CN117143158A - 一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用 - Google Patents

一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用。环钯催化剂前体的结构如式(I)，环钯催化剂的结构如式(Ⅱ)。本发明提供的环钯催化剂生成12e的L‑Pd(0)，相比于传统的14e的L2Pd(0)物种，具有更强的动力学活性，可有效降低催化剂的使用量以及交叉偶联反应的温度，提高催化效率，使反应在较温和的反应条件下高效进行，且活化过程生成的二甲基茚满是惰性分子，不会参与交叉偶联反应，即不会引入衍生杂质，不会对交叉偶联反应造成不良影响，同时，二甲基茚满极性低，分子量小，更容易从反应体系中除去，有利于提高目标产物的纯度。

Description

一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用。
背景技术
大部分Pd催化的交叉偶联反应是通过催化活性的Pd(0)物种与配体的组合得以实现的，一般的催化循环过程为：氧化加成、转金属化、还原消除。目前，在配体应用上，膦配体具有易于设计合成，与Pd的键合适中等优点而被广泛应用，按照结构特点分类，常见的有二烷基芳基膦、三烷基膦、三芳基单/双膦、Buchwald类联苯单齿膦等配体。膦配体被广泛应用于形成C-C、C-N、C-O、C-F、C-CF3和C-S键的交叉偶联反应。
Pd催化交叉偶联反应常用同时加入钯前驱体和配体的原位催化方法来实现，如可用Pd(Ⅱ)前体PdCl2、Pd(OAc)2、[(cinnamyl)PdCl]2等或较为稳定的Pd(0)前体Pd2(dba)3、Pd(dba)2等(dba＝二亚苄基丙酮，cinnamyl＝肉桂基，下同)。然而，原位催化存在如下缺点：使用Pd(Ⅱ)前体需要原位还原得到催化活性的Pd(0)，这在许多情况下是低效的，还容易生成潜在的活性副产物如Cl-或OAC-。已经商品化的Pdn(dba)m通过释放dba得到Pd(0)，但是有文献报道，dba配体在某些条件下可显著抑制一些交叉偶联反应的进行，适用性较窄。除了钯源的缺点之外，许多高活性的富电子单膦配体对空气敏感，甚至容易自燃(如P(t-Bu)3)，上述缺点限制了原位催化在实际工业化中的应用。此外，钯源与配体的混合方式，也会导致形成不同的催化物种，可能对反应产生不利影响，且还可能会影响特定交叉偶联反应的选择性，此外，过量的配体还可能参与竞争，影响催化活性。
相比原位催化，发展和使用预成型的钯催化剂(预催化剂)，更有利于提高反应的活性和选择性，同时更有利于大规模生产使用。预催化剂常用PdL2X2的形式，活化后释放出14e催化活性形式的L2Pd(0)，催化交叉偶联反应的循环进行。随着进一步研究发现，12e催化活性形式的L-Pd(0)，其比较L2Pd(0)具有更强的动力学活性，可达到反应彻底、贵金属用量低(残留量低)、可适用相对惰性的底物的效果。目前可活化生成L-Pd(0)形式的预催化剂种类不多，主要集中于Buchwald Palladacycle系列、[Pd(μ-Br)(PtBu3)]2类型、Pd(crotyl)(L)Cl(crotyl＝丁烯基，下同)类型等，但是，这些预催化剂存在着制备复杂、活化时可能生成有害物质(如咔唑)等缺陷。因此，设计一种新型、适用性广的具有预催化特性的钯配合物，以降低反应温度、提高催化效率和反应选择性，具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有钯预催化剂存在的制备方法复杂、活化时可能生成有害物质的问题，本发明提供一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
第一方面，本发明提供了一种环钯催化剂前体，其结构如式(I)所示：
相对于现有技术，本发明提供了一种新型结构的环钯催化剂前体，其可与多种膦配体配位形成环钯催化剂，该环钯催化剂在交叉偶联反应中通过还原消除活化形成12e的L-Pd(0)物种，与传统的PdL2X2类预催化剂活化时生成14e的L2Pd(0)相比，具有更高动力学的催化活性，可快速催化启动交叉偶联反应的进行，提高反应效率，降低反应温度；另外，相比于目前常用的Palladacycle G1、G2、G3等预催化剂活化时生成可能会参与偶联竞争的咔唑等含N-H的小分子，由本发明提供的催化剂前体形成的环钯催化剂在活化时生成惰性的二甲基茚满，不会对交叉偶联反应造成不良影响；除此之外，相比于传统的原位催化常用的钯源与配体按计量比直接加入反应体系，本发明提供的催化剂前体性质稳定，避免了空气敏感的配体单独使用困难的问题，还规避了常用钯源如Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(COD)PdCl2(COD＝1,5-环辛二烯，下同)在反应时脱除的dba、COD等会对配位产生干扰的不良影响；且由该前体与多种膦配体形成的环钯催化剂在有机溶剂中溶解性良好，有利于催化多种交叉偶联反应的进行，适用性广，实用价值较高。
