ⅰ)化合物进行3倍浓度梯度稀释，得到终浓度为10μM到0.001μM共9个浓度，DMSO在检测反应体系中的含量为2％。将该化合物的工作储备液作为反应的第一组分添加到相应的测定孔中，然后按照下面详述的测定方案加入其余组分。
JAK1(h)酶反应
将JAK1(h)与20mM Tris/HCl pH 7.5、0.2mM EDTA、500μM MGEEPLYWSFPAKKK(SEQ ID NO:1)、10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后取10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
JAK2(h)酶反应
将JAK2(h)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEM FRDFDYIADWC(SEQ ID NO:2)、10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后取10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
JAK3(h)酶反应
将JAK3(h)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、500μM GGEEEEYFELVKKKK(SEQ ID NO:3)、10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后取10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
TYK2(h)酶反应
将TYK2(h)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM GGMEDIYFEFMGGKKK(SEQ ID NO:4)、10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后取10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
数据分析
IC
50结果使用IDBS公司的XLFIT5(205公式)进行分析得到，具体见表8。
表8.式(Ⅰ)化合物体外筛选试验结果
实验例2：药代动力学(PK)试验
将实施例1的式(Ⅰ)化合物溶解于5％DMSO和95％(v:v)的质量百分浓度为12％的SBE-β-CD中之后，将得到的澄清溶液分别经尾静脉注射和灌胃给予雄性SD大鼠体内(给予前过夜禁食，7～8周龄)。给予受试化合物后，对于静脉注射组(1mg/kg)大鼠在0.117、0.333、1、2、4、7和24小时，对于灌胃组(5mg/kg)大鼠在0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，分别从各大鼠的下颌静脉采血并离心后获得血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlin
TM Version 6.3药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。测试结果如下：
表9式(Ⅰ)化合物在大鼠中的PK测试结果
| PK参数 | 式(Ⅰ)化合物 |
| T 1/2(hr) | 3.65 |
| C max(nM) | 10152 |
| AUC 0-inf(nM.hr) | 67786 |
| 生物利用度(％) | 119％ |
注：T
1/2：半衰期；C
max：达峰浓度；
AUC
0-inf：从0时间到外推至无穷大时的血浆浓度-时间曲线下面积。
实验例3：大鼠胶原诱导的关节炎(CIA)的体内药效研究
实验过程：
用大鼠胶原诱导的关节炎模型验证式(Ⅰ)化合物的治疗关节炎的作用。对Lewis大鼠进行免疫，第一次免疫当天记为第0天，随后的天数依序标注。将Lewis大鼠经异氟烷麻醉后，在尾部皮下(距尾根部2-3厘米)注射50微升的制备好的胶原乳剂(包含200微克CII)。第21天，采用同法在尾部皮下注射相同体积的胶原乳剂。正常组的Lewis大鼠无需免疫。在造模第27天将造模后的动物分组，并给予相应的实施例1的式(Ⅰ)化合物，对大鼠分别给予不同剂量(具体剂量见表11)的溶解在处于水中的0.5％HPMC E5、0.5％PVP K30和0.2％SLS的混合溶媒中的式(Ⅰ)化合物，并每天2次、口服给予(每个剂量组的受试动物数为8)。连续给药14天，期间观察大鼠状态，记录足体积肿胀情况并评分，评分标准见表10。
表10.关节炎临床评分标准
| 分值 | 临床症状 |
| 0 | 无红斑和红肿 |
| 1 | 跗骨附近或踝关节或跖骨处出现红斑或轻度红肿或一个脚趾处有红斑和红肿 |
| 2 | 踝关节和跖骨处轻微红斑和肿胀，有两个以上脚趾处有红肿和红斑 |
| 3 | 踝、腕关节和跖骨处中度红斑和肿胀 |
| 4 | 踝、腕关节、跖骨和脚趾全部严重红肿 |
实验结果：
式(Ⅰ)化合物在1和3mg/kg剂量下以BID给予时，以剂量依赖性趋势降低关节炎大鼠的临床评分，与溶媒对照组相比具有显著性差异，到给药第14天结束时，3mg/kg BID组中的大鼠的临床评分降到零(表11)。同时足体积肿胀程度也呈剂量依赖性趋势地降低，到第14天给药结束时，与溶媒对照组相比具有显著性差异，3mg/kg BID组中的大鼠的足体积肿胀降至1.28μL。治疗组(式(Ⅰ)化合物给予组)中的大鼠体重也呈剂量依赖性趋势地恢复，到第14天给药结束时，3mg/kg BID组中的大鼠体重恢复至正常组中的大鼠的水平。
表11大鼠中的CIA的体内药效研究主要参数*
*注：与溶媒对照组相比，各组P<0.001(双因素方差分析)。
实验例4：稳定性测试
按照如下描述的各方法，对本申请所述的化合物的各结晶进行相关的测定。
有关物质测定HPLC方法色谱条件：
色谱柱：Waters XBridge C18，4.6mm×150mm，3.5μm
流动相A：10mmol/L甲酸铵溶液(用甲酸调节pH值至3.5)
流动相B：100％ACN
流速：0.8ml/min
柱温：40℃
检测波长：230nm。
含量测定HPLC方法色谱条件：
色谱柱：Waters XBridge C18，4.6mm×150mm，3.5μm
流动相：10mmol/L甲酸铵溶液(用甲酸调节pH值至3.5)：乙腈(78:22)
流速：0.8ml/min
柱温：40℃
检测波长：220nm。
对映异构体测定HPLC方法色谱条件：
色谱柱：Chiral CD-Ph，4.6mm×250mm，5μm
流动相：0.1％三氟乙酸溶液：乙腈(65:35)
流速：1.5ml/min
柱温：40℃
检测波长：220nm。
样品配制：采用乙腈与水的混合溶剂(乙腈:水＝50:50(v/v))溶解样品。
水分测定方法：
采用卡尔费休容量法测定，溶剂：甲醇。
固体稳定性放样方法
考察本申请所述的化合物的各结晶在以下条件放置的稳定性，并在不同的时间点取样检测有关物质、含量、对映异构体和晶型。
准确称重不同结晶置于敞口的扁形称量瓶中，一式3份。
摊成薄薄一层，作为正式供试样品，放置于影响因素试验条件下[40℃、60℃、(25℃，相对湿度75％)、(25℃，相对湿度92.5％)、光照(总照度1.2×10
