CN117237324A - 一种非侵入式整倍体预测方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种非侵入式整倍体预测方法及系统，方法包括：获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和I CM面积；将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。其中目标决策树整倍体预测模型可通过囊胚3D建模技术获取精确的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和I CM面积这五项囊胚参数，通过将这几项数据输入到目标决策树整倍体预测模型中从而实现对胚胎倍性的预测，为常规IVF‑ET周期中的胚胎选择或分类提供更多帮助。
Description
技术领域
本申请涉及生物医学相关技术领域，尤其涉及一种非侵入式整倍体预测方法及系统。
背景技术
球形细胞聚集体，包括球体、拟胚体和胚胎，在发育生物学和医学治疗中发挥着至关重要的作用。与2D单层细胞相比，球形细胞聚集体能够更准确地表示其体内对应物的3D形态特征。在体外受精(IVF)治疗中，胚胎形态学评估是临床选择具有高生殖潜力的胚胎将胚胎移植到患者子宫的关键步骤。为了测量球形细胞聚集体的3D形态(例如细胞总数、细胞密度和单个细胞尺寸)，通常使用荧光标记，但存在荧光染料毒性和光毒性的风险。在这些情况下，无法获得完整的3D形态，只能评估细胞聚集体的部分2D形态。
目前，染色体数量异常(称为非整倍体)是体外受精胚胎无法植入或无法健康怀孕的主要原因。目前检测非整倍体的方法之一涉及对胚胎细胞进行胚胎植入前遗传学筛查(PGT)。用于PGT的活组织检查可以在三个不同的胚胎发育阶段进行。例如，可以在受精后的第0天或第1天进行来自卵母细胞或受精卵的极体活组织检查；卵裂期胚胎活检可在受精后第3天进行；囊胚活检可在受精后第5天或第6天进行。由于囊胚活检是从囊胚中去除多个滋养外胚层细胞，这种技术对胚胎生殖潜力的影响较小，并为遗传分析提供更多细胞，从而提高后续遗传检测的灵敏度和可靠性。因此，受精后第5天或第6天进行囊胚活检是生殖中心广泛用于PGT的技术。
囊胚(即第5天胚胎)是哺乳动物早期发育中形成的生物结构，是典型的球形细胞聚集体。如图2所示，囊胚含有拳头状的细胞簇，称为内细胞团(ICM)，最终发育成胎儿；囊胚中的单层滋养外胚层(TE)细胞，形成球形空腔以保护内细胞团；整个囊胚受到一种由特异性糖蛋白构成的透明带(ZP)的保护。在2011年胚胎评估国际共识会议上，囊胚最重要的形态参数被定义为TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞尺寸方差和ICM尺寸。目前，在临床治疗中，胚胎学家根据单个2D图像或从不同焦平面捕获的几个2D图像来评估这些参数。这种评估缺乏完整的3D形态学信息，并且评估结果随着囊胚方向的不同而不同。同一囊胚在某些方向上可以显示出较低的TE细胞数量和较小的ICM尺寸，但在其他方向上显示出较高的TE细胞数量和较大的ICM尺寸，导致囊胚选择和移植的评估结果存在争议和错误。
通过PGT技术对囊胚进行染色体筛查，检查结果会显示胚胎是否是整倍体、嵌合体以及非整倍体，而一个健康的胚胎拥有46条染色体，也就是属于整倍体。但如果染色体多一条或者少一条，甚至某一个片段缺失或增加都属于非整倍体。非整倍体胚胎与整倍体胚胎在形态发育上存在差异，研究表明胚胎的形态学指标有潜力作为胚胎染色体倍性的非侵袭性评价手段。然而PGT这种从植入前胚胎中侵入性的移除细胞的检测方法会干扰胚胎发育，且胚胎活检要求专门的设备和严格训练的专业人员，这也需要大量的时间和费用。由此可看，开发出一套对胚胎非侵入性的、高效率的、高精确度的、操作简单的整倍体预测方法则显得尤为重要。
需要说明的是，在上述背景技术部分公开的信息仅用于加强对本公开的背景的理解，因此可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。
发明内容
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本申请提供一种非侵入式整倍体预测方法及系统，可以通过囊胚3D建模技术获取精确的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数，通过将这几项数据输入到胚胎整倍体预测决策树模型中从而实现对胚胎倍性的预测，为常规IVF-ET周期中的胚胎选择或分类提供更多帮助。
本发明提供了一种非侵入式整倍体预测方法，所述方法包括：
获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。
