CN117222431A - 使用fabp5抑制剂治疗癌症的方法 - Google Patents

使用fabp5抑制剂治疗癌症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117222431A
CN117222431A CN202180074754.XA CN202180074754A CN117222431A CN 117222431 A CN117222431 A CN 117222431A CN 202180074754 A CN202180074754 A CN 202180074754A CN 117222431 A CN117222431 A CN 117222431A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cell
alkyl
lymphoma
cycloalkyl
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180074754.XA
Other languages
English (en)
Inventor
M·罗摩占陀罗
L·卡瑞
D·奇卡纳
V·纳塔拉杰
S·K·帕尼格拉希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Origine Oncology Co ltd
Original Assignee
Origine Oncology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Origine Oncology Co ltd filed Critical Origine Oncology Co ltd
Publication of CN117222431A publication Critical patent/CN117222431A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明描述了通过向有需要的受试者施用脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂治疗与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌症的方法。本发明涉及治疗淋巴细胞受体信号传导通路失调受试者中癌症，特别是治疗血液学癌症和实体瘤的方法，包括向有需要的受试者施用FABP5抑制剂。

Description

使用FABP5抑制剂治疗癌症的方法
相关申请
本申请要求2020年9月4日提交的印度临时申请号202041038258的权益；其内容通过引用整体纳入本申请中。
技术领域
本发明涉及通过向有需要的受试者施用FABP5抑制剂治疗癌症的方法。特别是，本发明涉及治疗淋巴细胞受体信号传导通路失调受试者中淋巴癌的方法，包括向有需要的受试者施用FABP5抑制剂。
背景技术
B细胞和T细胞在建立有效的适应性免疫应答中起主要作用。这些细胞表达有效识别抗原的特异性受体：分别是B细胞抗原受体(BCR)和T细胞抗原受体(TCR)。BCR是一种跨膜复合物，由复合物中的IgM或IgD亚类的高度可变膜结合免疫球蛋白及称为Igα和Igβ(CD79a和CD79b)异二聚体的恒定区组成(Tolar et al.Immunol Rev 232:34–41,2009)。BCR免疫球蛋白序列高度可变，因为编码这些蛋白的基因在B细胞发育过程中发生重排和体细胞高频突变，从而产生高度的蛋白质多样性(≥1011种不同受体)(Schatz and Ji,Nat RevImmunol 11:251–263,2011)。TCR的特征还在于高度可变的抗原结合亚基αβ或γδ二聚体(Davis,Semin Immunol 16:239–243,2004；Krogsgaard and Davis 2005,Nat Immunol 6:239–245)。它们与恒定的CD3亚基γε、δε和ζζ偶联，这对γδ和αβ亚基在质膜上的运输和稳定性至关重要。
B淋巴细胞和T淋巴细胞的活化是产生有效适应性免疫应答的关键事件，并由多种信号转导通路网络调节。人们对这种负责B细胞和T细胞活化的复杂信号传导已经进行了广泛研究。这些细胞的癌基因激活和随后的几种下游异常信号传导机制是引发各种淋巴恶性肿瘤的主要原因，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其他B细胞癌和T细胞癌。越来越多的证据支持半胱天冬酶募集结构域家族成员11(CARD11或CARMA1)—B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)-MALT1副半胱天冬酶(MALT1)[CBM]信号体复合物是导致CBM成分中淋巴细胞活化、增殖、存活、代谢和失调的NF-kB通路的关键调节因子，下游效应物可能与多种人类原发性免疫缺陷疾病有关(Henry Y.Lu et al.,Frontiers in Immunology,2018,Vol.9,Art.2078)。因此，人们认为，靶向BCR或TCR信号通路对治疗淋巴恶性肿瘤和免疫缺陷疾病具有潜在的治疗益处。
脂肪酸结合蛋白-5(FABP5)或表皮FABP属于低分子量脂质结合蛋白家族。FABP5参与结合、储存和运输疏水性配体至适当的细胞区室。FABP5参与长链脂肪酸(LCFA)的摄取和运输，并在细胞信号传导、基因调控、细胞生长和分化中发挥关键作用。最近的研究表明，FABP5在调节与细胞生长和分化相关的基因表达中发挥重要作用。FABP5表达水平与几种癌症的恶性程度密切相关。FABP5在一些癌症中上调，包括胆管癌和肝细胞癌(Ohata et al.,Cancer Med.2017,May 6(5):1049-1061,Fujii et al.Proteomics,5:1411-1422,2005,Jeong et al.Oncol Rep.2012Oct；28(4):1283-92)，前列腺癌(Al-Jameel et al.,Oncotarget.2017,May 9；8(19):31041-31056Adamson et al.,Oncogene.2003May 8；22(18):2739-49；Kawaguchi et al.,Biochem J.2016Feb 15；473(4):449-61；Morgan etal.,Int J Oncol.2008Apr；32(4):767-75；Morgan et al.,PPAR Res.2010；2010:234629；Myers et al.,J Cancer.2016,Jul 5；7(11):1452-64,Senga et al.Oncotarget,2018,Vol.9,(No.60),pp:31753-31770；Carbonetti et al.Sci Rep.2019,Dec 12；9(1):18944,Carbonetti et al.Prostate.2020,Jan 80(1):88-98)，神经胶质瘤(Barbus et al.,2011,J Natl Cancer Inst 103:598–606)，口腔鳞状细胞癌(Fang et al.,J Oral PatholMed(2010)39:342–348；Masouye et al Dermatology.1996,192:208-213；Watanabe etal.,J.Dermatol Sci.16(1),17e22.1997)，子宫颈癌(Wang et al.,Br.J.Cancer 110(7),1748e1758,2014c；Wang et al.,2016Nov Tumour Biol.37(11),14873e14883，结直肠癌(Kawaguchi etal.,Biochem.J.473(4),449e461,2016a,FEBS Open Bio 6(3).5463.12031.2016b；Koshiyama et al.,Biomed.Chromatogr.27(4),440e450 2013；Petrova et al.,Clin.Biochem.41(14e15),1224e1236,2008)，胰腺癌(Sinha et al.,Electrophoresis 20(14),2952e2960,1999)，膀胱癌(Chen et al.,J.Int.Med.Res.39(2),533e540,2011)，乳腺癌(Kannan-Thulasiraman et al.,J.Biol.Chem.,285(25),19106e19115,2010；Levi et al.,Cancer Res.73(15),4770e4780,2013；Liu et al.,Am.J.Pathol.178(3),997e1008,2011a,Mol.Cancer 14,129,2015a；Powell et al.,Oncotarget 6(8),6373e6385,2015；Thulasiraman et al.,BMC Cancer 14(724),2014；Zhang et al.,Oncotarget 6(34),35830e35842,2015)，胃癌(Zhao et al.,OncolLett.2017；14(4):4772),Pan et al.Cancer Cell Int.2019,19:69)，乳腺癌(Levi etal.,Cancer Res.73:4770–4780,2013)，葡萄膜黑色素瘤(Xu et al.,Oncol Lett.2020；19(3)，食道癌(Ogawa et al.,2008,Dis Esophagus 21:288–297)，肾细胞癌(Lv et al.,IntJ Oncol.2019,Apr；54(4):1221-1232)。FABP5在致癌过程中通过表观遗传机制高度上调(Kawaguchi,The Biochemical journal,473(2016)449-461)。人们对FABP5在细胞信号调节中的作用已经进行了广泛研究，并表明FABP5参与EGFR、VEGFR、NFkB和PPAR通路，在各种实体瘤的发病机制中发挥作用。但是，FABP5在BCR或TCR信号通路下游异常信号事件中的直接参与作用以及靶向FABP5治疗淋巴恶性肿瘤或其他相关疾病的治疗益处未见报道。
国际申请WO/2009/053715、WO/2011/163195、WO/2012/154518、WO/2015/091532、WO/2015/140055、WO/2016/087994、WO/2016/106629、WO/2018/053189、WO/2019/089512、WO/2019/149164等报导了能够靶向BCR信号传导的化合物及其衍生物，例如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、PI3K同种型特异性抑制剂和SYK抑制剂，并且已经证明了它们在治疗B细胞恶性肿瘤中是有效的。但是，仅当BCR通路激活是由于组织微环境中存在的微生物抗原或自身抗原刺激BCR、激活BCR复合物内或目标靶点上游的信号传导组分(例如BTK、PI3Kdelta和SYK，取决于抑制剂)的突变和配体非依赖性BCR强直信号传导时，这些试剂才具有活性。在BCR通路激活是由于下游变化(例如CARD11和TNFAIP3突变)和其他变化导致的癌症中，这些试剂并没有显示出临床疗效。
出于上述原因，需要能够调节淋巴细胞受体通路的化合物，用于治疗白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其他B细胞癌和T细胞癌，以及免疫缺陷疾病。
发明内容
本发明部分基于治疗癌症的方法，包括将癌细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触。本发明还涉及抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的血液学癌细胞增殖的方法，包括使所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触。
一方面，本发明涉及抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与下述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。
另一方面，本发明涉及抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与能够压制和/或抑制FABP5活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。例如，这些化合物可用于治疗一种或多种以淋巴细胞受体(例如B细胞受体和T细胞受体)信号传导通路异常或具有不期望的活性为特征的疾病。
另一方面，本发明涉及通过将B细胞癌细胞或T细胞癌细胞与FABP5抑制剂接触从而抑制B细胞癌细胞或T-细胞癌细胞增殖。B细胞癌可以是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤。T细胞癌可以是T细胞白血病或T细胞淋巴瘤。
另一方面，本发明包括通过使肿瘤与FABP5抑制剂接触抑制实体瘤的生长。实体瘤可以是前列腺、脑、头颈部、宫颈、结肠、胰腺、膀胱、胃、皮肤、食道、肝脏、胆管或肾脏的肿瘤。
另一方面，本发明涉及受试者中淋巴细胞受体信号传导通路失调的癌症的治疗方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的FABP5抑制剂。
另一方面，本发明涉及治疗受试者血液学癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的FABP5抑制剂。
附图说明
图1：化合物23与依鲁替尼(BTK抑制剂)在OCI-LY3细胞系中的抗增殖活性对比结果图。
图2：细胞MALT1活性的抑制结果图。
图3：A：采用化合物23治疗后OCI-LY10细胞中RelB的积累情况结果图；B：采用化合物23治疗后OCI-LY10细胞中A20切割的抑制情况结果图。
图4：A：化合物23对IL-6分泌的影响结果图；B：化合物23对IL-10分泌的影响结果图。
图5：A：NF-kB报告基因测定中化合物23的EC50结果图；B：NFAT报告基因测定中化合物23的EC50结果图。
图6：A：化合物23在人DLBCL肿瘤模型中的体内肿瘤生长抑制作用结果图；B：在人DLBCL肿瘤模型中采用化合物23治疗后循环中IL-10的抑制情况结果图；C：在人DLBCL肿瘤模型中采用化合物23治疗后肿瘤中IL-10的抑制情况结果图。
图7：OCI-Ly10细胞中FABP5的细胞热迁移测定结果图。
具体实施方式
提供的每个实施例是用于解释本发明而不是限制本发明。事实上，对本领域技术人员来说，可以在不背离本发明范围或精神的情况下，对本发明进行各种修改和改变。例如，作为一个实施例的一部分示出或描述的特征可用于另一实施例从而得到又一实施例。因此，本发明涵盖落入所附权利要求及其等效物范围内的修改和改变。本发明的其他目的、特征和方面在以下详细描述中公开，或者可以从以下详细描述中推导出。本领域普通技术人员应理解的是，本讨论仅描述了示例性实施例，而不应被解释为限制本发明更广泛的各个方面。
本发明提供一种调节癌细胞中淋巴细胞受体信号传导通路失调的方法，包括将所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触。在某些实施例中，本发明提供一种抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触。
在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导是B细胞受体信号传导(BCR)或T细胞受体信号传导(TCR)。在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导是B细胞受体信号传导(BCR)。
