CN117165497A - 一种改善便秘的植物乳植杆菌Lp18及其应用和产品 - Google Patents
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Abstract
本发明一种改善便秘的植物乳植杆菌Lp18及其应用和产品属于微生物技术领域。本发明提供一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18，其保藏编号为CCTCC No:M 20231524。基于该菌株Lp18，本发明还提供其在在制备改善便秘或调节肠道菌群的药物、和/或制备具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品、和/或制备抑菌产品方面的用途，其改善便秘或调节肠道菌群的药物、具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品和抗菌剂。本发明提供的植物乳植杆菌Lp18能有效改善和缓解便秘小鼠的排便情况、调节肠道菌群并具有广谱抑菌性能。
Description
技术领域
本发明属于微生物技术领域，尤其是涉及一种改善便秘的植物乳植杆菌Lp18及其应用和产品。
背景技术
随着现代人生活节奏的明显加快和饮食习惯的改变，便秘的发病率逐渐增加。便秘是常见的胃肠道诊断之一，伴有大便干燥和排便困难的症状，严重影响患者的生活质量。长期便秘导致神经衰弱，毒血症，代谢疾病和其他相关疾病。虽然通过改善饮食、增加运动可缓解便秘，但是不仅效果有限而且现代人群难以坚持。
临床上常用的治疗便秘的药物有泻剂、促分泌剂和肠动力提升剂，如乳果糖、鲁比前列酮，普芦卡必利等，但都存在一定程度的副作用或不良反应。在过去的十年中，越来越多的注意力集中在肠道微生物组和宿主-微生物相互作用上，因为越来越多的证据表明它们的重要生理和致病作用。当给予机体一定量益生菌时，会对宿主健康有益。但存在资源不丰富、菌株效果差异大、未实现工业生产、作用机制不清晰等问题。
植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）是乳酸菌的一种，最适生长温度为30~35,厌氧或兼性厌氧,菌种为直或弯的杆状，单个、有时成对或成链状，最适pH 6. 5左右，属于同型发酵乳酸菌。植物乳植杆菌已被报道过对缓解改善便秘有作用，例如，中国发明专利申请202310536685.0披露的一株保藏编号为CCTCCNO：M2023282的植物乳杆菌HM-22就对便秘小鼠有作用。
然而，现有技术仍然存在：缓解便秘的植物乳植杆菌资源相对匮乏且现有菌株功能单一、抗菌能力较弱等不足。
因此，本领域仍然需要开发更多的具有缓解便秘功能且功能丰富、抗菌能力较强的植物乳植杆菌新菌株。
发明内容
为了解决现有技术存在的：缓解便秘的现有植物乳植杆菌资源相对匮乏且现有菌株功能单一、抗菌能力较弱等问题，并基于本领域的上述需求，本发明提供一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18及其应用和产品。
本发明的技术方案如下：
一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18，其特征在于，其保藏编号为CCTCC No: M 20231524。
保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18在制备改善便秘或调节肠道菌群的药物、和/或制备具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品、和/或制备抑菌产品方面的用途。
所述改善便秘或所述通便功能包括：提高粪便含水量、缩短首粒黑便排便时间、提升小肠推进率、升高胃肠调节肽；
优选地，所述胃肠调节肽包括：胃动素MTL、P物质SP，血管活性肠肽VIP、生长抑素SS；
优选地，所述抑菌的抑菌谱包括：大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌、柳叶弯曲杆菌；
优选地，所述调节肠道菌群包括：Chao1 指数显著升高、香浓多样性指数和辛普森指数降低；升高厚壁菌门、未分类的毛螺菌科、毛螺菌科_UCG_006、拟杆菌属、联合乳杆菌属、颤杆菌克属、拟普雷沃氏菌属、另枝菌属、黏液真杆菌、罗氏菌属、肠单胞菌属；降低变形菌门、脱硫弧菌、Mucispirillum。
一种改善便秘或调节肠道菌群的药物，包括：药效活性成分；所述药效活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