在本发明的一个实施例中，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体，包括：
当所述待测囊胚的TE细胞数量大于或等于第一目标值，则所述待测囊胚为整倍体。
在本发明的一个实施例中，当所述待测囊胚的TE细胞数量小于所述第一目标值，则：
当所述待测囊胚的TE细胞面积标准差小于或等于第二目标值，且所述待测囊胚的ICM面积大于或等于第三目标值，则所述待测囊胚为整倍体。
在本发明的一个实施例中，将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型之前，还包括：
获取数据集；所述数据集包括多个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
通过TE活检和PGT-A法对所述数据集中每个囊胚标定标签信息，以将囊胚分为整倍体、嵌合体和非整倍体；
通过所述数据集和所述标签信息，采集第一目标数量的囊胚，训练初始决策树整倍体预测模型，并采集第二目标数量的囊胚制定测试数据集；
通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，直至测试结果的准确率达到预设阈值，则决策树整倍体预测模型训练完成，得到目标决策树整倍体预测模型。
在本发明的一个实施例中，所述数据集中每个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积的获取步骤为：
通过显微操作系统将单个囊胚固定在视野中央，绕不同的预设中心旋转所述囊胚捕获预设角度的图像；
将所述图像在球面上通过图像拼接，形成所述囊胚的3D表面模型；
通过所述囊胚的3D表面模型，测量得到所述单个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积。
在本发明的一个实施例中，通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，包括：对所述测试数据集中的囊胚进行单变量分析和整倍体预测。
在本发明的一个实施例中，所述单变量分析包括：
分别对整倍体囊胚和非整倍体囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积进行比较；
根据比较结果得到整倍体囊胚中囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积分别对应的目标值。
在本发明的一个实施例中，所述整倍体预测结果分析包括：
将所述测试数据集输入至所述训练后的决策树整倍体预测模型中；
根据所述TE细胞数量、TE细胞面积标准差和所述ICM面积，判断所述测试数据集中每个囊胚是否为整倍体。
本发明还提供了一种非侵入式整倍体预测系统，包括：
采集模块，用于获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
预测模块，用于将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。
在本发明的一个实施例中，还包括模型训练模块，用于：
获取数据集；所述数据集包括多个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
通过TE活检和PGT-A法对所述数据集中每个囊胚标定标签信息，以将囊胚分为整倍体和非整倍体；
通过所述数据集和所述标签信息，采集第一目标数量的囊胚训练初始决策树整倍体预测模型，并采集第二目标数量的囊胚制定测试数据集；
通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，直至测试结果的准确率达到预设阈值，则决策树整倍体预测模型训练完成，得到目标决策树整倍体预测模型。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明通过囊胚3D建模技术，对囊胚进行形貌测量，可以获取囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数，同时，通过图像拼接的方法、U-Net模型分割的方式构建了一套精细化测量的囊胚参数测量方法，给整倍体预测的准确度提供了至关重要的数据支持；
本发明提出的整倍体预测方法为非侵入性预测方法，在决策树模型训练完之后，只需要通过囊胚3D建模技术获得囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数，将这些参数输入到决策树模型之后即可实现整倍体预测；
