CN117120400A - 用于生产高级直链烷烃的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用组合的生物技术和化学方法生产高级直链烷烃的方法。特别地，本发明涉及经由高级烷酮，即包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6‑十一烷酮，生产包含7至28个碳原子的直链烷烃、优选十一烷。
Description
本发明涉及使用组合的生物技术和化学方法生产高级直链烷烃的方法。特别地，本发明涉及经由高级烷酮，即包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十一烷酮，生产包含7至28个碳原子的直链烷烃、优选十一烷。
为了减少二氧化碳排放，需要更换或改进现如今的燃料。国家和国际法规/法律都要求运输部门大幅节约二氧化碳。为了满足这些要求，现有车辆(卡车、公共汽车、喷气机等)也必须减少它们的二氧化碳排放。节约的一种解决方案可以是通过使用二氧化碳和可再生氢气或低级烷酸(例如乙酸或丁酸)合成的，作为原料基础由其制成的燃料或燃料组分，例如高级直链烷烃(诸如十一烷)。因此，需要提供一种由简单的有机化合物(诸如乙醇)和/或低级直链烷酸(诸如乙酸或丁酸)开始生产高级烷烃诸如十一烷的方法。现如今，大部分乙醇已经由植物从空气中分离出来的二氧化碳生产。甘蔗、玉米或植物残渣等植物被用来由阳光和源自空气的二氧化碳形成葡萄糖衍生物。或者，乙醇也可以使用产乙酸生物体如梭状芽孢杆菌由二氧化碳、氢气和一氧化碳形成。
提供方法的需要通过由乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸生产包含7至28个碳原子的直链烷烃的方法来满足，该方法包括
(a)使乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸或其任何盐与至少一种能够进行两碳链延伸的微生物接触，以产生作为中间体的包含4至7个碳原子的直链烷酸和/或其盐和/或其酯；
(b)使用至少一种提取剂提取来自(a)的中间体、其盐和/或其酯，其中所述提取剂包含：至少一种烷基氧化膦和任选存在的至少一种包含至少12个碳原子的烷烃；或至少一种三烷基胺和至少一种包含至少12个碳原子的烷烃；或支链高级醇如2-辛基十二烷醇；
(c)使来自(b)的经提取的中间体和/或其酯和任选存在的包含1至22个碳原子的另一种烷酸与至少一种酮化催化剂接触，得到包含7至28个碳原子的直链烷酮；
(d)使来自步骤(c)的包含7至28个碳原子的直链烷酮与至少一种氢化金属催化剂接触，用于将包含7至28个碳原子的直链烷酮催化氢化成相应的包含7至28个碳原子的直链仲烷醇；
(e)在酸性非均相催化剂存在下使仲烷醇脱水以形成相应的包含7至28个碳原子的直链烯烃；和
(f)使在步骤(e)中获得的包含7至28个碳原子的直链烯烃与至少一种氢化金属催化剂接触，用于催化氢化成相应的包含7至28个碳原子的直链仲烷烃；
或使用提供脱水和氢化性质的催化剂或催化剂混合物将步骤(e)和(f)组合成一个单步骤，从而将在步骤(d)中获得的包含7至28个碳原子的直链仲烷醇直接氢解成相应的包含7至28个碳原子的直链烷烃。
步骤(a)中能够进行碳链延伸以产生包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的微生物可以是能够根据图1进行碳链延伸的任何生物体(Jeon et al.BiotechnolBiofuels(2016)9:129)。碳链延伸途径也公开于Seedorf,H.,et al.,2008。根据本发明的任何方面的微生物还可以包括如下的微生物，该微生物在它们的野生型形式下不能进行碳链延伸，但由于基因修饰而获得了这种特性。特别地，(a)中的微生物可以选自食一氧化碳梭菌(Clostridiumcarboxidivorans)和克氏梭菌(Clostridium kluyveri)，更特别地，根据本发明的任何方面的微生物可以是克氏梭菌。
图1显示了碳链延伸的微生物代谢途径，诸如(a)通过梭菌属(Clostridium)和丁酸弧菌属(Butyrivibrio)产生丁酸(C4)(Kim BH,et al.Appl Environ Microbiol.1984；48(4):764–70)和(b)在埃氏巨型球菌(Megasphaera elsdenii)和克氏梭菌中假定的己酸产生(Khan MA.Melbourne:Victoria University；2006)。
在根据本发明的方法中，包含2至5个碳原子的直链烷酸可以是乙酸，并且包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸可以是丁酸和己酸。
在根据本发明的方法中，包含2至5个碳原子的直链烷酸可以是丙酸，并且包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸可以是戊酸。
在根据本发明的方法中，包含2至5个碳原子的直链烷酸可以是丁酸，并且包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸可以是己酸。
在根据本发明的方法中，包含2至5个碳原子的直链烷酸可以是戊酸，并且包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸可以是庚酸。
在根据本发明的方法的优选实施方案中，包含2至5个碳原子的直链烷酸优选地是乙酸，并且包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸优选地是己酸或其酯，步骤(a)至(c)中的中间体烷酸优选地是己酸，步骤(c)和(d)中包含7至28个碳原子的直链烷酮优选地是6-十一烷酮，步骤(d)和(e)中以及组合的步骤(e)和(f)中的相应直链仲烷醇优选地是6-十一烷醇，步骤(e)和(f)中的直链烯烃优选地是5-十一烯，并且直链烷烃优选地是十二烷。
根据本发明的任何方面的(b)中的提取步骤允许相对于所用提取剂的量的产率增加。例如，小于50重量％的提取剂可用于提取相同量的己酸，就好像仅使用纯烷烃一样。因此，用小体积的提取剂，可以提取更大产率的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸，例如己酸。提取剂对微生物也没有危害。因此，当根据本发明的任何方面以生物技术生产中间体直链烷酸(例如己酸)时，可以存在根据本发明的任何方面的提取剂。因此，根据本发明的任何方面的水性培养基，特别是在分离包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的步骤(b)之后，可以再循环回到步骤(a)中。该再循环步骤允许微生物被再循环和再利用，因为根据本发明的任何方面的提取剂对微生物无毒。在根据本发明的任何方面的方法中再循环水性培养基的该步骤具有的进一步优点是使未在第一循环中最初从步骤(b)中提取的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的残余物有机会再一次被提取或如与水性培养基被再循环的次数一样多地被提取。此外，包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)可以通过蒸馏容易地从根据本发明的任何方面的提取剂中分离出来。这是因为包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)至少在比提取剂低得多的沸点下蒸馏，并且在经由蒸馏分离之后，提取剂可以容易地再循环。
根据本发明的方法还可以包括从水性培养基中提取被分离的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的步骤。被分离的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)可以是指可以从已经产生中间体直链烷酸(例如己酸)的培养基中分离的中间体直链烷酸(例如己酸)。在一个实例中，中间体直链烷酸(例如己酸)可在水性培养基(例如，通过特定细胞由碳源产生中间体直链烷酸(例如己酸)的发酵培养基)中生产。被分离的中间体直链烷酸(例如己酸)可以指从水性培养基中提取的己酸。特别地，提取步骤允许从水性培养基中分离过量的水，从而形成含有经提取的含有4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的混合物。
提取剂也可以称为“提取介质(extraction medium)”或“提取介质(extractingmedium)”。提取剂可用于从水性培养基中提取/分离根据本发明的任何方法产生的含有4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)，其中包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)是最初产生的。在提取步骤结束时，可以从水性培养基中除去过量的水，从而得到含有经提取的含有4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的提取剂。特别地，在提取步骤结束时，在提取并移除包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的情况下，所剩余的可以是具有用于生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的细胞的发酵培养基，然后可以将这些细胞与发酵培养基一起再循环用于步骤(a)。技术人员将能够确定在第一循环之后是否需要补充发酵培养基和/或细胞。特别地，根据本发明的任何方面的第一循环包括一轮步骤(a)至(c)。培养基和/或细胞然后可以从第二循环开始再循环。提取剂可以包含可以导致从水性培养基中提取己酸的有效手段的化合物的组合。特别地，提取剂可以包含