第二方面，本发明还提供了上述环钯催化剂前体的制备方法，包括如下步骤：
S1，惰性气氛下，有机溶剂中，3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷与金属镁进行格氏反应，得到3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁；
S2，惰性气氛下，在有机溶剂和可溶性锌盐条件下，3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁与1,5-环辛二烯二氯化钯进行交换反应，得式(Ⅴ)所示的中间体；
S3，式(Ⅴ)所示的中间体在碱性条件下进行合环反应，得式(I)所示的环钯催化剂前体。
本发明首次利用3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁与1,5-环辛二烯二氯化钯通过交换反应和合环反应制备得到一系列未见文献报道的具有新型结构的环钯催化剂前体，制备方法简单，反应条件温和，利用工业放大生产，由该催化剂前体制备得到的环钯催化剂的催化活性高，适用性广，对于扩展环钯催化剂在交叉偶联反应领域的应用具有十分重要的价值。
进一步地，环钯催化剂前体的制备方法，具体包括如下步骤：
S1，惰性气氛下，将金属镁加入有机溶剂中，滴加3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷溶液，升温回流反应，得3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液；
S2，惰性气氛下，将可溶性锌盐加入有机溶剂中，滴加所述3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液，滴加结束后，加入1,5-环辛二烯二氯化钯，搅拌反应，过滤，得式(Ⅴ)所示中间体的反应液；
S3，向所述式(Ⅴ)所示中间体的反应液中加入强碱溶液，搅拌反应，得式(I)所示的环钯催化剂前体。反应方程式如下：
本发明首先通过3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷与金属镁反应制备得到3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁的格氏试剂，然后由格氏试剂与1,5-环辛二烯二氯化钯在可溶性锌盐的作用下反应，脱除氯化镁生成式(Ⅴ)所示中间体，该中间体在强碱作用下脱除一分子氯化钠，得到环钯催化剂前体，制备工艺简单，适合工业化大规模生产应用，为设计合成新型的环钯催化剂提供了新思路。
需要说明的是，3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷可参见现有文献中公开的方法合成得到，如参考文献Journal of the American Chemical Society,1956,vol.78,p.5406,5408。
一些实施方式中，S1和S2中，所述有机溶剂均为四氢呋喃。
一些实施方式中，S1中，所述3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷与有机溶剂的质量体积比为1:3～10，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
示例性的，S1中，所述3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷溶液为3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷的四氢呋喃溶液。
一些实施方式中，S1中，所述金属镁与3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷的摩尔比为1～1.3:1。
