CN115188413A - 一种染色体核型分析模块 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种染色体核型分析模块，包括硬件部分和数据分析程序部分，所述的数据分析程序部分包括数据分析模型，所述的数据分析模型分别用于染色原图标记，染色体定位，染色体排序，染色体平衡易位识别。本发明提供的染色体核型分析模块通过人工智能进行染色体核型分析，避免肉眼比对，节省时间，提高效率。

Description

一种染色体核型分析模块
技术领域
本发明属于生物信息领域，具体涉及一种染色体核型分析模块。
背景技术
在遗传疾病诊断(产前诊断)领域，胎儿细胞可通过羊膜腔、脐血管和绒毛膜穿刺获取。获得的细胞经体外培养后收获、制片、显带，做染色体核型分析。用于临床医学、婚前检查和优生优育，通过诊断胎儿的染色体异常，进行出生缺陷干预。如生殖功能障碍、第二性征异常、外生殖器两性畸形、先天性多发性畸形和智力低下、性情异常等。
常规流程为，染色体分析系统通过摄像机将显微镜下观察到的染色体实时图像拍摄下来并传输到电脑上，再利用染色体图像分析软件进行图像调节处理、分割粘连和重叠的染色体、核型识别与排列、报告设计等操作，最后经检验医生确认后即可打印出图文并茂，清晰直观的染色体检查报告。
但传统染色体核型分析对从业者的专业技能要求较高，且费时费力。且目前公开的资料主要是染色体的重排、配对的统计，缺少具体核型的程序性分析。
中国专利202110600361.X中公开了一种染色体核型分析方法、系统、终端设备和存储介质，其方法包括：对染色体显微图像进行特征提取和特征融合输出目标特征图；根据所述目标特征图生成若干个锚框，通过预设检测算法从所述锚框中提取出若干个相同尺寸的感兴趣区域；根据所述感兴趣区域和特征信息，构建染色体核型分析模型；将待识别染色体显微图像输入至所述染色体核型分析模型，输出对应的染色体核型分析结果。该发明自动对染色体核型进行分类、分割和分析，提升染色体核型检测的准确性。
中国专利202011161688.3公开了一种自动化的染色体核型分析以及异常检测方法。将注意力机制和卷积神经网络相结合，该方法分两阶段对目标定位，第一阶段粗定位出目标的区域；第二阶段在第一阶段的目标区域内加上注意力机制，提取更深层语义特征预测出目标的掩码，同时借助类别预测和检测框回归任务粗定位出目标的位置，并进行分割；最后，利用训练好的模型对染色体图像分割与检测，可以准确的实现染色体分割与异常检测，从而实现染色体核型分析自动化。
但以上方法对于染色体易位的分辨力较弱，需要更进一步优化，以获得分析精度更高的染色体核型分析模块。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种染色体核型分析模块。
本发明中，“染色体核型分析”是以分裂中期染色体为研究对象，根据染色体的长度、着丝点位置、长短臂比例、随体的有无等特征，并借助显带技术对染色体进行分析、比较、排序和编号，根据染色体结构和数目的变异情况来进行诊断。
本发明中，“模块”一般指生物信息模块，为生物信息分析工具，可以包括硬件部分和软件部分。
本发明中，“染色体显带技术”是指染色体经过某种特殊的处理或特异的染色后，染色体上可显示出一系列连续的明暗条纹，称为显带染色体。
本发明提供的染色体核型分析模块目的在于实现染色均一化，让图像在不同染色条件下输入的外观接近，具有协调性。
一方面，本发明提供了一种染色体核型分析模块。
所述的染色体核型分析模块用于分析显带技术处理后的染色体核型。
本发明的染色体核型分析模块输出的染色体核型分析报告共17类，可以解决染色体条数异常，筛查染色体条数异常引发的先天性疾病，包括先天性卵巢发育不全综合征、X三体综合征、超雄综合征、Klinefelter综合征等。
具体地，所述的染色体核型分析模块包括硬件部分和数据分析程序部分。
所述的硬件部分为一台计算机。
具体地，所述的数据分析程序部分为数据分析模型的组合。
所述的数据模型分别用于染色原图标记，染色体定位，染色体排序，染色体平衡易位识别。
所述的染色体定位模型的参数为batch_size为16，epoch为200；基础模型yolov5x.pt；损失函数采用GIoU作为边界框回归的损失函数，具体为二元交叉熵损失(BCEloss)完整的损失函数，由边界框回归损失、置信度预测损失和类别预测损失三部分构成。
所述的染色体排序的模型为以Mask R-CNN为基础，图片大小设置为896×896，学习率0.001，momentum超参0.9，epoch设置为1000，batch_size设置为16，骨干网络采用预训练的模型resnet101。
所述的染色体排序模型网络使用的损失函数为分类误差+检测误差+分割误差，计算分割误差时每一个像素使用二值的Sigmoid交叉熵损失。
所述的用于染色体平衡易位的识别模型为DM-K核心模型。