6Lux·hr/近紫外200w·hr/m
2)]，各样品为完全暴露放样，另外，“25℃，相对湿度92.5％”条件下增加两份(每份1.2g)带包装样品，每份样品分别装入双层药用低密度聚乙烯袋，每层药用低密度聚乙烯袋分别扎扣密封，再将药用低密度聚乙烯袋袋子放入已经装有一包干燥剂的铝箔袋中并热封。光照(总照度1.2×10
6Lux·hr/近紫外200w·hr/m
2)条件下增加2份对照样品，对照样品的包装方式与光照样品一致，但在表面皿外面覆盖铝膜。上述样品分别在5天、10天、30天进行取样分析。光照(可见光1200000Lux，紫外200W)条件下放置的样品为室温完全暴露放样。
另取该化合物的不同结晶装入双层药用低密度聚乙烯袋，每层药用低密度聚乙烯袋分别扎扣密封，再将药用低密度聚乙烯袋袋子放入已经装有一包干燥剂的铝箔袋中并热封，作为正式供试样品，放置于加速条件(40℃，相对湿度75％)下、长期试验条件(25℃，相对湿度60％)下和5℃的条件下，分别于1、3、6、9、12、18、24月取样分析，其中加速试验取样点为1、3、6月，长期试验取样点为3、6、9、12、18、24月。并利用动态蒸汽吸附仪考察考察上述晶型的吸湿性数据。
本申请所述的各结晶在光照、高温、高湿、加速试验条件下可表现出如下有利的性质：物理化学性质稳定，各单杂质及总杂质含量稳定，水分含量基本不变，不发生晶型转变，并且晶型的吸湿性小。
本领域技术人员将认识到，本公开的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本公开的精神和构思的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本公开的保护范围内。
Claims (15)
- 式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐为磷酸盐或草酸盐，
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.2°、14.46±0.2°、14.89±0.2°和21.06±0.2°；或者，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.74±0.20°、7.23±0.20°和12.28±0.2°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.74±0.20°、5.26±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.20°和14.46±0.2°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.2°、14.46±0.2°、14.89±0.2°和21.06±0.2°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、9.25±0.20°、12.28±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、19.37±0.20°和21.06±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.26±0.20°、5.74±0.20°、7.23±0.20°、8.80±0.20°、9.25±0.20°、10.50±0.20°、12.28±0.20°、14.23±0.20°、14.46±0.20°、14.89±0.20°、15.75±0.20°、16.82±0.20°、17.32±0.20°、17.84±0.20°、19.37±0.20°、21.06±0.20°、22.76±0.20°、24.11±0.20°、26.16±0.20°、26.76±0.20°和27.16±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的XRPD图谱如图1所示。
- 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的差示扫描量热曲线在188.8±3℃处有一个放热峰的起始点；或者，所述式(I)化合物的结晶的DSC图谱如图2所示。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°和24.34±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、18.96±0.20°和24.34±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、13.76±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°、24.34±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.08±0.20°、6.31±0.20°、9.78±0.20°、11.75±0.20°、13.76±0.20°、14.17±0.20°、15.80±0.20°、18.96±0.20°、19.61±0.20°、23.87±0.20°和24.34±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的XRPD图谱如图4所示。
- 根据权利要求1或4所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的差示扫描量热曲线在172.9±3℃处有一个吸热峰的起始点；或者，所述式(I)化合物的结晶的DSC图谱如图5所示。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6或7个衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°、11.54±0.20°、12.38±0.20°、16.27±0.20°、23.29±0.20°和25.62±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°和12.38±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°、11.54±0.20°、12.38±0.20°和23.29±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：6.21±0.20°、9.04±0.20°、11.54±0.20°、12.38±0.20°、16.27±0.20°、23.29±0.20°和25.62±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的XRPD图谱如图7所示。