一些实施方式中，S1中，所述金属镁与3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷的摩尔比为1.2:1。
一些实施方式中，S2中，所述1,5-环辛二烯二氯化钯与有机溶剂的质量体积比为1:5～20，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
一些实施方式中，S2中，所述可溶性锌盐为无水氯化锌。
一些实施方式中，S2中，所述1,5-环辛二烯二氯化钯、3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁与可溶性锌盐的摩尔比为1:1:1～1.2。
一些实施方式中，S2中，所述搅拌反应的温度为5℃～30℃。
一些实施方式中，S2中，滴加结束3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液后，搅拌反应的时间为30min～60min，加入1,5-环辛二烯二氯化钯后，搅拌反应的时间为10h～20h。
优选的反应物质的比和反应温度，可促进反应高效进行，提高目标产物的产率。
一些实施方式中，S2步骤反应结束后，采用硅胶过滤反应液，然后采用与反应溶剂相同的溶剂洗涤固相，将滤液和洗涤液合并浓缩后进行下一步的合环反应。
一些实施方式中，S3中，所述强碱溶液为氢氧化钠溶液。
一些实施方式中，所述1,5-环辛二烯二氯化钯与氢氧化钠的摩尔比为1:4～6。
一些实施方式中，所述1,5-环辛二烯二氯化钯、3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁、可溶性锌盐与氢氧化钠的摩尔比为1:1:1:4。该比例不仅可促进反应进行地更彻底，还有利于降低成本。
一些实施方式中，S3中，所述搅拌反应的温度为5℃～30℃，反应时间为1h～4h。
一些实施方式中，S3中，所述搅拌反应的温度为20℃～30℃，反应时间为2h。
一些实施方式中，S3步骤反应结束后，进行固液分离，并对固相进行洗涤，合并滤液和洗涤液，浓缩至干，然后于冷环己烷中进行重结晶。
本发明中所述惰性气氛由本领域常见的惰性气体提供，惰性气体指的是不参与所在反应体系反应的气体，如氮气、氩气或氦气等。
需要说明的是，上述S1-S3中每步反应结束后进行固液分离时，均需保持无水无氧条件。优选的，固液分离结束后，采用与反应溶剂相同的溶剂对固相进行洗涤。
在一些实施方式中，对固液分离所得固相洗涤后，采用真空抽气处理，以除去残余溶剂。
本发明提供的环钯催化剂前体的制备方法流程简便、反应步骤少、反应条件温和，利于工业放大生产，且制备得到的环钯催化剂前体的性质稳定，对不同膦配体均展示出了较高的配位活性，适用性广，在交叉偶联反应领域具有广阔的应用前景。
第三方面，本发明还提供了一种环钯催化剂，其结构如式(Ⅱ)所示：
其中，L为膦配体。
目前现有的用于交叉偶联反应的预催化剂，一般都要通过L-Pd的碱活化过程，原位生成Pd(0)的活性中心，该类催化剂在用于多芳基或复杂氨基化合物与卤代芳烃的偶联反应时，一般加入量大，需要额外的配体补充以避免零价钯氧化失活的现象。
在交叉偶联反应过程中，本发明提供的环钯催化剂生成12e的L-Pd(0)，其相比于传统的14e的L2Pd(0)物种，具有更强的动力学活性，可有效降低催化剂的使用量以及交叉偶联反应的温度，提高催化效率，使反应在较温和的反应条件下高效进行，且活化过程生成的二甲基茚满是惰性分子，不会参与交叉偶联反应，即不会引入衍生杂质，不会对交叉偶联反应造成不良影响，同时，二甲基茚满极性低，分子量小，更容易从反应体系中除去，从而有利于提高目标产物的纯度。因此，本发明提供的环钯催化剂在多种交叉偶联反应中具有广阔的应用前景，实用价值较高。
本发明提供的环钯催化剂在催化反应过程中的活化过程如下：
本发明提供的环钯催化剂，通过将膦配体与零价钯配位，得到具有高催化剂活性的L-Pd(0)催化剂物种。在交叉反应体系，L-Pd(0)能够快速与卤代物发生氧化加成反应，形成二价钯的过渡态化合物，之后与底物发生反应，在碱的作用下，脱除质子，经还原消去得到产物和L-Pd(0)，快速完成一个催化循环。
本发明提供的环钯催化剂性能稳定，催化活性高，催化反应计量更准确，有利于反应重复稳定进行，避免了传统原位催化技术中醋酸钯钯源品质不一造成的反应重复稳定性差的问题，还避免了氯化钯在有机溶剂中难以利用的问题，适用于多种交叉偶联反应，具有更为广阔的偶联适用性。
进一步地，所述膦配体的结构式如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：