所述的DM-K核心模型的具体参数为：基础模型选择Vgg-16、Vgg-19、resnet-101或senet，学习率设为0.001，epoch 100轮，batch_size可设置为32或者64；损失函数crossentropy交叉熵。
样本类型为条带水平在400-550G的中期分裂相。
另一方面，本发明提供了一种染色体核型分析系统。
所述的染色体核型分析系统包括前述的染色体核型分析模块。
所述的染色体核型分析系统还包括数据采集模块。
所述的数据采集模块用于采集符合预设要求的染色体显带数据。
所述的数据采集模块应用时包括染色体染色步骤。
所述的核型分析系统中还包括报告生成模块。
所述的生成报告模块用于根据染色体核型分析模块的分析结果生成分析报告。
本发明的有益效果：
(1)避免肉眼比对，节省时间、提高效率；
(2)诊断效能高(ROC曲线下面积0.98，准确率高达80％)。
附图说明
图1为染色体原图实例；
图2为染色体手工标注示例；
图3为染色体算法预测示例；
图4为特征提取示意图；
图5为染色体原图；
图6为染色体手工排列图示例；
图7为染色体算法预测图示例；
图8为染色体平衡易位对比图；
图9染色体图片检测标签分布情况；
图10为染色体图片检测训练效果分析：损失函数、精度、召回情况。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1一种染色体核型分析模块及其检测效果
染色体核型分析模块包括一台计算机和数据分析软件。
数据分析软件运用模型进行分析，模型的训练验证信息如下：
样本来源：染色体原图1000份，来自广州医科大学附属第一医院。
样本采集要求(标准)：条带水平在400-550G的中期分裂相，形态适中，G显带普遍较清晰，无明显污染。
对样本系统标记，1000份数据中，800份用于模型训练，100份用于模型验证，100份用于模型测试。
包括以下步骤：
(1)染色体数目异常—目标检测算法
染色原图标记，染色体原图如图1所示。
所用方法为目标检测算法，综合考虑选择yolov5算法，优点是速度快，精度高，配置灵活。yolov5包括yolov5s，yolov5m，yolov5l，yolov5x等等，通过比较，选择yolov5x版本模型。
数据输入形式：图片大小设置为896×896；
方法：(1)超参数设定，包括网络参数及训练超参数，其中batch_size为16，训练轮次epoch为200；(2)选择不同的骨干网络作为特征提取层改进网络结构，预训练模型为yolov5x.pt；(3)损失函数的选择。训练阶段的分类损失采用的是二元交叉熵损失(BCEloss)完整的损失函数，由边界框回归损失、置信度预测损失和类别预测损失三部分构成。
最终损失函数方面采用GIoU作为边界框回归的损失函数，具体如下：
Figure BDA0003700081740000051
上式中：
S代表grid大小；
S×S代表13×13,26×26,52×52；
B代表框；
Figure BDA0003700081740000052
表示：如果在i,j处的box有目标，其值为1，否则为0；
Figure BDA0003700081740000053
表示：如果在i,j处的box没有目标，其值为1，否则为0。
与手工标注的染色体对比见图2-3，其中图2为染色体手工标注示例；图3为染色体算法预测示例。
(2)染色体分类排序
采用实例分割，以Mask R-CNN为基础。
数据输入形式：图片大小设置为896×896；
超参数设置：学习率0.001，momentum超参0.9，epoch设置为1000，batch_size设置为16；
模型选择：骨干网络采用预训练的模型resnet101。
损失函数：网络使用的损失函数为分类误差+检测误差+分割误差，计算分割误差时每一个像素使用二值的Sigmoid交叉熵损失。
最终通过将每个染色体实例分割后，结合染色体的类别，进行分组排序。
其中每个卷积层的激活功能采用线性整流函数ReLU：
Figure BDA0003700081740000061
用于多分类的Softmax函数：
Figure BDA0003700081740000062
交叉熵损失函数：
Figure BDA0003700081740000063
卷积层计算输出特征图公式：
Figure BDA0003700081740000064
其中X表示输入图像，Zk是第K个输出特征映射，Wk是第K个特征映射的权重，*是二维卷积算子，f(.)表示非线性激活函数。
特征提取示意图见图4。
分类排序效果见图5-7，其中图5为染色体原图示例，图6为染色体手工排列图示例，图7为染色图算法图预测示例。
(3)染色体平衡易位的识别
数据输入形式：每一组染色体正常以及发生异常的分成两类，用于输入，图片周围pad为0，构造256×256大小。
