ES2692346T3 - Sistemas y métodos para la extracción automatizada de información de alto contenido de organismos completos - Google Patents

Sistemas y métodos para la extracción automatizada de información de alto contenido de organismos completos Download PDF

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ES2692346T3
ES2692346T3 ES09825388.3T ES09825388T ES2692346T3 ES 2692346 T3 ES2692346 T3 ES 2692346T3 ES 09825388 T ES09825388 T ES 09825388T ES 2692346 T3 ES2692346 T3 ES 2692346T3
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Musodiq O. Bello
Jens Rittscher
Ahmad Yekta
Dirk Padfield
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Abstract

Un sistema para extraer información acerca de un organismo de muestra, que comprende, un atlas representativo del organismo; un dispositivo de almacenamiento para almacenar, al menos temporalmente, una imagen del organismo de muestra; un dispositivo de formación de imágenes, en el que el dispositivo de formación de imágenes está adaptado para tomar imágenes del organismo de muestra, en una pluralidad de niveles de resolución, utilizando una modalidad de formación de imágenes de luz transmitida; un dispositivo de operación configurado para crear de manera automática un mapa del organismo de muestra utilizando las imágenes del organismo de muestra y comparar de manera automática el mapa del organismo de muestra con el atlas del organismo; en el que el atlas comprende delineación de órganos en el interior del organismo; y en el que dicha modalidad de formación de imágenes de luz transmitida es un sistema de alto rendimiento.

Description

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DESCRIPCION
Sistemas y metodos para la extraccion automatizada de informacion de alto contenido de organismos completos Antecedentes de la invencion
La invencion se refiere, en general, a sistemas y metodos automatizados para extraer informacion de alto contenido de organismos completos.
Los organismos, tales como los teleosteos, los nematodos y las moscas de la fruta, sirven como modelos biologicos para una variedad de aplicaciones de investigacion. Por ejemplo, el pez cebra es un modelo bien conocido de vertebrado para estudios de biologfa del desarrollo, genetica molecular y toxicologfa. El pez cebra ofrece muchas ventajas sobre otros modelos de investigacion tales como ratones, incluyendo el pequeno tamano del pez cebra, los bajos costes de cna, embriones ex utero transparentes, distincion morfologica temprana, gran cantidad de embriones producidos por apareamiento y la similitud de su genoma con el de los humanos. El pez cebra se utiliza comunmente para estudiar el efecto de diversos farmacos sobre la apoptosis celular, el desarrollo de organos (por ejemplo, cerebro, hngado, cola, ofdo) asf como las funciones del sistema nervioso y cardfaco.
La investigacion que utiliza el pez cebra como organismo modelo se ha extendido a la modelizacion de enfermedades humanas y al analisis de la formacion y funciones de poblaciones celulares en organos en el interior del organismo. Este trabajo ha generado nuevos modelos de enfermedades humanas y ha comenzado a identificar posibles terapias, incluidos los genes que modifican los estados de enfermedad y los productos qrnmicos que rescatan los organos de la enfermedad.
El desarrollo reciente del pez cebra como modelo para la genetica qrnmica ha establecido el cribado qrnmico in vivo como un complemento de las tecnologfas de cribado mas antiguas en lmeas celulares o in vitro. Los productos qrnmicos solubles penetran en embriones de pez cebra y producen efectos espedficos. En contraste con el cribado mediante tecnicas in vitro, el pez cebra ofrece un modelo de vertebrado in vivo para estudiar la bioactividad de los productos qrnmicos. Ademas, la disponibilidad de un gran numero de mutantes de pez cebra hace que las pantallas supresoras qmmicas sean rapidas y sencillas. Los objetivos de los productos qrnmicos encontrados para prevenir o curar los fenotipos de la enfermedad en el pez cebra tendran, en general, cognados muy cercanos en los humanos. Por lo tanto, estas pantallas prometen proporcionar puntos de entrada clave para el desarrollo de nuevos farmacos terapeuticos.
A diferencia de otros modelos de vertebrados, el pez cebra completa la embriogenesis en las primeras 72 horas despues de la fertilizacion. La mayona de los organos internos, incluidos el sistema cardiovascular, el intestino, el hngado y el rinon, se desarrollan rapidamente en las primeras 24 a 48 horas. Los embriones de pez cebra tambien son transparentes, lo que facilita la observacion y el analisis. Todos los tejidos precursores del cerebro, los ojos, el corazon y la musculatura pueden ser visualizados facilmente utilizando microscopfa optica. Otra ventaja importante de este modelo animal es que la base morfologica y molecular del desarrollo de tejidos y organos es, en general, identica o similar a otros vertebrados, incluidos los humanos. La utilizacion del pez cebra como modelo animal alternativo para mairnferos acelera la investigacion y es menos costoso que las pruebas con animales grandes.
Sin embargo, la utilizacion del pez cebra para pruebas preclmicas requiere que el investigador tome varias medidas anatomicas tales como, entre otras, tamano del tngado, longitud y curvatura de la cola, tamano y frecuencia de las manchas, y la presencia o ausencia de axones. En la actualidad, estas medidas se obtienen normalmente de manera manual, o mediante la utilizacion de un software generico de obtencion de imagenes y el seguimiento manual de las caractensticas de la imagen. Dichos metodos son lentos e ineficientes, dado el pequeno tamano de estos modelos de investigacion, y estan sujetos a prejuicios humanos. Un enfoque es desarrollar algoritmos espedficos de analisis de imagenes para los fenotipos observables de cada ensayo. Si bien este ultimo metodo puede ser funcional, es ineficiente en ese momento y se debe dedicar esfuerzo a cada ensayo espedfico.
Aunque existen diversos metodos que utilizan atlas de diversas caractensticas anatomicas para guiar dicho software generico de segmentacion y registro, dichos metodos son deficientes o no son capaces de registrar los atlas en un organismo real sin un aumento sustancial. Aunque existen metodos que son capaces de obtener imagenes de pequenas porciones de un modelo de investigacion de nematodo a nivel celular, estos metodos no son capaces de generar imagenes y mapear de manera automatica modelos completos de investigacion. Estos metodos tampoco estan adaptados para su utilizacion en el cribado automatico.