其中，R选自环己基、1-金刚烷基或叔丁基；
R1～R9分别独立地选自H、D、NMe2、CF3、CN、F、1-金刚烷基、C1～C6烷基或烷氧基、C3～C6环烷基、苯基、含一个或两个N、O、S的六元杂芳基；
R10选自1-金刚烷基或叔丁基；
R11选自C1～C8烷基、C3～C8环烷基、苄基、苯基、苯乙基、4-甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、2-二甲氨基苯基、2-(N-吗啉基)苯基、3-(N-吗啉基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基。
本发明中选用较高反应活性的上述膦配体，可提高环钯催化剂的催化活性，且还能提高环钯催化剂的稳定性，有利于进一步提高环钯催化剂对交叉偶联反应的催化活性。
优选的，所述膦配体选自如L1-L36化合物中的一种或多种：
需要说明的是，上述结构式中各简写官能团均为本领域中有机官能团的标准缩写，如Cy为环己基，Pr为丙基，Me为甲基，Bu为丁基，Ad为1-金刚烷基。
第四方面，本发明还提供了上述环钯催化剂的制备方法，包括如下步骤：惰性气氛下，将所述环钯催化剂前体和膦配体加入有机溶剂中，搅拌反应，得式(Ⅱ)所示的环钯催化剂。反应方程式如下：
进一步地，结合上述，所述环钯催化剂前体与有机溶剂的质量体积比为1:15～50，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
进一步地，结合上述，所述环钯催化剂前体和膦配体的摩尔比为1:1～1.2。
在一些实施例中，所述环钯催化剂前体和膦配体的摩尔比为1:1.05。
进一步地，结合上述，所述搅拌反应的温度为30℃～60℃，反应时间为1h～2h。
进一步地，结合上述，所述搅拌反应的温度为50℃～60℃。
进一步地，结合上述，所述有机溶剂为环己烷。
采用环己烷作为反应溶剂，较乙醚、四氢呋喃而言，更不易与环钯催化剂前体配位，有利于环钯催化剂前体与膦配体进行配位。
通过上述方法制备得到的环钯催化剂，钯源对催化剂成品的品质影响小，较原位催化剂计量更准确，催化剂的催化活性也显著优于原位催化剂和现有预催化剂，能有效提升交叉偶联反应的效率，且催化剂用量小，不会对交叉偶联反应造成不良影响，也不会产生有毒有害物质，实用价值较高。
第五方面，本发明进一步还提供了上述环钯催化剂前体或所述的环钯催化剂在交叉偶联反应中的应用。
进一步地，所述交叉偶联反应为形成C-C键或C-N键的交叉偶联反应。
本发明提供了一种新型结构的环钯催化剂，其具有显著优于现有原位催化剂和预催化剂的催化活性，可有效提高交叉偶联反应的反应效率，降低反应温度和催化剂使用量，更加符合节能降耗的发展趋势，且制备工艺简单，原料易得，便于实现工业化生产，同时，该催化剂具有良好的底物适应性，可有效催化多种交叉偶联反应的进行，为设计合成新型的环钯催化剂提供了新思路，对于推动交叉偶联反应领域的发展具有重要意义。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
需要说明的是，本发明中术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C3～C6环烷基”是指包含3～6个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基或C6环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基(Cy)。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷氧基”是指烷基部分包含1～6个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基或C6烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)。
“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C6～C20芳基”是指包含6～20个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为C6芳基、C10芳基、C12芳基、C14芳基、C18芳基或C20芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。可以理解地，多个芳基也可以被短的非芳族单元间断(例如<10％的非H原子，比如C、N或O原子)，具体如苊、芴，或者9,9-二芳基芴、三芳胺、二芳基醚体系也应该包含在芳基的定义中。