在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调是B细胞受体信号传导(BCR)失调或T细胞受体信号传导(TCR)失调。在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调是B细胞受体信号传导(BCR)失调。
在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调与淋巴细胞受体信号传导介质中的遗传改变相关。在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调与B-细胞受体信号传导介质或T-细胞受体信号传导介质中的遗传改变相关。
在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导介质的遗传改变包括突变、缺失或导致淋巴细胞受体信号传导介质过度表达而导致淋巴细胞过度激活的其他改变。在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导介质的遗传改变包括突变(功能丧失或有害或激活)、易位、扩增或基因组重排或包括导致淋巴细胞受体信号传导介质过度表达或过度激活而导致淋巴恶性肿瘤在内的其他改变。
在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调与B-细胞受体信号传导介质中的遗传改变相关。在某些实施例中，B-细胞受体信号传导失调介质包括突变(功能丧失或有害或激活)、易位、扩增或基因组重排或包括导致B-细胞受体信号传导介质过度表达或过度激活在内的其他改变。在某些实施例中，BCR信号传导介质是CD79、BTK、MALT1、BCL-10、BCL2、TRAF2、TRAF6、TAK1、CARD9、CARD10(或CARMA3)、CARD11(或CARMA1)、CARD14(或CARMA2)、TAB1、TAB2、TAB3、TAK1、IKKα、IKKβ、IKKγ、AP11、AP12、AP13、AP14或A20。
在某些实施例中，BCR信号传导介质是CD79、BTK、MALT1、BCL-10、BCL2、TRAF2、TRAF6、TAK1、CARD10(或CARMA3)、CARD11(或CARMA1)、CARD14(或CARMA2)、TAB1、TAB2、TAB3、TAK1、IKKα、IKKβ、IKKγ或A20。在其它实施例中，BCR信号传导介质选自CD79、BTK、MALT1、BCL-10、BCL2、TRAF2、TRAF6、TAK1、CARD11(或CARMA1)、CARD14(或CARMA2)、TAK1、IKKα、IKKβ、IKKγ或A20。
在其它实施例中，B-细胞受体(BCR)信号传导通路失调进一步与IKBKB、NFKBIA、NFKBIE、TNFAIP3、TRAF3、TRAF2、BIRC3、MAP3K14、IKK复合物、CBM复合物、NF-κB靶基因或MAPK靶基因的遗传改变相关。在某些实施例中，B-细胞受体(BCR)信号传导通路失调进一步与IKBKB、NFKBIA、NFKBIE、TNFAIP3、TRAF3、TRAF2、BIRC3、MAP3K14、IKK复合物、CBM复合物或NF-κB靶基因的遗传改变相关。在某些实施例中，B细胞受体(BCR)信号传导通路失调进一步与TCF3基因或ID3基因的改变相关。
在某些实施例中，如分子和功能证据所示，BCR信号传导刺激通过肿瘤细胞和抗原之间的微环境接触产生。
在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导是T细胞受体信号传导(TCR)。在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调是T细胞受体信号传导(TCR)失调。在某些实施例中，淋巴细胞受体信号传导失调与T-细胞受体信号传导介质中的遗传改变相关。在某些实施例中，T-细胞受体信号传导失调介质包括突变(功能丧失或有害或激活)、易位、扩增或基因组重排或包括导致T-细胞受体信号传导介质过度表达或过度激活在内的其他改变。
在某些实施例中，TCR信号传导介质是FYN、ITK、SYK、PLC-γ、MALT1、BCL-10、BCL2、TRAF2、TRAF6、TAK1、CARD9、CARD10(或CARMA3)、CARD11(或CARMA1)、CARD14(或CARMA2)、FABP5、TAB1、TAB2、TAB3、TAK1、IKKα、IKKβ、IKKγ、AP11、AP12、AP13、AP14或A20。
在某些实施例中，本发明提供一种抑制与B细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触。在某些优选实施例中，本发明提供抑制与B细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。
在某些实施例中，本发明提供一种抑制与T细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触。在某些优选实施例中，本发明提供抑制与T细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。
在某些实施例中，细胞是有需要的受试者的细胞。在某些实施例中，受试者患有以淋巴细胞受体(例如，B细胞受体和T细胞受体)信号传导通路活性异常为特征的癌症。
在某些实施例中，受试者患有以B细胞受体信号传导通路活性异常为特征的癌症。
在某些实施例中，受试者患有以T细胞受体信号传导通路活性异常为特征的癌症。
在某些实施例中，在有需要的受试者中发生细胞接触，从而治疗选自癌症、免疫紊乱或免疫缺陷紊乱的疾病或病症。
在某些实施例中，在有需要的受试者中发生细胞接触，从而治疗与淋巴细胞受体信号传导通路失调有关的癌症。
在某些实施例中，本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，作为FABP5抑制剂，用于治疗淋巴细胞受体信号传导通路失调相关受试者的癌症。
在某些实施例中，本发明的FABP5抑制剂是与FABP5共价和/或不可逆结合的抑制剂。在某些实施例中，本发明的FABP5抑制剂与FABP5不可逆地结合而形成共价键。在某些实施例中，采用共价和/或不可逆FABP5抑制剂治疗受试者。
在某些实施例中，FABP5抑制剂包括α-古柯间二酸衍生物(如Berger et al,PLoSOne.2012；7(12):e50968所述)、三唑并嘧啶酮衍生物(如WO2010056631所述)和环丁烷衍生物(如US201902013所述)。
式(I)化合物
在某些实施例中，本发明提供一种抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂接触，其中所述FABP5抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
其中：
A表示芳基或杂芳基；
X表示N-Ry或不存在；
Y表示O、S或NCN；
B表示芳基、环烷基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素和氧代的基团取代；
R1是烷基；R2表示氢或烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R3表示–C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra、＝NORa、杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基-；其中所述杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、氧代和-C(O)Rx的基团取代；
R4表示烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、烷氧芳基、羟烷基、乙炔、酰基、羟基、环烷基或-N(Rx)2；其中所述环烷基任选被烷基取代；
Ra表示烷基、烯基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、羟烷基、羧基、酯基、硫酯基、氧代(＝O)和–C(O)Rx的基团取代；
Rx表示氢、烷基、烯基、酰基或-C(O)-环烷基；
Ry表示氢或烷基；
Rb表示氢、烷基或烯基；
‘m’表示0、1、2或3。
根据一个实施例，X表示NH。在某些实施例中，X不存在。
根据一个实施例，Y表示O。根据一个实施例，A表示芳基。在某些实施例中，A表示苯基。
在某些实施例中，A是被‘m’个R4取代的苯基。在某些实施例中，m表示1、2或3。在某些特定实施例中，‘m’表示1或2。
根据一个实施例，B表示环烷基或杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、卤素或氧代的基团取代；
在某些实施例中，B表示环烷基或杂环烷基；其中杂环烷基任选被氧代取代。
在某些实施例中，B是杂环烷基。在某些实施例中，B表示5元至6元杂环烷基。在某些实施例中，B表示
根据一个实施例，R1表示烷基；R2表示氢。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基环。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
根据一个实施例，R3表示–C(O)Ra、-NHS(O)2Ra或-NRbC(O)Ra。
根据一个实施例，R3表示–C(O)Ra；其中Ra如式(I)化合物中所定义。
在某些实施例中，Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、羟烷基、羧酸、酯基、硫酯基或氧代(＝O)或–C(O)Rx的基团取代。
根据一个实施例，R3表示任选被-C(O)Rx取代的杂环烷基。
在某些实施例中，Rb表示氢或烷基。
根据一个实施例，R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选被烷基取代。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IA)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R1、R2、R3、R4、B、X和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IA)化合物的一个实施例，X表示NH。根据式(IA)化合物的一个实施例，A表示芳基。
在式(IA)化合物的某些实施例中，A表示苯基。
根据式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，B表示环烷基或杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、卤素或氧代的基团取代。
根据式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，B表示5或6元环烷基。根据式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，B表示环戊基或环己基环。
根据式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R3表示–C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra或＝NORa。
根据式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R3表示-NHS(O)2Ra或-NRbC(O)Ra；其中Ra和Rb如式(I)化合物中所定义。
根据式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选被烷基取代。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IB)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R1、R2、R3、R4、B和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，A表示芳基。
根据式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，B表示环烷基或杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、卤素或氧代的基团取代。
根据式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，B是杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、卤素或氧代的基团取代。
根据式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，B表示5或6元杂环烷基。
根据式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R3表示杂环烷基，任选被-C(O)Rx取代。
根据式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选被烷基取代。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IC)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R1、R2、R3、R4和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，A表示芳基。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R1表示烷基；R2表示氢或烷基。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基环。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R3表示任选取代的杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R3表示杂环烷基，任选被-C(O)Rx取代。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R3表示杂环烷基，任选被-C(O)Rx取代。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选被烷基取代。
根据式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，‘m’表示2。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(ID)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R1、R2、R4、Ra和‘m’如式(I)化合物中所定义。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，A表示芳基。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R1表示烷基；R2独立地表示氢。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基、卤代烷基或羧基的基团取代。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，Ra表示被烷基或卤代烷基取代的烯基。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选被烷基取代。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示卤素。