Actualmente, no existen sistemas y metodos automatizados de rendimiento medio o alto para medir cuantitativamente y analizar organismos completos, pero pequenos, tales como el pez cebra, que son necesarios para convertirlos en una alternativa viable a modelos de investigacion mas grandes, tales como los ratones.
Breve descripcion de la invencion
Los sistemas y metodos de una o mas de las realizaciones facilitan los esfuerzos de investigacion y cribado, que incluyen, entre otros, diversos estudios en organismos y modelos de investigacion, tales como el pez cebra, proporcionando sistemas automatizados de alto contenido y rendimiento medio, y metodos para medir y analizar
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caractensticas relevantes para la investigacion y la informacion fenotipica de los organismos. Por ejemplo, una o mas realizaciones de los sistemas de alto contenido utilizan metodos resueltos espacial o temporalmente para obtener multiples vectores de informacion en paralelo para facilitar el analisis integrado. Estos sistemas y metodos permiten la evaluacion in vivo de compuestos y productos qmmicos ambientales y sus efectos secundarios en modelos de animales completos, o en multiples tejidos u organos de modelos animales simultaneamente o a lo largo del tiempo y en diferentes dosis. Cuando son utilizados en sistemas automatizados de alto contenido, los sistemas y metodos permiten una seleccion de compuestos rapida, automatizada y extensa, tal como el cribado de bibliotecas de compuestos.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente descripcion, se proporciona un sistema para extraer informacion acerca de un organismo de muestra de acuerdo con la reivindicacion 1.
El atlas puede comprender la delineacion de regiones y/o subregiones en el interior del organismo tales como, entre otros, organos en el interior del organismo y porciones de los organos. El atlas digital de una o mas de las realizaciones puede ser adaptable a un organismo de muestra dado, ya sea de manera automatica o mediante adaptaciones iniciadas por el usuario.
El dispositivo de operacion puede determinar de manera automatica una etapa de desarrollo del organismo de muestra, y puede utilizar en parte un algoritmo de ajuste automatico para comparar el mapa del organismo de muestra con el atlas del organismo. El atlas puede ser anotado a traves del dispositivo de operacion.
En una o mas de las realizaciones de los metodos y sistemas, el dispositivo de operacion genera una o mas medidas del organismo de muestra, en donde una o mas de las medidas comprenden medidas de una o mas caractensticas anatomicas y/o defectos de desarrollo del organismo de muestra. En al menos una de las realizaciones de ejemplo, las medidas tienen una varianza de menos del cinco por ciento. En una o mas de las realizaciones, las medidas comprenden una o mas de longitud, area y curvatura. En una o mas de las realizaciones, el atlas puede ser registrado en la imagen del organismo obtenido con la modalidad de obtencion de imagenes transmitidas por luz (por ejemplo, campo claro), identificar las regiones de interes y registrarse ademas en la imagen del mismo campo de vision obtenido mediante la modalidad de obtencion de imagenes por fluorescencia. En esta realizacion de ejemplo, las medidas comprenden una o mas determinaciones basadas en medidas morfometricas (por ejemplo, longitud, area y curvatura) o basadas en la intensidad (por ejemplo, nivel de la senal, granularidad de la senal).
El dispositivo de operacion puede determinar de manera automatica una etapa de desarrollo del organismo de muestra y/o una etapa de desarrollo de una caractenstica o funcionalidad del organismo de muestra.
El dispositivo de operacion, en una o mas de las realizaciones, puede utilizar un atlas para corregir una o mas caractensticas de formacion de imagenes de la imagen del organismo de muestra. Un ejemplo del sistema comprende ademas un dispositivo de formacion de imagenes en el que el dispositivo de formacion de imagenes toma una pluralidad de imagenes del organismo de muestra y puede ser configurado para tomar imagenes a diversos niveles de resolucion. Por ejemplo, una de las imagenes es una imagen de menor resolucion del organismo completo y una de las imagenes es una imagen de mayor resolucion de uno o mas organos en el interior del organismo de muestra. Una o mas de las realizaciones comprenden un dispositivo de formacion de imagenes que toma imagenes en diversos niveles de resolucion de forma automatica, en base, al menos en parte, a la comparacion de la imagen del organismo de muestra con el atlas del organismo. Una realizacion de ejemplo comprende asimismo un dispositivo de formacion de imagenes que esta configurado para emplear de manera automatica el atlas a una resolucion mas baja para determinar las zonas de interes y enfocar y obtener una imagen a mayor resolucion en las regiones del cuerpo del organismo.
El dispositivo de almacenamiento, en una o mas de las realizaciones, puede almacenar asimismo informacion acerca de uno o mas agentes. En dichas realizaciones, el dispositivo de operacion tambien puede recopilar datos relacionados con uno o mas organos en el interior del organismo de muestra y correlacionar los datos con la informacion acerca de uno o mas agentes. Se pueden obtener medidas de varias modalidades de imagenes, que incluyen, pero no se limitan a, imagenes de luz transmitida en diferentes canales de color (bandas de longitud de onda) e imagenes de fluorescencia en uno o mas canales de longitud de onda.
Una realizacion de ejemplo del dispositivo de operacion tambien puede determinar la presencia de una o mas toxinas en el organismo de muestra y puede determinar ademas uno o mas niveles de toxicidad en base a la correlacion de los datos del organo con la informacion de la sonda.
Segun un segundo aspecto de la presente descripcion, se proporciona un metodo para extraer informacion acerca de un organismo de muestra de acuerdo con la reivindicacion 16. Una o mas de las realizaciones de los metodos miden una o mas funcionalidades del organismo de muestra, en donde una o mas de las medidas comprende medidas de una o mas caractensticas anatomicas del organismo de muestra, y donde las medidas pueden comprender longitud, area y curvatura. La varianza entre medidas similares, en una o mas de las realizaciones, puede estar configurada para que sea inferior al cinco por ciento, dependiendo del nivel deseado de precision para un sistema dado.