- 根据权利要求1或6所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的差示扫描量热曲线在140.2±3℃处有一个吸热峰的起始点；或者，所述式(I)化合物的结晶的DSC图谱如图8所示。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、21.45±0.20°和22.71±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、18.22±0.20°和21.45±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、18.22±0.20°和21.45±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、21.45±0.20°和22.71±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：7.13±0.20°、10.04±0.20°、11.24±0.20°、15.97±0.20°、16.94±0.20°、18.22±0.20°、20.28±0.20°、21.45±0.20°、22.71±0.20°和26.21±0.20°；或者，所述式(I)化合物的结晶的XRPD图谱如图10所示。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(Ⅰ)化合物的盐为磷酸盐，所述式(Ⅰ)化合物与磷酸的分子个数比例为1:(1-1.5)，或者所述式(Ⅰ)化合物与磷酸的分子个数比例为1:1。
- 根据权利要求1或9所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(Ⅰ)化合物的盐的结晶为式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的结晶，所述磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、26.17±0.20°和28.11±0.20°；或者，所述磷酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.87±0.20°、16.64±0.20°和20.04±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、16.64±0.20°和20.04±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、26.17±0.20°和28.11±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、15.21±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、22.21±0.20°、25.07±0.20°、26.17±0.20°、26.81±0.20°和28.11±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：6.69±0.20°、7.87±0.20°、14.15±0.20°、15.21±0.20°、16.64±0.20°、20.04±0.20°、21.73±0.20°、22.21±0.20°、23.66±0.20°、25.07±0.20°、26.17±0.20°、26.81±0.20°、27.50±0.20°和28.11±0.20°；或者，所述磷酸盐的结晶的XRPD图谱如图12所示。
- 根据权利要求1或10所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述磷酸盐的结晶的差示扫描量热曲线在141.9±3.0℃处有一个放热峰的起始点；或者，所述磷酸盐的结晶的DSC图谱如图13所示。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(Ⅰ)化合物的盐为草酸盐，所述式(Ⅰ)化合物与草酸的分子个数比例为1:(1-1.5)；或者，所述式(Ⅰ)化合物与草酸的分子个数比例为1:1.1。
- 根据权利要求1或12所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(Ⅰ)化合物的盐的结晶为式(Ⅰ)化合物的草酸盐，所述草酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5或6个衍射峰：5.06±0.20°、12.69±0.20°、15.21±0.20°、17.92±0.20°、20.77±0.20°和27.32±0.20°；或者，所述草酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.06±0.20°、12.69±0.20°和15.21±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.06±0.20°、12.69±0.20°、15.21±0.20°、17.92±0.20°、20.77±0.20°和27.32±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.06±0.20°、11.28±0.20°、12.69±0.20°、15.21±0.20°、16.48±0.20°、17.92±0.20°、19.52±0.20°、20.77±0.20°、22.90±0.20°和27.32±0.20°；或者，所述草酸盐的结晶的XRPD图谱如图15所示；或者其中，所述式(Ⅰ)化合物的盐的结晶为式(Ⅰ)化合物的草酸盐，所述草酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，包含选自下述2θ角处的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、23.39±0.20°和27.42±0.20°；或者，所述草酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、11.75±0.20°和13.77±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.27±0.20°和27.42±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、23.39±0.20°和27.42±0.20°；或者，在下列2θ角处具有衍射峰：5.44±0.20°、10.85±0.20°、11.75±0.20°、13.77±0.20°、16.01±0.20°、16.27±0.20°、17.85±0.20°、18.39±0.20°、20.83±0.20°、21.75±0.20°、23.39±0.20°、25.13±0.20°和27.42±0.20°；或者，所述草酸盐的结晶的XRPD图谱如图18所示。
- 一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶。
- 用于治疗或预防JAK1和/或JAK2相关疾病的权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、或者权利要求14所述的药物组合物。
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