根据式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，m表示2。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IE)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R4、Ra和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，A表示芳基。
根据式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基、卤代烷基或羧酸的基团取代。
根据式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示卤素。
根据式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，m表示2。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IF)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R4、Ra和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基、卤代烷基或羧酸的基团取代。
根据式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示卤素。
根据式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，m表示2。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IG)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R1、R2、R4和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R1表示烷基；R2独立地表示氢。
根据式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示卤素。
根据式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，m表示2。
在另一个实施例中，FABP5抑制剂为具有式(IH)结构的化合物：
或是其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R4和m如式(I)化合物中所定义。
根据式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示卤素。
根据式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，R4表示氯。
根据式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一个实施例，m表示2。
在某些实施例中，本发明的FABP5抑制剂具有式(IA)化合物、式(IB)化合物、式(IC)化合物、式(ID)化合物、式(IE)化合物、式(IF)化合物、式(IG)化合物或式(IH)化合物的结构；或是其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施例中，本发明提供抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调有关的癌细胞增殖的方法，包括使所述癌细胞与式(IA)化合物、式(IB)化合物、式(IC)化合物、式(ID)化合物、式(IE)化合物、式(IF)化合物、式(IG)化合物或式(IH)化合物；或其药学上可接受的盐或立体异构体中的任何化合物接触。
根据另一个实施例，FABP5抑制剂包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
表-I
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在某些实施例中，本发明提供抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述癌细胞与表-I提到的任何化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。
治疗方法
在某些实施例中，本发明提供如此处所述的脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂在调节淋巴细胞受体信号传导通路失调中的用途。
在某些实施例中，本发明提供如此处所述的脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂在抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调有关的癌细胞增殖中的用途。
在某些实施例中，本发明提供一种治疗淋巴细胞受体信号传导通路失调受试者中癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的此处所述的脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本发明提供治疗受试者中与淋巴细胞受体信号传导通路失调有关的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用上述任何实施例所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在某些实施例中，所述疾病或病症是癌症。在某些实施例中，所述癌症是血液学癌症。在某些实施例中，癌症是B细胞癌症或T细胞癌症。在某些实施例中，疾病或病症的治疗包括抑制B细胞肿瘤细胞、T细胞肿瘤细胞的生长和/或转移。
在某些实施例中，癌症选自白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在某些实施例中，癌症是B细胞癌症。在某些实施例中，本发明提供治疗B细胞受体信号传导通路失调受试者中B-细胞癌症的方法，包括向有需要的受试者施用上述任何实施例所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在某些实施例中，B细胞癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞弥漫性大B-细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞淋巴瘤、前体B细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿。
在某些实施例中，B细胞癌症是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤。在某些实施例中，非霍奇金淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤、活化B细胞(ABC)型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心B细胞(GCB)型弥散性大B淋巴细胞淋巴瘤(DLBCL)、套区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、华氏巨球蛋白血症、伯基特淋巴瘤或MALT淋巴瘤。
在某些实施例中，B细胞癌症是CLL。
在某些实施例中，癌症是T细胞癌症。在某些实施例中，本发明提供治疗T细胞受体信号传导通路失调受试者中T-细胞癌症的方法，包括向有需要的受试者施用上述任一实施例所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在某些实施例中，T细胞癌症是T细胞白血病或T细胞淋巴瘤。在某些实施例中，T细胞恶性肿瘤是外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关T细胞淋巴瘤。在某些实施例中，T细胞癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-CLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)或成人T细胞淋巴瘤(ATCL)。
在某些实施例中，本发明包括通过使肿瘤与FABP5抑制剂接触抑制实体瘤的生长。在某些实施例中，本发明提供治疗受试者中实体瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的FABP5抑制剂。实体瘤可以是前列腺、脑、头颈部、宫颈、结肠、胰腺、膀胱、胃、皮肤、食道、肝脏、胆管或肾脏的肿瘤。
在某些实施例中，本发明提供FABP5抑制剂在制备抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调有关的癌细胞增殖的药物中的用途。
药物组合物
药物组合物可以通过口服或吸入途径或通过肠胃外施用途径施用。例如，组合物可以口服、静脉输注、局部、腹膜内、膀胱内、鞘内给药或作为栓剂施用。肠胃外施用的实例包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹腔内和皮下途径。合适的液体组合物可以是含水或不含水的等渗无菌注射溶液，可以含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及可以是包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的含水和不含水的无菌悬浮液。口服施用、胃肠外施用、皮下施用和静脉施用是优选的施用方法。
本发明化合物的剂量根据患者的年龄、体重或症状以及化合物的效力或治疗效果、施用方案和/或治疗时间而变化。通常，合适的施用途径可包括，例如口服、眼滴注、直肠、经粘膜、局部或肠道施用；胃肠外递送，包括肌内注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接室内注射、静脉注射、腹腔内注射、鼻内注射或眼内注射。本发明的化合物每剂量方案施用剂量为0.5mg或1mg至500mg、1g或2g。该剂量可每周施用一次、每三天施用一次、每施用一次、每一天施用一次、每天施用两次、每天施用三次或更频繁地施用。在替代实施例中，在某些成人中，所述化合物可以通过静脉内持续施用一段时间，该时间由医生指定。由于剂量受各种条件的影响，在某些情况下，实施剂量可以小于或大于预期剂量范围。医生可以很容易地确定接受治疗的患者的适当剂量。
在某些实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂，用于抑制FABP5从而抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖。
在某些实施例中，药物组合物进一步包含选自抗癌剂、化疗剂和抗增殖化合物的至少一种药物，用于抑制FABP5从而抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖。
在某些实施例中，所述药物组合物用于治疗与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌症患者。在某些实施例中，所述药物组合物用于治疗患有B-细胞癌症，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞弥漫性大B-细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞淋巴瘤、前体B细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿的患者。
在某些实施例中，所述药物组合物用于治疗患有T细胞癌症，例如外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关T细胞淋巴瘤的患者。在某些实施例中，T细胞癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-CLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)或成人T细胞淋巴瘤(ATCL)。
在某些实施例中，所述药物组合物用于治疗患有霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或MALT淋巴瘤的患者。在某些实施例中，所述药物组合物用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的受试者。在某些实施例中，受试者是哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物。当向动物(例如人)施用时，所述组合物或化合物优选作为药物组合物施用，所述药物组合物包含例如本发明的式(I)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或载体，例如二醇、甘油、油(如橄榄油)或可注射有机酯。在优选的实施例中，当所述药物组合物给人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，绕过通过上皮屏障运输或扩散的途径，例如注射或植入)时，水溶液不含热原，或基本上不含热原。可以选择赋形剂，例如，实现药物的延迟释放或选择性靶向一个或多个细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂、胶囊(包括微丸胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、颗粒、用于重构的冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴剂中。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，例如眼药水中。
药学上可接受的载体可包含作用是例如稳定、增加溶解度或增加化合物(例如本发明式(I)化合物)吸收的生理上可接受的试剂。所述生理上可接受的试剂包括例如碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的给药途径。药物组合物的制剂可以是自乳化给药系统或自微乳化给药系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明式(I)化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒、生理上可接受且可代谢的载体，其制备和给药相对简单。
此处使用的词语“药学上可以接受的”指的是那些在合理的医学判断范围之内，适合与人类和动物组织接触的用途、不会带来过大毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且具有合理的益处/风险比的化合物、材料、组合物与/或剂型。