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Una o mas de las realizaciones de los metodos determinan si el organismo de muestra es de una cepa predeterminada de organismo y pueden estar configuradas para determinar una etapa de desarrollo del organismo de muestra. Una o mas de las realizaciones de los metodos permiten al usuario utilizar imagenes de varias (por ejemplo, mas de 10) muestras de organismos sanos no tratados para operar el dispositivo de almacenamiento y entrenar el atlas existente para definir y generar un nuevo atlas. En este ejemplo, pequenas variaciones del conjunto de organismos, utilizadas para definir el atlas original del atlas de los usuarios, no daran como resultado medidas erroneas en las muestras. Dicha variacion puede surgir debido a que los organismos originales pueden haber sido de cepa diferente (por ejemplo, variacion genetica) y/o de diferentes etapas (por ejemplo, variacion de desarrollo).
Breve descripcion de los dibujos
Estas y otras caractensticas, aspectos y ventajas de la presente invencion se comprenderan mejor tras la lectura de la siguiente descripcion detallada con referencia a los dibujos adjuntos, en los que los caracteres similares representan partes similares en todos los dibujos, en los que:
la figura 1 es un diagrama de una realizacion de un atlas util en uno o mas de los sistemas y metodos de la invencion;
la figura 2 es un diagrama de una realizacion de los niveles de subdivision del atlas mostrado en la figura 1;
la figura 3 es una ilustracion de una realizacion de un conjunto de medidas de longitud y area de un pez cebra;
la figura 4 es un diagrama de flujo de una realizacion de un proceso de medida basado en atlas util en uno o mas de los sistemas y metodos de la invencion;
la figura 5 es una realizacion de un aumento de una subregion de un organismo de interes;
la figura 6 es un grafico de matriz de un ejemplo de medidas de area de un conjunto de peces cebra a modo de ejemplo;
la figura 7 es un diagrama de una realizacion de un sistema automatizado de la invencion;
la figura 8 comprende diagramas de flujo de realizaciones de metodos y sistemas para A) determinar medidas anatomicamente relevantes, B) identificar organos, y C) entrenar un atlas para poblaciones espedficas.
Descripcion detallada de la invencion
Los sistemas y metodos de una o mas de las realizaciones permiten medidas automaticas de rendimiento medio de diversas caractensticas morfologicas y otra informacion biologica y qrnmica relevante acerca de un organismo dado de interes. Una o mas de las realizaciones tambien pueden estar configuradas para generar puntuaciones en base a una combinacion de medidas y/o a otra informacion relevante para la investigacion. Por ejemplo, para un ensayo dado, se puede extraer un conjunto de descriptores morfologicos y de textura de cada pez que se esta examinando, asf como para organos espedficos y subpartes de organos en el interior del pez. En una o mas de las realizaciones de los sistemas y metodos, se utiliza un atlas del organismo modelo como el estandar o modelo con el que se compara el organismo que se esta cribando. Dichos descriptores de forma y aspecto estan almacenados, en algunas de las realizaciones de los sistemas, como metadatos, o son accesibles de otra manera para el subsistema operativo del sistema. En una o mas realizaciones de ejemplo, una consulta con respecto a un pez particular dara como resultado varias puntuaciones para puntos finales de toxicologfa individuales. En una o mas realizaciones de ejemplo, una consulta con respecto a un punto final de toxicologfa particular producira los peces que tienen puntuaciones altas para caractensticas espedficas relacionadas con ese punto final.
Una o mas de las realizaciones del sistema para extraer informacion acerca de un organismo de interes, comprende, en general, un atlas del organismo de interes; un dispositivo de almacenamiento para almacenar al menos temporalmente una imagen del organismo de interes; y un dispositivo de operacion que crea de manera automatica un mapa de la imagen del organismo de interes y de manera automatica compara el mapa de la imagen con el atlas del organismo.
Para describir y senalar de manera mas clara y concisa el objeto de la invencion reivindicada, se proporcionan las siguientes definiciones para terminos espedficos, que se utilizan en la siguiente descripcion y en las reivindicaciones adjuntas. A lo largo de la memoria descriptiva, la ejemplificacion de terminos espedficos debe ser considerada como ejemplos no limitativos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "atlas" se refiere a una representacion grafica de la ontologfa de anatoirna de un organismo. El atlas puede ser una representacion grafica de todo el organismo o puede ser divisible en porciones o regiones del organismo. La representacion puede ser de un solo organismo o puede ser sintetizada y promediada a partir de un grupo de organismos individuales. El atlas puede comprender una o mas de una representacion de un organismo en el que se define la extension espacial y las coordenadas de la representacion; una ontologfa de terminos; y un mapeo, o interpretacion, entre la representacion y la ontologfa. La ontologfa puede comprender los cambios estructurales que se producen durante el desarrollo del organismo (por
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ejemplo, etapas de desarrollo embrionario) y puede comprender ademas una o mas jerarqmas, para cada etapa de desarrollo, en donde una etapa puede estar caracterizada por caractensticas morfologicas internas y externas del organismo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "organismo" se refiere a un ser completo que, cuando esta vivo, es capaz de servir como modelo de investigacion para un ser humano, que comprende uno o mas organos en el interior del organismo que, al menos para fines de investigacion, imita o es comparable a uno o mas de los organos de un humano. Ejemplos de dichos organismos incluyen, pero no se limitan a, teleosteos, nematodos y artropodos. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "organo" se refiere a un grupo de tejidos que realizan una funcion o grupo de funciones espedficos (por ejemplo, corazon, pulmones, cerebro, ojo, estomago, bazo, huesos, pancreas, rinones, tngado, intestinos, piel, vejiga urinaria y organos sexuales).
Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "mapa de la imagen del organismo de interes" se refiere a la identificacion de una o mas funcionalidades clave del organismo, necesarias para registrar un atlas en una o mas imagenes del organismo, en donde dichas funcionalidades incluyen, pero no estan limitadas a, organos en el interior del organismo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "anotacion" se refiere a palabras, sfmbolos, letras, imagenes, numeros, marcas y frases que pueden ser agregados, eliminados, modificados o reemplazados. El sistema puede introducir anotaciones basadas en pautas o reglas preestablecidas o mediante pautas o reglas adaptables al sistema, o por un usuario del sistema. Las anotaciones pueden ser introducidas de manera manual, automatica o electronica utilizando un teclado, un lapiz optico, una almohadilla tactil o un software de identificacion verbal. Los medios de entrada pueden ser cableados o inalambricos. Las anotaciones pueden ser, pero no se limitan a, de naturaleza semantica, textual, explicativa, comentario, ilustrativa, automatizada, pictorica, auditiva o lingufstica. Las anotaciones pueden ser visibles para el espectador en la pantalla, incrustadas, de hipertexto, archivadas o recuperables, sin limitacion.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "agente" se refiere a cualquier elemento, compuesto o entidad que incluye, pero no esta limitado a, por ejemplo, contaminantes o compuestos farmaceuticos, terapeuticos, farmacologicos, ambientales o agncolas, toxinas, contaminantes acuaticos, productos cosmeceuticos, farmacos, toxinas, productos naturales, compuestos sinteticos o compuestos qmmicos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "defecto de desarrollo" se refiere a la deficiencia, imperfeccion o diferencia en el desarrollo de un tejido, organo u otro componente corporal de un organismo en relacion con el desarrollo normal. Dicho defecto puede ser identificado como un cambio, diferencia o falta de algo necesario o deseable para la realizacion o el funcionamiento adecuado en el desarrollo de un tejido, organo u otro componente corporal de un organismo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "toxina" se refiere a cualquier sustancia que tiene el potencial de causar dano al organismo.
Aunque los ejemplos descritos estan dirigidos al pez cebra (una especie de teleosteo), estos metodos y sistemas pueden adaptarse para su utilizacion con otros organismos modelo completos, en cualquier etapa de desarrollo adecuada, tal como, pero sin estar limitados a, otras especies adecuadas de teleosteos (por ejemplo, medaka, rerio gigante y pez globo), nematodos y moscas de la fruta.
Los metodos y sistemas de ejemplo automatizan el analisis del pez cebra para varios estudios de investigacion y cribado, tales como los estudios de toxicologfa. Las medidas de los peces, tales como, entre otras, la longitud del pez, el numero de manchas en la cabeza y la cola, la curvatura de la cola y la contraccion hepatica se llevan a cabo de manera automatica utilizando varios descriptores de forma basados en modelos del pez. Las imagenes pueden ser obtenidas por diversas modalidades tales como de luz transmitida y formacion de imagenes por fluorescencia, cada una en varias bandas espectrales, o en combinacion, que constituyen imagenes hiperespectrales. Los descriptores de forma pueden estar almacenados en una base de datos en un dispositivo de memoria como hardware en el sistema, o de otra forma accesible para el sistema a traves de un dispositivo de memoria extrafble o a traves de un servidor. Estos descriptores de formas facilitan la busqueda y comparacion de fenotipos de peces con el organismo de interes que se esta explorando. Ademas, dichas bases de datos se pueden integrar con otras bases de datos de pez cebra (por ejemplo, bases de datos de genes en ZFIN). La extraccion de caractensticas de forma y aspecto a nivel de organo imita el enfoque actual de los toxicologos. Sin embargo, la base de datos tambien puede servir como una herramienta de descubrimiento en la que se pueden combinar varias caractensticas para calificar un fenotipo.
Un aspecto de los metodos y sistemas es permitir la deteccion e identificacion de la etapa de desarrollo de un organismo. Dependiendo del organismo de interes, la etapa de desarrollo de un organismo dado es importante al detectar e identificar la anatoirna del organismo. Al menos una de las realizaciones de ejemplo de los metodos y sistemas detecta la etapa de desarrollo de un organismo de manera automatica. Otro aspecto de los metodos y sistemas es permitir la deteccion e identificacion de la viabilidad del organismo pequeno para el cribado inicial antes del inicio de los estudios de tratamiento de compuestos (muertos frente a vivos).
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Otra caractenstica de algunas de las realizaciones de los metodos y sistemas es el analisis automatizado de imagenes. El analisis automatizado de imagenes permite la estandarizacion de procesos que es muy importante para detectar los efectos de los farmacos y las toxinas sobre los organismos y el desarrollo de los organos. Por ejemplo, el analisis automatizado de imagenes de pez cebra permite tareas repetitivas, detectar eventos raros, cuantificar la extension de diferentes manchas, clasificar y contar numerosas caractensticas, y responder a preguntas que estan mas alla de las capacidades de la microscopfa manual. En el contexto del modelizado, es esencial disponer de datos cuantificados de los experimentos biologicos y basados en imagenes. El analisis de imagenes de alto rendimiento es la forma mas practica de llevar a cabo dicha tarea.
Otra caractenstica de una o mas de las realizaciones es detectar e identificar las estructuras anatomicas del organismo. El termino atlas se utiliza en el presente documento para referirse a la descripcion de la anatoirna de un organismo modelo. Al menos una realizacion de los metodos y sistemas puede estar configurada para detectar e identificar las diversas etapas de desarrollo del organismo. Aunque el atlas se puede construir de varias maneras, al menos una realizacion del atlas se construye utilizando una malla deformable bidimensional. Se puede definir un conjunto dado de medidas utilizando los vertices de la malla.
