CN117180411A - 一种抑肽酶喷雾剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抑肽酶喷雾剂组合物，包括抑肽酶3100‑6250KIU/mL、缓冲盐体系调节溶液pH值为至4.5‑5.0，络合剂0.05‑0.10％、渗透压调节剂0.9％，其余为溶剂。本发明克服了用抗病毒措施存在的药物用量大、副作用大、生物利用度低、起效慢等缺陷而制备的一种全新的抗病毒药物的吸入喷雾剂，通过吸入抗病毒药物到呼吸道内，靶向给药，阻断病毒复制，达到预防病毒感染、传播的目的。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抑肽酶喷雾剂组合物。
背景技术
根据世界卫生组织资料显示，每年流感季节性流行在全球可导致300万～500 万重症病例，29～65万死亡。孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群，患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高。接种流感疫苗是预防流感病毒感染及其严重并发症的最有效手段。但因为流感病毒高度的易变性和不可确定性，流感疫苗中所含病毒组分需要定期替换。2019年全球爆发的新型冠状病毒(COVID-19)肺炎，其高度的传染性、传播性导致现有药物、医疗设备、设施等医疗资源无法满足治疗需求。在开发疫苗的同时，全球都寄希望于开发更易普及的有效的抗新冠病毒方式。
抑肽酶是从牛胰或牛肺中提取、纯化制得的具有抑制蛋白水解酶活性的多肽。抑肽酶由58个氨基酸组成，其氨基酸组成序列为：PRDFCLEPPY TGPCKARIIRYFYANKAGLCQTFVYGGCRA KRNNFKSAED CMRTCGGA。抑肽酶在临床主要用于治疗各种纤维蛋白溶解所致的急性出血及各种休克，急性胰腺炎及胰腺坏死。
近期，Denisa Bojkova等研究发现抑肽酶具有抑制病毒复制的功能。病毒进入人体后，通过其表面的刺突蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合，从而进入宿主细胞。一旦进入细胞病毒会迅速复制杀死宿主细胞同时攻击更多的其他细胞。随着体内病毒负荷增加，患者将出现严重症状，同时还会传染他人导致病毒迅速传播。研究表明抑肽酶可通过阻止病毒进入宿主细胞从而抑制病毒的复制，借此防止COVID-19进展为严重、危及生命的疾病。此外，抑肽酶还可补偿新冠病毒感染时下调的宿主细胞蛋白酶抑制剂的损失。值得注意的是，Aprotinin还可能通过抑制基质金属蛋白酶，进而抑制最终导致严重的、全身性COVID-19疾病的细胞因子风暴，来预防肺损伤的极早期阶段。综上，抑肽酶是一种非常有前景的防治新冠病毒的策略。
目前，市场上最常用的新冠病毒防治措施为接种新冠疫苗或口服固体制剂如磷酸奥司他韦、利巴韦林等。但疫苗接种会激发体内免疫反应导致出现身体疼痛、不适、发烧等不良反应。并且口服固体制剂通过胃肠道进入人体，起效慢，用量大，但是抑肽酶本身具有不稳定，需要制备一种稳定性高，作用效果的好的抑肽酶喷雾剂。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种抑肽酶喷雾剂组合物，包括包括抑肽酶3100-6250KIU/mL、缓冲盐体系调节溶液pH值为至4.5-5.0，络合剂0.05-0.10％、渗透压调节剂0.9％，其余为溶剂。
优选地，所述磷酸盐缓冲体系为磷酸氢二钠-柠檬酸、醋酸-醋酸钠或甘氨酸 -盐酸中的一种或多种，优选为磷酸氢二钠-柠檬酸。
