CN117157295A - 含吲哚啉螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

含吲哚啉螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN117157295A CN202280019647.1A CN202280019647A CN117157295A CN 117157295 A CN117157295 A CN 117157295A CN 202280019647 A CN202280019647 A CN 202280019647A CN 117157295 A CN117157295 A CN 117157295A
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刘鹏
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王国成
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Abstract

公开了一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其作为GHSR激动剂在制备诊断、预防和/或治疗生长激素依赖性疾病的药物中的用途，所述式I结构如下：

Description

含吲哚啉螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本申请要求2021年4月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110450480.1，发明名称为“含吲哚啉螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种含吲哚啉螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
背景技术
Ghrelin是一种内源性的含有28个氨基酸的生长激素释放肽，为生长激素促分泌素受体1a型(Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a,GHSR 1a)的内源性配体。体内和体外实验均已证实，Ghrelin能显著促进生长激素(Growth Hormone,GH)的分泌。临床研究也发现，静脉注射Ghrelin能够强烈的刺激生长激素释放，并且呈剂量依赖性。
人体的生长激素是由脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，由191个氨基酸组成，通过诱导类胰岛素生长因子1(IGF-1)或表皮生长因子(EGF)的合成，直接或间接作用于外围器官，主要生理功能包括促进机体的线性生长、促进肌肉和皮肤的细胞增殖，并在外伤后组织的再生中起重要作用。
GH的释放被认为可以治疗以生长激素分泌缺陷为特征的生理或病理生理病症，以及治疗被生长激素的合成代谢效应改善的病症。临床发现GH有望治疗肌肉质量损失、脂肪组织的聚集、骨骼的脱矿质、受伤后组织再生能力降低等病症。
GH在垂体腺合成并储存，但GH的释放是受到下丘脑激素的控制。目前已知两种激素参与到GH的释放过程：生长激素释放激素(GHRH)和抑制性激素促生长激素抑制素(SRIF)。多数情况下，GH缺陷涉及GH的释放(下丘脑缺陷)而不是GH的合成(垂体缺陷)。因此，采用GHSR激动剂刺激垂体中的GH释放，可能成为替代重组人生长激素的新的疗法。
GHSR具有1a、1b两种亚型，1a亚型是功能性受体亚型，1b亚型的功能有待进一步研究。在中枢神经系统内，GHS-R1a分布在下丘脑及下丘脑以外的多个区域，包括垂体，下丘脑弓状核，腹内侧核等地方。在外周，GHSR在甲状腺，胰腺，心肌等地方也有低表达。因此Ghrelin及其受体GHSR1a可能参与体内多种功能的调节。
研究发现，一些肽类或拟肽类的临床化合物表现出了GHSR激动活性，具有诱导GH释放的作用。目前进入临床研究的化合物包括examorelin，tabimorelin，pralmorelin，ibutamoren，tesamorelin,anamorelin和macimorelin，其中，注射多肽tesamorelin(用于减少HIV感染者腹部脂肪过量)和小分子拟肽类macimorelin已被FDA批准上市。Macimorelin是被批准用于成人生长激素缺乏症诊断的唯一可以口服的药物，但macimorelin也存在着口服生物利用度差，潜在心脏 毒性的风险等缺陷。
在相关研究中还发现，GHSR激动剂除通过GHSR1a活化介导诱导GH分泌外，还通过其他GHS受体家族的不同受体，或者GHSR上不同的结合位点(如GHSR1b、胃肠胃动素受体1a、神经降压素受体和TRH受体等)介导产生其他的生理功能。因此，新开发了GHSR激动剂在胃肠道适应症领域的应用，目前该适应症还没有药物上市，其中，ulimorelin和relamorelin已经进入了临床III期的研究。
Ghrelin已被证明可通过迷走神经和骨盆神经对胃肠蠕动产生促动力作用，但Ghrelin的半衰期较短，阻碍了其成药性，需要开发具有增强药代动力学的GHSR激动剂来改善动物和人类的胃肠功能受损。研究中发现ibutamoren在临床试验中表现出良好的安全性，并具有一定的GHSR激动活性，但在长期给药后未达到临床终点，因此，若以ibutamoren为基础进行GHSR激动剂的开发，避免其潜在缺陷，将具有良好的临床应用前景。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
其中，
Ra选自H，-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
Rb选自H，-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
或者，Rb与N-R 3中N相连形成环结构 此时，R 3不存在，Rb选自 任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 12)亚脂肪烃基，Ra如前所定义；
条件是Ra和Rb不同时为H；
所述R选自任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 20)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 20)脂肪烃基，C 3- 12环烷基，3-12元杂环基，C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rc各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，或任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)脂肪烃基，C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6- 14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rd各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，(C 1-C 12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)脂肪烃基；
所述R 1、R 2、R 3、R 4相同或不同，各自独立地选自H，任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 12)脂肪烃基；
所述R’，R”各自独立地选自H，卤素，CN，OH，SH，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)脂肪烃基。
所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4或5。
根据本发明的实施方案，所述“任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 20)脂肪烃基”中，所述杂原子可以选自硫、氮、氧、磷和硅，任选地，杂原子插入至脂肪烃基中任选地C-C键和C-H键；
所述“(C 1-C 20)脂肪烃基”可以选自(C 1-C 20)烷基，(C 2-C 20)烯基，(C 2-C 20)炔基；所述“(C 1-C 20)脂肪烃基”可以选自(C 1-C 12)烷基，(C 2-C 12)烯基，(C 2-C 12)炔基；所述“(C 1-C 12)脂肪烃基”可以选自(C 1-C 6)烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 2-C 6)炔基。
所述“卤素”选自F，Cl，Br，I。
根据本发明的实施方案，
Ra选自H；
Rb选自-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
或者，Rb与N-R 3中N相连形成环结构 此时，R 3不存在，Rb选自 任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 12)亚烷基，(C 1-C 12)亚烯基；
所述R选自任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 20)烷基，(C 1-C 20)烯基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 20)烷基或(C 1-C 20)烯基，C 3- 12环烷基，3-12元杂环基，C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rc各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，或任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烯基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)烷基或(C 1-C 12)烯基，C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rd各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烯基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)烷基或(C 1-C 12)烯基；
所述R 1、R 2、R 3、R 4相同或不同，各自独立地选自H，任选被一个、两个或更多个Rc取 代的(C 1-C 12)烷基或(C 1-C 12)烯基；
所述R’，R”各自独立地选自H，卤素，CN，OH，SH，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烯基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)烷基或(C 1-C 12)烯基。
所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4或5。
根据本发明的实施方案，
Ra选自H；
Rb选自-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
或者，Rb与N-R 3中N相连形成环结构 此时R 3不存在，Rb选自 任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 6)亚烷基，(C 1-C 6)亚烯基；
所述R选自任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 20)烷基，(C 1-C 20)烯基，任选地包含一个、两个或更多个氧原子的(C 1-C 12)烷基或(C 1-C 20)烯基，C 3- 8环烷基，3-8元杂环基，C 6-10芳基或5-9元杂芳基；
所述Rc各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 6烷氧基) 2，COOH，或任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烯基，任选地包含一个、两个或更多个氧原子的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基，C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-9元杂芳基；
所述Rd各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基，任选地包含一个、两个或更多个氧原子的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基；
所述R 1、R 2、R 3、R 4相同或不同，各自独立地选自H，任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基；
所述R’，R”各自独立地选自H，卤素，CN，OH，SH，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烯基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基。
所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4或5。
根据本发明的实施方案，
Ra选自H；
Rb选自-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR，或者，Rb与N-R 3中N相连形成环结构 此时，R 3不存在，Rb选自 任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 12)亚烷基，(C 1-C 12)亚烯基；
所述R选自任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 20)烷基，(C 1-C 20)烯基，(C 1-C 6)烷基OCH(C 1-C 6烷基)-，(C 1-C 12)烷基OCH 2-，C 3- 12环烷基，3-12元杂环基，C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rc各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，或任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烯基，(C 1-C 6)烷基OCH(C 1-C 6烷基)-，(C 1-C 12)烷基OCH 2-，C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rd各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烯基，(C 1-C 6)烷基OCH(C 1-C 6烷基)-，(C 1-C 12)烷基OCH 2-；
所述R 1、R 2、R 3、R 4相同或不同，各自独立地选自H，任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 12)烷基或(C 1-C 12)烯基；
所述R’，R”各自独立地选自H，卤素，CN，OH，SH，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烯基，(C 1-C 6)烷基OCH(C 1-C 6烷基)-，(C 1-C 12)烷基OCH 2-。
所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4或5。
根据本发明的实施方案，
Ra选自H；
Rb选自-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR，或者，Rb与N-R 3中N相连(此时R 3不存在)，形成环结构 此时，Rb选自 任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 6)亚烷基，(C 1-C 6)亚烯基；
所述R选自任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 20)烷基，(C 1-C 20)烯基，(C 1-C 6)烷基OCH(C 1-C 6烷基)-，(C 1-C 12)烷基OCH 2-，C 3- 8环烷基，3-8元杂环基，C 6-10芳基或5-9元杂芳基；
所述Rc各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 6烷氧基) 2，COOH，或任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烯基，(C 1-C 3)烷基OCH(C 1-C 3烷基)-，(C 1-C 3)烷基OCH 2-，C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-9元杂芳基；
所述Rd各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 6烷氧基) 2，COOH，(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基，(C 1-C 3)烷基OCH(C 1-C 3烷基)-，(C 1-C 3)烷 基OCH 2-；
所述R 1、R 2、R 3、R 4相同或不同，各自独立地选自H，任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烯基；
所述R’，R”各自独立地选自H，卤素，CN，OH，SH，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 6烷氧基) 2，COOH，任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烯基，(C 1-C 6)烷基OCH(C 1-C 6烷基)-，(C 1-C 6)烷基OCH 2-。
所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4或5。
根据本发明，在一些实施方案中，Ra为H；
Rb选自-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