本发明提出的囊胚整倍体预测模型可以自动地完成对囊胚整倍体性的预测，预测过程中无人工干预；且提出的囊胚3D建模技术不局限于囊胚的3D建模，还适用于任何球形细胞及胚胎的3D建模；
综上，本发明提出的整倍体预测方法，不仅操作简单，同时具备高效率、准确度高等特点。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1示出了本申请实施例所提供的非侵入式整倍体预测方法的流程图；
图2示出了本申请实施例所提供的非侵入式整倍体预测方法中获取目标决策树整倍体预测模型的流程图；
图3示出了本申请实施例所提供的囊胚处于中间平面时的图像；
图4示出了本申请实施例所提供的囊胚中各个TE单元和ICM清晰可见时的图像；
图5示出了本申请实施例所提供的使用活检微量移液器轻轻推动囊胚时的一示意图；
图6示出了本申请实施例所提供的使用活检微量移液器轻轻推动囊胚时的另一示意图；
图7示出了本申请实施例所提供的通过球面旋转SIFT(SR-SIFT)算法，进行图像拼接的示意图；
图8示出了本申请实施例所提供的对多视图图像进行投影在球面Ω上形成囊胚的3D表面模型的示意图；
图9示出了本申请实施例所提供的不同囊胚异常细胞占比示意图；
图10示出了本申请实施例所提供的目标决策树整倍体预测模型定量规则流程图；
图11示出了本申请实施例所提供的非侵入式整倍体预测系统的功能模块图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，应当理解，本申请中的附图仅起到说明和描述的目的，并不用于限定本申请的保护范围。另外，应当理解，示意性的附图并未按实物比例绘制。本申请中使用的流程图示出了根据本申请的一些实施例实现的操作。应当理解，流程图的操作可以不按顺序实现，没有逻辑的上下文关系的步骤可以反转顺序或者同时实施。此外，本领域技术人员在本申请内容的指引下，可以向流程图添加一个或多个其他操作，也可以从流程图中移除一个或多个操作。
另外，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本申请实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。因此，以下对在附图中提供的本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的全部其他实施例，都属于本申请保护的范围。
为了使得本领域技术人员能够使用本申请内容，结合特定应用场景“基于囊胚3D建模技术的非侵入式整倍体预测”中，给出以下实施方式，对于本领域技术人员来说，在不脱离本申请的精神和范围的情况下，可以将这里定义的一般原理应用于其他实施例和应用场景。
本申请实施例下述方法可以应用于任何需要进行基于囊胚3D建模技术的非侵入式整倍体预测的场景，本申请实施例并不对具体的应用场景作限制，任何使用本申请实施例提供的基于囊胚3D建模技术的非侵入式整倍体预测均在本申请保护范围内。
为便于对本申请进行理解，下面结合具体实施例对本申请提供的技术方案进行详细说明。
图1为本申请实施例提供的一种非侵入式整倍体预测方法的流程图，本申请实施例提供的方法，包括以下步骤：
S101：获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积。
图2为本申请实施例所提供的非侵入式整倍体预测方法中获取目标决策树整倍体预测模型的流程图。在一些可能的实施方式中，将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型之前，如图2所示，还包括：
S201:获取数据集；所述数据集包括多个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
在一些可能的实施方式中，所述数据集中每个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积的获取步骤为：
通过显微操作系统将单个囊胚固定在视野中央，绕不同的预设中心旋转所述囊胚捕获预设角度的图像；
将所述图像在球面上通过图像拼接，形成所述囊胚的3D表面模型；
通过所述囊胚的3D表面模型，测量得到所述单个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积。
示例性的，通过生殖中心常规的显微操作系统将囊胚固定视野中央，绕不同中心旋转囊胚捕获多视图图像(保证每个角度都被扫描到即可)，以用于囊胚3D建模；在球面上通过图像拼接技术形成囊胚的3D表面模型。最后，通过囊胚3D建模技术测量精确的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项模型输入参数。
