CN117224575B - 调节性t细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及调节性T细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复的药物中的应用。本发明所述调节性T细胞外泌体可以有效促进角膜损伤修复，促进角膜上皮再生，进而能够促进角膜损伤相关疾病的恢复，增加调节性T细胞外泌体的医药用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及调节性T细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复的药物中的应用。
背景技术
角膜上皮位于角膜的最外层，是抵御病原微生物侵袭的第一道屏障。角膜上皮层的损伤导致角膜易受外界致病因子的侵袭，引发炎症，甚至导致角膜混浊，最终失明。因此，正常角膜上皮损伤修复功能对于重建角膜上皮屏障，维持角膜完整和功能至关重要。
角膜上皮的更新与损伤修复依赖于角膜缘干细胞(LSC)的增殖与分化能力。角膜上皮再生过程的三个主要步骤是LSC的增殖、细胞从周围的基底上皮向受伤区域的迁移以及细胞分化分层。某些炎症/免疫相关的角膜疾病多存在角膜上皮缺损及修复延迟的病理特征。在伴有过度炎症的角膜上皮缺损的修复过程中，能否及时控制炎症反应在促进角膜上皮正确愈合方面至关重要。大量研究证明，干细胞再生能力与其所处的生态位细胞微环境等密切有关，免疫细胞是一类重要的生态位细胞。前期研究表明，角膜缘有多种类型的免疫细胞，包括单核细胞(Mono)、巨噬细胞(Mac)、中性粒细胞(Neu)、树突状细胞(DC)以及调节性T细胞(Treg)等，并且在损伤修复与再生过程中发挥重要作用。
角膜损伤的伤口愈合过程依赖于多种生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白以及各种细胞间的复杂相互作用。但是，对于慢性炎症、糖尿病等病理条件下的角膜损伤修复过程，临床上缺乏有效的干预措施。基于Treg的免疫调节功能与促损伤修复与再生作用，提示Treg外泌体可能是治疗上述角膜损伤修复相关疾病的重要靶点。
发明内容
本发明的目的在于提供调节性T细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物中的应用，所述调节性T细胞外泌体可以有效促进角膜损伤修复，进而能够促进角膜损伤相关疾病的恢复。
本发明提供了调节性T细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物中的应用。
优选的，所述角膜损伤包括角膜上皮损伤；所述角膜损伤相关疾病包括角膜上皮缺损相关眼表疾病。
优选的，所述角膜损伤包括伴有或不伴有炎症的角膜上皮损伤。
优选的，所述角膜损伤包括糖尿病角膜病变所引起的角膜损伤。
优选的，所述调节性T细胞外泌体在所述药物中的有效浓度为10～100μg/mL。
本发明还提供了一种促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物，所述药物的活性成分包括调节性T细胞外泌体。
优选的，所述调节性T细胞外泌体在所述药物中的有效浓度为10～100μg/mL。
优选的，所述调节性T细胞外泌体在所述药物中的有效浓度为50μg/mL。
优选的，所述药物的剂型包括滴眼液。
优选的，所述药物中的辅料为药学上可接受的辅料。
有益效果：
本发明提供了调节性T细胞外泌体(Treg-Exosome，Treg-Exo)在制备促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物中的应用。本发明所述调节性T细胞外泌体可以有效促进角膜损伤修复，促进角膜上皮再生，进而能够促进角膜损伤相关疾病的恢复，增加调节性T细胞外泌体的医药用途。实施例结果表明，所述Treg-Exo能够提高Treg细胞缺失小鼠、Aire基因缺失小鼠和糖尿病小鼠角膜上皮损伤修复能力，且效果优异。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1中Treg-Exo显微电镜检查结果图；
图2为实施例1中Treg-Exo粒径分析结果图；
图3为实施例1中PHK26标记的Treg-Exo点眼后角膜荧光显微镜照相结果；
图4为实施例1中对照组(Ctrl)、Treg细胞清除组(CD25)和Treg细胞清除联合Treg-Exo点眼组(CD25+Treg-Exo)小鼠角膜上皮损伤后修复面积(A)及速率统计(B)结果；
图5为实施例2中Treg-Exo对Aire-KO小鼠角膜上皮损伤修复速率及术后7天角膜厚度的影响；