所述R选自任选被一个、两个或更多个NH 2取代的如下基团：(C 1-C 6)烷基C(＝O)(C 1-C 6)烷基-，HC(＝O)(C 1-C 12)烷基-，(C 1-C 12)烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-，(C 1-C 12)烷基-，5-14元杂芳基-(C 1-C 12)烷基-；
或，R选自(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烷氧基，(C 2-C 20)烯基；
或，R选自任选被一个、两个或更多个OP(＝O)(OH) 2取代的如下基团：(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烷氧基；
或，R选自任选被一个、两个或更多个-OP(O)(C 1-C 12烷氧基) 2取代的(C 1-C 12)烷基；
或，R选自任选被一个、两个或更多个(C 1-C 6)烷基取代的如下基团： (C 1-C 6)烷基C(＝O)(C 2-C 6)烯基-，5-14元杂芳基；
或，R选自(C 1-C 12)烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-，C 3- 12环烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-，(C 1-C 12)烷基C(＝O)OCH 2-，C 3- 12环烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-。
根据本发明的实施方案，所述C 3- 12环烷基优选为C 3- 8环烷基，例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；
所述3-12元杂环基优选为3-8元杂环基，例如选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、1,3-二恶唑基；
所述C 6-20芳基优选为C 6-10芳基，例如选自苯基；
所述5-14元杂芳基优选为5-10元杂芳基，可以选自吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基。
根据本发明的实施方案，在一些实施方案中，Rb与N-R 3中N相连形成环结构 所述环结构进一步优选为如下结构：
此时R 3不存在，R 1、R 2和Ra如前述式I中所定义。
根据本发明的实施方案，所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、NH 2CH 2-、 其中，所述R任选地可以进一步被一个、两个或更多个Rc取代。
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步优选为如下式II：
Rc 1和Rc 2相同或不同，各自独立地选自H或前述式I所定义的Rc；
Rc、R’、R”、n、m、R 1、R 2、R 3、R 4如前述式I所定义。
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步优选为如下式III：
根据本发明的实施方案，所述式III结构中，Rc 1和Rc 2可以相同或不同，各自独立地选自H或前述式I所定义的Rc。
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步优选为如下式IIIA、式IIIB：
根据本发明的实施方案，所述式IIIA、式IIIB结构中，Rc 1和Rc 2可以相同或不同，各自独立地选自H或前述式I所定义的Rc。
根据本发明的实施方案，所述Rc 1选自C 1-C 12烷基、C 3-C 8环烷基、任选被一个、两个或多个NH 2取代的C 1-C 12烷基；Rc 2选自H或C 1-C 12烷基。
根据本发明的实施方案，所述Rc 1选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氨基甲基、1,5-二氨基正戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的实施方案，所述Rc 2选自H或甲基。
根据本发明的实施方案，所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式I化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：
根据本发明的实施方案，所述式I化合物还可以进一步选自例如如下结构：
本发明还提供所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标 记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
在合适的条件下，将伊布莫仑(ibutamoren)或其衍生物与引入Ra和/或Rb修饰基团的原料在合适的试剂中进行反应，得到氨基修饰产物；并任选的，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基步骤；
或包括如下步骤：在合适的条件下，将伊布莫仑或其衍生物在磷酸二氢钾、丙酮条件下反应；
或包括如下步骤：在合适的条件下，将伊布莫仑或其衍生物在氯甲酸酯(或取代的硫代碳酸酯)、碱性条件下反应；所述碱性条件可选自三乙胺，所述反应中采用的溶剂可以为二氯甲烷；
或包括如下步骤：利用缩合剂在碱性的条件下与氨基酸进行酰胺缩合反应，缩合剂可选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和二环己基碳二亚胺，碱性条件可选自三乙胺。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备GHSR激动剂中的应用。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备诊断、预防和/或治疗生长激素依赖性疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
根据本发明的实施方案，所述疾病或病症与生长激素缺乏或生长激素依赖有关。优选的，所述化合物可促进人和动物给药后血浆中的生长激素水平。这种特性可被用于诊断和治疗以生长激素分泌缺乏为特征的生理或医学上的症状，如生长激素缺乏患者的诊断，生长激素缺乏的儿童生长缓慢、身材矮小，以及治疗可被生长激素的生理作用改善的其他疾病。
在一些实施方案中，本发明化合物能够用于治疗需要刺激生长激素的产生或分泌的病症， 如患有自然生长激素缺乏的人或用于食品生产的动物，在后一种情况下生长激素的刺激将会产生更大更高产的动物。本发明化合物用于治疗人和动物以便提高生长激素分泌的水平。
在一些实施方案中，所述化合物作为GHSR激动剂，包括但不限于应用于：能量平衡和食物摄入调节；脂肪形成、肥胖的治疗与体重减少；恶病质的治疗；胃肠动力改善，胃轻瘫和糖尿病胃轻瘫、术后肠梗阻的治疗；老年病人人群中肌肉质量和皮肤厚度的增加、脂肪物质的减少和骨密度的轻微增加；烧伤、AIDS和癌症情况的治疗，以及伤口和骨骼的愈合。
本发明的化合物可以与另外的治疗剂组合使用。
本发明进一步提供了一种用于预防和/或治疗生长激素依赖性疾病方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了本发明所述化合物与另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗中同时，分开或依次使用。
术语解释：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围。
本申请通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被零个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个R取代。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时或按照本领域常规理解通常为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～12”表示碳数时，应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12的每一个整数。“多个”表示二个或二个以上，“更多个”表示三个或三个以上。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数可以为1-20(包括1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20)，优选为1-12，还可以为1-10，进一步的优选范围为1-6，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。其他基团中所含“脂肪烃基”部分同上述解释。
术语“烷基”应理解为表示直链或支链饱和一价烃基。优选含1-20个碳原子直链或支链饱和一价烃基；例如，“C 1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“C 1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基，“C 1- 6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“烯基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～20个碳原子，优选“C 2-10烯基”。“C 2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选“C 2-8烯基”，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C 2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C 2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～20个碳原子，优选“C 2-10炔基”。术语“C 2-10炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子(即，“C 2-8炔基”)，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C 2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C 2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“亚脂肪烃基”是指二价脂肪烃链，本领域技术人员可以理解，当脂肪烃基在结构式中处于形成二价基团的取代位置时，则与亚脂肪烃基等同定义。因此，本申请中，亚脂肪烃基亦可参照“脂肪烃基”的解释。例如，所述亚脂肪烃基的类型可选自亚烷基、亚烯基、亚炔基 等，所述亚脂肪烃基的碳原子数可以为1-20(包括1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20)，优选为1-12，还可以为1-10，进一步的优选范围为1-6。
术语“C 3-12环烷基”应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3-12个碳原子，优选C 3-8环烷基，更优选的为C 3-6环烷基。例如C 3-8环烷基应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述C 3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如四氢化萘或十氢化萘。
术语“3-12元杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环或双环，其包含1-5个(优选1-3个)独立选自N、O和S的杂原子，含杂原子的基团不具有芳香性，优选3-10元杂环基，3-8元杂环基。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、1,3-二恶唑基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基，2,3-二氢苯并呋喃基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃基(色烷基)，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷基。所述3-12元杂环基还可以选自例如如下基团：
术语“C 6-20芳基”应理解为优选表示具有6-20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C 6-14芳基”或“C 6-10芳基”。术语C 6-20芳基应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C 9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C 13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C 14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
“DCM”指二氯甲烷。“MeOH”指甲醇。“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
除非另有说明，杂环基或杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
本领域技术人员将理解，由于氮需要具有可用的孤对电子用于被氧化为氮氧化物，因此并非所有的含氮杂环都可以形成N-氧化物；本领域技术人员将识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成N-氧化物。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法对于本领域技术人员而言是熟知的，所述合成方法包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷氧化杂环和叔胺。这些制备N-氧化物的方法已在文献中广泛地描述和综述。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐。
另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述药学上可接受的盐不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述药学上可接受的盐中式(I)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、P、S、F及Cl的同位素，分别诸如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如 3H和 14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即 3H)和碳14(即 14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即 2H)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期 或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如上定义的疾病的诊断、预防或治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式I化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物I与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。
术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
附图说明
图1连续14天给予化合物5灌胃大鼠体重变化
有益效果
本发明提供的化合物具有良好的GHSR激动活性；本发明化合物不仅具有良好的生物学活性，安全性良好，且提高了跨膜活性和药物生物利用度。针对目前国内采用重组人生长激素治疗疾病存在的注射给药依从性差，临床诊断专一性药物缺乏等诸多问题，本发明化合物改善了临床依从性，有望在多种情况下替代重组人生长激素的使用，用于生长迟缓领域的疾病的诊断、预防或治疗。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(2S)-2-氨基-N-(1-{[((2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4-哌啶]-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)戊二酰胺
第一步
N-[(1S)-1-[[1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4-哌啶]-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将伊布莫仑1a(350mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，将N,N-二异丙基乙胺(255mg，1.98mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(376mg，0.99mmol)和(2S)-2-{[将(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-氨基甲酰基丁酸(195mg，0.79mmol)加入到混合物中。将反应在25℃下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产物，粗产物通过反相柱(乙腈：水＝1：1)分离纯化得到N-[(1S)-1-[(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺并[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(300mg，白色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI):757.2[M+1] +.