在一具体的实施方式中，本申请通过对第6天囊胚通过旋转囊胚捕获多视图图像，以用于囊胚3D建模。
具体的，首先使用固定微量移液器固定囊胚。调节焦平面使其处于囊胚的中间平面以获得第一张图像如图3所示，再向下移动焦平面，直到各个TE单元和ICM清晰可见，如图4。固定当前焦平面，以便在随后的囊胚旋转过程中捕获图像。再使用活检微量移液器轻轻推动囊胚，如图5和图6所示，每次旋转囊胚一个小角度，例如小于35°，整个360°旋转拍摄10张以上图像。旋转角度不需要精确只要两个相邻图像之间存在一定重叠即可。每次旋转后都会拍摄当前位置的囊胚图像。为了避免频繁捕获图像对胚胎操作造成干扰，对整个旋转过程进行视频记录，然后从视频中提取每个囊胚的多视图图像。
其次，在球面上形成囊胚的3D表面模型。为了对囊胚的形态进行三维量化，根据囊胚中平面拍摄的图像测量囊胚的中心O和直径，如图3，并用于构建球形表面Ω。然后将囊胚的所有多视图图像裁剪成以O为中心的D×D。在多视图图像之间进行球面旋转SIFT(SR-SIFT)算法，计算它们的变换矩阵，进行图像拼接，如图7，在此基础上对多视图图像进行投影在球面Ω上形成囊胚的3D表面模型，如图8。
最后，通过囊胚3D建模技术获取精确的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项模型输入参数。3D建模后，使用U-Net对囊胚的TE细胞和ICM进行分割，并从分割的3D表面模型中测量它们的形态参数。根据目前的形态学分级系统，本申请量化的形态学参数有囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积。囊胚直径用于量化囊胚尺寸。TE细胞数量、密度和尺寸方差用于量化TE细胞形态特性，其中TE细胞密度定义为每1000μm2的TE细胞数量。ICM面积用于表示ICM尺寸。
S202:通过TE活检和PGT-A法对所述数据集中每个囊胚标定标签信息，以将囊胚分为整倍体和非整倍体；
示例性的，计算出每个囊胚的五项参数后，这五项参数为一组，是数据集的一分数据。通过对每个囊胚进行整倍性检测，得到一份数据的标签。
在一具体的实施方式中，通过TE活检和PGT-A方式对数据集进行标签标定。示例性的，对第6天的囊胚在3D建模旋转后立即进行TE活检。使用激光脉冲创建约10μm的开口，将5-8个TE细胞吸入活检微量移液器中，并使用弹拨法将其与囊胚分离。通过新一代测序(NGS、Illumina)对活检样本进行扩增和分析。如图9所示，从左到右异常细胞占比逐渐增多(即图中深色细胞部分)，囊胚被分为整倍体(异常细胞占比<20％)、非整倍体(异常细胞占比≥20％)。需要说明的是，实际在TE活检和PGT-A法会将囊胚分为三类，整倍体、嵌合体以及非整倍体，但是在本申请的数据集的标签信息只分为了两类，一类是整倍体；另一类是非整倍体(因此本申请中的非整倍体则是指TE活检和PGT-A法中嵌合体(异常细胞占比在20％～80％)以及非整倍体(异常细胞占比>80％)两类)。
S203:通过所述数据集和所述标签信息，采集第一目标数量的囊胚，训练初始决策树整倍体预测模型，并采集第二目标数量的囊胚制定测试数据集；
示例性的，同步S201-S202获得单个囊胚的形态参数与标签信息，采集多个囊胚信息指定胚胎整倍体预测决策树模型的训练、测试数据集。
在一具体的实施方式中，通过S201-S202获得单个囊胚细胞的形态参数与标签信息，采集多个囊胚信息制定胚胎整倍体预测决策树模型的训练、测试数据集。
数据集采集来自55名患者的总共226个第6天囊胚被用来训练、验证和测试机器学习模型。患者母亲年龄为21至44岁(平均34.4岁，标准差为5.2岁)，父亲年龄为30至56岁(平均39.7岁，标准差为6.1岁)。根据PGT-A结果，在数据集中的226个囊胚中，56.6％(128/226)的囊胚被分类为整倍体，43.3％(98/226)被分类为非整倍体，包括嵌合体(13.3％，30/226)和非整倍体(30.1％，68/226)。其中，181个用于模型训练和验证，45个用作测试数据集。在测试数据集中，57.8％的囊胚是整倍体，42.2％是非整倍体。
S204:通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，直至测试结果的准确率达到预设阈值，则决策树整倍体预测模型训练完成，得到目标决策树整倍体预测模型。
示例性的，决策树整倍体预测模型构建后，模型输入为：囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积，模型输出为整倍体和非整倍体。