模型选择：基础模型选择Vgg-16，Vgg-19，resnet-101，senet等等。
超参数设置：学习率设为0.001，epoch 100轮，batch_size可设置为32或者64。
获得DM-K核心模型。
训练过程：输入原始图像进行推理，得到一个score，然后用二元交叉熵作为损失函数，反向传播进行参数的更新。
交叉熵损失函数：
Figure BDA0003700081740000071
在完成上述模型的构建后分别进行验证及测试，形成染色体核型分析系统。
集成以上技术点，实现智能核型分析系统的应用转化。
在进行分析时，将染色体显带图像数据输入上述模型进行分析后，得到分析报告。
本实施例的染色体核型分析模块对于测试集样本检测的准确率可达80％，ROC曲线下面积为0.98，表明本申请的染色体核型分析模块具有较好的诊断效能，适用于临床诊断。
实施例2染色体的排序效果
根据实施例1中所述的排序方法，进行排序性能的检测。
在定位的基础上，采用实例分割，以Mask R-CNN为基础，最终训练的图片大小设置为896×896，学习率0.001，momentum超参0.9，epoch设置为1000，batch_size设置为16，骨干网络采用预训练的模型resnet101。
网络使用的损失函数为分类误差+检测误差+分割误差，计算分割误差时每一个像素使用二值的Sigmoid交叉熵损失。
效果：用于模型测试的100例数据来看，以医生判断为标准，本发明的排序与徕卡CytoVision的排序的准确率比较：提高20％，具有显著性差异，表明本发明的排序效果更优。
实施例3染色体平衡易位的识别
根据实施例1中所述的方法，对于本申请染色体平衡易位的识别效果进行检测。
采用图像分类方法，主要使用迁移学习，基础模型选择Vgg-16，Vgg-19，resnet-101，senet等等，学习率设为0.001，epoch 100轮，batch_size可设置为32或者64，图片周围pad为0，构造256×256大小，获得DM-K核心模型。
具体过程：输入原始图像进行推理，得到一个score，然后用二元交叉熵作为损失函数，反向传播进行参数的更新。
关于平衡易位：
某个体两条或两条以上染色体发生断裂，断片发生相互交换(易位)，但这种易位一般没有遗传物质丢失或者丢失不多而未引起足够变化以使个体表型(身体外表)改变，临床上称这种染色体易位为平衡易位(图8)。
具有染色体平衡易位结构异常的个体称为染色体平衡易位携带者，个体表型正常，但可将结构异常的染色体往子代传递，而引起胎儿流产、死亡，新生儿死亡或生出畸形儿等。人群中，染色体平衡易位携带者的发生率约为1/200-1/400。
本申请对于染色体平衡易位的检出率为85％。

Claims (9)

1.一种染色体核型分析模块，其特征在于，包括硬件部分和数据分析程序部分，所述的数据分析程序部分包括数据分析模型，所述的数据模型分别用于染色原图标记，染色体定位，染色体排序，染色体平衡易位识别；所述的染色体排序的模型为以Mask R-CNN为基础，图片大小设置为896×896，学习率0.001，momentum超参0.9，epoch设置为1000，batch_size设置为16，骨干网络采用预训练的模型resnet101。
2.根据权利要求1所述的染色体核型分析模块，其特征在于，所述的染色体定位模型的参数为batch_size为16，epoch为200；基础模型yolov5x.pt；损失函数采用GIoU作为边界框回归的损失函数，具体为二元交叉熵损失完整的损失函数，由边界框回归损失、置信度预测损失和类别预测损失三部分构成。
3.根据权利要求1所述的染色体核型分析模块，其特征在于，所述的用于染色体平衡易位的识别模型为DM-K核心模型。
4.根据权利要求3所述的染色体核型分析模块，其特征在于，所述的DM-K核心模型的参数为学习率设为0.001，epoch 100轮，batch_size可设置为32或者64；损失函数crossentropy交叉熵。
5.根据权利要求1所述的染色体核型分析模块，其特征在于，所述的染色体排序模型网络使用的损失函数为分类误差+检测误差+分割误差，计算分割误差时每一个像素使用二值的Sigmoid交叉熵损失。
6.根据权利要求1所述的染色体核型分析模块，其特征在于，样本类型为条带水平在400-550G的中期分裂相。
7.一种染色体核型分析系统，其特征在于，包括权利要求1-6任一项所述的染色体核型分析模块。
8.根据权利要求7所述的染色体核型分析系统，其特征在于，还包括数据采集模块，所述的数据采集模块用于采集染色体显带数据。
9.根据权利要求7所述的染色体核型分析系统，其特征在于，还包括报告生成模块，所述的报告生成模块用于根据染色体核型分析模块的分析结果生成分析报告。
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