第二步
(2S)-2-氨基-N-(1-{[((2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4-哌啶]-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)戊二酰胺的制备
将N-[(1S)-1-[[1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4-哌啶]-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(300mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品，粗产品通过反相柱(乙腈：水＝2：3)分离提纯得到产物(2S)-2-氨基-N-(1-{[((2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4-哌啶]-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)戊二酰胺1(179mg，淡黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI):657.2[M+1] +.
HPLC:99.28％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(dd,J＝24.4,8.0Hz,1H),7.36-7.25(m,7H),7.25-7.18(m,1H),7.06-6.96(m,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),5.20-5.16(m,1H),4.56(s,1H),4.54-4.44(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.98-3.84(m,3H),3.76-3.65(m,2H),3.28-3.09(m,1H),2.96(d,J＝7.2Hz,3H),2.90-2.80(m,1H),2.47(t,J＝7.4Hz,2H),2.15-2.09(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.74-1.66(m,3H),1.51(t,J＝6.0Hz,6H).
实施例2
N-(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)氨基甲酸乙酯
第一步
N-(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)氨基甲酸乙酯的制备
将伊布莫仑1a(300mg溶于二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸钠溶液(4mL)及氯甲酸乙酯(75mg)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，粗产品经过反相柱(乙腈：水＝1：5)得到N-(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)氨基甲酸乙酯2(210mg，白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI):601.4[M+1] +.
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41-7.31(m,4H),7.30-7.19(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12-7.04(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.21-5.12(m,2H),4.68-4.44(m,3H),4.08(dd,J＝14.2,7.2Hz,2H),4.02-3.98(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.73-3.68 (m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.18-3.00(m,1H),2.90(d,J＝4.4Hz,2H),2.85-2.67(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.80-1.61(m,3H),1.52(d,J＝8.4Hz,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3
(2S)-2,6-二氨基-N-(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)己酰胺
第一步
N-[(5S)-5-[(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰基}-1-甲基乙基)氨甲酰]-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将伊布莫仑1a(200mg，0.38mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(147mg，1.14mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(216mg，0.57mmol)，最后加入(2S)-2,6-双({[(叔丁氧基)羰基]氨基})己酸(158mg，0.46mmol)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，粗产品经过反相柱(乙腈：水＝72％)得到N-[(5S)-5-[(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰基}-1-甲基乙基)氨甲酰]-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基]氨基甲酸叔丁酯3a(280mg，白色固体)，产率：86％。
MS m/z(ESI):857.4[M+1] +.
第二步
(2S)-2,6-二氨基-N-(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)己酰胺的制备
将N-[(5S)-5-[(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰基}-1-甲基乙基)氨甲酰]-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基]氨基甲酸叔丁酯3a(280mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，粗产品经过反相柱(乙腈：水＝40％)得到(2S)-2,6-二氨基-N-(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4-哌啶]-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)己酰胺3(210mg，白色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI+):657.3[M+1] +.
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ8.61-8.48(m,1H),8.12-8.09(m,2H),7.84-7.78(m,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.38-7.22(m,6H),7.07-6.97(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,0.5H),4.99-4.96(m,1H),4.51(s,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.95-3.85(m,3H),3.76(s,1H),3.65 (dd,J＝16.4,8.2Hz,1H),3.59-3.48(m,1H),3.34(s,3H),3.21-3.11(m,1H),3.05(d,J＝6.4Hz,3H),2.89-2.69(m,3H),1.80-1.52(m,8H),1.45(d,J＝12.8Hz,3H),1.39-1.36(m,4H).
实施例4
(S)-2-氨基-N-(1-(((R)-3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酰胺
第一步
9H-芴-9-基-甲基N-[(1S)-1-[(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰基}-1-甲基乙基)氨甲酰基]-2-(1H-吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸酯的制备
将化合物伊布莫伦1a(200mg,0.38mmol)溶于DMF(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(145mg,0.12mmol)，HATU(300mg,0.78mmol)和((9H-氟-9-基)甲氧基)羰基)-L-色氨酸(243mg,0.57mmol)，反应液在25℃搅拌2小时。反应液加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)，饱和食盐水洗(3 x 20mL)，浓缩得到的残留物用制备色谱(乙腈/水)纯化后得到化合物4a(250mg,白色固体)。收率：71％。
MS m/z(ESI)：937.0[M+1] +.
第二步
(S)-2-氨基-N-(1-(((R)-3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酰胺的制备
将化合物4a(200mg)溶于乙腈(10mL)，加入哌啶(178mg,2.1mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。浓缩反应液得到的残留物用制备色谱(乙腈/水)纯化后得到化合物4(52.4mg,白色固体)，收率：33％。
MS m/z(ESI)：715.0[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.14(d,J＝12.4Hz,1H),7.81(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),7.57(t,J＝9.3Hz,1H),7.40–7.27(m,7H),7.22(dd,J＝16.0,8.2Hz,2H),7.16(s,1H),7.05(dd,J＝16.6,10.7Hz,1H),6.96(dd,J＝20.2,8.8Hz,2H),5.11-4.89(m,1H),4.54–4.46(m,2H),4.37(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),4.04–3.93(m,1H),3.93–3.84(m,2H),3.69(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),3.60–3.47(m,1H),3.41(dd,J＝15.9,6.2Hz,2H),3.22–3.06(m,2H),3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.83–2.70(m,2H),1.67-1.50(m,4H),1.38(s,6H).
实施例5
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-异丁酸酯
第一步
邻-(1-氯乙基)硫代碳酸乙酯的制备
将化合物1-氯乙基氯甲酸酯5a(3g,0.02mol)溶于二氯甲烷(10mL)，接着加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.34g)，将乙硫醇钠(1.76g；0.02mol)溶入水(10mL)后滴加入反应液，反应液在25℃搅拌16小时。反应液分层，有机层水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5b(2.0g，收率：56％)为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.60(q,J＝5.8Hz,1H),2.97-2.86(m,2H),1.81(d,J＝5.8Hz,3H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).
第二步
1-{[(乙硫基)羰基]氧基}乙基异丁酸酯的制备
将化合物5b(700mg；4.15mmol)溶于异丁酸(2.2g,25mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.6g,12.5mmol)，反应液在55℃搅拌48小时。反应液加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL)，饱和碳酸氢钠洗(3x30mL)，饱和食盐水洗(2x20mL)，浓缩得到的残留物5c(850mg,淡黄色油状物)。
1HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ6.94(q,J＝5.4Hz,1H),2.92–2.83(m,2H),2.59(dt,J＝4.3,2.4Hz,1H),1.50(d,J＝5.5Hz,3H),1.32(td,J＝7.3,3.6Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H).
第三步
1-((氯羰基)氧基异丁酸乙酯的制备
将磺酰氯(147mg,1.09mmol)在0–5℃慢慢滴加到化合物1-{[(乙基磺胺基)羰基]氧基}乙基2-甲基丙酸乙酯5c(200mg,0.91mmol)，反应液在25℃搅拌45分钟。浓缩反应液得到的残留物5d可直接用于下一步。
第四步
1-{[(1-{[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-1-氧代丙烷-2-基]氨甲酰}-1-甲基乙基)氨甲酰]氧基}2-甲基丙酸乙酯的制备
将化合物5d(60mg,0.11mmol)和伊布莫伦1a溶于二氯甲烷(3mL)，然后将氢氧化钠(22mg,0.22mmol)溶入5mL水后慢慢滴加入反应液，反应液在25℃搅拌2小时。有机层浓缩得到的残留物用制备色谱(乙腈/水)纯化后得到化合物5(58mg,白色固体)，收率：72％。
MSm/z(ESI):687.0[M+1] +.
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.59(m,1H),7.42–7.26(m,6H),7.25–7.16(m,1H),6.99-6.90(m,1H),6.81–6.66(m,1H),5.18–5.11(m,1H),4.59–4.49(m,2H),4.18–3.97(m,1H),3.99–3.84(m,2H),3.81–3.63(m,2H),3.26–3.16(m,2H),2.96(d,J＝6.4Hz,3H),2.87-2.8(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.06–1.55(m,4H),1.51–1.31(m,9H),1.11-1.02(m,6H).
实施例6
(4R,11R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-异丁酸酯
(4R,11S)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-异丁酸酯
将上述制备得到的化合物5通过手性拆分的方式获得化合物5A和化合物5B，分离条件：色谱柱:Daicel CHIRALPAK IC_3,3.0*150mm,3um，流动相:A/B:CO 2/MeOH＝60/40，流速:1.5mL/min，柱温:37℃。
化合物5A：
t R＝1.582min
MSm/z(ESI):687.0[M+1] +.
