CN117209404A - 大戟因子l1的骨架结构重排衍生物及其在制药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学技术领域，涉及大戟因子L1的骨架重排产物及其在制药中的用途，具体涉及大戟因子L1的骨架结构重排衍生物及其在制备抗肿瘤多药耐药的药物中的用途。本发明利用p‑TsOH对EFL1进行骨架异构化反应，生成具有5/7/7/4四环骈合骨架重排的衍生物化合物1，经试验显示其较原料EFL1具有明显好的抗肿瘤多药耐药活性，可进一步用于制备抗肿瘤多药耐药的药物。本发明的骨架化合物具有重要的抗肿瘤多药耐药活性的药物开发价值。
Description
技术领域
本发明属药物化学技术领域，涉及大戟因子L1的骨架重排产物及其在制药中的用途，具体涉及大戟因子L1的骨架结构重排衍生物及其在制备抗肿瘤多药耐药的药物中的用途。本发明利用有机强酸对大戟因子L1进行骨架异构化转化，制备具有抗肿瘤多药耐药活性的骨架重排衍生物。
背景技术
现有技术公开了大戟因子L1(EFL1)属于续随子二萜烷型化合物，含量丰富，具有5/11/3三环骈合的大环骨架结构，且在C-3/5/15位的羟基成酯，有较明显抗肿瘤多药耐药性(MDR)。构效关系研究表明，其母核上取代基的差异能明显改变该类化合物的MDR 活性。
有研究公开了续随子二萜烷型化合物是从大戟科植物续随子Euphorbialathyris L.中首次分离得到(Tetrahedron Letters,1971,18:1325-1328)。随后从其他植物中也陆续分离得到多种续随子二萜烷型衍生物，如从大戟科植物Euphorbia lagascae中分离得到5个具有诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤多药耐药性的续随子二萜醇酯衍生物(Planta Medica, 2005,72:162-168)。目前，对续随子二萜烷型化合物的结构修饰主要停留在对其侧链酯键的水解和侧链羟基的酰化等方面，其中也得到了一些活性更好的抗肿瘤多药耐药性衍生物衍生物(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2014,22:6392-6400)，但研究显示，其 5/11/3三环骨架结构对其活性的影响尚不清楚，业内技术人员为了发现活性更强的续随子二萜烷型衍生物，有必要对其大环骨架进行改造。
有研究表明EFL1在三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)作用下分别以乙酸乙酯(Fitoterapia,2019, 133:212-8)和乙腈(Fitoterapia,2020,146:104710)为溶剂生成了C-11连接乙酰氧基和乙酰胺基的5/7/7/4四环骈合骨架类型的衍生物和其他骨架异构的衍生物。EFL1还可以分别在甲酸[Organic Letters,2001,3(11):1609-12]、H2SO4/MeOH[Tetrahedron,1975, 31(4):305-309]作用下生成C-11位连接甲酰氧基和甲氧基的5/7/7/4四环骨架衍生物。由此可知，EFL1在有机酸或路易斯酸作用下易发生骨架异构生成5/7/7/4四环骈合的骨架衍生物，且其C-11位在不同试剂和溶剂条件下可连接不同的基团；但文献并未进行抗肿瘤MDR活性的评价，骨架发生异构化对其活性的影响尚不清楚。
有研究报道Jolkinol亚型的续随子二萜烷型化合物以二氯甲烷(CH2Cl2)为溶剂，在对甲苯磺酸(p-TsOH)作用下室温反应24h，可发生骨架异构化反应[Journal of NaturalProducts,2013,76(6):1039-46]。基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供大戟因子L1的骨架重排产物及其在制药中的用途，具体涉及大戟因子L1的骨架结构重排衍生物及其在制备抗肿瘤多药耐药中的用途。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供EFL1骨架结构改造方法和产物，具体涉及大戟因子L1的骨架结构重排衍生物及其在制备抗肿瘤多药耐药的药物中的用途。