所述的一种改善便秘或调节肠道菌群的药物，还包括：药学上可接受的辅料。
一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品，包括：活性成分；所述活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
所述的一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品，还包括：食用辅料。
一种抑菌剂，包括：抑菌活性成分；所述抑菌活性成分包括：保藏编号为CCTCC No:M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
所述的一种抑菌剂，还包括：辅料。
所述抑菌剂的抑菌谱包括：大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌、柳叶弯曲杆菌。
本发明的有益效果如下：
本发明提供一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18，其保藏编号为CCTCC No: M 20231524。本发明还提供植物乳植杆菌Lp18在改善和缓解便秘的药物或食品中的应用。
本发明所述的植物乳植杆菌Lp18具有体外益生功能：具有较强的耐酸耐胆盐功能，胃液耐受存活率是99.08%，胆盐耐受存活率是97.30%。具有抑制大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌和柳叶弯曲杆菌多种病原菌生长的能力。
所述的植物乳植杆菌Lp18能够显著提高便秘小鼠的排便粒数，极显著提高便秘小鼠粪便含水量，极显著提高小鼠的小肠转运率，极显著缩短排首粒黑便时间，有效改善和缓解便秘小鼠的排便情况。
所述的植物乳植杆菌Lp18能够显著改善便秘小鼠胃肠调节肽水平。极显著提高兴奋性递质MTL、SP水平，极显著降低抑制性递质VIP、SS水平，进而能够促进小鼠胃酸分泌，加速胃排空，加速肠道转运速率，实现改善和缓解便秘的作用。
所述的植物乳植杆菌Lp18能够显著改善便秘小鼠的肠道菌群，在门水平上提高便秘小鼠的厚壁菌门，降低变形菌门，在属水平上显著提高拟杆菌属，极显著提高未分类的毛螺菌科、联合乳杆菌属、颤杆菌克属、普雷沃氏菌科、Muribaculaceae科、unclassified_Muribaculaceae属、拟普雷沃氏菌属、另枝菌属、毛螺菌科_UCG_006、经黏液真杆菌属、罗氏菌属、肠单胞菌属丰度。极显著降低脱硫弧菌属、Mucispirillum丰度。
本发明提供了植物乳植杆菌Lp18在改善和缓解便秘的保健食品中的应用。
所述保健食品，包括压片糖果、发酵饮料、软糖、调制乳粉、发酵乳、固体饮料。
本发明提供了植物乳植杆菌Lp18在改善和缓解便秘的普通食品中的应用。
所述普通食品，包括但不限于压片糖果、发酵饮料、软糖、调制乳粉、发酵乳、固体饮料。
本发明还提供了植物乳植杆菌Lp18在制备治疗便秘药物上的应用，所述药物包括但不限于微生态制剂、包括但不限于外用药物。
本发明提供的植物乳植杆菌Lp18对便秘小鼠具有有益作用。本发明所采用的植物乳植杆菌Lp18分离自农家酸奶，安全无致病性，其所属的微生物种属在国家公认的可用于普通食品的名单中。通过动物试验并探究其机理，证明其具有改善和缓解过敏功效。将其广泛应用到食品领域，增大消费者消费的可能性，通过日常摄入就可以达到改善和缓解便秘的目的。当然，所采用的植物乳植杆菌Lp18也可以用于制备治疗和缓解便秘的药物中。同时，本发明提供的所述植物乳植杆菌Lp18具有较强耐受能力和广泛的抑菌谱，能够实现工业生产，通过调节胃肠调节肽水平，调节肠道菌群实现显著的缓解便秘效果。
本发明植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18的保藏信息如下：
保藏编号：CCTCC No: M 20231524
分类命名：植物乳植杆菌Lp18
拉丁名称：Lactiplantibacillus plantarum Lp18
保藏日期：2023年08月23日
保藏单位：中国典型培养物保藏中心
保藏地址：中国、武汉、武汉大学。
附图说明
图1为本发明实验例1的植物乳植杆菌Lp18的菌落形态图。
图2为本发明实验例1的植物乳植杆菌Lp18的镜检形态图。
图3 为本发明实验例4的植物乳植杆菌Lp18对小鼠3H排便粒数、粪便含水量、排首粒黑便时间、小肠推进率的影响的柱形图。
图4为本发明实验例4的植物乳植杆菌Lp18对小鼠血清MTL、SP、VIP、SS的影响的柱形图。
图5为本发明实验例4的各组小鼠肠道菌群α多样性分析的柱形图。