1H NMR(300MHz,dmso)δ7.80–7.49(m,2H),7.42–7.15(m,8H),7.08–6.85(m,2H),6.67–6.56(m,1H),4.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(dd,J＝30.4,12.1Hz,3H),3.90(d,J＝6.8Hz,3H),3.72–3.45(m,2H),3.15(s,1H),3.04(d,J＝2.2Hz,3H),2.80(s,1H),1.66(s,4H),1.45–1.28(m,9H),1.06(d,J＝6.9Hz,6H).
化合物5B：
t R＝1.815min
MSm/z(ESI):687.0[M+1] +.
1H NMR(300MHz,dmso)δ7.77–7.50(m,2H),7.42–7.15(m,8H),7.09–6.85(m,2H),6.67–6.57(m,1H),4.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(dd,J＝28.5,13.9Hz,3H),3.97(dd,J＝38.3,7.0Hz,3H),3.74–3.43(m,2H),3.15(s,1H),3.04(d,J＝2.3Hz,3H),2.80(s,1H),1.66(s,3H),1.45–1.30(m,9H),1.09–1.02(m,6H).
实施例7
(R)-4-氨基-N-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)丁胺
第一步
(R)-(4-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将伊布莫仑1a(150mg,0.28mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，然后加入4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(69mg,0.34mmol)，HATU(320mg,0.84mmol)和DIPEA(181mg,1.40mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。反应液用制备色谱(乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯7a(162mg,白色固体)，收率：80％。
MS m/z(ESI)：714.3.[M+1] +。
第二步
(R)-4-氨基-N-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)丁胺的制备
将(R)-(4-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯7a(160mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液在室温下搅拌1小时。反应液浓缩后用制备色谱(30％乙腈/水)纯化后得到(R)-4-氨基-N-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)丁胺7(28.1mg,白色固体)，收率：21％。
MS m/z(ESI)：615.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(s,2H),7.63-7.45(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.28(s,1H),7.23(d,J＝6.1Hz,2H),7.11-6.92(m,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.13(br s,1H),4.59-4.42(m,2H),4.04(s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.73-3.55(m,2H),3.20-3.08(m,1H),3.06-2.82(m,4H),2.79-2.76(m,1H),2.47(s,2H),2.01-1.98(m,2H),1.92(s,1H),1.89-1.83(m,3H),1.70-1.63(m,2H),1.50(s,6H).
HPLC:99.71％(214nm),98.47％(254nm).
实施例8
(R)-N-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)油酰胺
第一步
(R)-N-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)油酰胺的制备
将化合物伊布莫伦1a(200mg,0.38mmol)溶于DCM(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(147mg,1.14mmol)，HATU(288mg,0.76mmol)和油酸(161mg,0.57mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。反应液浓缩得到的残留物用高效液相制备(乙腈/水)纯化后得到化合物8(150mg,白色固体)，收率：47％。
MS m/z(ESI)::793.5[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,4H),7.27-2.25(m,2H),7.24–7.17(m,1H),7.11–6.91(m,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.99(s,1H),5.43–5.26(m,2H),5.21–5.04(m,1H),4.70–4.41(m,3H),4.19–3.91(m,1H),3.90–3.65(m,3H),3.59-3.55(m,1H),3.18–2.98(m,1H),2.90(d,J＝4.6Hz,3H),2.84–2.68(m,1H),2.24–2.13(m,2H),2.00-1.98(m,3H),1.87-1.82(m,1H),1.74–1.66(m,2H),1.58-1.55(m,10H),1.26-1.20(m,20H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例9
(膦酰氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯
第一步
氯甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将伊布莫仑1a(264mg,0.50mmol)和氯甲酸氯甲酯(71mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷 (10mL)中，再加入水(10mL)和氢氧化钠(40mg,1.0mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液静置，分层。有机相干燥浓缩后得到氯甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9a(310mg,无色油状物)，收率：100％。
MS m/z(ESI)：621.2[M+1] +。
第二步
((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将氯甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9a(310mg,0.50mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，再加入磷酸二叔丁酯四正丁基铵盐(678mg,1.50mmol)和碘化钠(225mg,1.50mmol)。反应液室温搅拌24小时。反应液浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后得到((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9b(200mg,黄色油状物)，收率：50％。
MS m/z(ESI)：817.2[M+23] +。
第三步
(膦酰氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9b(119mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。反应液浓缩后用反相柱(35％乙腈/水)纯化后得到(膦酰氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9(35.6mg,白色固体)，收率：34％。
MS m/z(ESI)：683.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83-7.62(m,2H),7.44-7.10(m,7H),6.98-6.85(m,2H),5.4-5.32(m,2H),4.97(s,1H),4.56-4.25(m,3H),3.88(s,3H),3.59-3.52(m,2H),3.23-3.10(m,1H),3.03(s,3H),2.85-2.70(m,1H),1.62(br s,4H),1.36(br s,6H).
实施例10
((二乙氧基磷酰基)氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯
第一步
氯甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将伊布莫仑1a(264mg,0.50mmol)和氯甲酸氯甲酯(71mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入水(10mL)和氢氧化钠(40mg,1.0mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液静置，分层。有机相干燥浓缩后得到氯甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯10a(310mg,无色油状物)，收率：100％。
MS m/z(ESI)：621.3[M+1] +。
第二步
((二乙氧基磷酰基)氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将氯甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯10a(310mg,0.50mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，再加入化合物磷酸二乙酯四正丁基铵盐(593mg,1.50mmol)和碘化钠(225mg,1.50mmol)。反应液室温搅拌24小时。反应液浓缩后用制备色谱(55％乙腈/水)纯化后得到((二乙氧基磷酰基)氧基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯10(86mg,白色固体)，收率：12％。
MS m/z(ESI)：739.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ7.43-7.27(m,5.5H),7.27-7.17(m,2H),7.11-6.96(m,2H),6.63(d,J＝7.4Hz,0.5H),5.82(s,1H),5.59(d,J＝13.5Hz,2H),5.20-5.13(m,1H),4.69-4.42(m,3H),4.22-4.07(m,4H),3.89-3.65(m,3H),3.63-3.58(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.91(d,J＝4.7Hz,3H),2.85-2.68(m,1H),1.84-1.67(m,4H),1.59-1.57(m,6H),1.34(t,J＝7.0Hz,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl 3)：δ-2.59(s,1H).
实施例11
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-丙酸酯
第一步
1-((乙硫基)羰基)氧基丙酸乙酯的制备
将邻-(1-氯乙基)硫-碳酸乙酯(2g,0.0119mol)溶于丙酸(4.4g,0.0595mol)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.6g,0.0357mol)。将得到的溶液在55℃下搅拌48h，停止反应，用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)洗涤。有机相用饱和NaHCO 3(3 x 30mL)溶液清洗，然后用盐水(1x 30mL)清洗。蒸馏除去溶剂，得到所需产品1-((乙基硫基)羰基)氧基丙酸乙酯(850mg,黄色油状物)，产率：83％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.94(q,J＝5.4Hz,1H),2.92–2.83(m,2H),2.59(dt,J＝4.3,2.4Hz,1H),1.50(d,J＝5.5Hz,3H),1.32(td,J＝7.3,3.6Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H).
第二步
(氯羰基)氧基丙酸乙酯
将磺酰氯(147mg,1.089mmol)加入1-((乙硫基)羰基)氧基丙酸乙酯(200mg,0.907mmol)，温度0-5℃，搅拌5分钟。加入所有试剂后，室温下再搅拌45分钟。然后在室温下通过蒸馏除去EtSCl。该产品在没有进一步纯化的情况下被用于下一步。
第三步
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-丙酸酯的制备
在圆底烧瓶中加入伊布莫仑1a(50mg,0.09mmol)和(氯羰基)氧基丙酸乙酯(51mg,0.28mmol)加入二氯甲烷(15mL)。然后将氢氧化钠(19mg,0.19mmol)加入水(5mL)中，混合搅拌在室温2h。有机层集中并浓缩后被制备色谱纯化(色谱柱:Kromasil-C18 100x 21.2mm，流动相:乙腈-水梯度:30-40)得到(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-丙酸酯11(23mg,黄色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：673.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(dd,J＝34.3,11.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.26(m,5H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.85(t,J＝7.0Hz,1H),6.61(d,J＝5.3Hz,1H),4.94(d,J＝6.1Hz,1H),4.48–4.43(m,2H),3.93–3.60(m,6H),3.01(d,J＝3.9Hz,5H),1.63(s,4H),1.34(dd,J＝10.5,5.2Hz,4H),1.29(s,6H),0.98–0.93(m,4H).
实施例12
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-基2-甲基丁酸酯
第一步
1-((乙硫基)羰基氧基)2-甲基丁酸乙酯的制备
将(1-氯乙氧基)(乙基磺胺基)甲酮(2.00g,11.86mmol)溶于2-甲基丁酸(6.5mL,59.30mmol)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(4.60g,35.58mmol)。反应液在55℃反应48小时。冷却至室温后将反应液加水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液洗，再用饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩后得到1-((乙硫基)羰基氧基)2-甲基丁酸乙酯(1.4g,黄色油状物)，收率：50％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.95(q,J＝5.4Hz,1H),2.90-2.84(m,2H),2.41-2.35(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.51(d,J＝5.5Hz,3H),1.48-1.41(m,1H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H),1.15(dd,J＝7.0,3.5Hz,3H),0.91(td,J＝7.4,1.8Hz,3H).
