CN117283608A - 一种载药磁流体机器人的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种载药磁流体机器人的制备方法，属于微流控技术领域，解决了现有技术磁流体机器人存在的基载液不适配、纳米颗粒药物运动控制难、利用率低的问题。该方法包括如下步骤：S1.制备具有生物相容性基载液并可链接设定药物的分子的磁流体机器人；S2.将制备的磁流体机器人与设定药物进行混合并溶解，获得载药磁流体机器人。使用生物相容性基载液，可以解决基载液不适配带来的生物相容性问题。由于磁流体具有独特的可变形和可分割的特性，在肿瘤靶向治疗领域具有巨大的发展潜力和广泛的应用前景，可在电磁铁或永磁体的吸引下跟随磁极运动，降低了对高度流场和复杂血管环境的要求，大大提高了药物利用率和治疗成功率。
Description
技术领域
本发明涉及微流控技术领域，尤其涉及一种载药磁流体机器人的制备方法。
背景技术
微流控的重要特征之一是在微尺度环境下具有独特的流体性质，如层流和液滴等。借助这些独特的流体现象，微流控可以实现一系列常规方法所难以完成的微操作，在生物医学研究中具有巨大的发展潜力和广泛的应用前景，特别是癌症。
随着微纳技术与材料科学的迅猛发展，微流控为人类提供了许多全新的围观解决疾病的手段，其中，微纳机器人自20世纪末就被期盼用于体内药物递送、细胞为手术分析等领域中。通过体外非接触式磁场驱动控制的磁流体机器人可能实现精准的靶向治疗这一目标。应用在靶向治疗领域的磁性机器人，主要研究方向集中在微纳米固体磁性机器人。但是，目前纳米颗粒的药物递送方式还存在着体内环境复杂、复合场受力不明确、生理交互机理机制未被揭示等一系列问题。
目前，磁流体机器人的基载液主要有以下两种。一种是以水为基载液的磁流体机器人；另一种是以有机溶剂（如轻质矿物油）为基载液。以水为基载液的磁流体机器人在生物医学领域常用的溶液（如磷酸缓冲盐溶液）和环境（血液环境）中极易分散，难以实现运动控制。以有机溶剂为基载液的磁流体机器人生物相容性较差，难以实现治疗目的。同时，微纳米固体磁性机器人在应对高速流场环境（如血流）的适应性较差，伴随着药物利用率低的问题。
发明内容
鉴于上述的分析，本发明实施例旨在提供一种载药磁流体机器人的制备方法，用以解决现有技术磁流体机器人存在的基载液不适配、纳米颗粒药物运动控制难、利用率低的问题。
一方面，本发明实施例提供了一种载药磁流体机器人的制备方法，包括如下步骤：
S1.制备具有生物相容性基载液并可链接设定药物的分子的磁流体机器人；
S2.将制备的磁流体机器人与设定药物进行混合并溶解，获得载药磁流体机器人。
上述技术方案的有益效果如下：使用生物相容性基载液，可以解决基载液不适配带来的生物相容性问题。由于磁流体具有独特的可变形和可分割的特性，在肿瘤靶向治疗领域具有巨大的发展潜力和广泛的应用前景，可在电磁铁或永磁体的吸引下跟随磁极运动，降低了对高度流场和复杂血管环境的要求。磁流体机器人在生物医学领域的应用需要其具有生物相容性，以避免机器人本身对细胞或者动物体产生毒性，影响研究结果和治疗效果。在靶向治疗领域，磁流体机器人的载药、光热转换和成像能力能大大提高了药物利用率和治疗成功率。
基于上述方法的进一步改进，步骤S1进一步包括如下子步骤：
S11.选取生物相容性基载液；
S12.制备溶于该生物相容性基载液并可链接设定药物、标记物的分子的纳米磁性机器人；
S13.将上述纳米磁性机器人与生物相容性基载液混合均匀后，取稳定的上层液体，即获得具有生物相容性基载液的磁流体机器人。
进一步，所述生物相容性基载液为具有生物相容性的植物油。
进一步，步骤S12进一步包括如下子步骤：
S121.制备油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒，使得该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒溶于该生物相容性基载液；
S122.将制备的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒使用无水乙醇进行洗涤，以去除该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒表面的杂质；
S123.对洗涤后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒进行真空干燥，获得溶于该生物相容性基载液并可链接设定药物、标记物的分子的纳米磁性机器人。
进一步，步骤S13进一步包括如下子步骤：
S131.将真空干燥后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒与生物相容性玉米油混合获得混合溶液，然后对混合溶液进行超声震荡操作；
S132.将完成超声震荡操作后的混合溶液静置一段时间后，提取上层清液，获得所需的具有生物相容性基载液的磁流体机器人。
进一步，步骤S121进一步包括如下子步骤：