此处使用的词语“药学上可以接受的载体”是指药学上可以接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊材料。每种载体在与制剂其它成分相容方面及不会伤害病人方面必须是“可以接受的”。可作为药学上可以接受的载体的一些材料实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无致热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；及(21)药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种给药途径中的任何一种途径向受试者施用，包括例如口服施用(例如，在水溶液或非水溶液或悬浮液中的药水、片剂、胶囊(包括微丸(sprinkle capsule)胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉末、颗粒、用于施用到舌头上的糊剂)；通过口腔粘膜吸收施用(例如舌下)；肛门、直肠或阴道施用(例如，作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂)；胃肠外施用(包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内，例如无菌溶液或悬浮液)；鼻施用；腹腔内注射施用；皮下施用；经皮施用(例如作为应用于皮肤的贴片)；以及局部施用(例如，作为涂抹在皮肤上的霜、软膏或喷雾，或眼药水)。所述化合物也可配制用于吸入。在某些实施例中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的给药途径和适合所述给药途径的组合物的细节可以参见例如美国专利号6110973、5763493、5731000、5541231、5427798、5358970和4172896以及其中引用的专利。
制剂可以以方便的单位剂型形式存在，并可采用制药领域熟知的任何方法制备。可与载体材料一起使用而得到单一剂型的活性成分的用量将依治疗对象和给药的具体模式而异。可与载体材料一起使用而得到单一剂型的活性成分的用量通常是产生治疗效果的化合物的用量。通常，以百分含量计，所述用量将是大约1％至大约99％活性成分，优选大约5％至大约70％，最优选大约10％至大约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(例如本发明式(I)化合物)与载体及任选一种或多种助剂结合的步骤。一般说来，制剂通过将本发明化合物与液体载体，或磨碎的固体载体或这两种载体均匀且密切地结合，然后，如果必要的话，使产品成形而制备。
适合口服的本发明制剂可以是胶囊(包括微丸胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(采用调味基础料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、亲液胶体、粉剂、粒剂，或作为水溶液或非水溶液中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或浆剂，或作为锭剂(采用惰性基础料，如明胶或甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)与/或含漱剂等，每种形式包含预先规定量的的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或膏剂施用。
为了制备用于口服的固体剂型(胶囊(包括微丸胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣药丸、粉剂、粒剂等)中，所述活性成分与一种或多种药学上可以接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)，与/或下述任何一种添加剂混合：(1)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇与/或硅酸；(2)粘结剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖与/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液抑制剂(solution retardingagent)，如链烷烃；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如十六醇、单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性和未改性环糊精；和(11)着色剂。若采用胶囊(包括微丸胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、片剂和丸剂形式，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。采用乳糖或奶糖等赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填料。
片剂可通过压缩成型或注射成型制备，任选加入一种或多种助剂。可以采用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。模塑片剂可采用惰性液体稀释剂润湿粉末化合物的混合物，在合适的机器中模塑制备。
片剂和药物组合物的其他固体剂型，例如糖衣丸、胶囊(包括微丸胶囊(sprinklecapsule)和明胶胶囊)、丸剂和颗粒，可以任选采用包衣和壳(例如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣)刻痕或制备。它们也可以配制成使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球，从而缓释或控释其中的活性成分，以提供所需的释放曲线。它们可以在使用前采用，例如，细菌截留过滤器过滤消毒，或通过加入可以溶于无菌水中的无菌固体组合物形式的消毒剂消毒，或某些其它无菌可注射介质消毒。这些组合物还可任选包括遮光剂，并且组合物可以是仅在，或者优选在胃肠道某部分释放，任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的嵌入组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可采用微胶囊的形式，如果合适的话，采用一种或多种上述赋形剂。
可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，所述液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糖醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂等佐剂。
除活性化合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂(如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯)、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠给药、阴道给药和尿道给药的药物组合物制剂可以是栓剂，可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合配制，所述赋形剂或载体包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，它们在室温时呈固体，但是在体温时呈液体，因此，将在直肠或阴道内熔化而释放出活性化合物。
用于口服给药的药物组合物制剂可以是漱口水、口服喷雾或口服软膏形式。
替代地或另外地，可将组合物配制为通过导管、支架、导线或其他腔内装置递送。通过所述装置递送对于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道尤其有用。
适合阴道给药的制剂还包括含本领域熟知的合适载体的阴道栓剂、棉塞、霜、凝胶、膏、泡沫或喷雾制剂。
局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、油膏、膏剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可在消毒条件下与药学上可以接受的载体、任何防腐剂、缓冲剂或需要的推进剂一起混合。
除活性化合物之外，油膏、膏剂、霜剂和凝胶可以包含赋形剂，如动物油和植物油、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或它们的混合物。
除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以包含赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂还可以包含惯用推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有将本发明化合物受控递送到体内的优点。所述剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中制备。为了增加穿过皮肤的化合物的通量，也可以使用吸收促进剂。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质中或凝胶中，可以控制所述通量率。
眼睛制剂、眼膏、粉剂、溶液等，也属于本发明的范围。示例性眼睛制剂在美国公开专利号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6583124中进行了描述，其全部内容通过引用并入本发明中。如果需要，液体眼睛制剂具有与泪液、眼房水或玻璃体液类似的性质，或与这些液体相容。优选的给药途径是局部给药(例如，局部给药，例如眼药水，或通过植入物给药)。
栓剂也属于本发明的范围。
此处使用的词语“胃肠外给药”和“在胃肠外给药”指的是不同于肠内给药和局部给药的给药模式，通常是通过注射，包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输液。
适合胃肠外给药的药物组合物包括一种或多种活性化合物，以及一种或多种药学上可以接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，或在使用前可以重组形成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可以包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
本发明药物组合物中采用的合适的水载体和非水载体的实例，包括水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，以及它们合适的混合物，植物油，如橄榄油，可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以采用，例如，包衣材料(如卵磷脂)、在分散时保持要求的粒径及使用表面活性剂来保持合适的流动性。
这些组合物还可以包括防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等佐剂。通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保预防微生物的作用。所述组合物中还可以包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，通过加入延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物剂型的吸收。
在某些情况下，为了延长药效，需要减慢药物皮下注射或肌注时的药物吸收速度。这一点可以采用在水中溶解度差的结晶或无定形材料的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于它的溶解速率，溶解速率反过来可能取决于晶体大小和结晶形态。或者，胃肠外给药的药物剂型的延迟吸收可通过将药物溶解或悬浮在油介质中做到。
通过在生物可降解聚合物，如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微胶囊基质，制备可注射的长效剂型。根据药物和聚合物的比例，及所采用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。长效可注射制剂还可以通过将药物包在与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
本发明方法在使用时，活性化合物可以本身的形式施用，或以包含，例如，0.1％-99.5％(更优选0.5％-90％)活性成分及药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用。
引入方法也可以由可充电或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置用于药物(包括蛋白质生物药物)受控递送，并在体内进行了测试。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解和不可降解的聚合物，可用于形成植入物，以在特定目标部位持续释放化合物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，从而得到针对具体患者、组合物和给药模式有效实现要求的治疗效果并且不会毒害患者的活性成分的剂量。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括采用的具体化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药路径、给药时间、采用的具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与具体化合物一起使用的其它药物的情况、与采用的具体化合物一起使用的化合物与/或材料、患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和以前的病史，以及医疗领域熟知的各种因素。
本领域的医生或兽医很容易确定和规定所需药物组合物的治疗有效剂量。例如，医生或兽医一开始采用的药物组合物或化合物的剂量可以低于实现要求疗效所需的水平，然后，逐渐增大剂量，直到实现要求的效果。“治疗有效剂量”是指足以引发所需治疗效果的化合物的浓度。通常应该理解的是，化合物的有效剂量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效剂量的其他因素包括但不限于患者病情的严重程度、治疗的疾病、化合物的稳定性，以及(如果需要的话)与本发明式(I)化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。通过多次给药可以递送更大的总剂量。确定疗效和剂量的方法是本领域技术人员熟知的(Isselbacher et al.(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine 13ed.,1814-1882，通过引用，该文献纳入本发明中)。
一般说来，本发明组合物和方法中使用的活性化合物每天的合适剂量，应是化合物能够产生疗效的最低剂量。这种有效剂量通常取决于上面所述的各种因素。
如果要求的话，所述活性化合物的每日有效剂量可以任选采用单位剂型的形式在一天内按照合适的间隔分一次、二次、三次、四次、五次、六次或更多次施用。在本发明的某些实施例中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施例中，活性化合物每天施用一次。
接受治疗的患者是任何需要治疗的动物，包括灵长类动物，特别是人类，以及其他哺乳动物，如马、牛、猪和羊；以及家禽和宠物。
所述组合物中还可以包含润湿剂、乳化剂、润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧剂。