需要说明的是，以决策树预测模型作为本发明的整倍体预测模型，将3D形态测量确定的所有五个参数(囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积)设置为整倍体预测的模型输入。在对模型训练时，使用熵来寻找每个节点的最佳分割。为了避免过度拟合，树的最大深度设置为3，并使用最小代价复杂度剪枝法来降低决策树的复杂性。训练后的模型输出则主要包含两类：整倍体和非整倍体(包括嵌合体和非整倍体)。
在一些可能的实施方式中，通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，包括：对所述测试数据集中的囊胚进行单变量分析和整倍体预测。
在一些可能的实施方式中，所述单变量分析包括：
分别对整倍体囊胚和非整倍体囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积进行比较；
根据比较结果得到整倍体囊胚中囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积分别对应的目标值。
示例性的，单变量分析为分析不同类型下形态参数差异性情况。分别对囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积五个形态参数各项单一变量分析，并将囊胚进一步按年龄组进行分组，分析高龄组与低龄组之间形态参数是否存在差异。
在一具体的实施方式中，分别对囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积五个形态参数各项单一变量分析，并将囊胚进一步按年龄组进行分组，分析高龄组与低龄组之间形态参数是否存在差异。
单变量分析表明，整倍体和非整倍体囊胚的所有五个形态参数均存在显著差异。在本申请的数据集中整倍体囊胚的TE细胞面积标准差显著较低(P<0.001，OR＝0.992，95％CI 0.989-0.994)，直径较大(P<0.001，OR＝1.039，95％CI 1.023-1.055)，TE细胞数较高(P<0.001，OR＝1.067，95％CI 1.050-1.084)，TE较高细胞密度(P<0.001，OR＝311.509，95％CI 72.813-1332.710)，以及ICM面积较大(P＝0.002，OR＝1.002，95％CI 1.001-1.003)。具体如下表1，为3D形态参数与倍性相关性的单变量分析。
表1
将囊胚进一步按年龄组进行分组(母亲年龄：<35岁vs.≥35岁；父亲年龄：<40岁vs.≥40岁)，分析高龄组与低龄组之间形态参数是否存在差异。高龄产妇组(≥35岁)的囊胚的TE细胞数量显著低于相应的年轻组，而TE细胞面积标准差则显著高于相应的年轻组(101.7vs.116.1，P＝0.031；577.5μm2 vs.386.4μm2，P＝0.037)。高龄父亲年龄组(≥40岁)的囊胚直径明显小于相应年轻组，TE细胞数量较少且ICM面积也较小(178.1μm vs.186.8μm,P＝0.004；97.6vs.116.4,P＝0.007；4912.9μm2 vs.5792.4μm2,P＝0.006)。与相应的年轻组相比，两个高龄组的囊胚的整倍体率均显著降低(母亲年龄组之间为45.8％vs.64.6％，P＝0.005；父亲年龄组之间为37.7％vs.66.4％，P＝0.044)。然而，在整倍体囊胚中，高龄组和年轻组之间的五个形态参数中的任何一个均未发现统计学上的显著差异。在非整倍体囊胚中也观察到相同的现象。具体如下表2，为不同年龄组3D形态参数分布。
表2
然后，整倍体预测结果分析。分析预测模型敏感性、特异性、精确率、准确率、AUC指标的模型表现。
在一些可能的实施方式中，所述整倍体预测结果分析包括：
将所述测试数据集输入至所述训练后的决策树整倍体预测模型中；
根据所述TE细胞数量、TE细胞面积标准差和所述ICM面积，判断所述测试数据集中每个囊胚是否为整倍体。
在一具体实施方式中，对本申请数据集中测试数据集的整倍体预测结果表明：本申请的整倍体预测决策树模型准确率为95.6％(95％CI 84.9％-99.5％)，AUC为0.978(95％CI 0.882-0.999)。决策树模型的敏感性、特异性和精确率分别为96.2％(95％CI80.4％-99.9％)、94.7％(95％CI 74.0％-99.9％)和96.2％(95CI 78.7％-99.4％)，表明其避免假阳性或假阴性结果的能力很强。具体如下表3，为整倍体预测决策树的性能。
表3