图6为本发明实验例4的各组小鼠肠道菌群门水平分析结果图。
图7为本发明实验例4的各组小鼠肠道菌群属水平分析结果图。
具体实施方式
以下由特定的具体实验例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。以下实验例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
生物材料来源
一、本发明实验例3使用的大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单增李斯特菌均购自广东省微生物菌种保藏中心。缓症链球菌为缓症链球菌菌株5013，该菌株已登录NCBI，其登录号为MT512114；肺炎克雷伯菌为肺炎克雷伯菌菌株587，该菌株已登录NCBI，其登录号为MT573143；巴氏链球菌为巴氏链球菌12758，该菌株已登录NCBI，其登录号为MW445225。
柳叶弯曲杆菌是从成人粪便中分离筛选获得的一株菌株，经形态学鉴定和分子鉴定，该菌株与ATCC14669菌株同源性一致且形态与柳叶弯曲杆菌相同，因此本发明将该菌株鉴定为柳叶弯曲杆菌。
菌株5013、菌株587、菌株12758和柳叶弯曲杆菌菌株目前由申请人实验室保存，申请人承诺自本发明申请日起20年内向公众发放用于验证本发明的技术效果。
二、本发明实验例4使用的BALB/c 雄性小鼠可商购获得。
第1组实施例、本发明的菌株Lp18
本组实施例提供一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18的保藏编号为CCTCC No: M20231524。
任何培养、扩繁、发酵、富集、生产、制备、使用、接种、扩增、转化、修饰、改造、销售、许诺销售保藏编号为CCTCC NO: M 20231524的一株植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18的行为，和/或，将保藏编号为CCTCC NO: M 20231524的一株植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18与其他益生菌联用的行为，和/或，用保藏编号为CCTCC NO: M 20231524的一株植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株LP18对各类病原菌的拮抗、和/或制备抗菌产品、和/或制备改善便秘或调节肠道菌群的药物、和/或制备具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品均落在本发明的保护范围。
所述其他益生菌包括但不限于：植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、德氏乳杆菌乳酸亚种、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌、卷曲乳杆菌、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、酿酒酵母属、德尔布有孢圆酵母属、假丝酵母属、威克汉姆酵母属、毕赤酵母属、布拉氏酵母属、白球拟酵母属、薛瓦酵母属、深红酵母属、粟酒裂殖酵母属、鲍氏酵母属、苏云金芽孢杆菌、侧孢短芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、胶质芽孢杆菌、固氮芽孢杆菌、球形芽孢杆菌、丁酸梭状芽孢杆菌、青春双歧杆菌、角双歧杆菌、动物双歧杆菌、星状双歧杆菌、两歧双歧杆菌、牛双歧杆菌、短双歧杆菌、齿双歧杆菌、婴儿双歧杆菌（即，长双歧杆菌婴儿亚种）、乳双歧杆菌（即，动物双歧乳脂亚种）、长双歧杆菌、假小链双歧杆菌以及嗜热双歧杆菌和嗜酸热双歧杆菌。
本领域技术人员可根据实际生产需要，结合药品领域生产工艺的常规技术手段或基本常识（例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》等），对药用辅料进行常规选择或调整，进而将保藏编号为CCTCC NO: M 20231524的一株植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18制成不同剂型、不同存储条件、不同保质期的产品，这对于本领域技术人员而言无技术障碍，是可以并容易做到的。
第2组实施例、本发明的菌株Lp18的用途