优选地，所述渗透压调节剂为依地酸二钠、偏磷酸钠、柠檬酸钠，优选为依地酸二钠。
优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，一种抑肽酶喷雾剂组合物包括抑肽酶抑肽酶3100-6250KIU/mL，磷酸氢二钠-柠檬酸调节溶液pH值为至4.5-5.0，依地酸二钠0.05-0.10％，氯化钠 0.9％，其余为水。
优选地，一种抑肽酶喷雾剂包括抑肽酶3100-6250KIU/mL，磷酸氢二钠-柠檬酸调节溶液pH值为至4.5，依地酸二钠0.05％，氯化钠0.9％，其余为水。
一种抑肽酶喷雾剂，将采用手动泵、空气压缩或超声喷雾压将上述所述的抑肽酶喷雾剂组合物溶液成雾状释出给药。
优选地，所述喷雾剂每喷含抑肽酶50KIU～1000KIU，优选每喷抑肽酶 50KIU～700KIU，更优选每喷抑肽酶85KIU～625KIU。
优选地，所述抑肽酶喷雾剂粒径为1～5μm。
相比于现有技术，本发明的优点在于：
(1)本发明克服了用抗病毒措施存在的药物用量大、副作用大、生物利用度低、起效慢等缺陷而制备的一种全新的抗病毒药物的吸入喷雾剂，在新冠病毒和其他病毒爆发期间，通过吸入抗病毒药物到呼吸道内，靶向给药，阻断病毒复制，达到预防病毒感染、传播的目的。
(2)本发明中所述抗病毒药物的吸入喷雾剂的主要活性成分为抑肽酶。由于抑肽酶溶液稳定性较差，为了制备稳定的抑肽酶喷雾剂，筛选发现缓冲盐体系与络合剂对抑肽酶的稳定性有显著影响，选择磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲体系以及依地酸二钠作为络合剂，通过抑肽酶喷雾剂组合物中组分的协同作用可明显改善抑肽酶的稳定性。
(3)将制备的抑肽酶喷雾剂组合物溶液通过手动泵、空气压缩、超声喷雾等压力装置将其呈雾状释出给药，使雾化形成的抑肽酶喷雾剂雾粒径为1～5μm 药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。作用效果快速，副作用小。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明作详细描述。
效价是指某一物质引起生物反应的功效单位，可用理化方法检测，也可用生物检测方法测定；或指生物制品活性(数量)高低的标志，通常采用生物学方法测定。
抑肽酶效价测定：能抑制一个胰蛋白酶单位[每秒钟能水解lumol的N-苯甲酰-L-精氨酸乙酯(BAEE)为一个胰蛋白酶单位(nucrokatal)]的活力称为一个抑肽酶活力单位(EPU)。每1EPU的抑肽酶相当于1800KIU。
本发明采用的抑肽酶原料采购于酒泉大得利制药股份有限公司，抑肽酶原料的活性效价为3.64EPU/m(6552KIU/mg)。
实施例1
吸入喷雾剂处方组分：
制备方法：
取处方量80％水，加入依地酸二钠、氯化钠、磷酸氢二钠-柠檬酸，搅拌使溶解。加入处方量抑肽酶，完全溶解后。使用0.22μm滤膜除菌过滤。定量灌装。包装。制得抑肽酶溶液pH为5.0。
将制备的抑肽酶溶液通过手动泵、空气压缩、超声喷雾等压力装置将其呈雾状释出给药，使雾化形成的抑肽酶喷雾剂雾粒径为1～5μm药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。抑肽酶喷雾剂为50喷/瓶，吸入药物具体为 625KIU/喷。
质量评价
对采用本实施例处方及制备方法制得的抑肽酶喷雾剂进行质量检测，检测结果见表1：
表1抑肽酶喷雾剂检测结果
| 气味 | 黏度(cps) | 雾化状态 | 溶液澄清度 | 口感 |
| 无味 | 5.0 | 良好 | 澄清 | 良好 |
对采用本实施例处方及制备方法制得的的抑肽酶溶液加速(25℃±2℃， RH60％±5％)条件下放置9个月考察主成分稳定性，分别于0、3、6、9个月取样分析，主要检测指标为抑肽酶的效价，考察结果见表2：
表2实施例1抑肽酶溶液稳定性考察结果
由表2可以看出，采用本实施例处方制备方法制得的抑肽酶溶液在9个月分析测定时，抑肽酶溶液效价仍然保持在98.6％，并无明显降低，抑肽酶溶液稳定性良好。
实施例2
吸入喷雾剂处方组分：
除上述处方组分外，同时处方组分中还包括缓冲体系调整溶液pH值，提高溶液稳定性。考察不同缓冲体系对抑肽酶稳定性的影响，主要检测指标为抑肽酶的效价，表3中为不同种类、不同含量的缓冲体系。
表4不同缓冲体系制备抑肽酶喷雾剂
| 处方 | 缓冲体系的组成 | 离子浓度 | pH |
| 1 | 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液 | 0.1M | 4.5 |
| 2 | 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液 | 0.2M | 5.0 |
| 3 | 醋酸-醋酸钠缓冲液 | 0.05M | 4.5 |
| 4 | 醋酸-醋酸钠缓冲液 | 0.1M | 5.0 |
| 5 | 甘氨酸-盐酸缓冲液 | 0.05M | 4.5 |
| 6 | 甘氨酸-盐酸缓冲液 | 0.1M | 5.0 |
制备方法：
取处方量80％水，分别加入上述不同种类的缓冲盐体系，氯化钠、依地酸二钠、搅拌使溶解，加入处方量抑肽酶，完全溶解后。使用0.22μm滤膜除菌过滤，定量灌装。包装。将抑肽酶溶液将其呈雾状释出给药，最终制得的抑肽酶喷雾剂为50喷/瓶，吸入药物具体为310KIU/喷。
对上述不同缓冲体系的抑肽酶溶液进行稳定性考察：
将上述制得抑肽酶溶液于加速(25℃±2℃，RH60％±5％)条件下放置9 个月考察主成分稳定性，分别于0、3、6个月取样分析。稳定性考察结果见下表 5所示：
表5、不同缓冲体系的抑肽酶溶液的稳定性考察结果
由表5可以看出，处方3、处方4、处方5的抑肽酶溶液在加速试验条件下， 9个月取样分析检测时，抑肽酶的效价均低于90％以下，抑肽酶效价降低明显，影响其最终作用小。而处方1、处方2在9个月取样分析时，抑肽酶的效价均高于95％以上，说明处方1的抑肽酶溶液的稳定性较好。
其次处方1、处方3、处方5缓冲体系条件下的抑肽酶溶液的pH值均为4.5，但是处方3和处方的稳定性明显低于处方1，同样处方2、处方4、处方6缓冲体系条件下的抑肽酶溶液的pH值均为5.0，处方4和处方6的稳定性明显低于处方2的稳定性。由此可以看出抑肽酶溶液的稳定性不仅溶液pH范围作用效果，其稳定性与溶液中缓冲体系选择有密切联系。
实施例3
吸入喷雾剂处方组分：
除上述处方组分外，同时处方组分中还包括络合剂，提高溶液稳定性。考察不同络合剂对抑肽酶稳定性的影响，主要检测指标为抑肽酶的效价，表6中为不同种类、不同含量的络合剂体系。
表6、不同络合剂制备抑肽酶溶液
| 处方 | 络合剂 | 用量 | 浓度 |
| 1 | 依地酸二钠 | 5mg | 0.10％ |
| 2 | 依地酸二钠 | 2.5mg | 0.05％ |
| 3 | 偏磷酸钠 | 5mg | 0.10％ |
| 4 | 偏磷酸钠 | 2.5mg | 0.05％ |
| 5 | 柠檬酸钠 | 5mg | 0.10％ |
| 6 | 柠檬酸钠 | 2.5mg | 0.05％ |
制备方法
取处方量80％水，分别加入上述不同种类的络合剂、缓冲盐体系，氯化钠、使溶解。加入处方量抑肽酶，完全溶解后。使用0.22μm滤膜除菌过滤，定量灌装。包装。将抑肽酶溶液将其呈雾状释出给药，最终制得的抑肽酶喷雾剂为50 喷/瓶，吸入药物具体为310KIU/喷。
将上述制得抑肽酶喷雾剂于加速(25℃±2℃，RH60％±5％)条件下放置9 个月考察主成分稳定性，分别于0、3、6个月取样分析，结果见下表7。
表7不同络合剂制得的抑肽酶溶液稳定性考察结果
由上述表7检测结果可以看出，在6个月抽样分析时，处方3-6抑肽酶溶液中的抑肽酶效价仅为有90％以下，而处方1和处方2的抑肽酶溶液在考察终点9 个月抽样分析时，抑肽酶溶液中的效价仍高于90％以上，处方1和处方2抑肽酶溶液的稳定性明显高于处方3-6抑肽酶溶液的稳定性，说明采用依地酸二钠作为抑肽酶溶液的络合剂可以明显改善抑肽酶溶液中的稳定性。而对比处方1和处方 2抑肽酶溶液的检测结果可以看出，处方2的抑肽酶溶液的稳定性明显高于处方 1抑肽酶溶液的稳定，说明书抑肽酶溶液中0.05％含量的依地酸二钠的稳定性高于0.10％含量的抑肽酶溶液的稳定性。
本发明中制备的抑肽酶溶液通过手动泵、空气压缩、超声喷雾等压力作用呈雾状释出给药。经试验喷雾给药时，每喷抑肽酶50KIU～1000KIU，优选每喷抑肽酶50KIU～700KIU，更优选每喷抑肽酶85KIU～625KIU时，作用效果最好，可以有效起到抗病毒作用，副作用少，起效快。
Claims (9)
1.一种抑肽酶喷雾剂组合物，其特征在于，包括抑肽酶3100-6250KIU/mL、缓冲盐体系调节溶液pH值为至4.5-5.0，络合剂0.05-0.10％、渗透压调节剂0.9％，其余为溶剂。
2.根据权利要求1所述的抑肽酶喷雾剂组合物，其特征在于，所述磷酸盐缓冲体系为磷酸氢二钠-柠檬酸、醋酸-醋酸钠或甘氨酸-盐酸中的一种或多种，优选为磷酸氢二钠-柠檬酸。
3.根据权利要求1所述的抑肽酶喷雾剂组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为依地酸二钠、偏磷酸钠、柠檬酸钠，优选为依地酸二钠。
4.根据权利要求1所述的抑肽酶喷雾剂组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
5.根据权利要求1所述的抑肽酶喷雾剂组合物，其特征在于，包括抑肽酶抑肽酶3100-6250KIU/mL，磷酸氢二钠-柠檬酸调节溶液pH值为至4.5-5.0，依地酸二钠0.05-0.10％，氯化钠0.9％，其余为水。
6.根据权利要求1所述的抑肽酶喷雾剂组合物，其特征在于，包括抑肽酶3100-6250KIU/mL，磷酸氢二钠-柠檬酸调节溶液pH值为至4.5，依地酸二钠0.05％，氯化钠0.9％，其余为水。
7.一种抑肽酶喷雾剂，其特征在于，采用手动泵、空气压缩或超声喷雾压将上述1-6任一项所述的抑肽酶喷雾剂组合物溶液成雾状释出给药。
8.根据权利要求7所述的抑肽酶喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂每喷含抑肽酶50KIU～1000KIU，优选每喷抑肽酶50KIU～700KIU，更优选每喷抑肽酶85KIU～625KIU。
9.根据权利要求7所述的抑肽酶喷雾剂，其特征在于，所述抑肽酶喷雾剂粒径为1～5μm。
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