为进一步测试本申请决策模型在不同年龄组的预测表现。将测试数据集进一步分为高年龄组(母亲年龄≥35岁；父亲年龄≥40岁)和低年龄组(母亲年龄<35岁；父亲年龄<40岁)。使用决策树模型进行预测，结果表明在不同年龄组之间没有发现显著差异(母亲年龄<35岁vs.≥35岁，准确度P＝0.344，AUC的P-value为0.211；父亲年龄<40岁vs.≥40岁，预测整倍体囊胚的准确性P＝0.344，AUC的P-value为0.879。)。具体为下表4，为不同母亲和父亲年龄组整倍体性预测决策树的性能。
表4
S102：将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。
在一些可能的实施方式中，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体，包括：
当所述待测囊胚的TE细胞数量大于或等于第一目标值，则所述待测囊胚为整倍体。
在一些可能的实施方式中，当所述待测囊胚的TE细胞数量小于所述第一目标值，则：
当所述待测囊胚的TE细胞面积标准差小于或等于第二目标值，且所述待测囊胚的ICM面积大于或等于第三目标值，则所述待测囊胚为整倍体。
示例性的，从模型中提取树的每个节点使用的特征和阈值。决策树模型(如图10)用于整倍体预测的定量规则总结如下：如果第6天囊胚的TE细胞数大于或等于94，则预测囊胚为整倍体；如果囊胚的TE细胞面积标准差小于或等于478μm2，同时其ICM面积大于或等于8007μm2，则预测囊胚为整倍体。
综上所述，本申请通过囊胚3D建模技术，对囊胚进行形貌测量，可以获取囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数，同时，该方法通过图像拼接的方法、U-Net模型分割的方式构建了一套精细化测量的囊胚参数测量方法，给整倍体预测的准确度提供了至关重要的数据支持。同时，本申请提出的整倍体预测方法为非侵入性预测方法，在决策树模型训练完之后，只需要通过囊胚3D建模技术获得囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数，将这些参数输入到决策树模型之后即可实现整倍体预测。
可见，本申请提供的整倍体预测方法，不仅操作简单，同时具备高效率、准确度高等特点。且囊胚整倍体预测模型可以自动地完成对囊胚整倍性的预测，预测过程中无人工干预。进一步的，本申请提供的囊胚3D建模技术不局限于囊胚的3D建模，可适用于任何球形细胞及胚胎的3D建模。
基于同一申请构思，本申请实施例还提供了与上述实施例提供的一种非侵入式整倍体预测方法对应的非侵入式整倍体预测系统，由于本申请实施例中系统的解决问题的原理与本申请上述实施例的方法相似，因此系统的实施可以参见方法的实施，重复之处不再赘述。
如图11所示，图11为本申请实施例提供的一种非侵入式整倍体预测系统100的功能模块图，包括以下模块：
采集模块110，用于获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
预测模块120，用于将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。
在一些可能的实施方式中，还包括模型训练模块121，用于：
获取数据集；所述数据集包括多个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
通过TE活检和PGT-A法对所述数据集中每个囊胚标定标签信息，以将囊胚分为整倍体和非整倍体；
通过所述数据集和所述标签信息，采集第一目标数量的囊胚训练初始决策树整倍体预测模型，并采集第二目标数量的囊胚制定测试数据集；
通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，直至测试结果的准确率达到预设阈值，则决策树整倍体预测模型训练完成，得到目标决策树整倍体预测模型。
综上所述，本申请实施例提供的非侵入式整倍体预测方法及系统，其目标决策树整倍体预测模型为通过获取多张囊胚图像及其对应整倍体检测结果，并将所述囊胚图像通过3D建模与形貌测量获取囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数及其对应倍性结果输入到神经网络中进行训练获得。通过将囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数(通过对囊胚图像3D建模与形貌测量获取)并将输入到预测模型中，便可直接输出囊胚的整倍性预测结果。
通过囊胚3D建模技术获取精确的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积这五项囊胚参数，通过将这几项数据输入到胚胎整倍体预测决策树模型中从而实现对胚胎倍性的预测，为常规IVF-ET周期中的胚胎选择或分类提供更多帮助。