本发明中通过有机酸p-TsOH对EFL1进行骨架修饰得到5/7/7/4四环骈合骨架异构化产物，并证实了该类骨架化合物的抗肿瘤MDR活性。
本发明使用p-TsOH对EFL1进行了骨架结构修饰，获得化合物1，反应如下所示，经鉴定，其结构为11-p-methyl-phenyl-sulfonyloxy-unnaturalane。
本发明所述的化合物1通过下述合成方法制得，其包括步骤：
将EFL1(80mg,0.145mmol)溶于无水CH2Cl2中，加入p-TsOH(80mg,3.2equiv)，室温下搅拌24h，反应完全后加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，加CH2Cl2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁除水，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶色谱柱(石油醚 -乙酸乙酯,15:1-5:1)和半制备HPLC分离,得到化合物1(14mg,产率13％)。
本发明进行了化合物1的抗肿瘤多药耐药(MDR)活性实验，其中，
对化合物1进行细胞毒活性评价，结果显示，其在50μM时对耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/ADM)抑制率为5.1％，表明所述的化合物1对该耐阿霉素的人乳腺癌细胞没有细胞毒活性；本发明中进一步对其抗MCF-7/ADM细胞MDR活性进行评价，
以MCF-7/ADM为模型，采用RPMI-1640培养基，取对数生长期状态良好的细胞，制得细胞悬液，分为ADM组、待测样品组、阳性对照组、阴性对照组，空白对照组，置细胞培养箱中常规培养24h；对所述化合物进行MDR逆转作用试验，取各浓度平均细胞抑制率与ADM浓度的对数进行线性回归(GraphPad Prism V9.0.0)，获得待测样品浓度的对数值对细胞抑制率的标准曲线，以50％细胞抑制率计算ADM对细胞的IC50，按下述公式计算药物的MDR逆转倍数(reversal fold,RF)，RF值大于1，表明所述化合物有MDR逆转作用，RF值越大，逆转作用越大，
RF＝IC50(ADM)/IC50(ADM+待测样品)
结果显示，所述的化合物1的RF值为151.33，而EFL1的RF值为32.92，阳性药物维拉帕米的RF值为13.33。表明所述化合物1的抗肿瘤MDR活性显著大于EFL1和维拉帕米。
本发明提供了大戟因子L1的骨架结构重排衍生物及其在制备抗肿瘤多药耐药中的用途。本发明利用p-TsOH对EFL1进行骨架异构化反应，生成具有5/7/7/4四环骈合骨架重排的衍生物(1)，其较原料EFL1具有明显好的抗肿瘤多药耐药活性，可用于制备抗肿瘤多药耐药的药物。本发明的骨架化合物具有重要的抗肿瘤多药耐药活性意义。
具体实施方式
实施例1制备化合物1
将EFL1(80mg,0.145mmol)溶于无水CH2Cl2中，加入p-TsOH(80mg,3.2equiv)，室温下搅拌24h，反应完全后加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，加CH2Cl2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁除水，过滤，滤液减压浓缩。浓缩液用少量CH2Cl2溶解，以硅胶拌样，硅胶柱层析分离，用石油醚-乙酸乙酯(15:1-5:1)洗脱，先后得到原料EFL1和化合物1的粗品。将1经半制备HPLC纯化得到纯品化合物1(14mg,产率13％)。
半制备HPLC色谱条件如下：
色谱柱：ODS-A(10.0×250mm,5μm,YMC)；流速：2.5mL/min；柱温：25℃；
DAD检测波长：230nm和280nm；流动相：乙腈-水系统等度洗脱。流动相：97％乙腈；保留时间：18min。
将样品溶液点于硅胶薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯(5:1)上行法展开，取出晾干溶剂后，喷以10％的硫酸-乙醇溶液，加热显色，样品点在硅胶薄层板中为砖红色-棕色斑点，其中生成物1的Rf值为0.1左右；原料EFL1的Rf值为0.2左右。化合物1的NMR 结构鉴定数据如表1所示。
表1.化合物1的NMR数据(600MHz,CDCl3).