药学上可以接受的抗氧剂实例包括：(1)水溶抗氧剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
施用方法
本发明的化合物可作为单一药物(单一疗法)使用或与一种或多种其他治疗剂联合使用(联合疗法)。所述化合物可单独使用，或优选在所述化合物与一种或多种药学上可接受的材料混合形成的药物组合物中使用。
在一个实施例中，本发明提供一种抑制淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，进一步包括将所述细胞与另一种治疗剂接触。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗受试者中与淋巴细胞受体传导通路失调有关的癌症的方法，进一步包括向受试者施用另一种治疗剂。
在一个实施例中，与此处所述的FABP5抑制剂或其药学上可接受的盐组合使用的可能的治疗剂包括但不限于生物剂、免疫检查点调节剂、表观遗传调节剂、溶瘤病毒和化疗剂(如细胞毒性剂)。
在某些实施例中，本发明的FABP5抑制剂，即式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，可以作为单一药物施用或与其他治疗剂组合施用。
在一个实施例中，本发明的FABP5抑制剂在向受试者施用其他治疗剂之前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18或24小时，1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3或4周施用，或以它们的任何组合施用。
在一个实施例中，所述治疗剂在向受试者施用本发明的FABP5抑制剂之前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18或24小时，1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3或4周施用，或以它们的任何组合施用。在另一个实施例中，依次施用本发明的FABP5抑制剂和治疗剂。
此处所述术语“溶瘤病毒”是指能够在分裂细胞(例如，增殖细胞，例如癌细胞)中选择性复制的病毒，其目的是在体外或体内减缓所述分裂细胞的生长和/或诱导其溶解，同时非分裂细胞不复制或复制很少。通常，溶瘤病毒包含包装成病毒颗粒(或病毒粒子)的病毒基因组，具有传染性(即能够感染并进入宿主细胞内或受试者体内)。
在某些实施例中，溶瘤病毒选自呼肠孤病毒、新城疫病毒(NDV)、水泡性口炎病毒(VSV)、麻疹病毒、流感病毒、辛德毕斯病毒、腺病毒、痘病毒和疱疹病毒(HSV)。
此处所述免疫检查点调节剂是拮抗PD-1、PD-Ll或CTLA-4活性的拮抗剂分子。示例性免疫检查点调节剂包括但不限于：
i.PD-1抑制剂，例如派姆单抗(以前称为MK-3475或兰利珠单抗(lambrolizumab)，)、纳武单抗(/>)、匹地利珠单抗、AMP-224、AMP-514、PDR001和西米普利单抗。
ii.PD-L1抑制剂，例如阿特朱单抗()、阿维鲁单抗(/>)、德瓦鲁单抗(/>)、BMS-936559、CK-301(Iwai,et ak,Journal of Biomedical Science,(2017)24:26)。
iii.CTLA4拮抗剂，例如伊匹单抗，也称为MDX-010或MDX-101，这是一种人抗CTLA4抗体，优选以约10mg/kg的剂量施用，及曲美木单抗，这是一种人抗CTLA4抗体，优选以约15mg/kg的剂量施用。亦参见2009年12月在线公开的Sammartino,et a,Clinical KidneyJournal,3(2):135-137(2010)。
此处所述术语“表观遗传调节剂”是指在接触或施用时或接触或施用后改变细胞DNA的表观遗传状态(例如甲基化状态)的试剂。在某些实施例中，表观遗传调节剂包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(HDACi)。在某些实施例中，HDAC可以是I类HDAC、IIA类HDAC、IIB类HDAC和IV类HDAC或它们的任何组合，或者HDAC可以包括含锌催化结构域。在某些实施例中，HDACi可以与HDAC的含锌催化结构域结合。在某些实施例中，HDACi可包括选自异羟肟酸或其盐、环状四肽、缩肽、苯甲酰胺、亲电酮、脂肪酸或其盐或它们的任何组合的化学部分。例如，在某些实施例中，HDACi选自伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、帕比司他、贝利司他、丙戊酸或其盐、莫塞替诺特、艾贝司他、恩替诺特、普雷司他(Pracinostat)、瑞米司他(Resminostat)、吉诺司他(Givinostat)、奎西诺司他(Quisinostat)、凯维特林(Kevetrin)、CUDC-101、AR-42、Tefinostat(CHR-2845)、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、ACY-241及它们的任何组合，或其任何盐、晶体、无定形结构、水合物、衍生物、代谢物、异构体或前药。
在某些实施例中，表观遗传调节剂包括DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂(DNMTi)。在某些实施例中，DNMT可以是DNMTl、DNMT-3a、DNMT-2b或它们的任何组合。在某些实施例中，DNMTi可以是核苷类似物、反义寡核苷酸、小分子酶抑制剂或其任何组合。例如，在某些实施例中，DNMTi选自氮杂胞苷、地西他滨、泽布拉林、SGI-110、表没食子儿茶素没食子酸酯、MG98、RG108、普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪及其任何组合，或其任何盐、晶体、无定形结构、水合物、衍生物、代谢物、异构体或前药。
在一个实施例中，化疗剂是用于治疗癌症的化合物。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与化疗剂一起施用，所述化疗剂包括厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(/>Millennium Pharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(/>AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(/>Pfizer/Sugen)、来曲唑(/>诺华公司)、甲磺酸伊马替尼(/>诺华公司)、finasunate(/>诺华公司)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，/>Wyeth)、拉帕替尼(/>GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(/>Bayer Labs)、吉非替尼(/>AstraZeneca)、AG1478、烷基化剂(例如噻替派和/>环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三甲基蜜胺；乙酰精宁(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡莉司汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括强的松和强的松龙)；醋酸环丙孕酮；5a-还原酶，包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫塞替诺特、多拉斯他丁；阿地白介素、滑石(talc)倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素；氮芥，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔类抗生素(例如，卡利奇霉素，特别是卡利奇霉素/>和卡利奇霉素coll(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C、卡拉霉素、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，/>(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他宾、氟尿苷；雄性激素，例如卡鲁睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺剂，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶；安吖啶(amsacrine)；阿莫司泀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美坦辛类(maytansinoid)，例如美坦辛(maytansine)和氨丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；/>多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，/>(不含聚氧乙烯蓖麻油),白蛋白工程紫杉醇纳米颗粒制剂(American PharmaceuticalPartners,Schaumberg,111.)和/>(多西他赛，多烯紫杉醇；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；/>(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；诺肖林(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(/>)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；以及任何上述化疗剂的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在一个实施例中，生物制剂包括抗体，如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(/>Imclone)；帕尼单抗(/>Amgen)、利妥昔单抗(/>Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠单抗(/>2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(/>Genentech)、托西莫单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物偶联物吉妥珠单抗奥加米星(/>Wyeth)。与本发明化合物联合使用的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、阿特利珠单抗、巴匹组单抗、比伐珠单抗-美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗-美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗、塞妥珠单抗-聚乙二醇化、西非妥珠单抗(cidfusituzumab)、西妥珠单抗(cidduzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、泛维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥加米星(gemtuzumabozogamicin)、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫维组单抗、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺维珠单抗(nolovizumab)、努马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞组单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、培妥珠单抗(pecfusituzumab)、派妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗、拉利珠单抗(ralivizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞思维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、鲁普利单抗(ruplizumab)、西布妥珠单抗(sibrotuzumab)、西普利单抗(siplizumab)、松妥珠单抗(sontuzumab)、泰坦-克利妥珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度组单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非组单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、图库西珠单抗(tucusituzumab)、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌妥珠单抗(urtoxazumab)；优特克单抗(ustekinomab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，它是一种重组的完全人类序列的全长IgGiλ抗体，其经过基因修饰以识别白介素-12p40蛋白。
定义
除非另外定义，此处使用的所有技术名词和科学术语都具有与此处主题所属领域技术人员通常理解的相同含义。为了促进对本发明的理解，正如说明书和所附权利要求中所使用，除非有相反的说明，以下术语具有所指示的含义。
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一”“这”包括复数形式。
此处所述术语“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或环境可以发生或不发生，所述描述包括其中事件或环境发生的情况及不发生的情况。例如，“任选取代烷基”是指所述烷基可以被取代的事件或情况以及烷基不被取代的事件或情况。在一个实施例中，表达“任选被取代”可以互换地称为“被取代或未被取代”。
术语“取代”是指主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的部分。应该理解的是，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的允许价数，取代后得到的化合物稳定，例如，其不会自发地经历诸如重排、环化、消除等转化。此处所述术语“取代”设想包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，可以相同或不同。在本发明中，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或此处所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包括此处所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、氧代基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚磷酸酯、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰胺基、磺酰基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应该理解的是，如果合适的话，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未取代”，否则此处谈到的化学部分应理解为包括取代变体。例如，“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体。