-至少一种烷基氧化膦和至少一种包含至少12个碳原子的烷烃；或
-至少一种三烷基胺和至少一种包含至少12个碳原子的烷烃。
根据本发明的任何方面的提取剂可以有效地将包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)提取到提取剂中。烷基氧化膦或三烷基胺和至少一种烷烃的混合物的这种提取剂可被认为适用于根据本发明的任何方面的方法，因为该混合物在发酵培养基的存在下有效地提取所需的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)。特别地，烷基氧化膦或三烷基胺和至少一种烷烃的混合物可以被认为比本领域目前已知的用于提取包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的任何方法工作得更好，因为它不需要任何特殊设备来进行，并且它相对容易以高的产物收率进行。此外，根据本发明的任何方面的提取剂也对根据步骤(a)的微生物无毒。
提取剂中的烷烃可以包含至少12个碳原子。特别地，烷烃可以包含至少12-18个碳原子。在一个实例中，烷烃可选自十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷和十八烷。在另一个实例中，提取剂可以包含烷烃的混合物。提取剂中的烷烃可以用作烷基氧化膦和/或三烷基胺的溶剂。烷烃在提取剂中的存在使提取温度保持在低温下，从而使反应温度和提取温度在35℃–45℃之间。更特别地，步骤(a)的反应温度和提取温度可以是根据本发明的任何方面的细菌的最佳温度，即37-40℃，更特别地约37℃。使这两个过程同时进行具有的额外优点是能够在提取步骤和保留细胞以用于进行产生更多烷酸的进一步反应期间提取烷酸。(产生烷酸的)反应和(烷酸的)提取的两个过程都可以在同一个锅中进行。在另一个实例中，两个过程发生在2个不同的锅中。根据本发明的任何方面使用的烷烃包含至少12至18个碳原子，因为与具有少于12个碳原子的烷烃相比，这提高了烷烃的沸点。烷烃的高沸点使得能够通过本领域已知的任何方法例如蒸馏执行从提取剂中分离目标产物(烷酸)，使得提取剂可以从烷酸中分离并重复使用。蒸馏可以在150–350℃的温度下进行。
烷基氧化膦具有通式OPX3，其中X为烷基。根据本发明的任何方面的合适烷基氧化膦包括由直链、支链或环状烃组成的烷基，所述烃由1至约100个碳原子和1至约200个氢原子组成。特别地，根据本发明的任何方面的关于烷基氧化膦所用的“烷基”可以是指具有1至20个碳原子、通常4至15个碳原子、或6至12个碳原子的烃基，并且其可以由直链、环状、支链或这些的混合物组成。烷基氧化膦在每个磷原子上可以具有一至三个烷基。在一个实例中，烷基氧化膦在P上具有三个烷基。在一些实例中，所述烷基可包含取代C4-C15或C6-C12烷基的一个碳的氧原子，条件是氧原子不连接到烷基氧化膦的P。
通常，烷基氧化膦选自三辛基氧化膦、三丁基氧化膦、辛基氧化膦及其混合物。甚至更特别地，烷基氧化膦可以是三辛基氧化膦(TOPO)。
三烷基胺是由其三个氢原子被烷基取代的氨(NH3)衍生的有机化合物。三烷基胺的实例是二甲基乙胺、甲基二乙胺、三乙胺、二甲基正丙胺、二甲基异丙胺、甲基二正丙胺、二甲基丁胺、三辛基胺等。特别地，在根据本发明的任何方面的提取剂中使用的三烷基胺可以不溶于水，并且可以是三辛胺。
在一个实例中，根据本发明的任何方面的提取剂可以是烷基氧化膦或三烷基胺与至少一种烷烃的组合。特别地，烷烃可以包含至少12个碳原子。更特别地，烷烃可以包含12-18个碳原子。在一个实例中，烷烃可选自十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷和十八烷。在另一个实例中，烷烃可以是烷烃的混合物。
在另一个实例中，提取剂可以包含烷烃的混合物。甚至更特别地，根据本发明的任何方面的提取剂可以是TOPO和十四烷或十六烷的组合。在一个实例中，根据本发明的任何方面的提取剂可以是包含12至18个碳原子的烷烃的混合物与TOPO的组合。
三辛基氧化膦(TOPO)是一种具有式OP(C8H17)3的有机磷化合物。TOPO可以是与至少一种根据本发明的任何方面的烷烃一起的提取剂的一部分。特别地，TOPO和包含至少12个碳原子的烷烃的混合物可以包含相对于烷烃约1∶100至1∶10重量比的TOPO。更特别地，根据本发明的任何方面的提取剂中TOPO与烷烃的重量比可以为约1∶100、1∶90、1∶80、1∶70、1∶60、1∶50、1∶40、1∶30、1∶25、1∶20、1∶15或1∶10。甚至更特别地，TOPO与烷烃的重量比可以在1∶90至1∶10、1∶80至1∶10、1∶70至1∶10、1∶60至1∶10、1∶50至1∶10、1∶40至1∶10、1∶30至1∶10或1∶20至1∶10的范围内选择。TOPO与烷烃的重量比可以在1∶40至1∶15、或1∶25至1∶15之间。在一个实例中，TOPO与烷烃的重量比可以为约1∶15。在该实例中，烷烃可以是十六烷，因此TOPO与十六烷的重量比可以为约1∶15。
在另一个实例中，当提取剂包含与TOPO在包含至少12个碳原子的烷烃中的溶解度相比更易溶解于在提取剂中使用的烷烃中的烷基氧化膦或三烷基胺时，烷基氧化膦(TOPO除外)或三烷基胺与烷烃的重量比可以为1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。在一个实例中，提取剂可以是三己基氧化膦，并且三己基氧化膦与烷烃的比率可以为1∶1。在其它实例中，提取剂可以是低级链烷基氧化膦，并且低级链烷基氧化膦与烷烃的比率可以为2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。在这种情况下，低级链烷基氧化膦是指具有C1-C4烷基的氧化膦。在另一个实例中，提取剂可以是三烷基胺，已知其比氧化膦在烷烃中更可溶。例如，三烷基胺可以是三辛胺(TOA)，其可以与烷烃以至多1∶1的比率存在于根据本发明的任何方面的提取剂中。较低链长的胺可以以甚至更高的比率使用。在其它实例中，提取剂可以是低级链三烷基胺，并且低级链三烷基胺与烷烃的比率可以为2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。在这种情况下，低级链烷基氧化膦是指具有C1-C4烷基的氧化膦。
本文中使用的术语“约”是指20％以内的变化。特别地，本文中使用的术语“约”是指给定测量或值的+/-20％、更特别地+/-10％、甚至更特别地+/-5％。
优选地，在根据本发明的方法的步骤(b)中，烷基氧化膦选自三辛基氧化膦、辛基氧化膦及其混合物，优选三辛基氧化膦(TOPO)，并且烷烃选自十五烷、十六烷、十七烷、十八烷和十四烷，优选十四烷，优选地TOPO与十四烷的重量比在1∶100至1∶10之间。
优选地，根据本发明的方法的步骤(b)中的水性培养基的pH保持在5.5和8之间。
在根据本发明的任何方面的步骤(a)中，将乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸、丙酸、丁酸或戊酸)，或其任何盐与至少一种能够进行两碳链延伸的微生物接触，以产生包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸、丁酸或戊酸)，和/或其盐和/或其酯。
在一个实例中，碳源可以是乙醇与至少一种选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐(丁酸盐)和戊酸盐的其他碳源的组合。特别地，碳源可以是乙醇和乙酸盐。在另一个实例中，碳源可以是乙醇和丁酸(丁酸)的组合。在一个实例中，碳底物可以是单独的乙醇。在另一个实例中，碳底物可以是单独的包含2至5个碳原子的直链烷酸，例如乙酸盐。
包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)和/或乙醇的来源可以根据可用性而变化。在一个实例中，乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)可以是合成气(合成气)或本领域已知的任何碳水化合物的发酵产物。特别地，用于产生包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)和/或乙醇的碳源可以选自醇、醛、葡萄糖、蔗糖、果糖、右旋糖、乳糖、木糖、戊糖、多元醇、己糖、乙醇和合成气。来源的混合物可以用作碳源。
甚至更特别地，碳源可以是合成气(合成气)。合成气可以在至少一种产乙酸细菌的存在下转化成乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸，例如乙酸盐。