本组实施例提供保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18在制备改善便秘或调节肠道菌群的药物、和/或制备具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品、和/或制备抑菌产品方面的用途。
在具体的实施例中，所述改善便秘或所述通便功能包括：提高粪便含水量、缩短首粒黑便排便时间、提升小肠推进率、升高胃肠调节肽；
优选地，所述胃肠调节肽包括：胃动素MTL、P物质SP，血管活性肠肽VIP、生长抑素SS；
优选地，所述抑菌的抑菌谱包括：大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌、柳叶弯曲杆菌；
优选地，所述调节肠道菌群包括：Chao1 指数显著升高、香浓多样性指数和辛普森指数降低；升高厚壁菌门、未分类的毛螺菌科、毛螺菌科_UCG_006、拟杆菌属、联合乳杆菌属、颤杆菌克属、拟普雷沃氏菌属、另枝菌属、黏液真杆菌、罗氏菌属、肠单胞菌属；降低变形菌门、脱硫弧菌、Mucispirillum。
第3组实施例、本发明的药物
本组实施例提供一种改善便秘或调节肠道菌群的药物。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种改善便秘或调节肠道菌群的药物包括：药效活性成分；所述药效活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
在进一步的实施例中，所述的一种改善便秘或调节肠道菌群的药物还包括：药学上可接受的辅料。
在更具体的实施例中，所述药学上可接受的辅料选自：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段（例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》、《微生物菌剂技术研究与应用》等），本领域技术人员可对上述药学上可接受的辅料进行选择和调配，并将保藏编号为CCTCC NO: M 20231524的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、注射剂、口服液、栓剂、凝胶剂、敷贴剂、喷雾剂、洗剂、颗粒剂等。
在具体的实施例中，所述药物的剂型选自：粉剂、片剂、液体剂、胶囊剂中的一种或一种以上。
第4组实施例、本发明的保健食品
本组实施例提供一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品包括：活性成分；所述活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
在进一步的实施例中，所述的一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品还包括：食用辅料。
在更具体的实施例中，所述食用辅料选自：食品添加剂、溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段（例如，《食品工艺学》、《食品加工新技术》、《食品工艺学实验教程食品工艺学实验教程》等），本领域技术人员可对上述食用辅料进行选择和调配，并将保藏编号为CCTCCNO: M 20231524的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、注射剂、口服液、栓剂、凝胶剂、敷贴剂、喷雾剂、洗剂、颗粒剂等。
在具体的实施例中，所述药物的剂型选自：粉剂、片剂、液体剂、胶囊剂中的一种或一种以上。
第5组实施例、本发明的抑菌剂
本组实施例提供一种抑菌剂。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述一种抑菌剂包括：抑菌活性成分；所述抑菌活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
在进一步的实施例中，所述的一种抑菌剂还包括：辅料。
在更具体的实施例中，所述辅料选自：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
根据本发明的内容，出于实际生产应用中的不同需求，再结合药物制备领域的常规技术手段（例如，《制剂技术百科全书》、《药物制剂技术》、《微生物菌剂技术研究与应用》等），本领域技术人员可对上述辅料进行选择和调配，并将保藏编号为CCTCC NO: M20231524的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株LP18制成不同的剂型，例如粉剂、片剂、注射剂、口服液、栓剂、凝胶剂、敷贴剂、喷雾剂、洗剂、颗粒剂等。