此处所述术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C3-C10支链烷基。优选“烷基”是指C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基。在一个实施例中，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C3-C8支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基和4-辛基。“烷基”基团可以任选被取代。
此处所述术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被选自S、O、P和N的杂原子取代的直链或支链烷基；其中所述‘烷基’基团如上文所定义。示例性“杂烷基”包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物和烷基二硫化物。所述基团可以是端基或桥连基团。
此处所述术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或其组合。“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基。
类似地，“亚烯基”是指上述定义的二价“烯基”基团。
此处所述术语“炔基”是指具有一个或多个叁键的直链或支链碳链，其中原子数在2至6的范围内。
类似地，“亚炔基”是指上述定义的二价“炔基”基团。
此处所述术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中卤素和烷基如上文所定义。此处术语“卤基”与术语“卤素”互换使用，是指F、Cl、Br或I。在一个实施例中，卤代烷基包含(C1-C6)烷基，优选(C1-C4)烷基。“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
此处单独使用或与其他术语组合使用的术语“羟基”或“氢氧基”是指-OH。
此处所述术语“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中所述烷基如上文所定义。在一个实施例中，羟烷基包含C1-C6烷基，优选C1-C4烷基。“羟烷基”的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基和丙-2-醇。
此处所述术语“酯”是指基团-C(O)OR11，其中R11是烃基。
此处所述术语“羧基”或“羧酸”是指由式-CO2H表示的基团。
此处所述术语“硫酯”是指基团—C(O)SR11或—SC(O)R11，其中R11是烃基。
此处所述术语“烃基”是碳原子直接与具有烃特征的分子的其余部分连接的基团。
此处所述术语“氧代”是指＝O基团。
此处所述术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。示例性C1-C10烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。在一个实施例中，“烷氧基”是指C1-C6烷氧基。在一个实施例中，“烷氧基”是指C1-C4烷氧基。烷氧基可任选被一个或多个合适的基团取代。
此处所述术语“烷氧基芳基”是指连接芳基的基团-O-烷基，其中烷基和芳基如本说明书所定义。
此处所述术语“氰基”是指-CN基团。
此处所述术语“氨基”是指–NH2基团。
此处所述术语“酰胺基”是指-CONH2基团。
此处所述“烷基氨基”或“环烷基氨基”是指-NH2基团，其中所述基团的氮原子分别与一个或两个烷基或环烷基连接。“烷基氨基”和“环烷基氨基”基团的代表性实例包括但不限于-NHCH3和-NH-环丙基。术语“烷基氨基”还包括二烷基氨基(例如–N(CH3)2)基团。
“氨基烷基”是指上文定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被上文定义的氨基取代。氨基烷基的代表性实例包括但不限于–CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2。氨基烷基可以未被取代或被一个或多个合适的基团取代。
此处单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指-C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是通常含有3至7个碳环原子的单环。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。或者，环烷基可以是多环或包含一个以上环的基团。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。
此处所述术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫的3至15元非芳族、饱和或部分饱和的单环或多环环系统。术语“杂环烷基”还指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基的桥接双环系统。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二恶烷基、二氧硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、氮杂-双环辛基、氮杂环辛四稀基、色满基、氧杂蒽基及它们的N-氧化物。杂环烷基取代基的连接可通过碳原子或杂原子连接。杂环烷基可任选被前述一个或多个合适的基团取代。优选“杂环烷基”是指5至6元环，其选自咪唑烷基、吡咯烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二恶烷基及它们的N-氧化物。更优选“杂环烷基”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。所有杂环烷基任选被一个或多个上述基团取代。
此处所述术语“(杂环烷基)烷基”是指连接杂环烷基的烷基，其中“烷基”和“杂环烷基”如本说明书所定义。
此处所述术语“杂芳基”是指含有5至20个环原子，适当地5至10个环原子的芳族杂环系统，其可以是单一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多环(双环、三环或多环)。优选“杂芳基”是5至6元环。所述环可包含1至4个选自N、O和S的其它杂原子，其中N或S原子任选被氧化或N原子任选被季铵化。杂芳基部分任何合适的环位置可以与定义的化学结构共价连接。
杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噌啉基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、恶二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基；苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉、吲哚嗪基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等。优选“杂芳基”是指5至6元环，其选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噌啉基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、恶二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。更优选吡唑基、吡啶基、恶唑基和呋喃基。所有杂芳基任选被一个或多个上述基团取代。
此处所述术语“芳基”是大约6至14个碳原子的任选取代单环、双环或多环芳烃环系统。在一个实施例中，“芳基”是指C6-C10芳基。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、芴基、茚基、联苯烯基和苊基。芳基可以未被取代或被一个或多个合适的基团取代。
此处所述术语“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如上文所定义。示例性“芳氧基”基团包括但不限于苯氧基或萘氧基。
术语“酰基”是指基团R-CO-，其中R是上文定义的任选取代烷基。“酰基”的实例包括但不限于CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
此处所述术语“B细胞癌”和“T细胞癌”是指分别称为B淋巴细胞或B细胞(骨髓来源细胞)和T淋巴细胞或T细胞(胸腺来源细胞)的白细胞的一组异质性癌症。B细胞癌和T细胞癌的广泛例子包括白血病(位于血液中)和淋巴瘤(位于淋巴结中)，例如B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞白血病和B细胞淋巴瘤。
此处所述术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。
此处所述术语“包含”通常以包括的意义使用，即允许存在一个或多个特征或成分。
除非另外说明，否则此处所述术语“或”是指“和/或”。
此处所述术语“包括”并非限制性的。
此处所述术语“组合物”涵盖包含特定含量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定含量的特定成分组合得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。
此处所述术语“药物组合物”是指包含治疗有效剂量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；以及药学上可接受的载体的组合物。
药物组合物通常含有大约1％至99％，例如，大约5％至75％，或大约10％至大约30％重量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以是大约1mg至大约1000mg或大约2.5mg至大约500mg或大约5mg至大约250mg或1mg至1000mg的更宽范围内的任何范围或高于或低于前述范围。
此处所述术语“遗传改变”是指基因组中导致DNA序列、mRNA序列、蛋白质序列、基因表达(mRNA或蛋白质丰度)变化或其组合变化的任何变化。遗传改变包括但不限于有害突变(例如，减少或消除基因功能或基因表达的突变)、功能丧失突变、功能获得突变等。遗传改变包括将病毒遗传物质插入到被感染宿主细胞(如人乳头瘤病毒)的基因组中。遗传改变还包括微卫星DNA或其他DNA重复片段(例如，短串联重复序列或简单重复序列)。
此处所述“功能丧失”(LOF)突变是指基因突变或等位基因，其结果是基因产物(例如编码蛋白质)在细胞或生物体(包括人类细胞或人类)中具有低于正常的功能或没有功能。当等位基因完全丧失功能(无效等位基因)时，通常称为无效突变。与功能丧失突变相关的表型通常是隐性的。
谈到基因(例如致癌驱动基因)时所述的术语“过度表达”是指与正常水平相比，对应于基因的mRNA、蛋白质或其组合的任何增加。
此处所述术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
此处所述术语“预防”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。此处所述术语“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作或降低受试者患病的风险。
此处所述术语“受试者”可与“患者”互换，是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。
此处所述术语“治疗有效剂量”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物可有效地在患有此处所述疾病或失调(特别是与癌症相关的疾病或失调)的特定患者中产生所需治疗或药理反应的用量。特别是，术语“治疗有效剂量”包括施用时引起受试者所治疗疾病或失调发生积极变化或足以防止与所治疗疾病或失调有关的一种或多种症状发展或某种程度上得到减轻的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的用量。关于化合物的治疗剂量，也可以考虑在合理的医学判断范围内，用于治疗受试者的化合物剂量足够低，从而避免过度或严重的副作用。化合物或组合物的治疗有效剂量将随着所治疗的特定病症、所治疗或预防病症的严重程度、治疗的持续时间、联合治疗的性质、最终受试者的年龄和身体状况、具体采用的化合物或组合物及具体采用的药学上可接受的载体而变化。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与合适的酸或碱反应得到的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机碱的盐，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐；药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(式(I)化合物)可以与各种有机碱，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药学上可接受的盐。合适的碱性盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐或锌盐。
本发明还提供配制本发明化合物用于药物施用的方法。
在优选的实施例中，当所述药物组合物给人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，绕过通过上皮屏障运输或扩散的途径，例如注射或植入)时，水溶液不含热原，或基本上不含热原。可以选择赋形剂，例如，实现药剂的延迟释放或选择性靶向一个或多个细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂、胶囊(包括微丸胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、颗粒、用于重构的冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴剂中。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，例如眼药水中。
术语“立体异构体”是指式(I)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性的或是带有一个或多个双键。当式(I)和相关通式的化合物是手性化合物时，它们可以以外消旋或光学活性对映异构体形式存在。应当理解的是，本发明包括所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式、以及d-异构体和l-异构体及它们的混合物。化合物的单个立体异构体可以采用含有手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备对映异构体产品的混合物，然后分离(例如先转化为非对映异构体的混合物，然后分离，或采用重结晶、色谱技术、手性色谱柱对映异构体直接分离，或采用本领域熟悉的任何其他合适的方法分离)。特定立体化学的起始化合物可商购获得或可采用本领域熟悉的技术制备和拆分。此外，本发明的化合物可以以几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及它们的适当混合物。