“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“C3～C10杂芳基”是指包含3～10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C3杂芳基、C4杂芳基、C5杂芳基、C6杂芳基、C7杂芳基或C8杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。
“键合成环或不成环”是指两个基团可以独立存在，也可以通过化学键与周围的原子共同形成环状结构。键合成环例如可以是形成五元环、六元环或七元环，成环种类例如可以是环烷烃、芳环或杂芳环。例如，R’和R”成环时，可以形成(由苯环上的两个乙基键合形成与苯环稠合的环己烷)、(由苯环上的一个甲氧基和一个羟基键合形成与苯环稠合的1,3-二氧戊环)、(由苯环上的两个甲氧基键合形成与苯环稠合的1,4-二氧六环)或(由苯环上的两个乙烯基键合形成与苯环稠合的苯环)。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种环钯催化剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁
惰性气体保护下，向250mL干燥的三口瓶中加入2.9g镁屑(120mmol，1.2当量)和10mL四氢呋喃，搅拌条件下，向其中加入10mL 3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷溶液(18.3g(100mmol，1当量)3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷+73mL四氢呋喃)，搅拌加热至微回流，待格氏试剂引发后，关闭加热，继续滴加剩余的3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷溶液，使反应体系保持微回流状态，约1h滴加完毕，滴加完毕后控制体系微回流反应1h，降至室温，得到3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液，惰性气体保护下暂存，待用。
(2)制备环钯催化剂前体：
惰性气体保护下，向干燥的500mL三口瓶中加入15.0g无水氯化锌(110mmol，1.1当量)，然后加入300mL四氢呋喃，将上述制备好的3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加至三口瓶中，滴加时间约为20min，滴加完毕用10mL无水四氢呋喃冲洗恒压漏斗，继续搅拌30min，然后快速加入28.5g 1,5-环辛二烯二氯化钯(100mmol，1.0当量)，将浅棕色溶液在室温下搅拌反应15h～16h，然后用40.0g硅胶过滤反应液，450mL四氢呋喃洗涤硅胶，所有滤液合并至1L圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入30mL水和16.0g氢氧化钠(400mmol，4.0当量)，室温搅拌反应4h，将反应液用旋转蒸发器浓缩至干，将所得固体加入500mL四氢呋喃中，用40.0g硅胶过滤，250mL四氢呋喃洗涤硅胶，合并滤液，用旋转蒸发器将滤液真空浓缩至干，向所得橙色固体中加入0℃冷环己烷200mL，搅拌打浆，得到悬浊液，将所得悬浊液进行真空过滤，并用0℃、150mL环己烷洗涤，得灰白色环钯催化剂前体23.4g，收率64.8％；
将上述滤液用旋转蒸发器真空浓缩，向所得固体中加入0℃冷环己烷50mL，密封放置于-25℃冰箱中重结晶2h，玻璃漏斗过滤，并用冷环己烷(-25℃，20mL*2)洗涤两次，得到灰褐色环钯催化剂前体(1.8g)；合并两步环钯催化剂前体，合计25.2g，收率69.8％。
(3)制备环钯催化剂：