S1211.在恒温水浴锅中置入含有氯化亚铁与氯化铁成分溶液的烧杯，同时对该烧杯内的溶液进行搅拌；
S1212.在烧杯内加入浓氨水，待反应设定时间后加入油酸和浓氨水的搅拌混合物，继续反应设定时间后停止搅拌；
S1213.将烧杯取出，静置冷却至室温，得到所需的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒。
进一步，步骤S1211中，恒温水浴锅中的水温为70~90℃；
步骤S1212中，设定时间为30min。
进一步，该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒的表面包裹有双层油酸。
进一步，步骤S131中，超声震荡操作的时间为30min；
步骤S132中，静置的时间为24h。
进一步，步骤S122中，将制备的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒使用无水乙醇进行3~5次洗涤；
步骤S123中，对洗涤后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒进行真空干燥24h。
提供发明内容部分是为了以简化的形式来介绍对概念的选择，它们在下文的具体实施方式中将被进一步描述。发明内容部分无意标识本发明的重要特征或必要特征，也无意限制本发明的范围。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施例进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显，其中，在本发明示例性实施例中，相同的参考标号通常代表相同部件。
图1示出了实施例1载药磁流体机器人的制备方法步骤示意图；
图2示出了实施例1载药磁流体机器人的运动控制方案示意图；
图3示出了实施例1载药磁流体机器人实现靶向治疗方案的流程图；
图4示出了实施例2载药磁流体机器人的制备方法流程示意图；
图5示出了实施例2载药磁流体机器人的磁化强度曲线；
图6示出了实施例2载药磁流体机器人的小鼠毒性试验结果；
图7示出了实施例2载药磁流体机器人磁滞回线数据；
图8示出了实施例2载药磁流体机器人在细小血管中运动的示意图；
图9示出了实施例2载药磁流体机器人在复杂血管中运动的示意图；
图10示出了实施例2通过超声成像对载药磁流体机器人进行实时定位并辅助运动控制的示意图；
图11示出了实施例2载紫杉醇的磁流体机器人的吸收率曲线；
图12示出了实施例2载紫杉醇的磁流体机器人对癌细胞的活性影响试验结果。
附图标记
1- 磁流体机器人；2- 电磁线圈或永磁体；3- 超声探头。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本发明的实施例。虽然附图中显示了本发明的实施例，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本文中使用的术语“包括”及其变形表示开放性包括，即“包括但不限于”。除非特别申明，术语“或”表示“和/或”。术语“基于”表示“至少部分地基于”。术语“一个示例实施例”和“一个实施例”表示“至少一个示例实施例”。术语“另一实施例”表示“至少一个此外的实施例”。术语“第一”、“第二”等等可以指代不同的或相同的对象。下文还可能包括其他明确的和隐含的定义。
磁流体：铁流体是一种能被磁场吸引的液体。它是一种胶状液体，由悬浮在基载液（通常是有机溶剂或水）中的纳米级铁磁或铁磁粒子组成。每个磁性颗粒都涂有表面活性剂，以防止结块。铁流体在没有外加磁场的情况下通常不会保持磁化，因此通常被归类为“超顺磁体”。
实施例1
本发明的一个实施例，公开了一种载药磁流体机器人的制备方法，旨在通过优化制备方法，提高磁流体机器人的使用性能。如图1所示，该方法包括如下步骤：
S1.制备具有生物相容性基载液并可链接设定药物的分子的磁流体机器人；生物相容性基载液的类型与设定药物有关，应可以溶解设定药物；
S2.将制备的磁流体机器人与设定药物（示例性地，例如紫杉醇等易溶于有机溶剂的药物）进行混合并溶解，获得载药磁流体机器人。
实施时，如图2所示，磁流体机器人1在电磁线圈或永磁体2的吸引下可以在环境中实现跟随磁极可控地高精度运动，运动的实时位置可以被超声探头3捕获，利于磁流体机器人获得更强的控制精度和运动能力，以应对高速流场和复杂血管环境的控制要求，且可以通过程序设计实现自动运动控制。
图3为磁流体机器人实现靶向治疗方案的流程图。治疗方案为：首先将磁流体机器人通过静脉注射方式注入动物体内；随后通过图2所示的控制方案实现磁流体机器人的体内控制，并将其移动控制到目标区域；通过进场红外激光对磁流体机器人所在目标区域进行照射，对目标区域实现靶向治疗。
与现有技术相比，本实施例使用生物相容性基载液，可以解决基载液不适配带来的生物相容性问题。由于磁流体具有独特的可变形和可分割的特性，在肿瘤靶向治疗领域具有巨大的发展潜力和广泛的应用前景，可在电磁铁或永磁体的吸引下跟随磁极运动，降低了对高度流场和复杂血管环境的要求。磁流体机器人在生物医学领域的应用需要其具有生物相容性，以避免机器人本身对细胞或者动物体产生毒性，影响研究结果和治疗效果。在靶向治疗领域，磁流体机器人的载药、光热转换和成像能力能大大提高了药物利用率和治疗成功率。