本发明的化合物可以作为单一药物使用或作为其中所述化合物与各种药学上可接受的材料混合的药物组合物使用。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。所述组合物可以使用制药领域众所周知的方法制备，并且包含至少一种本发明的化合物。本专利申请的药物组合物包含一种或多种此处所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂经监管机构批准或通常被认为对人类或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂和溶剂。
药物组合物可以通过口服、肠胃外或吸入途径给药。肠胃外给药的实例包括通过注射给药、经皮给药、经粘膜给药、经鼻给药和经肺给药。
合适载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任何组合。
药物组合物可以是常规形式，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、注射剂或局部应用产品。此外，可以配制本发明的药物组合物，从而提供所需的释放特性。
纯形式或合适的药物组合物形式的本发明化合物的给药可以采用任何可接受的药物组合物的给药途径进行。给药途径可以是将本专利申请的活性化合物有效输送至适当的或所要求的作用部位的任何途径。合适的给药途径包括但不限于口服、鼻腔、口腔、皮肤、皮内、透皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内或局部。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂(软或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸剂形式的活性成分)、含片和锭剂。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂和无菌注射液，例如悬浮液或溶液。
化合物的局部剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、粉剂、溶液剂、滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料，并且可以含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂。
本专利申请的药物组合物可以通过文献中已知的常规方法制备。
用于治疗此处所述疾病或失调的化合物的合适剂量可由相关领域的技术人员确定。治疗剂量通常通过基于动物研究的初步证据在人类中进行剂量范围研究来确定。剂量必须足以产生所需的治疗效果且不会引发不希望的副作用。本领域技术人员也可以很好地使用和调整给药方式、剂型和合适的药物赋形剂。所有变化和修改都在本专利申请的范围内。
制备本发明化合物的合成方法在WO2019142126A1中进行了描述，其全文纳入本发明中。
实施例-1：在血液学癌症细胞系中的抗增殖活性的测定
使用完全IMDM完全培养基将OCI-LY3细胞(DSMZ ACC 761)、OCI-LY10(DSMZ-ACC722)接种在96孔黑色透明平底板(Corning，目录号3904)中。使用RPMI-1640完全培养基，将Pfeiffer(ATCC CRL-2632)、TMD8(CVCL_A442)、HBL-1(CVCL_4213)、DOHH2(DSMZ ACC 47)、CCRF-CEM[ATCC CCL-119]、CUTLL-1(CVCL_4966)和NCI-H929[H929]ATCC CRL-9068接种在96孔黑色透明平底板(Corning，目录号3904)中。
24小时后，将选择的本发明化合物添加到由DMSO配制的10mM原液(Sigma目录号D2650)内的细胞中。CTG读数在化合物加入当天进行，记为第0天读数。每种浓度的化合物重复测试三次，其中细胞中DMSO的终浓度不超过0.1％。孵育3天后(72小时)，使用100μlCellTiter试剂(Promega，目录号G7572)终止测定。CellTiter/>发光试剂根据存在的ATP的定量数据确定活细胞的数量，ATP是细胞数量和代谢活性的指标。发光读数由Victor-3仪器获得。数据使用graph pad prism软件进行分析。结果示出在表-II中。阳性对照(100％存活)＝含0.3％DMSO的完全培养基中的细胞；阴性对照/空白(0％存活率)＝仅培养基，含0.1％DMSO。
表-II：本发明化合物在血液学癌症细胞系中的抗增殖活性
如上所示(表-II)，在大多数癌症细胞系中，本发明化合物FABP5抑制剂的效力与BTK抑制剂依鲁替尼的效力相当，这支持了FABP5抑制剂在BTK抑制剂依鲁替尼有效的癌症适应症中的潜力。有趣的是，在选择的包括OCI-LY3(ABC-DLBCL)、CCRF-CEM、CUTLL-1(两种T细胞急性淋巴细胞白血病)和H929(多发性骨髓瘤)在内的细胞系中，FABP5抑制剂化合物23(Cpd 23)显示出有效的抗增殖活性，而BTK抑制剂依鲁替尼则没有活性。此外化合物23在OCI-LY3(ABC-DLBCL)中显示出有效的抗增殖活性(图1)，OCI-LY3(ABC-DLBCL)是一种由于CARD11(BTK下游的一种信号传导中间体)中存在激活突变而对BTK抑制剂产生耐药性的细胞系。FABP5抑制剂在这些对依鲁替尼具有固有耐药性的细胞中的潜在活性支持FABP5抑制剂可用于治疗对BTK抑制剂出现耐药的癌症。
实施例-2：细胞MALT1活性的抑制
将OCI-LY3细胞与指定浓度的化合物23(MALT1抑制剂MI-2用作参考)孵育过夜，之后将裂解物与可以以共价方式与MALT1结合的生物素化活性位点探针(肽)一起孵育。然后，使用链霉亲和素偶联磁珠(Millipore目录号S1638)下拉裂解产物，然后使用免疫印迹分析检测链霉亲和素标签(R&D systems目录号Dy998)(图2)。
实施例-3：MALT1底物的稳定化
将OCI-LY3细胞(DSMZ ACC 761)接种在具有完全IMDM培养基的6-孔板中，并在一系列浓度的化合物中孵育40小时。随后使用RelB(CST目录号4922)、A20(Cell Signalingtechnologies目录号4625S)和β-肌动蛋白(Sc-69879)的抗体对这些细胞裂解物开展免疫印迹分析。使用Image studio软件从原始数据图像文件估计RelB和β-肌动蛋白的条带强度，并导出到excel表格中。用纸巾擦干印迹，并采用LICOR OdysseyTM红外扫描仪在800和680通道扫描(图3中3A和3B)。
实施例-4：抑制细胞因子释放
为了评估化合物23对IL-6分泌的影响，将OCI-LY3细胞(DSMZ ACC 761)接种在具有完全IMDM培养基的96-孔板(Corning目录号CLS3596)中，并在一系列浓度的化合物中孵育19小时。孵育19小时后，通过离心所述孔板，将培养上清液收集到新鲜的96孔板中，然后将其储存在-70±10℃下，直到用于ELISA分析。对上清液进行处理以用于人IL-6测定。按照以下制造商方案(R&D System DY206)开展ELISA分析。IL-6抑制百分数计算如下，并使用Graph Pad Prism 7.03版软件对照测试项目的相应浓度进行绘图，计算出IC50值。结果如图4中4A所示。
为了评估化合物23对IL-10分泌的影响，将OCI-Ly10细胞(DSMZ ACC 722)接种在具有完全IMDM培养基的96-孔板(Corning目录号CLS3596)中，并在一系列浓度的化合物中孵育16小时。孵育16小时后，通过离心所述孔板，将培养上清液收集到新鲜的96孔板中，然后将其储存在-70±10℃下，直到用于ELISA分析。对上清液进行处理以用于人IL-10测定。按照以下制造商方案(R&D System DY217B)开展ELISA分析。使用浓度已知的标样和ELISA后获得的各自吸光度值绘制标样图。使用Graph-Pad Prism 7.03版软件，将IL-10浓度(pg/ml)对照测试项目相应浓度绘图，以计算IC50值。IL-6抑制百分数计算如下，并使用GraphPad Prism 7.03版软件对照测试项目的相应浓度进行绘图，计算出IC50值。结果如图4中4B所示。
实施例-5：NFAT和NF-kB的抑制
NFAT报告基因分析：
将Jurkat细胞接种在具有96孔白色平底板(Corning#3912)的RPMI完全培养基中，并与化合物23一起孵育16小时，然后用PMA(1μM)和离子霉素(4μM)刺激。六小时后，根据制造商方案(BPS Biosciences#60621)进行NFAT报告基因分析。
NF-kB报告基因分析：
将Jurkat细胞接种在具有96孔白色平底板(Corning#3912)的RPMI完全培养基中，并与化合物23一起孵育1小时，然后用PMA(1μM)和离子霉素(4μM)刺激。六小时后，根据制造商方案(BPS Biosciences#60651)进行NF-kB报告基因分析。
结果示于图5中5A和5B。
实施例-6：在人DLBCL肿瘤模型中的体内肿瘤生长抑制作用
为了评估化合物23在雌性NOD-SCID小鼠OCI-LY10人DLBCL模型中的抗肿瘤活性，施用溶媒、化合物23和依鲁替尼。以30至50mg/kg，每天一次的剂量以及30mg/kg，一天两次的剂量口服给药21天。根据治疗期间观察到的肿瘤体积和体重变化评估总体疗效和耐受性。在治疗的第21天，在最后一次给药后4、6和24小时处死所有治疗组的动物。根据制造商说明，还使用ELISA试剂盒(R&D systems#DY217B)开展血清和肿瘤样品的细胞因子(人IL-10)测量。结果示于图6中6A、6B和6C。
实施例-7：OCI-Ly10细胞中FABP5的细胞热迁移测定
将OCI-Ly10细胞(120万个细胞/孔)接种在12孔板中，并用连续稀释的化合物23处理24小时(包括0.1％DMSO作为对照)。收获每种处理的细胞，将其重新悬浮在50μL PBS中，并使用热循环仪在PCR管中进行热变性(62℃，5分钟)。将PCR管转移到冰中，并将10μL含PMSF的CST裂解缓冲液添加到所有管中，包括非热变性(NHD)对照管中，混合均匀，将管中内容物转移到1.5mL试管中。将试管在冰上孵育30分钟，超声处理10秒，并以15000rpm离心15分钟。将上清液转移到1.5mL试管中，并添加10μL蛋白上样染料，制备用于免疫印迹分析的样品。将样品在95℃下煮沸5-8分钟，使用15％SDS PAGE凝胶(50V)分离，并转移至PVDF膜上(35V，70分钟)。在室温下使用LICOR封闭缓冲液封闭PVDF膜1小时，并在4℃下与FABP5一抗(Sino Biologicals#12581-T5；采用封闭缓冲液以1:2000稀释)孵育过夜。采用TBST洗涤(3次)膜，并用IRDYE-800抗兔抗体(采用封闭缓冲液以1:10000稀释)在室温下孵育1小时。采用TBST洗涤膜(3次)，并使用Licor扫描仪采集图像。结果如图7所示。
引用纳入
此处提及的所有公开和专利申请以引用的方式全部纳入本申请中，其引用的程度就如同已特定地及个别地将各个公开和专利申请内容以引用的方式纳入一般。如有冲突，以本申请(包括此处的任何定义)为准。
等同物
虽然已经讨论了本发明的具体实施例，但上述说明是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书和下面的权利要求后，本发明的许多变化对本领域技术人员来说是显而易见的。本发明的全部范围应通过参考权利要求及其全部等效范围和说明书以及这些变化来确定。

Claims (57)

1.脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂在制备用于抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述淋巴细胞受体信号传导失调是B细胞受体信号传导(BCR)或T细胞受体信号传导(TCR)失调。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述淋巴细胞受体信号传导失调是B细胞受体信号传导(BCR)失调。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其中所述BCR信号传导通路失调与BCR信号传导介质的遗传改变相关。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述BCR信号传导介质是CD79、BTK、MALT1、BCL-10、BCL2、TRAF2、TRAF6、TAK1、CARD9、CARD10(或CARMA3)、CARD11(或CARMA1)、CARD14(或CARMA2)、TAB1、TAB2、TAB3、TAK1、IKKα、IKKβ、IKKγ、AP11、AP12、AP13、AP14或A20。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的用途，其中所述B-细胞受体(BCR)信号传导通路失调进一步与IKBKB、NFKBIA、NFKBIE、TNFAIP3、TRAF3、TRAF2、BIRC3、MAP3K14、IKK复合物、CBM复合物、NF-κB靶基因或MAPK靶基因的遗传改变相关。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的用途，其中所述B细胞受体(BCR)信号传导通路失调进一步与TCF3基因或ID3基因的遗传改变相关。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述淋巴细胞受体信号传导失调是T细胞受体信号传导(TCR)失调。
9.根据权利要求1至2和8中任一项所述的用途，其中所述T-细胞受体(TCR)信号传导通路失调与TCR信号传导介质的遗传改变相关。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述TCR信号传导介质是FYN、ITK、SYK、PLC-γ、MALT1、BCL-10、BCL2、TRAF2、TRAF6、TAK1、CARD9、CARD10(或CARMA3)、CARD11(或CARMA1)、CARD14(或CARMA2)、FABP5、TAB1、TAB2、TAB3、TAK1、IKKα、IKKβ、IKKγ、AP11、AP12、AP13、AP14或A20。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述FABP5抑制剂与FABP5不可逆地结合以形成共价键。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述FABP5抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中：
A表示芳基或杂芳基；
X表示N-Ry或不存在；
Y表示O、S或NCN；
B表示芳基、环烷基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素和氧代的基团取代；
R1是烷基；R2表示氢或烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R3表示–C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra、＝NORa、杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；其中所述杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、氧代和-C(O)Rx的基团取代；