向装有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中加入上述制备的环钯催化剂前体360mg(1.0mmol，1.0当量)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(缩写XPhos，结构如L1所示)501mg(1.05mmol，1.05当量)，然后通过移液管向烧瓶中加入环己烷15mL，室温搅拌1h，逐渐析出晶体，玻璃漏斗过滤，30mL环己烷洗涤，将所得固体于30℃-35℃真空干燥过夜(约15h)，得灰白色粉末，得如下所示的环钯催化剂583mg，收率79.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.75(ddd,J＝7.3,5.1,1.6Hz,1H),7.42(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.15(s,2H),7.09(ddd,J＝7.4,4.0,1.4Hz,1H),6.88(ddd,J＝7.6,3.5,1.6Hz,1H),6.78(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.73(tt,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.62(dt,J＝7.3,1.4Hz,1H),2.89(hept,J＝6.9Hz,1H),2.47(h,J＝6.8Hz,2H),2.32-2.23(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.70(d,J＝14.9Hz,4H),1.60(qt,J＝13.2,4.0Hz,2H),1.55(s,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.36-1.23(m,7H),1.21(m,7H),1.14(s,6H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例2
本实施例提供一种环钯催化剂的制备方法，其步骤、反应条件等均与实施例1完全相同，不同的仅是将实施例1步骤3中的XPhos配体替换为等摩尔量的正丁基二(1-金刚烷基)膦配体(缩写Ad2P(n-Bu)，结构如L31所示)。
制备得到的产品结构式如下所示，产品质量为557.8mg，收率91.3％。
实施例3
本实施例提供一种环钯催化剂的制备方法，其步骤、反应条件等均与实施例1完全相同，不同的仅是将实施例1步骤3中的XPhos配体替换为等摩尔量的2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(缩写RuPhos，结构如L4所示)。
制备得到的产品结构式如下所示，产品质量为633.5mg，收率88.1％。
实施例4
本实施例提供一种环钯催化剂的制备方法，其步骤、反应条件等均与实施例1完全相同，不同的仅是将实施例1步骤3中的XPhos配体替换为等摩尔量的2-二(1-金刚烷基)膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(结构如L13所示)。
制备得到的产品结构式如下所示，产品质量为853.5mg，收率95.5％。
实施例5
本实施例提供一种环钯催化剂的制备方法，其步骤、反应条件等均与实施例1完全相同，不同的仅是将实施例1步骤3中的XPhos配体替换为等摩尔量的2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(缩写t-BuXPhos，结构如L21所示)。
制备得到的产品结构式如下所示，产品质量为611.4mg，收率90.1％。
将实施例1中的XPhos配体替换为等摩尔量的本发明限定的其他膦配体(L1～L31中的膦配体)，均可制备得到含对应膦配体的环钯催化剂。
应用于C-C交叉偶联反应
应用实施例1
氮气保护下，向1L三口瓶至加入4-丙基溴苯(39.8g，0.2mol，1eq)、4-乙氧基-2,3-二氟苯硼酸(44.4g，0.22mol，1.1eq)、碳酸钠(42.4g、0.4mol，2eq)，以及甲苯300mL、乙醇100mL，然后搅拌溶解，加入实施例1制备的环钯催化剂(0.2g、0.27mmol，0.00135eq)，加热搅拌至回流，反应8h，取样原料4-丙基溴苯反应完全，将反应液降至室温，向反应液中加入200mL水，分液，萃取，水洗，浓缩，得到土黄色粗品，减压精馏，无水乙醇重结晶，得到4-乙氧基-2,3-二氟-4'-丙基-1,1'-联苯，白色晶体，49.1g，收率88.9％，GC纯度99.91％。
应用实施例2
与应用实施例1相同，不同的仅是将其加入的环钯催化剂替换为等量的实施例2制备的催化剂，偶联反应时间为4h，取样原料4-丙基溴苯反应完全，最终产物4-乙氧基-2,3-二氟-4'-丙基-1,1'-联苯的质量为51.5g，收率93.3％，GC纯度99.93％。