El atlas para un organismo dado debe capturar todas las regiones relevantes del organismo. Un ejemplo no limitativo de dicho atlas se muestra en la figura 1 para un pez cebra que tiene aproximadamente 5 dfas de vida (120 horas). El atlas 10 comprende doce regiones anatomicas. En este ejemplo, las regiones mostradas son el ojo 12, el cerebro medio 14, la oreja 16, la mandfbula 18, el hngado 20, el intestino 22, el rombencefalo 24, la vejiga 26, la notocorda 28, el musculo 30, la aleta 32 y el corazon 34. En este ejemplo, las superficies de subdivision 36 se incorporan para modelizar la forma y las regiones de los peces individuales a multiples resoluciones. Los metodos tambien se pueden utilizar para construir un atlas en tres dimensiones (3D). Tanto la generacion del atlas como el registro automatico del atlas no dependen de la dimensionalidad de los datos. Por ejemplo, un atlas puede ser tridimensional (3D) por lo que la imagen del pez se obtiene como un conjunto de imagenes de pila Z tomadas ortogonalmente a la direccion sagital o axial, o dos imagenes en estereo o dos imagenes en dos ejes diferentes. Un atlas tambien puede incorporar un componente de tiempo (tiempo 2D + o 3D + tiempo) en el que la imagen se toma repetidamente a lo largo del tiempo (por ejemplo, para medir la frecuencia cardfaca.
La figura 2 es un ejemplo de un atlas que muestra dos niveles de superficies de subdivision. El primer nivel subdivide cada region en grandes subregiones 38 y el segundo nivel subdivide cada region en subregiones mas pequenas 40. La variedad en tamano, forma y proposito de las subdivisiones se puede adaptar para una aplicacion dada. Aunque estos atlas de ejemplo comprenden la totalidad de las principales caractensticas anatomicas de un pez cebra, estos ejemplos no son limitativos. El atlas puede ser refinado y adaptado por el usuario segun sea necesario para un organismo dado. Por ejemplo, un usuario puede anotar una cierta subregion del atlas como una region de interes.
Los atlas tambien se pueden crear para una variedad de utilizaciones tales como estudios de fenotipado. Por ejemplo, se pueden crear atlas para una subpoblacion tal como una cepa mutante o para subpoblaciones utilizadas en estudios de eliminacion.
En una o mas de las realizaciones de los metodos y sistemas, se utiliza un algoritmo de ajuste automatico para registrar o, de otro modo, hacer coincidir o comparar el atlas con el ejemplo del pez individual. Una vez registrado, el sistema puede ser configurado para llevar a cabo una variedad de medidas y analizar el pez de muestra que se esta probando. El sistema puede generar de manera automatica el tipo de medidas y analisis en funcion, por ejemplo, del tipo de organismo, ensayo o prueba. El usuario tambien puede hacer selecciones o introducir instrucciones personalizadas en el sistema segun sea necesario.
Tal como se muestra en la figura 5, las regiones y subregiones del organismo que se esta probando pueden ser ampliadas, mejoradas o analizadas de forma automatica o selectiva por el sistema o el usuario. Por ejemplo, si un ensayo o prueba de toxicidad se dirige al efecto sobre el tngado, el sistema podna identificar de manera automatica la region hepatica y, a continuacion, agrandarse de manera automatica o, de otro modo, potenciar y/o analizar digital u opticamente la region hepatica. Si posteriormente se identifica una subregion como una subregion de interes dentro de la region hepatica, entonces el sistema podna ampliar, mejorar y/o analizar adicionalmente la subregion de interes. El mapa del organismo que es el sujeto de un ensayo o prueba determinado podna ser anotado automatica o manualmente por el sistema o el usuario para marcar, por ejemplo, una subregion que muestra una anomalfa.
Como ejemplo adicional, si un ensayo determinado requiere la medida de la captacion de un marcador fluorescente en una region de la notocorda del pez cebra, un usuario podna marcar la region como una region de interes en el atlas. El sistema podna entonces medir y/o analizar la region de interes y generar un informe o analisis de una o mas caractensticas o funcionalidades de la region o subregion.
Una caractenstica de una o mas de las realizaciones, cuando se utiliza un atlas, es la capacidad del sistema para llevar a cabo de manera automatica medidas anatomicamente relevantes tal como se define por la estructura del atlas. Una vez que el atlas se registra en una muestra particular de peces, cualquiera o todas las medidas se pueden calcular de manera automatica. Un ejemplo de un posible conjunto de medidas de area y longitud se muestra en la figura 3 para un pez cebra de 5 dfas de edad. En este ejemplo, las medidas de longitud se basan, al menos en parte,
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en las lmeas punteadas del mapa ajustado. Las medidas de area se basan, al menos en parte, en las lmeas continuas del amplificador ajustado. Para ilustracion solamente, las medidas de area y longitud, tal como se muestran en la figura 3, para un pez cebra pueden comprender lo siguiente:
Medidas de longitud
AB longitud del cuerpo
BC longitud de la notocorda
BD longitud de la cola
EF tamano del ojo
Medidas de area Ojo
Vejiga natatoria Cavidad cardfaca Tracto gastrointestinal Hfgado
Un diagrama de flujo general se muestra en la figura 4 de un ejemplo de un proceso de medida basado en atlas. El proceso en este ejemplo comienza con una imagen digitalizada de un pez cebra, preferiblemente obtenida con la modalidad de imagenes de luz transmitida. Durante una etapa de preprocesamiento, se extraen las regiones de primer plano que pertenecen a los peces y se detectan y se asignan las funcionalidades clave, tales como la cabeza, el ojo y la cola. Las funcionalidades clave se pueden detectar utilizando un algoritmo que comprende, por ejemplo, detectar un ojo de pez cebra, un algoritmo de ajuste de cfrculo Hough de resolucion multiple con una busqueda binaria para obtener un radio optimo. La segmentacion de todo el cuerpo del pez cebra se puede lograr, pero no esta limitado a, utilizando un algoritmo que comprende descomposicion de arbol cuaternario de la imagen en base a la varianza de region y la fusion de bloques similares.