在具体的实施例中，所述产品的剂型选自：粉剂、片剂、液体剂、胶囊剂中的一种或一种以上。
在具体的实施例中，所述抑菌剂的抑菌谱包括：大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌、柳叶弯曲杆菌。
实验例1、植物乳植杆菌的分离筛选与鉴定
（1）菌株的分离筛选
植物乳植杆菌从农家酸奶样品中分离获得。将样品在无菌条件下用0.85%生理盐水梯度稀释，选取合适梯度在LBS琼脂平板上涂布，37 ℃培养48-72小时。肉眼观察菌落形态，挑取疑似单菌落，镜检观察后初步筛选和纯化培养。纯化后的菌株使用MRS液体37 ℃培养8-12小时，离心去上清后重悬于无菌30%甘油水溶液中，-80 ℃保存。
LBS培养基配方（g/L）：酵母浸粉5.0 g、胰蛋白胨10.0 g、磷酸二氢钾6.0 g、硫酸亚铁0.034 g、硫酸镁0.575 g、葡萄糖20.0 g、乙酸钠25.0 g、柠檬酸铵2.0 g、硫酸锰0.12g、调pH值5.5后，添加吐温-80 1 mL、冰乙酸1.3 mL，加热搅拌溶解于1000 mL蒸馏水中，121℃高压灭菌15 min。固体培养基添加琼脂15.0 g。
MRS培养基配置方法参照GB4789.35-2016，固体培养基添加1.5%琼脂。
（2）形态学特征和16S rDNA鉴定
植物乳植杆菌的菌落、菌体形态分别见图1和图2。植物乳植杆菌在MRS固体平板上生长良好，单菌落为乳白色、圆形凸起、中等大小、边缘整齐、表面光滑。镜检可见菌体形态为杆状，单个、成对或呈链状排列，符合革兰氏阳性菌的染色特征。
对筛选的目的菌株液体扩培，收集菌体，提取基因组DNA，采用中国发明专利ZL202210478937.4记载的通用引物27F和1492R进行PCR扩增反应。PCR扩增程序为：94 ℃预变性5 min，94 ℃变性30 s，55 ℃退火30 s，72 ℃延伸 90 s，共35个循环，最后在72 ℃延伸10 min。随后对PCR扩增产物的含量和纯度进行检测，检测合格后送往武汉金开瑞生物工程有限公司进行测序，根据测序结果利用NCBI数据库中的BLAST工具进行同源性比对，鉴定所得菌株为植物乳植杆菌，根据分子生物学的鉴定结果，确定该菌株为植物乳植杆菌，将其命名为植物乳植杆菌Lp18，并送保藏。
所述植物乳植杆菌Lp18的保藏信息如下：
保藏编号：CCTCC No: M 20231524
分类命名：植物乳植杆菌Lp18
拉丁名称：Lactiplantibacillus plantarum Lp18
保藏日期：2023年08月23日
保藏单位：中国典型培养物保藏中心
保藏地址：中国、武汉、武汉大学。
实验例2、植物乳植杆菌Lp18耐受性实验
人工胃液：配制PBS溶液，加入0.3%胃蛋白酶，用1 mol/l HCl调节pH至2.5，充分溶解后分别用0.22 μm微孔滤膜过滤除菌备用。
胆盐溶液：在MRS液体培养基中添加0.2%（w/v）的巯基乙酸钠，再加入0.3%的牛胆盐，充分溶解后用0.22 μm微孔滤膜过滤除菌备用。
植物乳植杆菌在MRS液体培养基中活化培养两代。将活化后的菌株菌液离心，弃上清，收集菌体，调整菌液浓度至108CFU/mL。取1 mL菌液离心，PBS清洗两次，离心后收集菌体，分别加入到1 mL模拟人工胃液和模拟人工肠液中，然后置于37 ℃孵育，分别取0 h和3h的消化液检测活菌数，计算存活率。菌株存活率(%)＝Nt/N0×100%，式中N0表示菌株0 h的活菌数(log CFU/mL)，Nt表示菌株3 h的活菌数(lg CFU/mL)。
植物乳植杆菌Lp18在胃液和胆盐中的耐受结果见表1。由表1可知，该菌株在胃液、胆盐中处理3 h后存活率分别为99.08%及97.30%，存活率较高，表明该菌株具有较强的胃液胆盐耐受能力。
实验例3、植物乳植杆菌Lp18拮抗病原菌实验
植物乳植杆菌Lp18菌液制备：将植物乳植杆菌Lp按一定比例接种至液体MRS培养基中，37 ℃过夜培养，得到拮抗菌液。指标菌菌液制备：将大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌菌株分别在LB固体平板培养基上活化，37 ℃培养24 h，挑取菌苔至生理盐水制备菌悬液108 CFU/ml；单增李斯特菌在BHI加5%羊血的固体平板培养基中活化，37 ℃培养24 h收集菌体制成悬液，调整菌悬液浓度至108 CFU/ml；肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌和柳叶弯曲杆菌在BHI加5%羊血固体培养基37 ℃培养16 h，调整菌悬液浓度至108CFU/mL。