应用实施例3
与应用实施例1相同，不同的仅是将其加入的环钯催化剂替换为等量的实施例3制备的催化剂，偶联反应时间为8h，取样原料4-丙基溴苯反应完全，最终产物4-乙氧基-2,3-二氟-4'-丙基-1,1'-联苯的质量为47.0g，收率85.1％，GC纯度99.94％。
应用实施例4
与应用实施例1相同，不同的仅是将应用实施例1中的反应温度替换为40℃～45℃，反应时间10h，取样原料4-丙基溴苯反应完全，最终产物4-乙氧基-2,3-二氟-4'-丙基-1,1'-联苯的质量为49.0g，收率88.8％，GC纯度99.93％。
对比应用实施例1和应用实施例4可以证明，本发明实施例提供的环钯催化剂即便是在低温条件下也可以达到高效催化C-C交叉偶联反应的效果，反应收率和纯度无降低。
将实施例4-5制备的催化剂应用于与上述应用实施例1相同的反应体系中，最终产物的收率也可达到85％以上，纯度可达到99.9％以上。采用本发明其他膦配体按照实施例1制备得到的对应环钯催化剂，应用于与上述相同的反应体系中，最终产物的收率均可达到80％以上，纯度均可达到99.9％以上。
对比例1
本对比例与应用实施例1相同，不同的仅是将应用实施例1中的环钯催化剂替换为等物质的量的XPhos配体和等物质的量的Pd(dba)2。偶联反应时间为8h，取样原料4-丙基溴苯剩余约15％，偶联反应10h，取样原料4-丙基溴苯剩余约11％，最终产物4-乙氧基-2,3-二氟-4'-丙基-1,1'-联苯的质量为39.2g，收率71.0％，GC纯度99.88％。
对比例2
本对比例与应用实施例1相同，不同的仅是将应用实施例1中的环钯催化剂替换为等物质的量的XPhos配体和等物质的量的Pd(OAc)2。偶联反应时间为8h，取样原料4-丙基溴苯剩余约14％，偶联反应10h，取样原料4-丙基溴苯剩余约12％，最终产物4-乙氧基-2,3-二氟-4'-丙基-1,1'-联苯的质量为37.8g，收率68.5％，GC纯度99.85％。
应用于C-N交叉偶联反应
应用实施例1
氮气保护下，向1L三口瓶中加入51.3g 4-溴联苯(0.22mol)、2-氯咔唑40.3g(0.2mol)、叔丁醇钠38.4g(0.4mol)以及甲苯400mL，搅拌溶解，加入实施例3制备的环钯催化剂0.2g(0.28mmol)，加热搅拌至回流，反应5h，取样原料2-氯咔唑反应完全(＜0.01％)，将反应液降至室温，取水300mL加入反应液中，分液，萃取，水洗，浓缩，得到淡黄色粗品，用甲基环烷基溶解后，过硅胶柱纯化，将纯化液于甲基环己烷中重结晶，得到N-(4-联苯基)-2-氯咔唑白色晶体65.8g，收率93.0％，HPLC纯度99.95％。
应用实施例2
与应用实施例1相同，不同的仅是将环钯催化剂替换为实施例2制备的环钯催化剂，偶联反应6h，取样原料2-氯咔唑反应完全(＜0.02％)，最终产物N-(4-联苯基)-2-氯咔唑白色晶体64.5g，收率91.1％，HPLC纯度99.96％。
将实施例1、实施例4-5制备的催化剂应用于与上述应用实施例1相同的反应体系中，最终产物的收率也可达到90％以上，纯度可达到99.9％以上。采用本发明其他膦配体按照实施例1制备得到的对应环钯催化剂，应用于与上述相同的反应体系中，最终产物的收率均可达到85％以上，纯度均可达到99.9％以上。
应用对比例1
本对比例与应用实施例1相同，不同的仅是将应用实施例1中的环钯催化剂替换为等物质的量RuPhos配体和等物质的量的Pd(dba)2。偶联反应时间为5h，取样原料2-氯咔唑剩余约7％，偶联反应8h，取样原料2-氯咔唑剩余约3％，最终产物N-(4-联苯基)-2-氯咔唑的质量为53.9g，收率76.2％，HPLC纯度99.74％。
应用对比例2
本对比例与应用实施例1相同，不同的仅是将应用实施例1中的环钯催化剂替换为等物质的量的甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(简称RuPhos Pd G3)。偶联反应时间为5h，取样原料2-氯咔唑剩余约2.5％，偶联反应8h，取样原料2-氯咔唑剩余约0.4％，最终产物N-(4-联苯基)-2-氯咔唑的质量为63.0g，收率89.0％，HPLC纯度99.72％，其中，含杂质N-(4-联苯基)咔唑0.065％，该杂质来源于RuPhos Pd G3活化时产生的咔唑。