Despues de la etapa de preprocesamiento y antes de que se extraigan las medidas, el atlas, un ejemplo del cual se muestra en la figura 1, a continuacion, se registra, o se compara de otra manera, con las funcionalidades mapeadas del organismo de muestra y se refinan los lfmites de segmentacion. Una vez registrado, el sistema mide y/o analiza una o mas de las regiones, subregiones, estructuras anatomicas, funcionalidades o caractensticas de la muestra de acuerdo con pautas o instrucciones predeterminadas de manera automatica, seleccionadas al mismo tiempo o introducidas manualmente.
El registro automatizado de atlas se utiliza para adaptar la forma y las regiones clave del cuerpo de un organismo, tal como el pez cebra, a su atlas digital, de modo que ciertas medidas anatomicas se pueden estimar o determinar de manera automatica. La etapa de preprocesamiento identifica una o mas regiones de interes en el organismo. Se aplica un registro global para estimar la orientacion general y la posicion del organismo en la imagen. Dada la region de interes resultante, que comprende un organismo de muestra, el contorno del organismo se identifica mediante la segmentacion en imagenes. En una de las realizaciones, se aplica un metodo de arbol cuaternario para la segmentacion de imagenes para identificar el contorno de la muestra.
Se puede emplear un algoritmo de modelo de forma activa (ASM - Active Shape Model, en ingles) para registrar el atlas en una muestra. El ASM comprende un modelo de forma y un modelo de aspecto. La forma se representa utilizando un conjunto de puntos de referencia predeterminados. El ASM capta variaciones de forma entrenando un modelo de analisis de componente principal (PCA - Principal Component Analysis, en ingles) a partir de datos observados. En cada punto de referencia, se obtiene un modelo de textura local entrenando un modelo gaussiano utilizando la textura de perfil observada a lo largo de la direccion normal del contorno de la forma. Puesto que la forma del organismo puede variar sustancialmente con respecto a la norma, se puede utilizar un procedimiento de localizacion para registrar el organismo de manera que el algoritmo ASM se pueda inicializar en una solucion muy cercana a su optimo global.
Tal como se muestra en la figura 4, los puntos de referencia de ASM a lo largo del contorno del pez se identifican optimizando la probabilidad de la longitud del segmento de referencia, la curvatura y las observaciones de la textura de la imagen. Los puntos de contorno se pueden considerar como estados y la asignacion secuencial de puntos de referencia a lo largo del contorno se puede considerar como una trayectoria a optimizar. La asignacion optima global de los puntos de referencia de ASM se puede obtener utilizando un algoritmo de programacion dinamica. Despues de la asignacion de los puntos de referencia exteriores de ASM, los puntos de referencia de ASM interiores se inicializan mediante una estimacion de maxima probabilidad. En este ejemplo, dado que las estadfsticas de la forma del contorno del pez estan correlacionadas con las estadfsticas de la estructura de la forma interior del pez, la
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inicializacion de maxima probabilidad de la forma interior del pez esta cerca de la realidad. El algoritmo de ajuste de ASM se utiliza, por lo tanto, para maximizar la probabilidad de la observacion de la textura del interior del pez fijando los puntos de referencia del contorno de ASM en el contorno detectado del pez. La mejora del ajuste de ASM se logra mediante Contornos activos, para que la forma y la geometna se puedan ajustar con mayor precision. Finalmente, el resultado del registro de ASM se convierte en estructura de atlas y se pueden llevar a cabo las medidas automaticas de peces.
Las medidas de un organismo de muestra pueden ser comparadas con un rango predeterminado de medidas para determinar, por ejemplo, si una medida dada se encuentra fuera del rango normal de medidas. Las medidas de cribado de alto rendimiento tambien pueden, por ejemplo, ser comparadas con todos los organismos cribados en una serie determinada. Se pueden utilizar parametros tales como, por ejemplo, la media y la varianza, para diferenciar entre organismos normales, de tipo salvaje, anormales, tratados y no tratados, asf como la toxicidad y los niveles de toxicidad. Las medidas no estan limitadas a medidas geometricas y pueden incluir, pero no estan limitadas a, variaciones en la intensidad y el color de la imagen.
Ejemplo
Se genero un conjunto de datos de medidas de once peces cebra normales, ocho de pez cebra de tipo salvaje y un pez cebra tratado. A continuacion, se ajusto un atlas al conjunto de peces y se tomaron medidas de la zona de varios organos en el interior de cada uno de los peces cebra. La figura 6 es un diagrama de matriz de las medidas de area.
Los metodos y sistemas pueden ser configurados para identificar la etapa de desarrollo de un organismo y para identificar organos y subregiones espedficos en el interior de los organos. Una vez identificada, la informacion sobre los organos y las subregiones se puede utilizar ademas para correlacionar la informacion de acuerdo con un ensayo y/o una imagen de uno o mas canales basados en la fluorescencia. Un atlas del organismo se utiliza en una o mas de las realizaciones para localizar de manera automatica los diferentes organos en un pez cebra, por ejemplo, y a continuacion, correlacionar la informacion con un conjunto predeterminado de reglas o pautas.
La figura 8 ilustra utilizaciones no limitativas de los metodos y sistemas. Por ejemplo, los metodos y sistemas pueden ser utilizados para determinar medidas anatomicamente relevantes, identificar organos en el interior del organismo y entrenar un atlas para subpoblaciones espedficas. Las medidas pueden incluir, pero no estan limitadas a, variaciones en longitud, area, curvatura, color, escala de grises, intensidad, textura, forma, fluorescencia y combinaciones de los mismos.
Los metodos y sistemas se pueden utilizar asimismo para analizar imagenes de organismos tomadas en una pluralidad de planos variables (por ejemplo, perpendiculares) para el analisis 3D. Por ejemplo, los metodos y sistemas pueden adaptarse a imagenes, y analizar organismos que tienen etapas de desarrollo diferenciadas que son adecuadas para ensayos de micropocillos y dispositivos microflmdicos tales como, pero no limitados a, huevos y larvas fertilizados (por ejemplo, Danio rerio, Drosophila melanogaster, Xenopus laevis) y peces tales como fugu (pez globo), medaka, rerio gigante, Paedocypris.