实施例2
在实施例1的基础上进行改进，步骤S1进一步包括如下子步骤：
S11.选取生物相容性基载液。
优选地，所述生物相容性基载液为具有生物相容性的植物油，示例性地，生物相容性玉米油。
S12.制备可溶于该生物相容性基载液并可链接设定药物、标记物的分子的纳米磁性机器人。
具体地，步骤S12进一步包括如下子步骤：
S121.制备油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒，使得该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒可溶于该生物相容性基载液；
S122.将制备的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒使用无水乙醇进行洗涤（3次），以去除该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒表面的杂质；
S123.对洗涤后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒进行真空干燥（放入真空干燥箱干燥24h），获得可溶于该生物相容性基载液并可链接设定药物、标记物的分子的纳米磁性机器人。
S13.将上述纳米磁性机器人与生物相容性基载液混合均匀后，取稳定的上层液体，即获得具有生物相容性基载液的磁流体机器人。
具体地，步骤S13进一步包括如下子步骤：
S131.将真空干燥后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒与生物相容性玉米油混合获得混合溶液，然后对混合溶液进行超声震荡操作（通过超声震荡操作对混合溶液进行分散，30min，使得纳米颗粒在油中充分分散）；
S132.将完成超声震荡操作后的混合溶液静置一段时间（24h）后，提取稳定的上层清液，获得所需的具有生物相容性基载液的磁流体机器人。
载药磁流体机器人的制备方法的具体流程参见图2、图4所示。
优选地，步骤S121进一步包括如下子步骤：
S1211.在80℃的恒温水浴锅中置入含有氯化亚铁与氯化铁成分溶液的烧杯，同时对该烧杯内的溶液进行机械搅拌；
S1212.在烧杯内加入浓氨水，待反应设定时间（30min）后加入油酸和浓氨水的搅拌混合物，继续反应设定时间（30min）后停止机械搅拌；
S1213.将烧杯取出，静置冷却至室温，得到所需的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒。
优选地，该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒的表面包裹有双层油酸。
优选地，步骤S131中，超声震荡操作的时间为30min。步骤S132中，静置的时间为24h。
优选地，步骤S122中，将制备的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒使用无水乙醇进行3~5次洗涤。步骤S123中，对洗涤后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒进行真空干燥24h。
实施时，通过共沉淀法制备的双层油酸包裹磁性纳米颗粒在生物相容性植物油中有较高的溶解度（7.9wt/v%）。最终得到的磁流体机器人有良好的生物相容性，以及良好的磁化性能，如图5所示。通过图6展示的小鼠毒性试验结果，实验组（注射载药磁流体机器人）未能见到组织器官损伤。依据图7磁流体机器人磁滞回线数据可见其有较高的磁响应能力，可以在10mm/s的高速流场中实现逆流运动。
载药磁流体机器人具有跨尺度优势，可以通过变形或分裂的形式在更细小的血管中进行运动（图8），有利于磁流体机器人在复杂的血管环境中实现运动控制（图9）。
载药磁流体机器人在血管中运动时，可以通过超声成像对其进行实时定位并辅助运动控制。如图10所示，载药磁流体机器人在超声成像下实现一个周期的往复运动。
如图11所示，磁流体机器人针对紫杉醇有良好的载药能力，且有紫杉醇的磁流体机器人能够对癌细胞（图12）的活性产生显著的抑制。
磁流体机器人可以实现对活体肿瘤的靶向治疗。对载有4t1肿瘤的小鼠治疗效果实验结果可见，载药磁流体机器人对肿瘤组织有良好的杀伤效果。
与现有技术相比，本实施例提供的载药磁流体机器人的制备方法具有如下有益效果：
1、使用具有生物相容性的植物油作为磁流体机器人的基载液，解决生物相容性问题。通过溶剂热法制备相同的磁性纳米颗粒与生物相容性植物油混合得到磁流体机器人。
2、机器人所含磁颗粒表面包裹双层油酸，解决了磁性纳米颗粒在植物油中溶解问题，并利于其他药物、标记物等分子链接。
3、解决磁性机器人在磁场控制中在高速流场和复杂血管环境中的运动控制难的问题。