| No.C | C | H | No.C | C | H |
| 1 | 41.1 | 1.68m；3.28m | 19 | 17.1 | 1.16s |
| 2 | 35.8 | 2.17m | 20 | 22.0 | 0.51s |
| 3 | 78.9 | 5.50t(4.2) | 8’ | 171.5 | |
| 4 | 49.1 | 2.53dd(9.8,4.0) | 7’ | 41.4 | 1.69m；3.28m |
| 5 | 67.1 | 6.09d(9.8) | 1’ | 133.8 | |
| 6 | 75.6 | 2’,6’ | 129.6 | 7.29d(7.4) | |
| 7 | 24.1 | 1.58m；1.70m | 3’,5’ | 128.7 | 7.82d(8.2) |
| 8 | 50.8 | 1.60m；1.69m | 4’ | 127.4 | 7.26m |
| 9 | 38.8 | 1.22m | 5-OAc | 169.7 | |
| 10 | 41.0 | 21.0 | 1.97s | ||
| 11 | 80.4 | 3.82d(8.3) | 15-OAc | 170.1 | |
| 12 | 47.4 | 3.27m | 22.2 | 2.20s | |
| 13 | 48.4 | 11-OR | |||
| 14 | 203.8 | 1”’ | 144.9 | ||
| 15 | 92.2 | 2”’,6”’ | 129.9 | 7.35d(8.0) | |
| 16 | 14.7 | 0.73d(6.9) | 3”’,5”’ | 128.9 | 7.31d(7.2) |
| 17 | 40.4 | 1.40m；1.63m | 4”’ | 132.8 | |
| 18 | 27.3 | 1.11s | 4”’-CH3 | 21.8 | 2.44s |
实施例2化合物1的抗肿瘤多药耐药(MDR)活性实验
对化合物1进行细胞毒活性评价，结果显示，其在50μM时对耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/ADM)抑制率为5.1％，表明化合物1对该细胞没有细胞毒活性，进一步对其抗MCF-7/ADM细胞MDR活性进行评价。
以MCF-7/ADM为模型，细胞培养基为含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基。取对数生长期状态良好的细胞，胰酶消化后培养基吹打使贴壁细胞脱落，计数制得细胞悬液接种在96孔板中，细胞数目为每孔1×104个，细胞悬液体积为每孔180μL，分为ADM组、待测样品组、阳性对照组、阴性对照组，空白对照组，每组3个复孔，置于细胞培养箱中常规培养24h。
取待测样品储备液以含10％FBS的完全培养基稀释至浓度为400μM的含药工作液(终浓度为20μM)；取ADM储备液逐级稀释至3000、1000、333.3、111.1、37.02和 12.35μM系列浓度的ADM工作液(终浓度为150、50、16.7、5.56、1.85和0.62μM)；取维拉帕米(Ver)储备液稀释至浓度为200μM的维拉帕米工作液(终浓度为10 μM)。
待24h后细胞贴壁，ADM组每孔分别加入10μL完全培养基和10μL系列浓度梯度的ADM工作液；待测样品组每孔分别加入10μL不同的样品工作液和10μL系列浓度梯度的ADM工作液；阳性对照组每孔分别加入10μL的维拉帕米工作液和10μL系列浓度梯度的ADM工作液。以含有0.1％DMSO的完全培养液为阴性对照组，以不接种细胞仅含完全培养基的孔为空白对照组。将96孔板置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中无菌培养48h，每孔加MTT溶液20μL，继续培养4h，弃去旧的培养液。每孔加入DMSO 150μL，平板摇床上振摇10min，使紫色结晶充分溶解。置酶标仪中以570 nm为检测波长测定各孔的光吸收值(OD值)。取各浓度平均细胞抑制率与ADM浓度的对数进行线性回归(GraphPad Prism V9.0.0)，获得待测样品浓度的对数值对细胞抑制率的标准曲线，以50％细胞抑制率计算ADM对细胞的IC50。MTT实验重复3次，IC50结果用均数±方差表示，并按下述公式计算药物的MDR逆转倍数(reversal fold,RF)。若 RF值大于1，说明该化合物有MDR逆转作用，RF值越大，表明逆转作用越大；
RF＝IC50(ADM)/IC50(ADM+待测样品)
结果显示，所述化合物1的RF值为151.33，而EFL1的RF值为32.92，阳性药物维拉帕米的RF值为13.33，表明本发明的化合物1的抗肿瘤MDR活性显著大于EFL1和维拉帕米。本发明所述的化合物1可进一步用于制备抗肿瘤多药耐药的药物。
Claims (5)
1.大戟因子L1的骨架结构重排衍生物，其特征在于，所述衍生物为具有式1结构的化合物1，其结构为11-p-methyl-phenyl-sulfonyloxy-unnaturalane，
其中，R为苯乙酰基，R1为对甲苯磺酰氧基。
2.按权利要求1所述的大戟因子L1的骨架结构重排衍生物的制备方法，其特征在于，按下示反应使用有机酸p-TsOH对EFL1进行骨架修饰制得5/7/7/4四环骈合骨架异构化产物大戟因子L1的骨架结构重排衍生物化合物1，
3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物1通过下述合成方法制得，其包括步骤：
将EFL1溶于无水CH2Cl2中，加入p-TsOH，室温下搅拌24h，反应完全后加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，加CH2Cl2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁除水，
过滤，滤液减压浓缩后经硅胶色谱柱(石油醚-乙酸乙酯,15:1-5:1)和半制备HPLC分离,制得化合物1。
4.权利要求1所述的大戟因子L1的骨架结构重排衍生物在制备抗肿瘤多药耐药的药物或药物组合物中的用途。
5.按权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的大戟因子L1的骨架结构重排衍生物化合物1具有MDR逆转作用，其RF值为151.33。
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