Una o mas de las realizaciones de los metodos y sistemas pueden comprender las etapas y el hardware para obtener de manera automatica una o mas imagenes del organismo de muestra. Estas etapas de obtencion automatizada de imagenes y el hardware necesario para obtener imagenes del organismo se pueden incorporar a los sistemas de cribado automatizados de alto rendimiento, tales como un sistema IN Cell comercializado por GE Healthcare.
En una primera etapa, se toma una imagen de baja resolucion del organismo de muestra para localizar la posicion del organismo y para detectar la ubicacion espedfica de uno o mas organos de interes en el interior del organismo. Esta informacion se aplica a continuacion para cambiar de manera automatica el objetivo del sistema y colocar una etapa movil para tomar una imagen de alta resolucion del organo de interes. Tambien se utiliza un atlas en una o mas de las realizaciones para corregir o mejorar de otro modo de manera automatica una imagen, por ejemplo, mediante union de imagenes.
El sistema puede comprender un dispositivo de formacion de imagenes que esta configurado para emplear de manera automatica el atlas a una resolucion mas baja para determinar las areas de interes y el foco y la imagen a mayor resolucion en las regiones del cuerpo del organismo. De esta manera, el rendimiento de las imagenes puede aumentar significativamente. Como ejemplo de aplicacion, si el organismo tal como el pez cebra esta en los pocillos de una placa de 96 pocillos, un pez de fertilizacion posterior a 5 dfas por pocillo, y se esta interesado en obtener imagenes de la region del corazon (tamano de aproximadamente 200 micras (|-im)), una resolucion adecuada puede ser una imagen con un aumento de objetivo 10X. Bajo este aumento, la zona del campo de vision tfpico de un sistema automatizado de imagenes de alto contenido, p. el IN Cell 1000 de GE Healthcare, tiene aproximadamente 0,6 mm2. El pocillo circular de una placa de 96 pocillos tiene un diametro de aproximadamente 6,5 mm2, o area de 33 mm2. Esto implica que con el objetivo 10X, al menos se deben obtener 50 imagenes en cada pocillo hasta que se toma una imagen de la zona del corazon.
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El dispositivo de operacion se puede utilizar para aumentar la velocidad del sistema utilizando, por ejemplo, las siguientes etapas: (1) obtencion de una sola imagen del conjunto completo bajo un aumento de 1X; (2) utilizacion en lmea del analisis de atlas para ubicar el valor casi exacto de la ubicacion de la zona del corazon; (3) control automatizado del movimiento de la etapa XY motorizada para desplazar lateralmente y centrar la zona del corazon sobre el eje optico; (4) control automatizado del cambiador de objetivos motorizado para cambiar a un objetivo 10X; (5) control automatizado de la etapa Z motorizada para desplazar axialmente el objetivo a un nivel apropiado por encima del fondo del pocillo (por ejemplo, 300 pm, para un mejor enfoque); y/o (6) obtencion de imagenes transmitidas y/o fluorescentes de la zona del corazon. En algunas realizaciones, todas las operaciones se pueden llevar a cabo simultaneamente o casi simultaneamente, dependiendo en parte de si se obtienen imagenes multiples. Esta realizacion de ejemplo proporciona ventajas tales como, entre otras, (a) la capacidad de procesamiento de imagenes de alta resolucion puede aumentar significativamente (al menos 25 veces en este ejemplo); (b) no es necesario el procesamiento posterior de un gran numero de imagenes de alta resolucion (por ejemplo, analisis, union, correccion de campo plano); y (c) la memoria del sistema no necesita verse obstaculizada por la obtencion de un gran numero de imagenes inutiles en las que la mayona de los campos estan vados.
El sistema 50 automatizado (figura 7) comprende, en general: un dispositivo de almacenamiento de memoria 52, para almacenar, al menos temporalmente, el atlas de los organismos y almacenar imagenes de los organismos de muestra; y un dispositivo de operacion 54, tal como un procesador, para llevar a cabo una o mas de las etapas de los metodos. El dispositivo de almacenamiento de memoria puede comprender cualquier memoria de disco adecuada asociada con el procesador, tal como la ROM (memoria de solo lectura - Read Only Memory, en ingles), la RAM (memoria de acceso aleatorio - Random Access Memory, en ingles) o la DRAM (memoria de acceso aleatorio dinamico - Dynamic Random Access Memory, en ingles) de una CPU (unidad de procesamiento central - Central Processing Unit, en ingles) o cualquier dispositivo de memoria de disco adecuado, tal como un DVD o CD, o una unidad zip o una tarjeta de memoria o dispositivo de memoria. El dispositivo de almacenamiento de memoria puede estar ubicado remotamente con respecto al procesador o al dispositivo de visualizacion para visualizar las imagenes, y, aun asf, se puede acceder al mismo a traves de cualquier dispositivo de conexion o red de comunicaciones adecuada, incluidas, entre otras, redes de area local, redes de cable, redes de satelite y la Internet, independientemente de si es por cable o de manera inalambrica. El procesador o CPU puede comprender un microprocesador, un microcontrolador y un procesador de senal digital (DSP - Digital Signal Processor, en ingles).
El dispositivo de almacenamiento 52 y el dispositivo de operacion 54 pueden estar incorporados como componentes de un dispositivo analftico tal como un sistema automatico de alta velocidad que obtiene imagenes y realiza analisis en un sistema. Ejemplos de dichos sistemas incluyen, pero no estan limitados a, los sistemas General Electric IN Cell Analyzer (General Electric Healthcare Bio-Sciences Group, Piscataway, Nueva Jersey). Tal como se observa, el sistema 50 puede comprender ademas un dispositivo de visualizacion 56 para visualizar una o mas de las imagenes de los organismos de muestra, el atlas, el atlas ajustado en una imagen del organismo de muestra, resultados de medida y/o cualquier otro tipo de imagen, informe o datos utiles para su visualizacion por parte del usuario del sistema; un visor interactivo 58; un microscopio virtual 60; y/o un dispositivo para transmitir 62 una o mas de las imagenes o cualquier informacion relacionada o informacion analttica a traves de una red de comunicaciones 64 a una o mas ubicaciones remotas 66.