第二步
1-((氯羰基)氧基)2-甲基丁酸乙酯的制备
将磺酰氯(138mg,1.02mmol)在0℃下滴加到1-((乙硫基)羰基氧基)2-甲基丁酸乙酯(200mg,0.85mmol)中，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后得到1-((氯羰基)氧基)2-甲基丁酸乙酯(178mg,黄色油状物)的粗品，该粗品直接投入到下一步。
第三步
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-基2-甲基丁酸酯的制备
将伊布莫仑1a(50mg,0.095mmol)和1-((氯羰基)氧基)2-甲基丁酸乙酯(28mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入水(5mL)和氢氧化钠(19mg,0.19mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液静置，分层。有机相干燥浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-基2-甲基丁酸酯12(9.1mg,白色固体)，收率：13％。
MS m/z(ESI)：701.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39-7.28(m,5.5H),7.23-7.17(m 1H),7.07-6.96(m,2H),6.79-6.78(m,1H),6.64-6.61(m,0.5H),5.53-5.42(m,1H),5.23-5.09(m,1H),4.69-4.39(m,3H),4.10-3.97(m,1H),3.91-3.51(m,4H),3.16-3.02(m,1H),2.90(d,J＝4.4Hz,3H),2.87-2.73(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.96-1.77(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.56-1.54(m,6H),1.45(t,J＝5.7Hz,3H),1.13(dd,J＝6.9,1.8Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例13
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧-1--1-苯基-2,10-环己烷羧酸二氧杂5,8-二氮杂十二烷十一基酯
第一步
1-(((乙硫基)羰基)氧基)乙基环己烷羧酸酯的制备
将邻-(1-氯乙基)S-碳酸乙酯(2g,0.0119mol)溶于环己烷羧酸(7.6g,0.0595mol)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(4.6g,0.0357mol)。将得到的溶液在55℃下搅拌48h，停止反应，用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)洗涤。有机相用饱和碳酸氢钠(3 x 30mL)溶液清洗，然后用饱和食盐水(2 x 30mL)清洗。蒸馏除去溶剂，得到所需产品1-((((乙硫基)羰基)氧基)乙基环己烷羧酸酯(2g，黄色油状)，收率：54％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.93(q,J＝5.4Hz,1H),2.91-2.82(m,2H),2.36-2.29(m,1H),1.90(dd,J＝14.1,3.1Hz,2H),1.77-1.72(m,2H),1.71-1.52(m,2H),1.51-1.48(m,3H),1.47-1.41(m,2H),1.33-1.30(m,3H),1.25(dd,J＝9.7,2.7Hz,2H).
第二步
1-((氯羰基)氧基)乙基环己烷羧酸酯的制备
将磺酰氯(125mg,0.922mmol)加入1-((((乙硫基)羰基)氧基)乙基环己烷羧酸酯(200mg,0.77mmol)，混合物在温度0-5℃下搅拌5分钟。加入所有试剂后，室温下再搅拌45分钟。然后在室温下通过蒸馏除去EtSCl。该产品在没有进一步纯化的情况下被用于下一步。
第三步
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧-1--1-苯基-2,10-环己烷羧酸二氧杂5,8-二氮杂十二烷十一基酯的制备
在圆底瓶中加入伊布莫仑1a(50mg,0.09mmol)和[1-(环己碳氧基)乙基]氯甲酸盐(66.6mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。然后将NaOH(19.2mg,0.19mmol)加入5mL的水中并滴加入反应液中，室温下混合搅拌2h。有机层用制备色谱纯化(色谱柱:Kromasil-C18 100 x 21.2mm 5；流动相:乙腈——水梯度:30-40)得到(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧-1--1-苯基-2,10-环己烷羧酸二氧杂5,8-二氮杂十二烷十一基酯13(23mg,黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：727.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),7.65(d,J＝12.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.96(d,J＝7.1Hz,1H),4.46(dd,J＝22.7,19.3Hz,2H),3.90(d,J＝11.8Hz,2H),3.55(d,J＝24.5Hz,2H),3.04(d,J＝4.2Hz,3H),2.54–2.52(m,4H),2.31–2.24(m,1H),1.79(t,J＝41.2Hz,4H),1.61(d,J＝39.3Hz,6H),1.37(dd,J＝28.3,15.6Hz,9H),1.26–1.02(m,4H).
实施例14
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-乙酸酯
第一步
1-((乙基硫基)羰基)氧基乙酸乙酯的制备
将(1-氯乙氧基)(乙基磺胺基)甲酮(2.00g,11.86mmol)溶于乙酸(3.6mL,59.30mmol)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(4.6g,35.58mmol)。反应液在55℃反应48小时。冷却至室温后将反应液加水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液洗，再用饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩后得到1-((乙基硫基)羰基)氧基乙酸乙酯(1.2g,黄色油状物)，收率：53％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.94(q,J＝5.5Hz,1H),2.95-2.81(m,2H),2.09(s,3H),1.51(d,J＝5.5Hz,3H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H).
第二步
(氯羰基)氧基乙酸乙酯的制备
将磺酰氯(253mg,1.87mmol)在0℃下滴加到1-((乙基硫基)羰基)氧基乙酸乙酯(300mg,1.56mmol)中，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后得到(氯羰基)氧基乙酸乙酯(178mg,黄色油状物)的粗品，收率：100％。该粗品直接投入到下一步。
第三步
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-乙酸酯的制备
将伊布莫仑1a(50mg,0.095mmol)和(氯羰基)氧基乙酸乙酯(47mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入水(5mL)和氢氧化钠(19mg,0.19mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液静置，分层。有机相干燥浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧杂-1-苯基-2,10-二恶-5,8-二氮杂十二烷-11-乙酸14(16.27mg,白色固体)，收率：26％。
MS m/z(ESI)：659.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46-7.27(m,5H),7.25-7.17(m,1H),7.14-6.90(m,2H),6.81-6.73(m,1H),6.73-6.46(m,1H),5.43(s,1H),5.21-5.13(m,1H),4.71-4.39(m,3H),4.15-3.94(m,1H),3.92-3.52(m,4H),3.17-3.02(m,1H),2.89(d,J＝4.4Hz,3H),2.83-2.62(m,1H),2.06(d,J＝4.3Hz,3H),1.93-1.84(m,1H),1.71-1.69(m,3H),1.54(d,J＝5.9Hz,6H),1.46(t,J＝5.5Hz,3H).
实施例15
(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基异丁酸酯
第一步
O-(氯甲基)S-乙基硫代碳酸酯的制备
将乙硫醇钠(3.07g，36.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入四丁基溴化铵(0.59g，1.8mmol)，缓慢滴加氯甲酸氯甲酯(4.71g，36.5mmol)。该反应在室温下搅拌24小时。反应结束后，利用二氯甲烷(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到O-(氯甲基)S-乙基硫代碳酸酯(3g，黄色油状液体)，产率：50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.96(s,1H),2.96–2.87(m,1H),1.31–1.20(m,2H).
第二步
(((乙硫基)羰基)氧基)异丁酸甲酯的制备
取异丁酸(8.95g，97mmol)于茄形瓶中，加入O-(氯甲基)S-乙基硫代碳酸盐(3g，19.4mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(6.9g，53mmol)。该反应在55℃下搅拌48小时。反应结束后，往反应液中加入碳酸氢钠溶液(15mL)，利用二氯甲烷(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到((((乙硫基)羰基)氧基)异丁酸甲酯(1.85g，橙色油状液体)，产率：44％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.78(s,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,3H),2.88(q,J＝7.2Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),1.20–1.15(m,4H),1.10(d,J＝7.2Hz,6H).
第三步
((氯羰基)氧基)异丁酸甲酯的制备
取((((乙硫基)羰基)氧基)异丁酸甲酯(500mg，2.42mmol)于茄形瓶中，加入磺酰氯(1mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品((氯羰基)氧基)异丁酸甲酯(437mg，棕色固体)，产率：99％。粗产物不经纯化直接投入到下一步的反应。
第四步
(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10- 二恶英-4,7-二氮杂十二烷基异丁酸酯的制备
将((氯羰基)氧基)异丁酸甲酯(437mg，2.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，将化合物伊布莫仑1a(200mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，合并溶液，加入水(5mL)及2N氢氧化钠溶液(0.2mL)。该反应在室温下搅拌16小时。反应结束后，利用二氯甲烷(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(乙腈：水(0.1％甲酸))纯化分离得到(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基异丁酸酯15(34mg，白色固体)，产率：2％。
MS m/z(ESI)673.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(dd,J＝16.7,11.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,8H),7.01(dt,J＝19.7,7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,0.5H),5.60(s,2H),4.97(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),4.51(s,1H),4.47(d,J＝4.1Hz,1H),4.44–4.33(m,1H),3.94–3.85(m,1H),3.70–3.62(m,1H),3.61–3.54(m,1H),3.50(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),3.17(dd,J＝25.5,12.3Hz,1H),3.04(d,J＝3.9Hz,3H),2.80(t,J＝11.5Hz,1H),1.61(dd,J＝34.8,11.5Hz,1H),1.34(s,2H),1.07(t,J＝5.7Hz,2H).