抑菌实验：将各病原菌对应培养基冷却至55 ℃左右，与指示菌株菌悬液按一定比例混匀，调节指示菌浓度为106 CFU/ml，然后迅速倾注预先放置牛津杯的平板中，待培养基冷却凝固后，取出牛津杯，在每孔中加入200 μl拮抗菌液（108 CFU/ml），以200 μl无菌MRS液体培养基作为空白对照，静置数分钟后，放入37 ℃恒温培养箱中，培养24 h后观察，用游标卡尺测量抑菌圈直径，每个菌三个重复，结果见表2。
植物乳植杆菌Lp18对大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌和柳叶弯曲杆菌均具有抑制能力。体现出植物乳植杆菌Lp18具有抑制多种病原菌的生长的能力。
实施例4、动物试验
（1）菌液制备及材料准备
植物乳植杆菌Lp18发酵液3000g/min离心10min，采用生理盐水洗涤两次并重悬，调整菌液浓度为1×109CFU/mL。
墨汁制备：将阿拉伯胶 100 g 与水 800 m L 混合，煮沸至溶液透明，加入活性炭50 g，煮沸三次，制成活性炭溶液。溶液冷却后，用水稀释至 1000 m L，储存于 4℃，用前摇匀。
（2）便秘动物实验设计
7-8周龄BALB/c 雄性小鼠（18-20g）在室温为25°C±2°C，湿度为50%±5%，光-暗循环12小时环境中饲养。经过7天的适应期后，按照每组8只小鼠随机分为三组：空白对照组（NC）、便秘模型组（CON）、益生菌组（Lp18）。从第8天开始为干预期，NC组和CON组灌胃生理盐水，Lp18组灌胃植物乳植杆菌Lp18，共计灌胃14天。第 15-17天期间造模，CON组、Lp18组灌胃10mg/kg.bw洛哌丁胺，4h后灌胃生理盐水或者菌液。NC组小鼠以相同方式仅给予生理盐水。
试验期间各组小鼠均饲喂标准饲料。第19天，采眼球血后脱脊椎处死，将离心管置于室温2h后放入4℃冷藏3h 后，3000 g 条件下离心 10 min，取血清，-80℃冻存备用。打开小鼠腹腔，收集盲肠、小段结肠放入EP管中，保存在-80℃以待分析。
（3）指标测定
1) 粪便含水量测定
第17天，每只老鼠都被转移到一个干净的空笼子里，收集3h粪便样本，计数，称重量。将收集到的粪便装入无菌的1.5 mL EP 管中,然后将 EP 管置于冰盒中保存，收集期间记录每只小鼠的排便粒数，粪便湿重，将收集到的粪便经冷冻干燥后，记录粪便的干重。
2）首粒排黑便时间的测定
在第18天（禁食18h后），给除了正常组之外的所有组小鼠灌胃盐酸洛哌丁胺，一小时后，空白对照组和便秘模型用墨汁灌胃，益生菌组灌胃含1×109CFU/mL植物乳植杆菌Lp18的墨汁。将小鼠转移至干净、空的单独的笼子里并自由提供饲料和水。从灌胃墨汁开始，记录每只动物首粒排黑便时间，以模型组最后一只小鼠的首粒黑便时间为终止时间。
3）小肠推进率的测定
在小鼠灌胃的第19天（禁食18h后），给除了正常组之外的所有组小鼠灌胃盐酸洛哌丁胺，1h后，空白对照组和便秘模型组用墨汁灌胃，益生菌组灌胃含1×109CFU/mL植物乳植杆菌Lp18的墨汁，20min后处死小鼠，打开腹腔，分离肠系膜，剪取上端自幽门，下端至回盲肠的肠管，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度为“小肠总长度”，从幽门到墨汁前沿为“墨汁推进长度”计算小肠推进率
如图3所示，CON组小鼠3h排便粒数、粪便含水量及小肠推进率极显著低于NC组，排首粒黑便时间极显著高于NC组，说明洛哌丁胺诱导小鼠便秘模型成功，灌胃植物乳植杆菌Lp18组小鼠3h排便粒数显著高于CON组（p＜0.05）、粪便含水量、小肠推进率极显著高于CON组（p＜0.001），排首粒黑便时间极显著低于模型组（p＜0.0001），说明植物乳植杆菌Lp18极有效改善小鼠便秘情况，恢复肠道转运功能作用明显。
4） 小鼠血清中胃肠调节肽的测定
用 ELISA 试剂盒测定小鼠血清中相关胃肠调节肽（MTL, SP，VIP, SS）的含量，操作步骤按照说明说进行。
胃肠调节肽中胃动素（MTL）、P物质（SP）为兴奋性递质，血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SS）为抑制性递质。MTL 促进胃肠道运动，SP能够引起胃肠道平滑肌收缩，加速胃排空有关， VIP 能够放松胃肠道括约肌，减缓肠道转运速率，SS可以抑制胃酸、胃泌素分泌。如图4所示，与NC组相比，模型组MTL极显著降低（p＜0.01），SP有所降低，VIP极显著升高（p＜0.01），SS有所升高，洛哌丁胺导致小鼠胃肠道运动及排空减缓，减缓肠道转运速率，给予植物乳植杆菌Lp18组胃肠调节肽水平得到有效改善，其中MTL极显著提高（p＜0.01），SP极显著提高（p＜0.01），VIP极显著降低（p＜0.01），SS极显著降低（p＜0.01）。给予植物乳植杆菌Lp18能够促进小鼠胃酸分泌，加速胃排空，加速肠道转运速率，进而实现改善和缓解便秘的作用。