图6为实施例3中Treg-Exo对糖尿病小鼠角膜上皮损伤修复速率的影响结果。
具体实施方式
本发明提供了调节性T细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物中的应用。本发明所述调节性T细胞优选包括CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞。
本发明所述角膜损伤优选包括角膜上皮损伤；所述角膜损伤相关疾病优选包括角膜上皮缺损相关眼表疾病。本发明所述角膜损伤优选包括伴有或不伴有炎症的角膜上皮损伤，更优选为伴有炎症的角膜上皮损伤。本发明所述角膜损伤优选包括糖尿病角膜病变所引起的角膜损伤。
在本发明中，所述调节性T细胞外泌体在所述药物中的有效浓度为10～100μg/mL，更优选为50μg/mL。本发明所述调节性T细胞外泌体优选通过超速离心法提取调节性T细胞获得，所述超速离心法的具体步骤没有特殊限定，采用本领域中常规提取步骤即可。
本发明所述调节性T细胞外泌体可以有效促进角膜损伤修复，促进角膜上皮再生，进而能够促进角膜损伤相关疾病的恢复，增加调节性T细胞外泌体的医药用途。
本发明还提供了一种促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物，所述药物的活性成分包括调节性T细胞外泌体。本发明所述药物中的活性成分优选仅为调节性T细胞外泌体，或所述调节性T细胞外泌体与其他活性成分混合所得物质。本发明所述调节性T细胞外泌体在所述药物中的有效浓度优选为10～100μg/mL，更优选为50μg/mL。本发明所述药物的剂型优选包括滴眼液；所述药物的辅料优选为药学上可接受的辅料。本发明对所述辅料的类型没有特殊限定，根据制备需要常规调整即可，如本发明实施例中所使用的辅料为PBS溶液，以所述PBS溶液为溶剂对所述调节性T细胞外泌体进行溶解；所述PBS溶液的pH值优选为7.4。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
发明人发现，Treg细胞缺失后小鼠角膜上皮损伤修复速率明显降低，Treg-Exo能够替代Treg细胞的功能促进Treg细胞缺失小鼠角膜上皮损伤修复；分别利用Aire基因缺失小鼠(Aire-KO)和STZ诱导的糖尿病小鼠模型建立角膜上皮刮除损伤模型，并予以一定剂量的Treg-Exo(如50μg/mL)术后点眼，能够有效促进Aire-KO和糖尿病小鼠的角膜上皮损伤修复，从而促成了本发明。下面结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1
Treg-Exo替代Treg细胞促进角膜上皮损伤修复，步骤如下：
1、使用超速离心法(参考Livshits MA,Khomyakova E,Evtushenko E G,etal.Isolation of exosomes by differential centrifugation:Theoretical analysisof acommonly usedprotocol[J].Sci Rep.2015,5:17319.制备)提取体外培养Treg细胞的外泌体，透射电镜检测显示细胞外囊泡呈近圆形(图1)，粒径分析显示提取物粒径大小为183.4±10.98nm，符合外泌体标准(图2)。Treg细胞为CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞，使用美天旎小鼠CD4+CD25+调节性T细胞磁珠分选试剂盒(货号：130-091-041)从小鼠脾脏单细胞悬液中分选获得，并进行外泌体提取。
建立正常小鼠角膜上皮损伤模型，建立方法如下：小鼠麻醉后，使用2.5mm环钻和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央2.5mm区域内的上皮，术后使用宇玫博生物(Umibio)的PHK26(货号UR52302，按照说明书使用)标记的Treg-Exo溶液(PBS溶解Treg-Exo，浓度为50μg/mL，PBS溶液为购买于博奥森(Bioss)货号为C10010500BT的瓶装PBS溶液)点眼qid(眼科术语，每天4次)，角膜上皮刮除后24小时，处死小鼠，取下上述小鼠眼球OCT包埋后，行冰冻切片，切片厚度为7μm；以PHK26标记的PBS溶液点眼qid作为对照组。
在免疫荧光显微镜下照相观察Treg-Exo点眼后的分布情况，如图3所示，结果显示Treg-Exo在角膜上皮愈合-未愈合衔接区域及结膜囊区域分布，提示其具有促进损伤修复的作用。