实施例16
(R)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
(R)-(2-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将伊布莫仑1a(212mg,0.40mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，然后加入BOC-甘氨酸(105mg,0.60mmol)，HATU(457mg,1.20mmol)和DIPEA(259mg,2.00mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。反应液用制备色谱(55％乙腈/水)纯化后得到叔丁基(R)-(2-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯16a(220mg,白色固体)，收率：80％。
MS m/z(ESI)：686.3[M+1] +。
第二步
(R)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙 烷-2-基)-2-甲基丙酰胺的制备
将(R)-(2-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯16a(150mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。反应液浓缩后用制备色谱(30％乙腈/水)纯化后得到(R)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺16(35mg,白色固体)，收率：27％。
MS m/z(ESI)：586.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.97-7.94(m,3H),7.79(d,J＝8.2Hz,0.5H),7.42-7.15(m,6H),7.12-6.95(m,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,0.5H),5.01-4.94(m,1H),4.62-4.45(m,2H),4.42-4.39(m,1H),4.06-3.81(m,3H),3.79-3.68(m,1H),3.63-3.43(m,3H),3.21-3.13(m,1H),3.05(d,J＝5.9Hz,3H),2.84-2.76(m,1H),1.84-1.54(m,4H),1.49-1.23(m,6H).
实施例17
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环-4-基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯
第一步
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环-4-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯的制备
将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环-2-酮(1g，7.7mmol)和吡啶(0.67g，8.47mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将4-硝基苯基氯甲酸酯(1.55g，7.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中并在冰浴条件下逐滴加入到前者中，该反应在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液依次使用1％氢氧化钠水溶液，1N盐酸，水及饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环-4-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(2.4g，黄色固体)，产率：79％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36–8.30(m,2H),7.64–7.54(m,2H),5.19(s,2H),2.25–2.11(s,3H).
第二步
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环-4-基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将伊布莫仑1a(107mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环-4-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(200mg，0.81mmol)和吡啶(64mg，0.81mmol)。该反应 在室温下搅拌16小时。反应结束后，利用二氯甲烷(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗产品。粗产品经过反相柱(乙腈/水(0.1％甲酸))分离提纯得到(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环-4-基)甲基(R)-(1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯17(48mg，白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)685.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.59(d,J＝16.4Hz,2H),7.42–7.17(m,6H),7.03(dd,J＝22.9,7.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,0.5H),4.96(m,1H),4.82(d,J＝10.9Hz,1H),4.51(s,1H),4.47(d,J＝7.1Hz,1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),3.90(d,J＝10.5Hz,1H),3.63(d,J＝7.2Hz,1H),3.55(m,1H),3.49(m,1H),3.14(m,1H),3.04(d,J＝4.3Hz,3H),2.79(m,2H),2.10(d,J＝7.7Hz,3H),2.04–1.93(m,1H),1.64(d,J＝12.9Hz,1H),1.34(s,3H),1.23(s,3H).
实施例18
(R)-3-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1-甲基吡啶-1-季铵盐
第一步
(R)-3-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1-甲基吡啶-1-氯化铵的制备
将葫芦巴碱盐酸盐(985mg，5.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入伊布莫仑1a(500mg，0.95mmol)，N,N-二异丙基乙胺(611mg，4.73mmol)和1-丙基磷酸酐(903mg，2.84mmol)。该反应在室温下搅拌48小时。反应结束后，反应液直接利用反相柱(乙腈/水)进行纯化分离，得到(R)-3-((1-((3-(苄氧基)-1-(1-(甲磺酰基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨甲酰基)-1-甲基吡啶-1-季铵盐18(352mg，白色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI):648.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,2H),9.09(s,1H),8.92(s,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,0.5H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.19(m,7H),7.15(d,J＝7.3Hz,0.5H),6.98(dt,J＝12.9,6.9Hz,1H),4.93(m,1H),4.48(m,1H),4.44(d,J＝12.9Hz,4H),3.89(m,3H),3.72(d,J＝7.7Hz,2H), 3.53(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.46(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),3.17(dd,J＝25.6,12.3Hz,1H),3.04(s,3H),2.76(t,J＝12.2Hz,1H),1.86(m,2H),1.64(s,2H),1.49(s,6H).
实施例19
(R，Z)-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-((4-氧戊烯-2-烯-2-基)氨基)丙酰胺
第一步
(R，Z)-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-((4-氧戊烯-2-烯-2-基)氨基)丙酰胺的制备
在密闭管中，将伊布莫仑1a(150mg，0.28mmol)溶于乙酰丙酮(2mL)中。将密闭管置于微波反应器中，密闭管在150W的微波辐射下加热到130℃，并搅拌10分钟。反应结束后，反应液直接利用反相柱(乙腈/水(0.1％NH 3))进行纯化分离，得到(R，Z)-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-((4-氧戊烯-2-烯-2-基)氨基)丙酰胺19(48mg，白色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI):611.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.15(m,7H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),6.66(s,2H),5.34–5.29(m,1H),5.00(s,2H),4.51(s,1H),4.48(d,J＝6.3Hz,1H),4.37(d,J＝12.5Hz,2H),3.90(m,3H),3.19(m,2H),3.05(d,J＝3.3Hz,3H),2.00(dd,J＝14.2,6.7Hz,2H),1.90(s,2H),1.80(d,J＝7.7Hz,2H),1.44(s,3H),1.23(s,6H).
实施例20
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧-1--1-苯基-2,10-二氧-5,8-二氮杂十二烷十一基新戊酸酯
第一步
1-(((乙硫基)羰基)氧基)氧新戊酸乙酯的制备
将O-(1-氯乙基)S-乙基碳硫酸酯(2g,11.90mmol)溶于2,2-二甲基丙酸(7.29g,71.40mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(4.61g,35.70mmol)。反应液于70℃反应48小时。反应结束后，加入水(100mL)，二氯甲烷(3 x 50mL)，萃取分液。有机相合并，再用饱和碳酸氢钠溶液(3 x 50mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到1-(((乙硫基)羰基)氧基)氧新戊酸乙酯(1.20g,黄色油状物)，收率：39％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.94-6.90(m,1H),2.90-2.84(m,2H),1.50(d,J＝5.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(s,9H).
第二步
1-((氯羰基)氧基)乙基新戊酸酯的制备
将磺酰氯(766mg,5.67mmol)缓慢加入到1-(((乙硫基)羰基)氧基)氧新戊酸乙酯(665mg,2.84mmol)中，反应液在0℃搅拌5分钟。然后将反应液在室温条件下搅拌1小时。将反应液旋干得到粗品1-((氯羰基)氧基)乙基新戊酸酯，无需纯化直接投下一步反应。
第三步
(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧-1--1-苯基-2,10-二氧-5,8-二氮杂十二烷十一基新戊酸酯的制备
将(R)-2-氨基-N-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺基[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺(200mg,0.72mmol)和1-((氯羰基)氧基)乙基新戊酸酯(600mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，然后加入氢氧化钠(272mg,6.80mmol)的水(10mL)溶液。反应液于25℃反应1小时。反应结束后，用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过制备色谱纯化后得到(4R)-7,7-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-6,9-二氧-1--1-苯基-2,10-二氧-5,8-二氮杂十二烷十一基新戊酸酯的制备(79.0mg,白色固体)，收率:30％。
MS m/z(ESI)：400.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.40-7.32(m,5H),7.29(s,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),5.46-5.38(m,1H),5.21-5.10(m,1H),4.66-4.57(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.11-3.97(m,1H),3.89-3.68(m,3H),3.62-3.56(m,1H),3.16-3.01(m,1H),2.91(d,J＝3.6Hz,3H),2.87-2.74(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.75-1.65(m,3H),1.62(br,s,3H),1.45(t,J＝5.6Hz,3H),1.19(s,9H).
实施例21
(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基特戊酸酯
第一步
(((乙硫基)羰基)氧基)特戊酸甲酯的制备
取特戊酸(1.65g，16.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入O-(氯甲基)S-乙基硫代碳酸盐(500mg，3.23mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.25g，9.70mmol)。该反应在55℃下搅拌48小时。反应结束后，往反应液中加入碳酸氢钠溶液(15mL)，利用二氯甲烷(2 x30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到(((乙硫基)羰基)氧基)特戊酸甲酯(600mg，淡黄色油状液体)，产率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.81(s,2H),2.89(q,J＝7.4Hz,2H),1.34(d,J＝7.4Hz,3H),1.22(s,9H).
第二步
((氯羰基)氧基)特戊酸甲酯的制备
取(((乙硫基)羰基)氧基)特戊酸甲酯(400mg，1.82mmol)于茄形瓶中，加入磺酰氯(1mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品((氯羰基)氧基)特戊酸甲酯(400mg，棕色固体)，粗产物不经纯化直接投入到下一步的反应。
第三步
(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基异丁酸酯的制备
将((氯羰基)氧基)特戊酸甲酯(400mg，2.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，将化合物伊布莫仑(200mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，合并溶液，加入水(5mL)及2N氢氧化钠溶液(0.2mL)。该反应在室温下搅拌16小时。反应结束后，利用二氯甲烷(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过制备色谱(乙腈：水(0.1％TFA))纯化分离得到(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基特戊酸酯(50mg，白色固体)，产率：18％。
MS m/z(ESI)687.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82–7.69(m,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,0.5H),7.38–7.19(m,8H),7.06–6.96(m,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,0.5H),5.59(s,2H),4.97(d,J＝6.7Hz,1H),4.51(s,1H),4.47(d,J＝4.3Hz,1H),4.44–4.34(m,2H),3.70–3.62(m,1H),3.61–3.53(m,1H),3.50(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),3.16(dd,J＝25.0,12.2Hz,2H),3.04(d,J＝4.4Hz,3H),1.66(m,4H),1.34(s,6H),1.13(d,J＝4.3Hz,9H).