5）肠道菌群的测定
收集小鼠盲肠内容物，按照DNA快速提取试剂盒说明书方法步骤提取粪便中的DNA，对样本16S rDNA的 V3-V4区进行PCR扩增，用胶回收试剂盒对扩增片段进行纯化回收，转交测序公司进行测序及生物信息学分析。
对各组小鼠肠道菌群进行α多样性分析（见图5），CON组香浓多样性指数和辛普森指数极显著降低（p＜0.001），Chao1 指数降低，说明便秘小鼠的菌群丰富度降低，多样性极显著降低；给予植物乳植杆菌Lp18组Chao1 指数显著升高（p＜0.05），香浓多样性指数和辛普森指数极显著降低（p＜0.001），说明植物乳植杆菌Lp18具有调节肠道菌群功能，提高便秘小鼠的丰富度和多样性，并可恢复至NC组水平。
对小鼠肠道菌群进行门水平分析，如图6所示，厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidota）为优势菌门，与NC相比，CON组的厚壁菌门降低；变形菌门显著增高；植物乳植杆菌Lp18干预后，厚壁菌门升高，变形菌门显著降低。说明植物乳植杆菌Lp18能够平衡肠道菌群，改善便秘小鼠肠道微生态环境。
对小鼠肠道菌群属水平丰度进行分析，便秘会不同程度地导致小鼠有益菌降低，有害菌增加。植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群中的有益菌丰度显著升高。
如图7所示，便秘小鼠肠道菌群中未分类的毛螺菌科（unclassified_Lachnospiraceae）极显著降低（p＜0.001），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群未分类毛螺菌属极显著升高（p＜0.01）。便秘小鼠肠道菌群中毛螺菌科_UCG_006极显著降低（p＜0.001），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群毛螺菌科_UCG_006极显著升高（p＜0.01）。毛螺菌科参与多种碳水化合物代谢，发酵产生乙酸、丁酸等短链脂肪酸
便秘小鼠肠道菌群中拟杆菌属显著降低（p＜0.05），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群拟杆菌属显著升高（p＜0.05）。拟杆菌属是免疫系统免疫调节的关键参与者，产生短链脂肪酸，维持肠道稳态。
便秘小鼠肠道菌群中联合乳杆菌属显著降低（p＜0.05），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群联合乳杆菌属极显著升高（p＜0.0001）。联合乳杆菌属原为乳杆菌属，是常见益生菌的一种。
便秘小鼠肠道菌群中脱硫弧菌属极显著升高（p＜0.01），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群脱硫弧菌极显著降低（p＜0.01）。脱硫弧菌代谢会产生硫化氢对肠道上皮具产生毒性，导致胃肠道疾病。
便秘小鼠肠道菌群中颤杆菌克属显著降低（p＜0.05），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群颤杆菌克属极显著升高（p＜0.001）。颤杆菌克属能够产生丁酸盐等短链脂肪酸。
便秘小鼠肠道菌群中拟普雷沃氏菌属降低，植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群拟普雷沃氏菌属极显著升高（p＜0.01）。拟普雷沃氏菌属可以产生 SCFAs，主要是琥珀酸和乙酸，可以改善肠上皮屏障和防止炎症发生。
便秘小鼠肠道菌群中另枝菌属极显著降低（p＜0.01），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群另枝菌属极显著升高（p＜0.05）。另枝菌属主要存在于健康人的肠道中，是乙酸和丙酸的产生者。
便秘小鼠肠道菌群中经黏液真杆菌属降低，植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群经黏液真杆菌显著升高（p＜0.05）。经黏液真杆菌属具有防止炎症发生，促进SCFAs产生等维持肠道稳态活性作用。
便秘小鼠肠道菌群中罗氏菌属极显著降低（p＜0.01），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群罗氏菌属极显著升高（p＜0.01）。罗氏菌属能够产生短链脂肪酸，特别是丁酸，影响结肠运动，具抗炎特性。