关于包含二氧化碳和/或一氧化碳的底物的来源，技术人员将理解，存在作为碳源的许多用于提供CO和/或CO2的可能来源。合成气或合成气源可以例如来源于水或CO2的蒸汽重整、部分氧化或电化学合成。可以看出，在实践中，作为本发明的碳源，可以使用能够向微生物提供足够量的碳的任何气体或任何气体混合物，使得包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)和/或乙醇可以由CO和/或CO2源形成。
通常，对于本发明的产乙酸细胞，碳源包含至少50重量％、至少70重量％、特别是至少90重量％的CO2和/或CO，其中重量百分比％涉及可用于根据本发明的任何方面的细胞的所有碳源。可以提供碳材料源。
气体形式的碳源的实例包括通过酵母发酵或梭菌发酵产生的废气，诸如合成气、烟道气和炼油厂气体。这些废气是由含纤维素材料的气化、或煤气化形成的。在一个实例中，这些废气不一定作为其他过程的副产物产生，而是可以专门生产以与本发明的混合培养物一起使用。
用于生产在根据本发明的任何方面的步骤(a)中使用的包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)和/或乙醇的碳源可以是合成气。合成气可以例如作为煤气化的副产物来生产。因此，微生物能够将作为废物的物质转化为有价值的资源。
在另一个实例中，合成气可以是广泛可得的、低成本的农业原料的气化的副产物，与本发明的混合培养物一起使用以生产取代和未取代的有机化合物。
可以转化为合成气的原料有很多实例，因为几乎所有形式的植物都可以用于此目的。特别地，原料选自多年生禾草诸如芒草、玉米渣，加工废料诸如锯末等。
通常，合成气可以在干燥生物质的气化装置中主要通过热解、部分氧化和蒸汽重整获得，其中合成气的主要产物是CO、H2和CO2。合成气也可以是CO2的电解的产物。技术人员将理解进行CO2的电解以产生包含所需量的CO的合成气的合适条件。
通常，首先处理从气化过程获得的合成气的一部分，以优化产品产率，并避免形成焦油。合成气中不需要的焦油和CO的裂化可以使用石灰和/或白云石进行。
总效率、乙醇和/或乙酸盐生产率和/或总碳捕获可取决于连续气流中CO2、CO和H2的化学计量。所应用的连续气流可以具有组成CO2和H2。特别地，在连续气流中，CO2的浓度范围可以为约10–50重量％、特别地3重量％，H2将在44重量％至84重量％内、特别是在64重量％至66.04重量％内。在另一个实例中，连续气流还可以包含惰性气体，如N2，最高达50重量％的N2浓度。
更特别地，包含CO和/或CO2的碳源在连续气流中接触产乙酸细胞。甚至更特别地，连续气流包含合成气。这些气体可以例如使用通向水性培养基的喷嘴、玻璃料、将气体供应到水性培养基中的管道内的膜等来供应。
本领域技术人员将理解，可能有必要以相关间隔监测料流的组成和流速。可以通过改变组成料流的比例来实现对料流的组成的控制，以实现目标或期望的组成。混合料流的组成和流速可以通过本领域已知的任何手段进行监测。在一个实例中，该系统适配为连续监测至少两股料流的流速和组成，并将它们合并以在具有最佳组成的连续气流中产生单一共混的底物料流，以及用于将优化的底物料流传送到发酵罐的装置。
还原剂，例如氢气，可以与碳源一起供应。特别地，当供应和/或使用CO和/或CO2时，可以供应这种氢气。在一个实例中，氢气是所存在的合成气的一部分。在另一个实例中，在合成气中的氢气不足的情况下，可以供应额外的氢气。
本文使用的术语“产乙酸细菌”是指能够执行Wood-Ljungdahl途径并因此能够将CO、CO2和/或氢气转化为包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)的微生物。这些微生物包括如下的微生物，所述微生物的野生类型形式不具有Wood-Ljungdahl途径，但由于基因修饰而获得了这种特性。这种微生物包括但不限于大肠杆菌(E.coli)细胞。这些微生物也可以被称为一氧化碳营养细菌。目前，本领域已知21种不同属的产乙酸细菌(Drake etal.,2006)，并且这些也可包括一些梭菌属(Drake&Kusel,2005)。这些细菌能够使用二氧化碳或一氧化碳作为碳源，以氢气作为能源(Wood,1991)。此外，醇、醛、羧酸以及许多己糖也可以用作碳源(Drake et al.,2004)。导致乙酸盐形成的还原途径被称为乙酰辅酶A或Wood-Ljungdahl途径。
特别地，产乙酸细菌可以选自潮湿厌氧醋菌(Acetoanaerobium notera)(ATCC35199)、长醋丝菌(Acetonema longum)(DSM 6540)、甲醇醋酸杆菌(Acetobacteriumcarbinolicum)(DSM 2925)、苹果酸醋酸杆菌(Acetobacterium malicum)(DSM 4132)、醋酸杆菌属第446号物种(Acetobacterium species no.446)(Morinaga et al.,1990,J.Biotechnol.,Vol.14,p.187-194)、威氏醋酸杆菌(Acetobacterium wieringae)(DSM1911)、伍氏醋酸杆菌(Acetobacterium woodii)(DSM 1030)、巴氏嗜喊菌(Alkalibaculumbacchi)(DSM22112)、闪烁古生球菌(Archaeoglobus fulgidus)(DSM 4304)、生产布劳特氏菌(Blautia producta)(DSM 2950,以前为生产瘤胃球菌(Ruminococcus productus)，以前为产生消化链球菌(Peptostreptococcus productus))、食甲基丁酸杆菌(Butyribacterium methylotrophicum)(DSM 3468)、醋酸梭菌(Clostridium aceticum)(DSM 1496)、乙醇梭菌(Clostridium autoethanogenum)(DSM 10061、DSM 19630和DSM23693)、食一氧化碳梭菌(DSM 15243)、考斯凯特梭菌(Clostridium coskatii)(ATCC编号PTA-10522)、德雷克氏梭菌(Clostridium drakei)(ATCC BA-623)、蚁酸醋酸梭菌(Clostridium formicoaceticum)(DSM 92)、乙二醇梭菌(Clostridium glycolicum)(DSM1288)、扬氏梭菌(Clostridium ljungdahlii)(DSM 13528)、扬氏梭菌(Clostridiumljungdahlii)C-01(ATCC 55988)、扬氏梭菌(Clostridium ljungdahlii)ERI-2(ATCC55380)、扬氏梭菌(Clostridium ljungdahlii)O-52(ATCC 55989)、马犹姆贝梭菌(Clostridium mayombei(DSM 6539)、食甲氧基苯甲酸梭菌(Clostridiummethoxybenzovorans)(DSM 12182)、拉氏梭菌(Clostridium ragsdalei)(DSM 15248)、粪味梭菌(Clostridium scatologenes)(DSM757)、梭菌属物种ATCC 29797(Schmidt et al.,1986,Chem.Eng.Commun.,Vol.45,p.61-73)、库氏脱硫肠状菌(Desulfotomaculumkuznetsovii)(DSM 6115)、热苯脱硫肠状菌热互养共栖亚种(Desulfotomaculumthermobezoicum subsp.thermosyntrophicum)(DSM 14055)、粘液真杆菌(Eubacteriumlimosum)(DSM 20543)、噬乙酸甲烷八叠球菌(Methanosarcina acetivorans)C2A(DSM2834)、穆尔氏菌属(Moorella)物种HUC22-1(Sakai et al.,2004,Biotechnol.Let.,Vol.29,p.1607-1612)、热醋穆尔氏菌(Moorella thermoacetica)(DSM 521，以前为热醋酸梭菌(Clostridium thermoaceticum))、热自养穆尔氏菌(Moorella thermoautotrophica)(DSM 1974)、普氏醋菌(Oxobacter pfennigii)(DSM 322)、食空气鼠孢菌(Sporomusaaerivorans)(DSM 13326)、卵形鼠孢菌(Sporomusa ovata)(DSM 2662)、森林土壤醋酸鼠孢菌(Sporomusa silvacetica)(DSM 10669)、球形鼠孢菌(Sporomusa sphaeroides)(DSM2875)、白蚁鼠孢菌(Sporomusa termitida)(DSM 4440)和凯伍热厌氧菌(Thermoanaerobacter kivui)(DSM2030，以前为凯伍产醋菌(Acetogenium kivui))。
更具体地，可以使用食一氧化碳梭菌的菌株ATCC BAA-624。甚至更特别地，可以使用如例如U.S.2007/0275447和U.S.2008/0057554中所述的食一氧化碳梭菌的标记为“P7”和“P11”的细菌菌株。
另一种特别合适的细菌可以是扬氏梭菌。特别地，选自扬氏梭菌PETC(Clostridium ljungdahlii PETC)、扬氏梭菌ERI2(Clostridium ljungdahlii ERI2)、扬氏梭菌COL(Clostridium ljungdahlii COL)和扬氏梭菌O-52(Clostridium ljungdahliiO-52)的菌株可用于将合成气转化为己酸。这些菌株例如描述在WO 98/00558、WO 00/68407、ATCC 49587、ATCC 55988和ATCC 55989中。