本领域内的技术人员应明白，本申请的实施例可提供为方法、系统。因此，本申请可采用完全硬件实施例、完全软件实施例、或结合软件和硬件方面的实施例的形式。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，包括：
获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。
2.根据权利要求1所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体，包括：
当所述待测囊胚的TE细胞数量大于或等于第一目标值，则所述待测囊胚为整倍体。
3.根据权利要求2所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，当所述待测囊胚的TE细胞数量小于所述第一目标值，则：
当所述待测囊胚的TE细胞面积标准差小于或等于第二目标值，且所述待测囊胚的ICM面积大于或等于第三目标值，则所述待测囊胚为整倍体。
4.根据权利要求1所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型之前，还包括：
获取数据集；所述数据集包括多个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
通过TE活检和PGT-A法对所述数据集中每个囊胚标定标签信息，以将囊胚分为整倍体和非整倍体；
通过所述数据集和所述标签信息，采集第一目标数量的囊胚，训练初始决策树整倍体预测模型，并采集第二目标数量的囊胚制定测试数据集；
通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，直至测试结果的准确率达到预设阈值，则决策树整倍体预测模型训练完成，得到目标决策树整倍体预测模型。
5.根据权利要求4所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，所述数据集中每个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积的获取步骤为：
通过显微操作系统将单个囊胚固定在视野中央，绕不同的预设中心旋转所述囊胚捕获预设角度的图像；
将所述图像在球面上通过图像拼接，形成所述囊胚的3D表面模型；
通过所述囊胚的3D表面模型，测量得到所述单个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积。
6.根据权利要求4所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，包括：对所述测试数据集中的囊胚进行单变量分析和整倍体预测。
7.根据权利要求6所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，所述单变量分析包括：
分别对整倍体囊胚和非整倍体囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积进行比较；
根据比较结果得到整倍体囊胚中囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积分别对应的目标值。
8.根据权利要求7所述的非侵入式整倍体预测方法，其特征在于，所述整倍体预测结果分析包括：
将所述测试数据集输入至所述训练后的决策树整倍体预测模型中；
根据所述TE细胞数量、TE细胞面积标准差和所述ICM面积，判断所述测试数据集中每个囊胚是否为整倍体。
9.一种非侵入式整倍体预测系统，其特征在于，包括：
采集模块，用于获取待预测囊胚的目标参数，所述目标参数为所述待预测囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
预测模块，用于将所述目标参数输入至目标决策树整倍体预测模型，通过所述待预测囊胚的所述目标参数，判断所述待预测囊胚是否为整倍体。
10.根据权利要求9所述的非侵入式整倍体预测系统，其特征在于，还包括模型训练模块，用于：
获取数据集；所述数据集包括多个囊胚的囊胚直径、TE细胞数量、TE细胞密度、TE细胞面积标准差和ICM面积；
通过TE活检和PGT-A法对所述数据集中每个囊胚标定标签信息，以将囊胚分为整倍体和非整倍体；
通过所述数据集和所述标签信息，采集第一目标数量的囊胚训练初始决策树整倍体预测模型，并采集第二目标数量的囊胚制定测试数据集；
通过所述测试数据集对训练后的决策树整倍体预测模型进行测试，直至测试结果的准确率达到预设阈值，则决策树整倍体预测模型训练完成，得到目标决策树整倍体预测模型。
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