便秘小鼠肠道菌群中Mucispirillum极显著升高（p＜0.01），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群Mucispirillum极显著降低（p＜0.001）。粘螺菌属被报道作为结肠黏膜层的健康标记物。有文献报道Mucispirillum可有诱导结肠炎、并在脂肪性肝炎小鼠的肠道菌群中相对丰度升高。
便秘小鼠肠道菌群中肠单胞菌属极显著降低（p＜0.001），植物乳植杆菌Lp18干预后，便秘小鼠肠道菌群肠单胞菌属极显著升高（p＜0.01）。肠单胞菌属是一个新发现的细菌属，能够产生丁酸。
实验例5、本发明Lp18菌株的抗生素敏感性验证
采用药敏纸片琼脂扩散法进行抗生素敏感性试验。将待测菌株经活化后，制备菌悬液并调整菌悬液浓度为108 CFU/ml，取200 μl菌悬液于MRS固体平板表面，用无菌棉签将菌液均匀涂布在平板上，用无菌镊子将抗生素药敏纸片贴在MRS固体培养基上，做好标记，37 ℃培养24 h后，用游标卡尺测定抑菌圈的直径。植物乳植杆菌Lp18菌株对12种常用抗生素敏感性结果，见表3，植物乳植杆菌Lp18对这些药物敏感，说明该菌株是安全的。
Claims (10)
1. 一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18，其特征在于，其保藏编号为CCTCC No: M 20231524。
2. 保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18在制备改善便秘或调节肠道菌群的药物、和/或制备具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品、和/或制备抑菌产品方面的用途。
3. 根据权利要求2所述的保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18在制备改善便秘或调节肠道菌群的药物、和/或制备具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品、和/或制备抑菌产品方面的用途，其特征在于，所述改善便秘或所述通便功能包括：提高粪便含水量、缩短首粒黑便排便时间、提升小肠推进率、升高胃肠调节肽；
和/或，所述胃肠调节肽包括：胃动素MTL、P物质SP，血管活性肠肽VIP、生长抑素SS；
和/或，所述抑菌的抑菌谱包括：大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌、柳叶弯曲杆菌；
和/或，所述调节肠道菌群包括：Chao1 指数显著升高、香浓多样性指数和辛普森指数降低；升高厚壁菌门、未分类的毛螺菌科、毛螺菌科_UCG_006、拟杆菌属、联合乳杆菌属、颤杆菌克属、拟普雷沃氏菌属、另枝菌属、黏液真杆菌、罗氏菌属、肠单胞菌属；降低变形菌门、脱硫弧菌、Mucispirillum。
4. 一种改善便秘或调节肠道菌群的药物，其特征在于，包括：药效活性成分；所述药效活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
5.根据权利要求4所述的一种改善便秘或调节肠道菌群的药物，其特征在于，还包括：药学上可接受的辅料。
6. 一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品，其特征在于，包括：活性成分；所述活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
7.根据权利要求6所述的一种具有通便功能或调节肠道菌群功能的保健食品，其特征在于，还包括：食用辅料。
8. 一种抑菌剂，其特征在于，包括：抑菌活性成分；所述抑菌活性成分包括：保藏编号为CCTCC No: M 20231524的一种改善便秘的植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株Lp18。
9.根据权利要求8所述的一种抑菌剂，其特征在于，还包括：辅料。
10.根据权利要求8或9所述的一种抑菌剂，其特征在于，所述抑菌剂的抑菌谱包括：大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、肺炎克雷伯菌、缓症链球菌、巴氏链球菌、柳叶弯曲杆菌。
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