实施例22
(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基乙酸酯
第一步
(((乙硫基)羰基)氧基)乙酸甲酯的制备
取乙酸(1.95g，32.5mmol)于茄形瓶中，加入O-(氯甲基)S-乙基硫代碳酸盐(1g，6.5mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.52g，19.5mmol)。该反应在55℃下搅拌48小时。反应结束后，往反应液中加入碳酸氢钠溶液(15mL)，利用乙酸乙酯(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到(((乙硫基)羰基)氧基)乙酸甲酯(826mg，淡黄色油状液体)，产率：65％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.80(s,2H),2.90(q,J＝7.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.36–1.32(m,3H).
第二步
((氯羰基)氧基)乙酸甲酯的制备
取(((乙硫基)羰基)氧基)乙酸甲酯(200mg，1.23mmol)于茄形瓶中，加入磺酰氯(1mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品((氯羰基)氧基)乙酸甲酯(172mg，淡黄色油状液体)，粗产物不经纯化直接投入到下一步的反应。
第三步
(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基乙酸酯的制备
将((氯羰基)氧基)乙酸甲酯(173mg，1.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，将化合物伊布莫仑(200mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，合并溶液，加入水(5mL)及2N氢氧化钠溶液(0.2mL)。该反应在室温下搅拌16小时。反应结束后，利用二氯甲烷(2 x 30mL)进行萃取，并利用饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过制备色谱(乙腈：水(0.1％FA))纯化分离得到(R)-5,5-二甲基-8-(1-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3,6-二氧代-11-苯基-2,10-二恶英-4,7-二氮杂十二烷基乙酸酯(45mg，白色固体)，产 率：18％。
MS m/z(ESI)645.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝13.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,0.5H),7.34(t,J＝3.5Hz,2H),7.32–7.19(m,5H),7.07–6.96(m,2H),6.91(d,J＝7.6Hz,0.5H),5.57(s,2H),5.00–4.94(m,1H),4.52(s,1H),4.47(d,J＝4.4Hz,1H),3.93–3.86(m,2H),3.70–3.63(m,1H),3.58(d,J＝5.6Hz,1H),3.54–3.45(m,1H),3.17(d,J＝12.1Hz,2H),3.04(d,J＝3.7Hz,3H),2.79(d,J＝10.7Hz,1H),2.04(d,J＝5.0Hz,3H),1.74–1.59(m,4H),1.34(s,6H).
实施例23
(R)-3-(3-(苄氧基)-1-(1-(甲基磺酰基)螺基[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2,2,5,5-四甲基咪唑啉-4-酮
第一步
将化合物伊布莫仑1a(1.056g，2mmol)溶于丙酮(5mL)，后加入磷酸二氢钾(54mg，0.4mmol)，80℃搅拌5h，后TLC监测反应有新产物点生成，后降温至室温，乙酸乙酯/水萃取三次，后(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)柱层析得到目标产物23(1g)，收率：87％。
MS m/z(ESI)：570.28[M+1] +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.19(m,8H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),5.15(t,J＝7.1Hz,1H),4.60-4.38(m,3H),3.93-3.62(m,5H),3.04(s,3H),2,95-2.60(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.45-1.15(m,12H).
实施例24
3-[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-1-氧代丙烷-2-基]-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮
第一步
3-[(2R)-3-(苄氧基)-1-{1-甲磺酰基-1,2-二氢螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-1-氧代丙烷-2-基]-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮的制备
将化合物伊布莫伦1a(200mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(115mg,1.12mmol)，氯甲酸乙酯(30mg,0.13mmol)慢慢加入到反应液并在25℃搅拌2小时。反应液浓缩得到的残留物用制备色谱(乙腈/水)纯化后得到化合物24(70mg,白色固体),收率：33％。
MS m/z(ESI)：555.0[M+1] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34-7.30(m,5H),7.28–7.19(m,2H),7.18–7.10(m,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),5.21(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),4.59-4.48(m,3H),4.25(t,J＝10.1Hz,1H),4.07–3.88(m,3H),3.81-3.79(m,1H),3.29–3.19(m,1H),2.96(s,3H),2.87-2.82(m,1H),1.85-1.75(m,4H),1.35(d,J＝10.0Hz,6H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源GHSR活性的测定
该方法用来测定本发明中的化合物对人源GHSR/CHO稳转株细胞中所表达的人源GHSR蛋白活性的激动作用。
一、试验材料及仪器
1、培养基
F12(Gibco,Cat#11765-047)；
FBS(Corning,Cat#35-076-CV)；
Geneticin(Invitrogen,Cat#10131)；
Penicillin/Streptomycin(Invitrogen,Cat#15140)。
2、试剂
Fluo-4Direct(Invitrogen,Cat#F10471)；
HBSS(Gibco,Cat#14025076)；
HEPES(Gibco,Cat#15630080)；
Bonine Serum Albumin(Sgima,Cat#B2064-100G)。
3、仪器耗材
384 well Poly-D-Lysine protein coating plate(Greiner,Cat#781946)；
FLIPR(Molecular Devices)；
Vi-cell XR Cell Viability Analyzer(Beckman Coulter)；
Incubator(Thermo)。
二、实验步骤
化合物梯度配制：将Ghrelin和本发明化合物5倍稀释配制成10个浓度梯度，然后转移到化合物板中，每孔900nL。
配置缓冲液：HBSS(1X):HEPES(1M)＝49:1，加入0.5％BSA。
将含人源GHSR/CHO稳转株细胞接种于384孔板中，过夜后取出细胞板，弃掉培养基，每孔缓慢加入20uL缓冲液，然后每孔各加入20uL 2X Fluo-4 Direct TM No-wash Loading Buffer。细胞板放入37℃ 5％CO 2培养箱中孵育50min，取出细胞板室温放置10min。在化合物板中每孔加入30uL缓冲液；另外准备一块缓冲液板，每孔加入30uL缓冲液。对于化合物激动作用的测试：使用FLIPR仪器，运行软件。转移10uL缓冲液于细胞板，读取荧光信号值。转移10uL化合物于细胞板，读取荧光信号值。使用FLIPR程序计算从第91个信号点到第230个信号点的最大值-最小值。化合物的EC 50值可采用不同浓度对应的荧光值，经软件计算得到。
三、实验结果：
本发明中化合物对人源GHSR激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC 50值见表1。
表1本发明中化合物对人源GHSR激动活性EC 50值
化合物编号 EC 50(nM)
Ghrelin 1.36
1 15.6
5 14.6
10 151.7
12 35.9
14 47.2
15 4.3
16 9.8
17 24.5
18 15.1
19 24.3
20 37.7
21 18.3
22 9.3
四、实验结论：
以上数据显示，本发明化合物对人源GHSR有较好的激动活性。
测试例2、本发明化合物的大鼠体内药效学测试
在人类和啮齿类动物中，生长激素是受到生长激素促释放激素(GHRH)刺激、由垂体分泌到循环中，作用与肝脏组织产生胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等效应因子，发挥促生长发育等 代谢调控作用。因此，使用雄性大鼠(避免雌性大鼠生理周期引入的个体间差异)模型作为测试化合物对GH/IGF-1信号通路的促进作用，用于评估本发明的化合物对促生长激素(GH)循环水平的影响。
幼年雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠(60-80g)购置辽宁长生生物技术股份有限公司(中国辽宁)。所有动物每笼3只被关养在温控室(22±2℃)和55±15％相对湿度中，存在12/12小时明/暗周期(在晚上8点00分关灯)。使用动物在到达后适应环境1周，自由进食标注饲料和灭菌水，每周更换动物笼中垫料2次。在研究前一天，禁食14小时，不禁饮用水。
将ibutamoren和本发明化合物在10％的HS15中配制，给药剂量4mpk，对应化合物摩尔浓度为ibutamoren(6.4nmol/kg)、化合物5(5.8nmol/kg)、化合物14(6.1nmol/kg)。
在基础采样(0时)后，向大鼠经口施用本发明化合物。然后在给药后多个时间点(15分钟、30分钟、60分钟)时采集血液样品。经眼静脉丛取血获得血液样品，将所述血液样品采集到含肝素钠的EP管中并立即离心。收集血浆样品并将上述血浆样本存储在-80℃冰箱中直到测定为止。使用来自MERK-Rat/Mouse Growth Hormone ELISA(美国)的酶联免疫吸附测定试剂盒分别检测各实验动物血浆中GH水平。
实验结果：
本发明化合物在SD大鼠中对血循环中GH水平的影响如表2所示。
表2化合物在大鼠体内对GH浓度的影响
实验结论：
在上文所述的雄性大鼠中测试时，本发明化合物5和化合物14给药后15分钟后，显著增加大鼠体内循环中GH水平，达到同样药效的条件下比ibutamoren的浓度更低，其中，化合物14显著优于ibutamoren。
测试例3、Caco-2细胞转运实验
研究中的转运缓冲液为含有10.0mM的HEPSS的HBSS，pH 7.40±0.05。待测化合物以2.00μM双向测试，DMSO的终浓度要求至小于1％。将细胞板在37±1℃的CO 2培养箱中，在5％湿度的CO 2和饱和湿度下静置温育2小时。将所有样品与含有内标的乙腈混合后，以3200xg离心10分钟。测试化合物，将100μL上清液用100μL超纯水稀释，用于LC-MS/MS分析。使用分析物/内标物的峰面积比，通过LC-MS/MS方法对起始溶液，供体溶液和接收器溶液中测试化合物和对照化合物(Digoxin为模型验证化合物，ibutamoren为阳性对照)的浓度进行定量。转运测定后，应用荧光素黄排斥测定来确定Caco-2细胞单层完整性。