El dispositivo de visualizacion 56 puede comprender cualquier dispositivo adecuado capaz de mostrar una imagen digital tal como, pero sin estar limitado a, dispositivos que incorporan una LCD (pantalla de cristal lfquido - Liquid Christal Display, en ingles) o CRT (tubo de rayos catodicos - Cathode Ray Tube, en ingles). El dispositivo de transmision 62 puede comprender cualquier medio adecuado para transmitir informacion digital a traves de una red de comunicaciones que incluye, pero no esta limitada a, sistemas de comunicaciones digitales por cable o inalambricos. Como en el analizador IN Cell, el sistema puede comprender ademas un dispositivo 68 automatizado para procesar ensayos o aplicar de otro modo manchas, marcadores, sondas u otras herramientas de investigacion similares; y un dispositivo de formacion de imagenes digitales 70 tal como, pero no limitado a, un microscopio de formacion de imagenes por fluorescencia que comprende una fuente de excitacion 72 y capaz de capturar imagenes digitales de los organismos de muestra de interes. Dichos dispositivos de imagenes pueden tener una etapa movil y pueden ser capaces de enfocar de manera automatica y, a continuacion, mantener y realizar un seguimiento de la funcionalidad de enfoque segun sea necesario.

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    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema para extraer informacion acerca de un organismo de muestra, que comprende, un atlas representativo del organismo;
    un dispositivo de almacenamiento para almacenar, al menos temporalmente, una imagen del organismo de muestra;
    un dispositivo de formacion de imagenes, en el que el dispositivo de formacion de imagenes esta adaptado para tomar imagenes del organismo de muestra, en una pluralidad de niveles de resolucion, utilizando una modalidad de formacion de imagenes de luz transmitida;
    un dispositivo de operacion configurado para crear de manera automatica un mapa del organismo de muestra utilizando las imagenes del organismo de muestra y comparar de manera automatica el mapa del organismo de muestra con el atlas del organismo; en el que el atlas comprende delineacion de organos en el interior del organismo; y
    en el que dicha modalidad de formacion de imagenes de luz transmitida es un sistema de alto rendimiento.
  2. 2. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo de operacion determina de manera automatica una etapa de desarrollo del organismo.
  3. 3. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo de operacion utiliza en parte un algoritmo de ajuste automatico para comparar el mapa del organismo de muestra con el atlas del organismo.
  4. 4. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el atlas puede ser comentado a traves del dispositivo de operacion.
  5. 5. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo de operacion genera una o mas medidas del organismo de muestra.
  6. 6. El sistema de la reivindicacion 5, en el que una o mas de las medidas comprenden medidas de una o mas caractensticas anatomicas o defectos de desarrollo del organismo de muestra.
  7. 7. El sistema de la reivindicacion 5, en el que las medidas tienen una varianza, entre organismos de muestra del mismo tipo, menor o igual al cinco por ciento.
  8. 8. El sistema de la reivindicacion 5, en el que las medidas comprenden una o mas de longitud, area, curvatura, color, textura, forma y combinaciones de los mismos.
  9. 9. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo de operacion utiliza el atlas para corregir una o mas caractensticas de la formacion de imagenes de la imagen del organismo de muestra.
  10. 10. El sistema de la reivindicacion 1, en el que una de las imagenes es una imagen de menor resolucion del organismo completo, y una de las imagenes es una imagen de mayor resolucion de uno o mas organos en el interior del organismo de muestra.
  11. 11. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo de formacion de imagenes toma de manera automatica una pluralidad de imagenes con diversos niveles de resolucion, en base, al menos en parte, a la comparacion de la imagen del organismo de muestra con el atlas del organismo.
  12. 12. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo de almacenamiento almacena ademas informacion acerca de uno o mas agentes, y en el que el dispositivo de operacion recopila datos relacionados con uno o mas organos en el interior del organismo de muestra y correlaciona los datos con la informacion acerca de uno o mas agentes.
  13. 13. El sistema de la reivindicacion 12, en el que el dispositivo de operacion determina uno o mas niveles de toxicidad en base a la correlacion de los datos del organo con la informacion de la sonda.
  14. 14. El sistema de la reivindicacion 12, en el que el dispositivo de operacion determina la presencia de una o mas toxinas en el organismo de muestra.
  15. 15. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el atlas es adaptable.
  16. 16. Un metodo implementado por ordenador para extraer informacion acerca de un organismo de muestra, que comprende,
    proporcionar un atlas representativo del organismo;
    proporcionar una o mas imagenes del organismo de muestra, con una pluralidad de niveles de resolucion, utilizando un sistema de transmision de luz transmitida de alta velocidad;
    crear de manera automatica un mapa del organismo de muestra utilizando las imagenes con una pluralidad de niveles de resolucion; y
    comparar de manera automatica el mapa del organismo de muestra con el atlas del organismo, en el que el atlas comprende delineacion de organos en el interior del organismo.
    5 17. El metodo de la reivindicacion 16, que comprende, ademas, medir una o mas funcionalidades del organismo de
    muestra.
  17. 18. El metodo de la reivindicacion 17, en el que una o mas de las medidas comprenden medidas de una o mas funcionalidades anatomicas del organismo de muestra.
  18. 19. El metodo de la reivindicacion 17, en el que una o mas de las medidas tienen una varianza menor o igual al 10 cinco por ciento
  19. 20. El sistema de la reivindicacion 17, en el que las medidas comprenden una o mas de longitud, area y curvatura.
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