包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或酯，例如己酸的生产源自包含2至5个碳原子(例如乙酸盐)的直链烷酸酯和/或来自合成气的乙醇，并且可以涉及将产乙酸细菌与能够碳链延伸的微生物结合使用。例如，扬氏梭菌可以与克氏梭菌同时使用。在另一个实例中，单个产乙酸细胞可能能够具有两种生物体的活性。例如，产乙酸细菌可以是能够执行Wood-Ljungdahl途径和碳链延长途径二者的食一氧化碳梭菌。
例如，在根据本发明的任何方面的步骤(a)中使用的乙醇和/或乙酸盐可以是合成气发酵的产物，或者可以通过其他手段获得。然后可以在步骤(a)中使乙醇和/或乙酸盐与微生物接触。
如本文中使用的术语“接触”是指使微生物与乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸(例如乙酸盐)之间直接接触。在一个实例中，乙醇是碳源，并且步骤(a)中的接触包括使乙醇与步骤(a)的微生物接触。接触可以是直接接触或是可以包括将细胞与乙醇分离的膜等的间接接触或细胞和乙醇可以保持在两个不同的隔室等中的间接接触。例如，在步骤(b)中，包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯，例如己酸和提取介质可以在不同的隔室中。
根据本发明的任何方面，能够生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯，例如己酸的微生物可以用本领域中通常已知的用于培养细菌的任何培养基、底物、条件和方法进行培养。这允许使用生物技术方法生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)。根据用于生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的微生物，合适的生长培养基、pH、温度、搅拌速率、接种物水平和/或需氧、微需氧或厌氧条件是不同的。本领域技术人员将理解实施根据本发明的任何方面的方法所必需的其他条件。特别地，容器(例如发酵罐)中的条件可以根据所使用的微生物而变化。适合微生物最佳运作的条件的变化在技术人员的知识范围内。
在一个实例中，所述方法，特别是根据本发明的任何方面的步骤(a)，可以在pH介于5和8、介于5.5和8、或介于5.5和7之间的水性培养基中进行。压力可以介于1和10巴之间。微生物可以在约20℃至约80℃的温度下培养。在一个实例中，微生物可以在37℃下培养。
在一些实例中，为了微生物的生长和其生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)，水性培养基可以包含适用于生长微生物或促进生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的任何营养物、成分、和/或补充剂。特别地，所述水性培养基可以包含以下中的至少一种：碳源、氮源，例如铵盐、酵母提取物或蛋白胨；矿物质；盐类；辅因子；缓冲剂；维生素；以及可以促进细菌生长的任何其他成分和/或提取物。所使用的培养基必须适合特定菌株的要求。各种微生物培养基的描述见《普通细菌学方法手册(Manual of Methods for General Bacteriology)》。
术语“水溶液”或“培养基”包含任何包含水主要包含水作为溶剂的溶液，溶剂可以用于将根据本发明的任何方面的细胞至少暂时地保持在代谢活性和/或活的状态，并且如果必需的话包含任何额外的底物。本领域技术人员熟悉许多水溶液的制备，通常称为可用于保持和/培养细胞的培养基，例如在大肠杆菌的情况下为LB培养基，在扬式梭菌的情况下可以使用ATCC 1754-培养基。作为水溶液使用最小培养基(即具有相当简单的组成的培养基)是有利的，所述最小培养基与复杂培养基相反只包含对于将细胞保持在代谢活性和/或活的状态所不可缺少的盐和营养物的最小集合，以避免不需要的副产品对产物的不必要污染。例如，M9培养基可以用作最小培养基。将细胞与碳源孵育足够长以产生期望的产物。例如，孵育至少1、2、4、5、10或20小时。所选择的温度必须使得根据本发明的任何方面的细胞保持有催化能力和/或代谢活性，例如10-42℃、优选30-40℃、特别地32-38℃，如果细胞是扬式梭菌细胞的话。根据本发明的任何方面的水性培养基还包括其中产生己酸的培养基。它主要指溶液基本上包含水的培养基。在一个实例中，细胞用于生产己酸的水性培养基正是接触提取剂以提取己酸的培养基。
根据本发明的任何方面，优选在步骤(b)中进行提取，同时在步骤(a)中进行发酵。这描述了在步骤(b)中原位提取含有4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯，例如己酸和/或其酯。
在根据本发明的任何方面的步骤(b)中，在水性培养基中的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)可以与提取剂接触足以将己酸从水性培养基提取到提取剂中的时间。技术人员可以能够确定达到分布平衡所需的时间量和优化提取方法可能需要的正确气泡团聚。在一些实例中，所需的时间可取决于可提取的己酸的量。特别地，将包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)从水性培养基提取到提取剂中所需的时间可能仅需要几分钟。根据本发明的任何方面，在步骤(a)中进行发酵时在步骤(b)中进行提取的情况下，提取的时间可以等于发酵的时间。
所用提取剂与待提取的己酸的量的比率可根据提取进行得多快而变化。在一个实例中，提取剂的量等于包含含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的水性培养基的量。在使提取剂与水性培养基接触的步骤之后，使用本领域已知的任何手段分离两个相(水相和有机相)。在一个实例中，可以使用分离漏斗来分离两个相。也可以使用混合沉降器、脉冲柱等将两个相分离。在一个实例中，考虑到包含4至7碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)在显著低于提取剂的沸点蒸馏的事实，从包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)中对提取介质的分离可以使用蒸馏进行。技术人员能够依据包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的特性，在步骤(b)中选择从所需己酸中分离提取剂的最佳方法。特别地，根据本发明的任何方面的步骤(c)涉及从步骤(b)回收包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯，例如己酸。与有机提取剂接触的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)导致形成两个相，使用本领域已知的任何手段将该两个相(水相和有机相)分离。在一个实例中，可以使用分离漏斗来分离两个相。也可以使用混合沉降器、脉冲柱、热分离等将两个相分离。在一个实例中，在包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸是己酸的情况下，考虑到己酸在显著低于提取介质的沸点下蒸馏的事实，提取介质与己酸的分离可以使用蒸馏进行。
步骤(b)以使有机吸收剂再次可用于再循环或再利用而结束。
因此，根据本发明的任何方面的己酸提取方法可以与生产己酸的任何生物技术方法一起使用。这是尤其有利的，因为通常在使用生物方法生产己酸的发酵过程期间，己酸将留在水性培养基中收集，并且在发酵培养基中达到一定浓度后，甚至连目标产物(己酸)可能抑制微生物的活性和生产率。因此，这限制了发酵过程的总产率。通过使用这种提取方法，在生产时提取包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)从而显著降低最终产物的抑制作用。
根据本发明的任何方面的方法也比去除己酸，特别是从生产己酸的发酵方法中去除己酸的传统方法更有效和更具成本效益，因为不主要依赖于蒸馏和/或沉淀来回收己酸。蒸馏或沉淀过程可能导致更高的制造成本、更低的产率和更高的废物，从而降低该过程的整体效率。根据本发明的任何方面的方法试图克服这些缺点。