表3-1本发明化合物5 Caco-2细胞转运实验
表3-2本发明化合物19 Caco-2细胞转运实验
实验结论：
以上数据显示，模型构建成功，本发明化合物的细胞通透性显著优于参比化合物ibutamoren。
测试例4、大鼠亚急性毒性测试
雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠(180-220g)购置辽宁长生生物技术股份有限公司(中国辽宁)。所有动物每笼3只被关养在温控室(22±2℃)和55±15％相对湿度中，存在12/12小时明/暗周期(在晚上8点00分关灯)。使用动物在到达后适应环境1周，自由进食标注饲料和灭菌水，每周更换动物笼中垫料2次。
将本发明化合物在10％的HS15中配制。
向大鼠经口施用多剂量(30mpk、100mpk和300mpk)的本发明化合物。每天给药1次，连续给药14天，每周称量大鼠体重两次；给药完成后所有大鼠进行14天恢复期观察，每周称量大鼠体重两次。连续14天灌胃给予化合物5，恢复2周，各组鼠进食量、日常行为无显著异常，各组鼠体重变化无显著差异(图1)，解剖无肉眼可见异常。
实验结果：
各组大鼠体重变化如附图1所示。
实验结论：
以上数据显示，本发明化合物5的大鼠亚急性毒性实验中在给药剂量80倍的情况下未观察到明显异常，说明化合物5的安全性良好。
测试例5、化合物5大鼠体内代谢实验对比
化合物5采用前药设计，通过大鼠体内代谢实验检验活性成分ibutamoren的量，进而评估候选物与阳性对照ibutamoren的优劣势。
实验操作：
6只动物在给药前两天进行第一次禁食，禁食至少12小时后，统一给予饲料；在给药前一天进行第二次禁食，禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食。每次禁食时间不超过20小时。期间自由饮水。给药前两天内由相同负责人通过触摸和抓取动物，对动物进行适应性训练，适应最少1次/天。
第一次给药前，根据动物体重将动物分为2组。每组三只，第1组动物通过单次灌胃给予化合物5的药液(配置方法：中链甘油三酯/聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯/乙醇/丙二醇/水＝6/2/1/1/90，1mg/mL)；第2组动物通过单次灌胃给予ibutamoren药液(水，1mg/mL，使用ibutamoren的甲磺酸盐进行配置)。给药体积均为3mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。
样品采集时间：给药前(约-0.25h)及给药后0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、7、10h；在每个规定的时间点使用异氟烷短暂麻醉动物，通过颈静脉穿刺采集全血样品(每组约0.23mL)，定量取50μL全血样品，加入到装有50μL预冷1mM的PMSF甲醇溶液的EP管中，涡旋～3s，立即加入250uL含内标的沉淀剂，涡旋～5s，离心15min取上清，用于LC-MS/MS分析。
实验结果：
表4大鼠体内药物代谢实验数据
实验结论：
以上数据显示，本发明化合物5在大鼠灌胃给药的药物代谢实验中，Cmax和AUC明显优于阳性对照ibutamoren，具有更好的成药性。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

  1. 一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
    其中，
    Ra选自H，-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
    Rb选自H，-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
    或者，Rb与N-R 3中N相连形成环结构 此时，R 3不存在，Rb选自 任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 12)亚脂肪烃基，Ra如前所定义；
    条件是Ra和Rb不同时为H；
    所述R选自任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：(C 1-C 20)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 20)脂肪烃基，C 3- 12环烷基，3-12元杂环基，C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    所述Rc各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，或选自任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)脂肪烃基，C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    所述Rd各自独立地选自卤素，CN，OH，SH，＝O(氧代)，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，(C 1-C 12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)脂肪烃基。
    所述R 1、R 2、R 3、R 4相同或不同，各自独立地选自H，任选被一个、两个或更多个Rc取代的(C 1-C 12)脂肪烃基；
    所述R’，R”各自独立地选自H，卤素，CN，OH，SH，NH 2，-OP(＝O)(OH) 2，-OP(＝O)(C 1-C 12烷氧基) 2，COOH，任选被一个、两个或更多个Rd取代的如下基团：(C 1-C 12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C 1-C 12)脂肪烃基；
    所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4或5。
  2. 根据权利要求1所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其 特征在于：
    所述Ra为H；
    Rb选自-R，-C(＝O)R或-C(＝O)OR；
    所述R选自任选被一个、两个或更多个NH 2取代的如下基团：(C 1-C 6)烷基C(＝O)(C 1-C 6)烷基-，HC(＝O)(C 1-C 12)烷基-，(C 1-C 12)烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-，(C 1-C 12)烷基-，5-14元杂芳基-(C 1-C 12)烷基-，5-14元杂芳基-(C 1-C 12)烷基-；
    或，R选自(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烷氧基，(C 2-C 20)烯基；
    或，R选自任选被一个、两个或更多个-OP(O)(OH) 2取代的如下基团：(C 1-C 12)烷基，(C 1-C 12)烷氧基；
    或，R选自任选被一个、两个或更多个-OP(O)(C 1-C 12烷氧基) 2取代的C 1-C 12)烷基；
    或，R选自任选被一个、两个或更多个(C 1-C 6)烷基取代的如下基团： (C 1-C 6)烷基C(＝O)(C 2-C 6)烯基-，5-14元杂芳基；
    或，R选自(C 1-C 12)烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-，C 3-12环烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-，(C 1-C 12)烷基C(＝O)OCH 2-，C 3-12环烷基C(＝O)OCH(C 1-C 12烷基)-。
  3. 根据权利要求1或2所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述(C 1-C 20)脂肪烃基可以选自(C 1-C 20)烷基，(C 2-C 20)烯基，(C 2-C 20)炔基；优选的，所述“(C 1-C 20)脂肪烃基”可以选自(C 1-C 12)烷基，(C 2-C 12)烯基，(C 2-C 12)炔基；所述(C 1-C 12)脂肪烃基可以选自(C 1-C 6)烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 2-C 6)炔基；
    优选的，所述Rb与N-R 3中N相连形成环结构 所述环结构进一步优选为如下结构：
    此时R 3不存在，R 1、R 2和Ra如权利要求1或2所定义。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己 烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、NH 2CH 2-、 其中，所述R任选地可以进一步被一个、两个或更多个Rc取代。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物进一步优选为如下式II：
    其中，Rc 1和Rc 2可以相同或不同，各自独立地选自H或Rc；
    Rc、R’、R”、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物进一步优选为如下式III：
    其中，Rc 1和Rc 2相同或不同，各自独立地选自H或Rc，Rc如权利要求1所定义。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物进一步优选为如下式IIIA、式IIIB：
    其中，Rc 1和Rc 2相同或不同，各自独立地选自Rc，Rc如权利要求1所定义。
  8. 根据权利要求5-7任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述Rc 1选自C 1-C 12烷基、C 3-C 8环烷基、任选被一个、两个或多个NH 2取代的C 1-C 12烷基；
    优选的，Rc 1选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氨基甲基、1,5-二氨基正戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    所述Rc 2选自H或C 1-C 12烷基；
    优选的，所述Rc 2选自H或甲基。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，如下结构所示：
  10. 根据权利要求1-9任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法，包括如下步骤：
    在合适的条件下，将伊布莫仑或其衍生物与引入Ra和/或Rb修饰基团的原料在合适的试剂中进行反应，得到氨基修饰产物；并任选的，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基 步骤；
    或包括如下步骤：在合适的条件下，将伊布莫仑或其衍生物在磷酸二氢钾、丙酮条件下反应；
    或包括如下步骤：在合适的条件下，将伊布莫仑或其衍生物在氯甲酸酯或取代的硫代碳酸酯、碱性条件下反应；所述碱性条件可选自三乙胺，所述反应中采用的溶剂可以为二氯甲烷；
    或包括如下步骤：利用缩合剂在碱性的条件下与氨基酸进行酰胺缩合反应，缩合剂可选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和二环己基碳二亚胺，碱性条件可选自三乙胺。
  11. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含根据权利要求1-9任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
  12. 根据权利要求1-9任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，或权利要求11所述的药物组合物在制备GHSR激动剂中的应用或在制备诊断、预防和/或治疗生长激素依赖性疾病的药物中的用途；优选的，所述疾病或病症与生长激素缺乏或生长激素依赖有关；优选的，所述化合物可促进人和动物给药后血浆中的生长激素水平。
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