综上所述，本发明提供的环钯催化剂，具有优异的催化活性，可有效提高交叉偶联反应的反应效率，降低反应温度，使反应在更温和的条件下高效进行，且催化剂用量低，催化活性稳定，有利于提高反应的重复性，同时，反应过程中，催化剂活化不会引入衍生杂质，不会对交叉偶联反应造成不良影响，从而有利于显著提高目标产物的收率和纯度，在交叉偶联反应领域应用前景极为广阔。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种环钯催化剂前体，其特征在于，其结构如式(I)所示：
2.权利要求1所述的环钯催化剂前体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，惰性气氛下，有机溶剂中，3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷与金属镁进行格氏反应，得到3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁；
S2，惰性气氛下，在有机溶剂和可溶性锌盐条件下，3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁与1,5-环辛二烯二氯化钯进行交换反应，得式(Ⅴ)所示的中间体；
S3，式(Ⅴ)所示的中间体在碱性条件下进行合环反应，得式(I)所示的环钯催化剂前体。
3.如权利要求2所述的环钯催化剂前体的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1，惰性气氛下，将金属镁加入有机溶剂中，滴加3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷溶液，升温回流反应，得3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液；
S2，惰性气氛下，将可溶性锌盐加入有机溶剂中，滴加所述3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁溶液，滴加结束后，加入1,5-环辛二烯二氯化钯，搅拌反应，过滤，得式(Ⅴ)所示中间体的反应液；
S3，向所述式(Ⅴ)所示中间体的反应液中加入强碱溶液，搅拌反应，得式(I)所示的环钯催化剂前体。
4.如权利要求3所述的环钯催化剂前体的制备方法，其特征在于，S1和S2中，所述有机溶剂均为四氢呋喃；和/或
S1中，所述金属镁与3-甲基-3-苯基-1-氯丁烷的摩尔比为1～1.3:1；和/或
S2中，所述可溶性锌盐为无水氯化锌；和/或
S2中，所述1,5-环辛二烯二氯化钯、3-甲基-3-苯基-1-丁基氯化镁与可溶性锌盐的摩尔比为1:1:1～1.2；和/或
S2中，所述搅拌反应的温度为5℃～30℃，反应时间为10h～20h；和/或
S3中，所述搅拌反应的温度为5℃～30℃，反应时间为1h～4h。
5.一种环钯催化剂，其特征在于，其结构如式(Ⅱ)所示：
其中，L为膦配体。
6.如权利要求5所述的环钯催化剂，其特征在于，所述膦配体的结构式如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：
其中，R选自环己基、1-金刚烷基或叔丁基；
R1～R9分别独立地选自H、D、NMe2、CF3、CN、F、1-金刚烷基、C1～C6烷基或烷氧基、C3～C6环烷基、苯基、含一个或两个N、O、S的六元杂芳基；
R10选自1-金刚烷基或叔丁基；
R11选自C1～C8烷基、C3～C8环烷基、苄基、苯基、苯乙基、4-甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、2-二甲氨基苯基、2-(N-吗啉基)苯基、3-(N-吗啉基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基。
7.如权利要求6所述的环钯催化剂，其特征在于，所述膦配体选自如L1-L36化合物中的一种或多种：
8.一种权利要求5-7任一项所述的环钯催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：惰性气氛下，将所述环钯催化剂前体和膦配体加入有机溶剂中，搅拌反应，得式(Ⅱ)所示的环钯催化剂。
9.如权利要求8所述的环钯催化剂的制备方法，其特征在于，所述环钯催化剂前体和膦配体的摩尔比为1:1～1.2；和/或
所述搅拌反应的温度为30℃～60℃，反应时间为1h～2h。
10.权利要求1所述的环钯催化剂前体或权利要求3-5任一项所述的环钯催化剂在交叉偶联反应中的应用。
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