特别地，根据本发明的任何方面的微生物和碳源的混合物可用于任何已知的生物反应器或发酵器中以实施本发明的任何方面。在一个实例中，根据本发明的任何方面的完整方法在单个容器中进行，所述完整方法由乙酸盐和/或乙醇对包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的生物技术生产开始并结束于提取包含4至7碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)。因此，在生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的步骤和提取包含4至7碳原子的中间体直链烷酸酯、其盐及/或其酯(例如己酸)的步骤之间可以没有分离步骤。这节省了时间和成本。特别地，在发酵过程期间，微生物可以在水性培养基中并且在提取剂的存在下生长。因此，根据本发明的任何方面的方法提供了一种生产包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的一锅法。此外，由于包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)在其生产时被提取，因此不发生最终产物抑制，从而确保己酸的产率得以保持。可以进行进一步的分离步骤以除去包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯，例如己酸。可以使用本领域已知的任何分离方法，诸如使用漏斗、柱、蒸馏等。然后可以回收剩余的提取剂和/或细胞。
在另一个实例中，包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)的提取过程可以作为单独的步骤和/或在另一锅中进行。在发酵发生后，在已经产生了所需的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的情况下，可以将根据本发明的任何方面的提取剂添加到发酵培养基中，或者可以将发酵培养基添加到包含提取剂的锅中。所需的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)然后可以通过本领域已知的任何分离方法例如使用漏斗、柱、蒸馏等进行提取。然后可以回收剩余的提取剂。也可以回收具有细胞的发酵培养基。
该方法的另一个优点是可以回收提取剂。因此，一旦将包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)与提取剂分离，就可以回收和再利用提取剂，从而减少浪费。
根据本发明的任何方面的方法的步骤(c)包括将来自(b)的经提取的包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)在合适的反应条件下与至少一种酮化催化剂和任选存在的另一种包含1至22个碳原子的烷酸接触，用于将包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸，例如己酸)化学酮化为包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十一烷酮。
术语“另一种包含1至22个碳原子的烷酸”不包括己酸。优选地，另一种包含1至22个碳原子的烷酸选自包含4至18个、优选5至12个碳原子的直链烷酸。
根据本发明的任何方面的酮化催化剂可以是任何金属氧化物催化剂或其混合物。酮化使包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸、其盐和/或其酯(例如己酸)与另一种烷酸和/或包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸酯、其盐或其酯(例如己酸)反应，优选在除去一个水和一个二氧化碳的情况下将包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)的两个分子二聚为一个酮分子。在己酸为包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸的情况下，包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸的酮化(其中可能形成己酸酐(CH3(CH2)4)COOCO(CH2)4CH3)可能涉及的机制至少公开于Woo,Y.,Ind.Eng.Chem.Res.2017,56:872-880中。己酸在各种金属氧化物催化剂存在下的酮化还显示在Wang,S.J.Phys.Chem.C 2017,121,18030-18046中。
根据本发明的任何方面使用的酮化催化剂可以是用于从根据步骤(a)生物地产生的己酸有效地生产更高能量密度的酮(优选C11)的非均相催化剂。特别地，酮化催化剂可以是选自如下的金属氧化物催化剂或其混合物的任何金属氧化物催化剂或其混合物，所述金属氧化物催化剂或其混合物选自：杂多酸(H3PW12O40)催化剂、氧化铌(Nb2O5)催化剂、氧化钛(TiO2)催化剂、氧化铈(CeO2)催化剂、锌-铬(Zn-Cr)混合氧化物催化剂、氧化锰(MnOx)催化剂、氧化镧(La2O3)催化剂、氧化镁(MgO)催化剂、铁氧化物(FeO、FeO2、Fe2O3、Fe3O4、Fe4O5、Fe5O6、Fe5O7)、硅-铝(SiyAlzO)混合氧化物催化剂、氧化铝(Al2O3)催化剂和氧化锆(ZrO2)催化剂。MnOx中的“x”可以为1、2或4。SiyAlzO中的“y”和“z”可以指其中比值z/y是介于0和1之间的任何数字的任何数字。在一个实例中，酮化是在己酸上进行的，如在Pham T.N.,ACSCatal.2013,3:2456-2473中使用合适的非均相氢化金属催化剂和合适的反应条件所公开的。所公开的条件可以根据用于包含7至28个碳原子的直链烷酮，例如6-十一烷酮的有效产出的催化剂而变化。在又一实例中，MnO2和/或Al2O3催化剂可用于基于Gliński,M.et al,Polish J.Chem.2004,78:299-302中所公开的将己酸酮化成6-十一烷酮。在另一个实例中，Nb2O5催化剂可用于如US 6,265,618 B1中尤其是在实施例3中公开的那样将己酸酮化成6-十一烷酮。技术人员将能够基于现有技术通过简单的试错来确定用于从己酸和最终的另一种烷酸生产包含7至28个碳原子的直链烷酮，优选6-十一烷酮的合适催化剂和合适的条件。Orozco,L.M et al ChemSusChem,2016,9(17):2430-2442和Orozco,L.M et al GreenChemistry,2017,19(6):1555-1569还公开了可以用作根据本发明的任何方面的酮化催化剂的其他催化剂。
金属氧化物催化剂或其混合物优选选自杂多酸(H3PW12O40)催化剂、氧化钛(TiO2)催化剂、氧化铈(CeO2)催化剂、锌-铬(Zn-Cr)混合氧化物催化剂、氧化锰(MnO2)催化剂、氧化镧(La2O3)催化剂、氧化镁(MgO)催化剂、铁氧化物(FeO、FeO2、Fe2O3、Fe3O4、Fe4O5、Fe5O6、Fe5O7)、硅-铝(Si-Al)混合氧化物催化剂和氧化锆(ZrO2)催化剂。优选地，步骤(c)中的酮化催化剂是氧化锰(MnOx)催化剂、氧化镁(MgO)催化剂或氧化锆气凝胶催化剂。特别地，步骤(c)中的酮化催化剂可以是氧化锰(MnOx)催化剂或氧化镁(MgO)催化剂。
确定步骤(c)中不同酮化催化剂的合适的使用条件是在本领域技术人员的知识范围内的。特别地，酮化催化剂可以是氧化锆气凝胶催化剂并且可以用于如Woo,Y.,Ind.Eng.Chem.Res.2017,56:872-880中所公开的己酸的酮化中。氧化锆气凝胶催化剂不仅可以有效地生产包含7至28个碳原子的直链烷酮(优选6-十一烷酮)，而且还避免催化剂的浸出。Lee,Y.等人在Applied Catalysis A:General.2015,506:288-293中公开了不同的酮化催化剂和它们在酮化己酸中的有效性。技术人员可以非常容易地使用Lee Y.等人中描述的方法来确定合适的酮化催化剂和/或条件用于酮化包含4至7个碳原子的中间体直链烷酸(例如己酸)。
特别地，步骤(c)的合适反应条件包括100℃–500℃、100℃–450℃、100℃–400℃、100℃–350℃、100℃–300℃、100℃–250℃、100℃–200℃、150℃–500℃、150℃–450℃、150℃–400℃、150℃–350℃、150℃–300℃、150℃–250℃、150℃–200℃、200℃–500℃、200℃–450℃、200℃–400℃、200℃–350℃、200℃–300℃、200℃–250℃、250℃–500℃、250℃–450℃、250℃–400℃、250℃–350℃、250℃–300℃等的反应温度。
优选地，步骤(c)的合适反应条件包括150℃–350℃的反应温度。
更特别地，在150℃–350℃的反应温度下、优选在200℃–350℃的反应温度下，使用MgO/SiO2催化剂作为酮化催化剂，可以由己酸生产包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十一烷酮。
根据本发明的方法的步骤(d)提供使在步骤(c)中获得的包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十一烷酮与至少一种氢化金属催化剂接触，用于将包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十烷酮催化氢化成相应的包含7至28个碳原子的直链仲烷醇、优选6-十一烷醇。
特别地，根据本发明的方法的步骤(d)包括使根据本发明的任何方面生产的包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十一烷酮与至少一种氢化金属催化剂接触，用于将包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十烷酮催化氢化成包含7至28个碳原子的直链仲烷醇、优选6-十一烷醇。高级烷醇，优选6-十一烷醇(C11H24O)(一种仲醇)，是包含7至28个碳原子的直链烷酮、优选6-十一烷酮的催化氢化的结果，在碳-氧双键上加入一分子氢，以最终提供高级烷醇(优选6-十一烷醇)作为最终产物。