2、将18只C57BL/6小鼠(8-10周龄)随机分为如下3组：正常对照组(Ctrl)、Treg细胞清除组(CD25)、Treg细胞清除组联合Treg-Exo点眼组(CD25+Treg-Exo)。
Treg细胞清除方法如下：
Ctrl组结膜下注射IgG 6μL；
CD25组与CD25+Treg-Exo组结膜下注射CD25中和性抗体6μL，于1天后建立角膜上皮损伤模型。
角膜上皮损伤模型建立方法如下：小鼠麻醉后，使用2.5mm环钻和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央2.5mm区域内的上皮，Ctrl组与CD25组小鼠术后每天予以PBS溶液点眼qid，CD25+Treg-Exo组小鼠术后每天予以Treg-Exo(PBS溶液溶解Treg-Exo，浓度为50μg/mL)点眼qid，于建模后0、24、36h分别使用荧光素钠染色及裂隙灯照相，观察各组小鼠的角膜上皮损伤修复的情况，代表性裂隙的观察照片见图4。如图4所示，证明Treg细胞缺失后角膜上皮损伤修复速率减慢，Treg-Exo具有替代Treg细胞促进小鼠角膜上皮损伤修复的能力。
实施例2
Treg-Exo对Aire-KO小鼠角膜上皮损伤修复的影响，步骤如下：
将10只Aire-KO小鼠(8-10周龄)随机分为对照组(PBS组，术后PBS点眼对照组)和实验组(Exo组，术后Treg-Exo点眼实验组)，每组5只小鼠。小鼠麻醉后，使用2.5mm环钻和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央2.5mm区域内的上皮。PBS组小鼠右眼术后每天予以PBS点眼qid，Exo组小鼠右眼术后每天予以Treg-Exo(PBS溶液溶解Treg-Exo，浓度为50μg/mL)点眼qid，于建模后0、1、2、3d分别使用荧光素钠染色及裂隙灯照相(图5中A)，观察各组小鼠的角膜上皮损伤修复的情况(图5中A和B)，于建模后7d使用裂隙灯和OCT照相(图5中C)，评估术后角膜长期修复情况(图5中C和D)，由图5证明Treg-Exo能有效促进Aire-KO小鼠角膜上皮的损伤修复。
实施例3
Treg-Exo对糖尿病小鼠角膜上皮损伤修复的影响，步骤如下：
将10只STZ诱导的糖尿病C57BL/6小鼠(18-20周龄)随机分为对照组(PBS组，术后PBS点眼对照组)和实验组(Exo组，术后Treg-Exo点眼实验组)，每组5只小鼠。小鼠麻醉后，使用2.5mm环钻和上皮刮刀刮除小鼠右眼角膜中央2.5mm区域内的上皮，PBS组小鼠右眼术后每天予以PBS点眼qid，Exo组小鼠右眼术后每天予以Treg-Exo(PBS溶液溶解Treg-Exo，浓度为50μg/mL)点眼qid。于建模后0、24、36h分别使用荧光素钠染色及裂隙灯照相，观察各组小鼠的角膜上皮损伤修复的情况，代表性裂隙的观察照片见图6中A，缺损面积统计见图6中B。如图6所示，证明Treg-Exo能有效促进糖尿病小鼠角膜上皮的损伤修复。
由实施例可以得出：本发明所述调节性T细胞外泌体可以有效促进角膜损伤修复，进而能够促进角膜损伤相关疾病的恢复。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (5)
1.调节性T细胞外泌体在制备促进角膜损伤修复和/或治疗角膜损伤相关疾病的药物中的应用，所述角膜损伤为角膜上皮损伤。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述角膜损伤为伴有炎症的角膜上皮损伤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述角膜损伤为不伴有炎症的角膜上皮损伤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述角膜损伤为糖尿病角膜病变所引起的角膜上皮损伤。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述调节性T细胞外泌体在所述药物中的有效浓度为10~100μg/mL。
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| CN113893218A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-01-07 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | 眼科液体敷料及其制备方法和应用 |
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