4、磁流体机器人具有超声成像、磁颗粒成像能力，解决体内实时控制问题。
5、基载液的选取同时解决针对肿瘤药物的载药问题，利于联合治疗；
6、磁流体机器人具有光热转换能力，利于光热治疗，解决了体内靶向药物释放和治疗问题。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对现有技术的改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
Claims (10)
1.一种载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.制备具有生物相容性基载液并可链接设定药物的分子的磁流体机器人；
S2.将制备的磁流体机器人与设定药物进行混合并溶解，获得载药磁流体机器人。
2.根据权利要求1所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S1进一步包括如下子步骤：
S11.选取生物相容性基载液；
S12.制备溶于该生物相容性基载液并可链接设定药物、标记物的分子的纳米磁性机器人；
S13.将上述纳米磁性机器人与生物相容性基载液混合均匀后，取稳定的上层液体，即获得具有生物相容性基载液的磁流体机器人。
3.根据权利要求2所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，所述生物相容性基载液为具有生物相容性的植物油。
4.根据权利要求2或3所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S12进一步包括如下子步骤：
S121.制备油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒，使得该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒溶于该生物相容性基载液；
S122.将制备的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒使用无水乙醇进行洗涤，以去除该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒表面的杂质；
S123.对洗涤后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒进行真空干燥，获得溶于该生物相容性基载液并可链接设定药物、标记物的分子的纳米磁性机器人。
5.根据权利要求4所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S13进一步包括如下子步骤：
S131.将真空干燥后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒与生物相容性玉米油混合获得混合溶液，然后对混合溶液进行超声震荡操作；
S132.将完成超声震荡操作后的混合溶液静置一段时间后，提取上层清液，获得所需的具有生物相容性基载液的磁流体机器人。
6.根据权利要求5所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S121进一步包括如下子步骤：
S1211.在恒温水浴锅中置入含有氯化亚铁与氯化铁成分溶液的烧杯，同时对该烧杯内的溶液进行搅拌；
S1212.在烧杯内加入浓氨水，待反应设定时间后加入油酸和浓氨水的搅拌混合物，继续反应设定时间后停止搅拌；
S1213.将烧杯取出，静置冷却至室温，得到所需的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒。
7.根据权利要求6所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S1211中，恒温水浴锅中的水温为70~90℃；
步骤S1212中，设定时间为30min。
8.根据权利要求7所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，该油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒的表面包裹有双层油酸。
9.根据权利要求5-8任一项所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S131中，超声震荡操作的时间为30min；
步骤S132中，静置的时间为24h。
10.根据权利要求9所述的载药磁流体机器人的制备方法，其特征在于，步骤S122中，将制备的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒使用无水乙醇进行3~5次洗涤；
步骤S123中，对洗涤后的油酸包裹四氧化三铁纳米颗粒进行真空干燥24h。
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