氢化金属催化剂可以是均相或非均相催化剂。均相金属催化剂可以是本领域已知的金属络合物。特别地，氢化金属催化剂可以是非均相催化剂。利用使用固体催化剂的多相催化反应的一些优点包括易于分离催化剂和产物、易于回收和催化剂再循环以及相对温和的操作条件。使用非均相催化剂也有明显的经济和环境动机。特别地，氢化金属催化剂可以选自钌(Ru)催化剂、铼(Re)催化剂、镍(Ni)催化剂、铁(Fe)、钴(Co)、钯(Pd)催化剂和铂(Pt)催化剂。更特别地，催化剂可以选自Ni、Pd和Pt催化剂。在一个实例中，根据本发明的任何方面使用的氢化金属催化剂也是如Alonso,F.Tetrahedron,2008,64:1847-52中所述的镍纳米颗粒。在另一个实例中，铁(II)PNP钳型络合物可以用作氢化金属催化剂，用于将包含7至28个碳原子的直链烷酮氢化成高级仲醇，优选由6-十一烷酮氢化成6-十一烷醇，如Gorgas,N.,Organometallics,2014,33(23):6905–6914中所公开的。在又一个实例中，如TariqShah M.,et al.,ACS Applied Materials&Interfaces,2015:7(12),6480-9中所述的钌(Ru)催化剂、铼(Re)催化剂、镍(Ni)催化剂、铁(Fe)、钴(Co)、钯(Pd)催化剂或铂(Pt)催化剂的磁铁矿纳米颗粒可以用作根据本发明的任何方面的非均相氢化金属催化剂。
在又一实例中，将铜-膦络合物用作如Chen,J-X.,Tetrahedron,2000,56:2153-2166中公开的根据本发明的任何方面的均相氢化金属催化剂。在进一个实例中，如Journalof Molecular Catalysis A:Chemical,2014,388-389:116-122中公开的非均相Pt催化剂、特别是Pt/Al2O3催化剂可以用于将包含7至28个碳原子的直链烷酮氢化成高级仲醇，优选由6-十一烷酮氢化成6-十一烷醇。ChemSusChem,2017:10(11),2527-2533也公开了多种非均相催化剂，诸如Pt/C、Ru/C和Pd/C，其可与酸催化剂组合或不组合地使用用于将6-十一烷酮氢化成6-十一烷醇。基于以上内容，技术人员可以确定根据本发明的任何方面用于由包含7至28个碳原子的直链烷酮产生高级烷醇，优选由6-十一烷酮产生6-十一烷醇的合适氢化催化剂。
技术人员将能够容易地确定合适的氢化金属催化剂并相应地改变条件，以从6-十一烷酮的氢化有效地产生包含7至28个碳原子的直链仲烷醇、优选6-十一烷醇。
根据本发明的方法的步骤(d)的氢化金属催化剂优选选自钌(Ru)催化剂、铼(Re)催化剂、镍(Ni)催化剂、铁(Fe)、钴(Co)和铂(Pt)催化剂。
根据本发明的方法的步骤(e)包括在酸性非均相催化剂存在下使包含7至28个碳原子的直链仲烷醇，例如6-十一烷醇脱水，以形成相应的高级烯烃，例如5-十一烯。
优选地，步骤(e)的酸性非均相催化剂是包含铝硅酸盐沸石的催化剂。在根据本发明的方法的特别优选的实施方案中，步骤(e)的酸性非均相催化剂包含ZSM-5。
ZSM-5(Zeolite Socony Mobil–5)(来自ZSM-5(五)的MFI框架型)，是一种属于五硅酸盐沸石家族的铝硅酸盐沸石。其化学式为NanAlnSi96–nO192·16H2O(0<n<27)。它于1975年由Mobil Oil Company获得专利，在石油工业中被广泛用作烃异构化反应的非均相催化剂。
步骤(e)的酸性非均相催化剂可以进一步包含过渡金属，该过渡金属选自钯、镍、钴、铁、钼和锰，优选钼，优选5重量％的钼。
脱水步骤(e)的反应温度为约100至约250℃、优选约120至约180℃。溶剂可以是甲苯。
步骤(e)(包含7至28个碳原子的直链仲烷醇的脱水)和(f)(将所得的包含7至28个碳原子的直链烯烃催化氢化成相应的包含7至28个碳原子的直链烷烃)可以使用提供脱水和氢化性质的催化剂或催化剂混合物组合在一个步骤中。
实施例
实施例1
克氏梭菌由乙酸盐和乙醇形成己酸
为了将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸，使用了细菌克氏梭菌。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
对于预培养，将在250ml瓶中的100ml的DMSZ52培养基(pH＝7.0；10g/L乙酸钾、0.31g/L K2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/l NH4Cl、0.20g/l MgSO4x7 H2O、1g/L酵母提取物、0.50mg/L刃天青、10μl/l HCl(25％，7.7M)、1.5mg/L FeCl2x4H2O、70μg/L ZnCl2x7H2O、100μg/L MnCl2x4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2x6H2O、2μg/L CuCl2x6H2O、24μg/LNiCl2x6H2O、36μg/L Na2MO4x2H2O、0.5mg/L NaOH、3μg/L Na2SeO3x5H2O、4μg/L Na2WO4x2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/L D(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HClx2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/L NaHCO3、0.25g/L半胱氨酸-HClxH2O、0.25g/L Na2Sx9H2O)用5ml克氏梭菌的冷冻培养物(frozencryoculture)接种，并在37℃下温育144小时至OD600nm>0.2。
对于主培养，将在500ml瓶中的200ml新鲜DMSZ52培养基用来自预培养物的离心细胞接种至OD600nm为0.1。将该生长的培养物在37℃下温育27小时至OD600nm>0.6。然后将细胞悬浮液离心，用生产缓冲液(pH 6.0；0.832g/L乙酸钾，5.0g/L乙醇)洗涤，并再次离心。
对于生产培养，将在500ml瓶中的200ml生产缓冲液用来自主培养的经洗涤的细胞接种至OD600nm为0.2。将培养物用丁基橡胶塞封盖，并在37℃和100rpm下在开放式振动水浴中温育71小时。在培养期的开始和结束时，采集样品。对这些测试了光密度、pH和不同分析物(通过NMR测试)。
结果表明，在生产阶段，乙酸盐的量从0.54g/l降低至0.03g/l，并且乙醇的量从5.6g/l降低至4.9g/l。此外，丁酸的浓度从0.05g/l提高至0.28g/l，并且己酸的浓度从0.03g/l提高至0.79g/l。
实施例2
克氏梭菌由丁酸和乙醇形成己酸
为了将乙醇和丁酸生物转化成己酸，使用了细菌克氏梭菌。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
对于预培养，将在250ml瓶中的100ml的DMSZ52培养基(pH＝7.0；10g/L乙酸钾、0.31g/L K2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/l NH4Cl、0.20g/lMgSO4x7 H2O、1g/L酵母提取物、0.50mg/L刃天青、10μl/l HCl(25％，7.7M)、1.5mg/L FeCl2x4H2O、70μg/L ZnCl2x7H2O、100μg/L MnCl2x4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2x6H2O、2μg/L CuCl2x6H2O、24μg/LNiCl2x6H2O、36μg/L Na2MO4x2H2O、0.5mg/L NaOH、3μg/L Na2SeO3x5H2O、4μg/L Na2WO4x2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/LD(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HClx2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/L NaHCO3、0.25g/L半胱氨酸-HClxH2O、0.25g/L Na2Sx9H2O)用5ml克氏梭菌的冷冻培养物接种，并在37℃下温育144小时至OD600nm>0.3。
对于主培养，将在500ml瓶中的200ml新鲜DMSZ52培养基用来自预培养物的离心细胞接种至OD600nm为0.1。将该生长的培养物在37℃下温育25小时至OD600nm>0.4。然后将细胞悬浮液离心，用生产缓冲液(pH 6.16；4.16g/L乙酸钾，10.0g/l乙醇)洗涤，并再次离心。
对于生产培养，将在500ml瓶中的200ml生产缓冲液用来自主培养的经洗涤的细胞接种至OD600nm为0.2。在第一培养中，在开始时将1.0g/l的丁酸添加到生产缓冲液中，在第二培养中，不向生产缓冲液添加丁酸。将培养物用丁基橡胶塞封盖，并在37℃和100rpm下在开放式振动水浴中温育71小时。在培养期的开始和结束时，采集样品。对这些测试了光密度、pH和不同分析物(通过NMR测试)。