R4表示烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、烷氧芳基、羟烷基、乙炔、酰基、羟基、环烷基或-N(Rx)2；其中所述环烷基任选被烷基取代；
Ra表示烷基、烯基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、羟烷基、羧酸、酯基、硫酯基、氧代(＝O)和–C(O)Rx的基团取代；
Rx表示氢、烷基、烯基、酰基或-C(O)-环烷基；
Ry表示氢或烷基；
Rb表示氢、烷基或烯基；
‘m’表示0、1、2或3。
13.根据权利要求12所述的用途，其中B表示杂环烷基。
14.根据权利要求12所述的用途，其中B表示
15.根据权利要求12所述的用途，其中R1表示烷基；R2表示氢。
16.根据权利要求12所述的用途，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基环。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的用途，其中A表示芳基。
18.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂为具有式(IA)所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
19.根据权利要求18所述的用途，其中B表示5元或6元环烷基。
20.根据权利要求18所述的用途，其中B表示5元或6元杂环烷基。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的用途，其中A表示芳基。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的用途，其中R3表示-NHS(O)2Ra或-NRbC(O)Ra。
23.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂为具有式(IB)所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
24.根据权利要求23所述的用途，其中B是杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、卤素或氧代的基团取代。
25.根据权利要求23所述的用途，其中B表示5元或6元杂环烷基。
26.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂为具有式(IC)所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
27.根据权利要求26所述的用途，其中R1是烷基；R2表示氢或烷基。
28.根据权利要求26所述的用途，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的用途，其中R3表示杂环烷基，任选被-C(O)Rx取代。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的用途，其中R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选被烷基取代。
31.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂为具有式(ID)所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
32.根据权利要求31所述的用途，其中Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基、卤代烷基或羧酸的基团取代。
33.根据权利要求32所述的用途，其中Ra表示被烷基或卤代烷基取代的烯基。
34.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂为具有式(IE)所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
35.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂为具有式(IF)、(IG)或(IH)所示结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
36.根据权利要求1或12所述的用途，其中所述FABP5抑制剂选自以下的化合物：
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的用途，其中在有需要的受试者施用治疗有效剂量的FABP5抑制剂，从而治疗与淋巴细胞受体信号传导通路失调有关的癌症。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述受试者患有以淋巴细胞受体(例如，B细胞受体和T细胞受体)信号传导通路活性异常为特征的癌症。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述受试者患有以B细胞受体信号传导通路活性异常为特征的癌症。
40.根据权利要求38所述的用途，其中所述受试者患有以T细胞受体信号传导通路活性异常为特征的癌症。
41.脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂在制备用于治疗与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌症的药物中的用途。
42.根据权利要求37至39中任一项所述的用途，其中所述癌症是B-细胞癌症或T-细胞癌症。
43.根据权利要求37至39中任一项所述的用途，其中所述癌症的治疗包括抑制B细胞肿瘤细胞、T细胞肿瘤细胞的生长和/或其转移。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的用途，其中所述癌症是B-细胞癌症。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述B细胞癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞淋巴瘤、前体B细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿。
46.根据权利要求44或45所述的用途，其中所述B细胞癌症是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述B细胞癌症是滤泡性淋巴瘤、活化B细胞(ABC)型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心B细胞(GCB)型弥散性大B淋巴细胞淋巴瘤(DLBCL)、套区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、华氏巨球蛋白血症、伯基特淋巴瘤或MALT淋巴瘤。
48.根据权利要求37至43中任一项所述的用途，其中所述癌症是T-细胞癌症。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述T细胞癌症是T细胞白血病或T细胞淋巴瘤。
50.根据权利要求48或49所述的用途，其中所述T细胞癌症是T细胞恶性肿瘤，选自外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤和治疗相关T细胞淋巴瘤。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的用途，其中所述T细胞癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-CLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)或成人T细胞淋巴瘤(ATCL)。
52.脂肪酸结合蛋白5(FABP5)抑制剂在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述实体肿瘤是前列腺、脑、头颈部、宫颈、结肠、胰腺、膀胱、胃、皮肤、食道、肝脏、胆管或肾脏的肿瘤。
54.根据权利要求41至53中任一项所述的用途，其中所述FABP5抑制剂是式(I)
化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中：
A表示芳基或杂芳基；
X表示N-Ry或不存在；
Y表示O、S或NCN；
B表示芳基、环烷基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤基素和氧代的基团取代；
R1是烷基；R2表示氢或烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R3表示–C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra、＝NORa、杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；其中所述杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、氧代和-C(O)Rx的基团取代；
R4表示烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、烷氧芳基、羟烷基、乙炔、酰基、羟基、环烷基或-N(Rx)2；其中所述环烷基任选被烷基取代；
Ra表示烷基、烯基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、羟烷基、羧基、酯基、硫酯基、氧代(＝O)和–C(O)Rx的基团取代；
Rx表示氢、烷基、烯基、酰基或-C(O)-环烷基；
Ry表示氢或烷基；
Rb表示氢、烷基或烯基；
‘m’表示0、1、2或3。
55.根据权利要求41至54中任一项所述的用途，其中所述FABP5抑制剂是权利要求12至36中任一项所述的化合物。
56.根据权利要求1至40中任一项所述的用途，进一步包括将所述细胞与另一种治疗剂接触。
57.根据权利要求41至55中任一项所述的用途，进一步包括向受试者施用另一种治疗剂。
CN202180074754.XA 2020-09-04 2021-09-03 使用fabp5抑制剂治疗癌症的方法 Pending CN117222431A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202041038258 2020-09-04
IN202041038258 2020-09-04
PCT/IB2021/058054 WO2022049529A2 (en) 2020-09-04 2021-09-03 Method of treating cancer using fabp5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117222431A true CN117222431A (zh) 2023-12-12

Family

ID=80492478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180074754.XA Pending CN117222431A (zh) 2020-09-04 2021-09-03 使用fabp5抑制剂治疗癌症的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230414605A1 (zh)
EP (1) EP4208158A2 (zh)
JP (1) JP2023539767A (zh)
CN (1) CN117222431A (zh)
CA (1) CA3191673A1 (zh)
TW (1) TW202227075A (zh)
WO (1) WO2022049529A2 (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023539767A (ja) 2023-09-19
EP4208158A2 (en) 2023-07-12
CA3191673A1 (en) 2022-03-10
WO2022049529A2 (en) 2022-03-10
TW202227075A (zh) 2022-07-16
US20230414605A1 (en) 2023-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7189870B2 (ja) Ｖｉｓｔａ及びｐｄ－１経路の二重阻害剤
CN112062778B (zh) 苯并氧氮杂䓬噁唑烷酮化合物及其使用方法
AU2007275562B2 (en) JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
KR20180113976A (ko) 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법
JP2005505549A (ja) 抗腫瘍薬組み合わせ
CN111386128A (zh) 用于免疫调节的联合疗法
EP3311841A1 (en) Anticancer agent
US11382908B2 (en) Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease
BR112020008537A2 (pt) inibidores duplos de vias da tim-3 e da pd-1
WO2016167236A1 (ja) Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法
BR112020018555A2 (pt) Método de modulação das vias de sinalização de tigit e pd-1 usando compostos de 1,2,4-oxadiazol
EA007530B1 (ru) Противоопухолевые комбинации
JP7479292B2 (ja) 組み合わせ医薬として用いられるｅｚｈ１／２二重阻害剤を含有する医薬組成物
CN117222431A (zh) 使用fabp5抑制剂治疗癌症的方法
CN112121169A (zh) 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂
RU2811733C1 (ru) Противоопухолевая комбинация хидамида и целекоксиба
WO2023242098A1 (en) Novel ras inhibitors
WO2023242097A1 (en) Mitoxanthrone derivatives as ras inhibitors
WO2023242104A1 (en) Diaminoacridine derivatives as inhibitors of ras
WO2023242102A1 (en) Novel ras inhibitors
WO2023242106A1 (en) Novel ras inhibitors
WO2023242105A1 (en) Novel ras inhibitors
WO2023242107A1 (en) Novel ras inhibitors
WO2023242099A1 (en) Novel ras inhibitors
WO2023242101A1 (en) Novel ras inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination