CN117165689A - 一种用于泛实体瘤早期筛查的甲基化标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泛实体瘤早期筛查标志物，从而充分指导肿瘤的精准治疗。还可对受检者预后进行评估，对受检者的复发风险进行分层，指导术后辅助治疗；另外，还可以对受检者进行遗传性肿瘤的评估，用于提示家族遗传风险，做到早发现、早诊断、早治疗。本发明提供的标志物在癌症检测中同时具有很高的敏感性和特异性，适用于肿瘤的无创筛查、辅助诊断以及复发监测等。
Description
技术领域
本发明属于医药卫生领域，具体涉及一种用于泛实体瘤早期筛查的甲基化标志物及其应用。
背景技术
癌症早期发现，特别是早期筛查是有效提高癌症预防和治愈最重要 的手段之一。癌症早期筛查的概念和技术要求不同于临床早期辅助诊断 和辅助治疗。首先，早期筛查技术的应用对象是没有任何患癌临床症状 的正常人群，所以癌症早期筛查技术必须对泛癌种有效，至少一次性筛查对前十位高发癌种有效，且要求技术简单、方便、易行、安全、无创，有效筛查时间节点要显著早于临床技术的诊断，筛查费用是普通人群可接受。
癌症标记物广泛应用于癌症的筛查和愈后预测，现有的癌症标记物最主要的缺陷是灵敏度和特异性不强。因此，本领域中迫切需要有能够实现泛癌种早期筛查的技术和方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种在所有癌症检测中同时具有很高的敏感性和特异性，适用于肿瘤的无创筛查、辅助诊断以及复发监测的早期筛查的甲基化标志物即其应用。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种泛实体瘤早期筛查的甲基化标志物组合，所述甲基化标志物组合为如下甲基化位点：cg05446471、cg11856078、cg01556502、cg21901718、cg10085326、、cg13480465、cg19310604、cg20473977、cg21041579、cg21553182、cg14570307、cg26033932、cg26970841。
本发明提供的标志物组合在癌症检测中同时具有很高的敏感性和特异性，适用于肿瘤的无创筛查、辅助诊断以及复发监测等。
所述甲基化位点在患者和健康者体内的甲基化程度是差异的。所述差异的包括患者体内的甲基化程度是健康者的至少1倍，或者，患者体内的甲基化程度是健康者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％。
所述癌症包括但不限于前列腺癌、子宫内膜癌、葡萄膜黑色素瘤、宫颈鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞性肝癌嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、肉瘤样肺癌、、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、低级别胶质瘤、间皮瘤、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤。
本发明还提供了一种癌症诊断系统，所述诊断系统包括计算模块，所述计算模块是根据权利要求1所述的甲基化标志物组合中甲基化标志物的甲基化程度计算诊断模型预测值。
所述癌症诊断系统还包括以下任意模块中的至少一种：
1)进行甲基化检测的检测模块；
2)收集受试者甲基化检测结果的收集模块；
3)输出诊断模型预测值的输出模块。
本发明还提供了一种诊断受试者是否患癌症的试剂盒，所述试剂盒包括检测权利要求1所述的甲基化标志物组合中甲基化标志物的甲基化程度的甲基化检测试剂。
所述甲基化检测试剂包括以下任意一种或多种方法所使用的试剂，所述方法包括：焦磷酸测序法、重亚硫酸盐转化测序法、甲基化芯片法、q PCR法、数字PCR法、二代测序法、三代测序法、全基因组甲基化测序法、DNA富集检测法、简化亚硫酸氢盐测序技术、HPLC法、Mass Array、甲基化特异PCR、或它们的组合。
所述诊断受试者是否患有癌症是基于对来自于受试者的样本进行甲基化程度检测的结果进行的判断。
所述来自于受试者的样本包括但不限于所述诊断受试者是否患有癌症是基于对来自于受试者的样本进行甲基化程度检测的结果进行的判断。
所述来自于受试者的样本包括但不限于肿瘤组织、血清、血浆、尿液、痰液、粪便、脑脊液。
本文中使用的术语“受试者”是指任何动物，包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿类动物等，其将成为特定治疗的接受者。
优选地，本文所述的受试者是人。
本发明还提供了本所述甲基化标志物组合的甲基化水平的试剂在制备癌症检测试剂盒中的应用。
本发明提供的甲基化标志物及其组合能够检测多种癌症：前列腺癌、子宫内膜癌、葡萄膜黑色素瘤、宫颈鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞性肝癌嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、肉瘤样肺癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、低级别胶质瘤、间皮瘤、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤。本发明提供的标志物在癌症检测中同时具有很高的敏感性和特异性，适用于肿瘤的无创筛查、辅助诊断以及复发监测等。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明对所对应的所有生物标志物进行检测，从而充分指导肿瘤的精准治疗。还可对受检者预后进行评估，对受检者的复发风险进行分层，指导术后辅助治疗；另外，还可以对受检者进行遗传性肿瘤的评估，用于提示家族遗传风险，做到早发现、早诊断、早治疗。
（2）本发明提供的标志物在所有癌症检测中同时具有很高的敏感性和特异性，适用于肿瘤的无创筛查、辅助诊断以及复发监测等
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。下面具体的实施方式对本发明作进一步的描述。
本发明一些实施例中，还涉及了一种用于泛癌种检测的甲基化标志物及其组合，通过提取生物样本(包括但不限于肿瘤组织、血清、血浆、尿液、痰液、粪便、脑脊液)中的DNA，然后进行文库制备，接着对测序文库利用Illumina的Hiseq X ten进行高通量测序从而一次检测上万个甲基化标志物，并通过机器学习算法构建分类模型，实现癌症患者和非癌症个体(良性疾病患者或者健康对照)的准确分类。
实施例1. 收集数据并构建诊断模型
研究对象
2015年至2020年期间，我们共收集了来自各医院的前列腺癌、子宫内膜癌、葡萄膜黑色素瘤、宫颈鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤样肺癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、低级别胶质瘤、间皮瘤、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤各100位患者。
我们以临床病理诊断报告为标准，进行患者病理类型的判断。在手术前，研究入组患者都没有进行化疗药物或放射治疗。我们选取每个患者的癌组织和癌旁组织(距离肿瘤部位边缘5cm以外)进行后续的研究工作，本研究入组患者均已知情同意，并由各医院伦理审查委员已批准。
肿瘤细胞含量鉴定
首先，我们获得入组患者-80℃冷冻保存的癌和癌旁组织；接着，我们使用冷冻包埋剂对未解冻的组织及时进行处理，待包埋剂固定后进行冰冻切片；然后，按照本实验室常规流程进行H&E(hematoxylin-eosin staining，H&E)染色，并使用中性树胶对完成染色的切片进行封片；最后，我们选择两名以上的病理学专家来判断癌细胞含量，以满足以下两条规则：(1)癌组织中癌细胞含量≥70％，(2)癌旁组织中不含癌细胞。
实施例2. 甲基化测序及分析
提取DNA，通过Nano Drop 2000检测、Qubit检测、电泳等方式确认DNA可以满足后续DNA甲基化检测的质量要求。对DNA样品进行亚硫酸盐转化后，使用Illumina 450K甲基化芯片(Illumina Human Methylation 450K Bead Chip)进行甲基化测序。
Illumina 450K甲基化芯片共包含485 ,512个甲基化位点，覆盖了99％的编码基因，还包括其他的基因组位置：(1)96％的Cp G岛；(2)Cp G岛以外的位点；(3)存在于干细胞中的非Cp G位点；(4)正常组织与多种肿瘤组织中存在差异的位点；(5)FANTOM 4启动子；(6)DNA酶超敏位点；(7)mi RNA启动子区。450K芯片的检测准确性已经得到了两个研究机构的独立验证(Bibikova et al.,2011；Sandoval et al.,2011)。数据分析及验证。
通过Spearman秩相关分析，评估单个Cp G的甲基化水平与其所在基因的表达水平之间的相关性。对于配对样本，我们分别计算了癌和癌旁样本的差异甲基化和差异表达水平，并进行甲基化-基因表达的关联分析。筛选标准：(1)Cp G位点在癌和癌旁存在差异甲基化(FDR值<0.05，△β>0.2)；(2)基因表达在癌和癌旁存在差异表达(FDR值<0.05，FC>2或<0.5)；(3)Cp G位点甲基化与所在基因表达存在关联(FDR值<0.05，相关系数|r|>0.3)最后筛选出可能调控所在基因的表达的差异甲基化位点。
实施例3 待测样本分析和验证
以收集的癌组织和癌旁组织为检测对象(剔除了肿瘤纯度小于10％的癌组织样本)，随机选取每种癌症的60％的样本作为训练集，用支持向量机构建分类模型，并在剩余40％的样本中进行预测，采用Qiagen的DNA提取试剂盒(Qiagen DNeasy Blood&TissueKit)提取-80摄氏度冰箱中保存的新鲜冰冻结直肠癌病人肿瘤组织和癌旁正常组织的DNA，具体步骤参考产品说明书。然后参考发明内容中所描述的实验步骤及生物信息分析方法对待测样本进行本发明所有甲基化标志物的甲基化水平测定。之后，随机选取60％的样本作为训练集，用支持向量机构建分类模型，并在剩余40％的样本中进行预测，评估分类模型性能，并绘制ROC曲线，其中AUC为0.996，以youden index作为阈值，得到模型的敏感性为97.7％，特异性为100％，准确性为99.5％。表明本发明的甲基化标志物能够准确区分癌症样本和正常癌旁样本。
如无特殊说明，本发明的化学生物试剂均可以通过市售手段购买的得到。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其他方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种泛实体瘤早期筛查的甲基化标志物组合，所述甲基化标志物组合为如下甲基化位点：cg05446471、cg11856078、cg01556502、cg21901718、cg10085326、、cg13480465、cg19310604、cg20473977、cg21041579、cg21553182、cg14570307、cg26033932、cg26970841。
2.如权利要求1所述的甲基化标志物组合，其特征在于，所述甲基化标志物组合适用于肿瘤的无创筛查、辅助诊断以及复发监测。
3.如权利要求2所述的甲基化标志物组合，其特征在于，所述甲基化位点在患者和健康者体内的甲基化程度是差异的，所述差异包括患者体内的甲基化程度是健康者的至少1倍，或者，患者体内的甲基化程度是健康者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％。
4.如权利要求2所述的甲基化标志物组合，其特征在于，所述肿瘤包括但不限于前列腺癌、子宫内膜癌、葡萄膜黑色素瘤、宫颈鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肝细胞性肝癌嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、肉瘤样肺癌、、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、低级别胶质瘤、间皮瘤、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤。
5.一种癌症诊断系统，其特征在于，所述诊断系统包括计算模块，所述计算模块是根据权利要求1所述的甲基化标志物组合中甲基化标志物的甲基化程度计算诊断模型预测值。
6.如权利要求5所述的癌症诊断系统，其特征在于，所述癌症癌诊断系统还包括以下任意模块中的至少一种：
1)进行甲基化检测的检测模块；
2)收集受试者甲基化检测结果的收集模块；
3)输出诊断模型预测值的输出模块。
7.一种诊断受试者是否患癌症的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测权利要求1所述的甲基化标志物组合中甲基化标志物的甲基化程度的甲基化检测试剂。
8.如权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述甲基化检测试剂包括以下任意一种或多种方法所使用的试剂，所述方法包括：焦磷酸测序法、重亚硫酸盐转化测序法、甲基化芯片法、q PCR法、数字PCR法、二代测序法、三代测序法、全基因组甲基化测序法、DNA富集检测法、简化亚硫酸氢盐测序技术、HPLC法、Mass Array、甲基化特异PCR、或它们的组合。
9.如权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述诊断受试者是否患有癌症是基于对来自于受试者的样本进行甲基化程度检测的结果进行的判断；
所述来自于受试者的样本包括但不限于肿瘤组织、血清、血浆、尿液、痰液、粪便、脑脊液。
10.如权利要求1所述甲基化标志物组合的甲基化水平的试剂在制备癌症检测试剂盒中的应用。
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