结果表明，在丁酸补充的培养物的生产阶段，乙酸盐的量从3.1g/l降低至1.1g/l，并且乙醇的量从10.6g/l降低至7.5g/l。此外，丁酸的浓度从1.2g/l提高至2.2g/l，并且己酸的浓度从0.04g/l提高至2.30g/l。
在无补充的培养物的生产阶段，乙酸盐的量从3.0g/l降低至1.3g/l，并且乙醇的量从10.2g/l降低至8.2g/l。此外，丁酸的浓度从0.1g/l提高至1.7g/l，并且己酸的浓度从0.01g/l提高至1.40g/l。
实施例3
在癸烷和TOPO存在下培养克氏梭菌
培养细菌克氏梭菌以将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸。为了原位提取所产生的己酸，向培养中添加癸烷与三辛基氧化膦(TOPO)的混合物。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
对于预培养，将250ml的Veri01培养基(pH 7.0；10g/L乙酸钾、0.31g/LK2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/L NH4Cl、0.20g/L MgSO4 X 7H2O、10μl/L HCl(7.7M)、1.5mg/LFeCl2 X 4H2O、36μg/L ZnCl2、64μg/L MnCl2 X 4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2 X 6H2O、1.2μg/L CuCl2 X 6H2O、24μg/L NiCl2 X 6H2O、36μg/L Na2MO4 X 2H2O、0.5mg/L NaOH、3μg/LNa2SeO3 X 5H2O、4μg/L Na2WO4 X 2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/LD(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HCl x2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/LNaHCO3、65mg/L甘氨酸、24mg/L组氨酸、64.6mg/L异亮氨酸、93.8mg/L亮氨酸、103mg/L赖氨酸、60.4mg/L精氨酸、21.64mg/L L-半胱氨酸-HCl、21mg/L甲硫氨酸、52mg/L脯氨酸、56.8mg/L丝氨酸、59mg/L苏氨酸、75.8mg/L缬氨酸)用10ml克氏梭菌的活培养物接种至0.1的起始OD600nm。
在1000mL耐压玻璃瓶中在37℃、150rpm以及具有100％ CO2的1L/h的通风速率下在开放式水浴振荡器中进行培养671小时。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加100g/L NaOH溶液将pH保持在6.2。将新鲜的培养基以2.0d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过孔隙尺寸为0.2μm的中空纤维聚醚砜膜(Spectrumlabs,RanchoDominguez,USA)从反应器中连续除去发酵液，以将细胞保留在反应器中。
对于主培养，将在250ml瓶中的100ml新鲜Veri01培养基用来自预培养物的离心细胞接种至OD600nm为0.1。添加额外的1ml的6％(w/w)TOPO在癸烷中的混合物。该培养物用丁基橡胶塞封盖，并在100％ CO2气氛下，在37℃和150rpm下在开放式水浴振荡器中温育43小时。
在培养期间，采集了若干5mL样品以确定OD600nm、pH和产物形成。通过半定量1H-NMR波谱法来进行产物浓度的测定。使用三甲基甲硅烷基丙酸钠(T(M)SP)作为内部定量标准物。
在主培养期间，丁酸盐的浓度从0.14g/L提高至2.12g/L，并且己酸盐的浓度从0.22g/L提高至0.91g/L，而乙醇的浓度从15.04降低至11.98g/l，并且乙酸盐的浓度从6.01降低至4.23g/L。
在该时间期间OD600nm从0.111降低至0.076。
实施例4
在十四烷和TOPO存在下培养克氏梭菌
培养细菌克氏梭菌以将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸。为了原位提取所产生的己酸，向培养中添加十四烷与三辛基氧化膦(TOPO)。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
克氏梭菌的预培养在1000mL耐压玻璃瓶内在250ml的EvoDM24培养基(pH 5.5；0.429g/L乙酸镁、0.164g/l乙酸钠、0.016g/L乙酸钙、2.454g/l乙酸钾、0.107mL/L H3PO4(8.5％)、0.7g/L乙酸铵、0.35mg/L乙酸钴、1.245mg/L乙酸镍、20μg/L d-生物素、20μg/L叶酸、10μg/L盐酸吡哆醇、50μg/L硫胺素-HCl、50μg/L核黄素、50μg/L烟酸、50μg/L泛酸钙、50μg/L维生素B12、50μg/L对氨基苯甲酸盐、50μg/L硫辛酸、0.702mg/L(NH4)2Fe(SO4)2x 4H2O、1ml/L KS-乙酸盐(93,5mM)、20ml/L乙醇、0.37g/L乙酸)中在37℃、150rpm以及具有25％CO2和75％ N2的混合物的1L/h的通风速率下，在开放式水浴振荡器中进行。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加2.5M NH3溶液将pH保持在5.5。将新鲜的培养基以2.0d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过孔隙尺寸为0.2μm的中空纤维聚醚砜膜(Spectrumlabs,Rancho Dominguez,USA)从反应器中连续除去发酵液，以将细胞保留在反应器中并保持OD600nm为～1.5。
对于主培养，将250ml瓶中的100ml的Veri01培养基(pH 6.5；10g/L乙酸钾、0.31g/L K2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/L NH4Cl、0.20g/L MgSO4X 7H2O、10μl/L HCl(7.7M)、1.5mg/L FeCl2 X 4H2O、36μg/L ZnCl2、64μg/L MnCl2 X 4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2X 6H2O、1.2μg/L CuCl2X 6H2O、24μg/L NiCl2 X 6H2O、36μg/L Na2MO4 X 2H2O、0.5mg/LNaOH、3μg/L Na2SeO3 X 5H2O、4μg/L Na2WO4 X 2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/L D(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HCl x 2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/L NaHCO3、65mg/L甘氨酸、24mg/L组氨酸、64.6mg/L异亮氨酸、93.8mg/L亮氨酸、103mg/L赖氨酸、60.4mg/L精氨酸、21.64mg/L L-半胱氨酸-HCl、21mg/L甲硫氨酸、52mg/L脯氨酸、56.8mg/L丝氨酸、59mg/L苏氨酸、75.8mg/L缬氨酸、2.5mL/L HCL 25％)用来自预培养的离心细胞接种至OD600nm为0.1。添加额外的1ml的6％(w/w)TOPO在十四烷中的混合物。该培养物用丁基橡胶塞封盖，并在100％ CO2气氛下，在37℃和150rpm下在开放式水浴振荡器中温育47小时。
在培养期间，采集了若干5mL样品以确定OD600nm、pH和产物形成。通过半定量1H-NMR波谱法来进行产物浓度的测定。使用三甲基甲硅烷基丙酸钠(T(M)SP)作为内部定量标准物。
在主培养期间，丁酸盐的浓度从0.05g/L提高至3.78g/L，并且己酸盐的浓度从0.09g/L提高至4.93g/L，而乙醇的浓度从15.52降低至9.36g/l，并且乙酸盐的浓度从6.36降低至2.49g/L。
在该时间期间OD600nm从0.095提高至0.685。
实施例5
在十六烷和TOPO存在下培养克氏梭菌
培养细菌克氏梭菌以将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸。为了原位提取所产生的己酸，向培养中添加十六烷与三辛基氧化膦(TOPO)的混合物。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
对于预培养，将250ml的Veri01培养基(pH 7.0；10g/L乙酸钾、0.31g/LK2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/L NH4Cl、0.20g/L MgSO4 X 7H2O、10μl/L HCl(7.7M)、1.5mg/LFeCl2 X 4H2O、36μg/L ZnCl2、64μg/L MnCl2 X 4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2 X 6H2O、1.2μg/L CuCl2 X 6H2O、24μg/L NiCl2 X 6H2O、36μg/L Na2MO4 X 2H2O、0.5mg/L NaOH、3μg/LNa2SeO3 X 5H2O、4μg/L Na2WO4 X 2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/LD(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HCl x2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/LNaHCO3、65mg/L甘氨酸、24mg/L组氨酸、64.6mg/L异亮氨酸、93.8mg/L亮氨酸、103mg/L赖氨酸、60.4mg/L精氨酸、21.64mg/L L-半胱氨酸-HCl、21mg/L甲硫氨酸、52mg/L脯氨酸、56.8mg/L丝氨酸、59mg/L苏氨酸、75.8mg/L缬氨酸)用10ml克氏梭菌的活培养物接种至0.1的起始OD600nm。
在1000mL耐压玻璃瓶中在37℃、150rpm以及具有100％ CO2的1L/h的通风速率下在开放式水浴振荡器中进行培养671小时。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加100g/L NaOH溶液将pH保持在6.2。将新鲜的培养基以2.0d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过孔隙尺寸为0.2μm的中空纤维聚醚砜膜(Spectrumlabs,RanchoDominguez,USA)从反应器中连续除去发酵液，以将细胞保留在反应器中。
对于主培养，将在250ml瓶中的100ml新鲜Veri01培养基用来自预培养物的离心细胞接种至OD600nm为0.1。添加额外的1ml的6％(w/w)TOPO在十六烷中的混合物。该培养物用丁基橡胶塞封盖，并在100％ CO2气氛下，在37℃和150rpm下在开放式水浴振荡器中温育43小时。
在培养期间，采集了若干5mL样品以确定OD600nm、pH和产物形成。通过半定量1H-NMR波谱法来进行产物浓度的测定。使用三甲基甲硅烷基丙酸钠(T(M)SP)作为内部定量标准物。
在主培养期间，丁酸盐的浓度从0.14g/L提高至2.86g/L，并且己酸盐的浓度从0.20g/L提高至2.37g/L，而乙醇的浓度从14.59降低至10.24g/l，并且乙酸盐的浓度从5.87降低至3.32g/L。
在该时间期间OD600nm从0.091提高至0.256。
实施例6
在十七烷和TOPO存在下培养克氏梭菌
培养细菌克氏梭菌以将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸。为了原位提取所产生的己酸，向培养中添加十七烷与三辛基氧化膦(TOPO)的混合物。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
对于预培养，将250ml的Veri01培养基(pH 7.0；10g/L乙酸钾、0.31g/LK2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/L NH4Cl、0.20g/L MgSO4 X 7H2O、10μl/L HCl(7.7M)、1.5mg/LFeCl2 X 4H2O、36μg/L ZnCl2、64μg/L MnCl2 X 4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2 X 6H2O、1.2μg/L CuCl2 X 6H2O、24μg/L NiCl2 X 6H2O、36μg/L Na2MO4 X 2H2O、0.5mg/L NaOH、3μg/LNa2SeO3 X 5H2O、4μg/L Na2WO4 X 2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/LD(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HCl x2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/LNaHCO3、65mg/L甘氨酸、24mg/L组氨酸、64.6mg/L异亮氨酸、93.8mg/L亮氨酸、103mg/L赖氨酸、60.4mg/L精氨酸、21.64mg/L L-半胱氨酸-HCl、21mg/L甲硫氨酸、52mg/L脯氨酸、56.8mg/L丝氨酸、59mg/L苏氨酸、75.8mg/L缬氨酸)用10ml克氏梭菌的活培养物接种至0.1的起始OD600nm。
在1000mL耐压玻璃瓶中在37℃、150rpm以及具有100％ CO2的1L/h的通风速率下在开放式水浴振荡器中进行培养671小时。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加100g/L NaOH溶液将pH保持在6.2。将新鲜的培养基以2.0d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过孔隙尺寸为0.2μm的中空纤维聚醚砜膜(Spectrumlabs,RanchoDominguez,USA)从反应器中连续除去发酵液，以将细胞保留在反应器中。
对于主培养，将在250ml瓶中的100ml新鲜Veri01培养基用来自预培养物的离心细胞接种至OD600nm为0.1。添加额外的1ml的6％(w/w)TOPO在十七烷中的混合物。该培养物用丁基橡胶塞封盖，并在100％ CO2气氛下，在37℃和150rpm下在开放式水浴振荡器中温育43小时。
在培养期间，采集了若干5mL样品以确定OD600nm、pH和产物形成。通过半定量1H-NMR波谱法来进行产物浓度的测定。使用三甲基甲硅烷基丙酸钠(T(M)SP)作为内部定量标准物。
在主培养期间，丁酸盐的浓度从0.15g/L提高至2.82g/L，并且己酸盐的浓度从0.19g/L提高至2.85g/L，而乙醇的浓度从14.34降低至9.58g/l，并且乙酸盐的浓度从5.88降低至3.20g/L。
在该时间期间OD600nm从0.083提高至0.363。
实施例7
在十二烷和TOPO存在下培养克氏梭菌
培养细菌克氏梭菌以将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸。为了原位提取所产生的己酸，向培养中添加十二烷与三辛基氧化膦(TOPO)的混合物。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
对于预培养，将250ml的Veri01培养基(pH 7.0；10g/L乙酸钾、0.31g/LK2HPO4、0.23g/L KH2PO4、0.25g/L NH4Cl、0.20g/L MgSO4 X 7H2O、10μl/L HCl(7.7M)、1.5mg/LFeCl2 X 4H2O、36μg/L ZnCl2、64μg/L MnCl2 X 4H2O、6μg/L H3BO3、190μg/L CoCl2 X 6H2O、1.2μg/L CuCl2 X 6H2O、24μg/L NiCl2 X 6H2O、36μg/L Na2MO4 X 2H2O、0.5mg/L NaOH、3μg/LNa2SeO3 X 5H2O、4μg/L Na2WO4 X 2H2O、100μg/L维生素B12、80μg/L对氨基苯甲酸、20μg/LD(+)生物素、200μg/L烟酸、100μg/L D-泛酸钙、300μg/L盐酸吡哆醇、200μg/l硫胺素-HCl x2H2O、20ml/L乙醇、2.5g/LNaHCO3、65mg/L甘氨酸、24mg/L组氨酸、64.6mg/L异亮氨酸、93.8mg/L亮氨酸、103mg/L赖氨酸、60.4mg/L精氨酸、21.64mg/L L-半胱氨酸-HCl、21mg/L甲硫氨酸、52mg/L脯氨酸、56.8mg/L丝氨酸、59mg/L苏氨酸、75.8mg/L缬氨酸)用10ml克氏梭菌的活培养物接种至0.1的起始OD600nm。
在1000mL耐压玻璃瓶中在37℃、150rpm以及具有100％ CO2的1L/h的通风速率下在开放式水浴振荡器中进行培养671小时。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加100g/L NaOH溶液将pH保持在6.2。将新鲜的培养基以2.0d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过孔隙尺寸为0.2μm的中空纤维聚醚砜膜(Spectrumlabs,RanchoDominguez,USA)从反应器中连续除去发酵液，以将细胞保留在反应器中。
对于主培养，将在250ml瓶中的100ml新鲜Veri01培养基用来自预培养物的离心细胞接种至OD600nm为0.1。添加额外的1ml的6％(w/w)TOPO在十二烷中的混合物。该培养物用丁基橡胶塞封盖，并在100％ CO2气氛下，在37℃和150rpm下在开放式水浴振荡器中温育43小时。
在培养期间，采集了若干5mL样品以确定OD600nm、pH和产物形成。通过半定量1H-NMR波谱法来进行产物浓度的测定。使用三甲基甲硅烷基丙酸钠(T(M)SP)作为内部定量标准物。
在主培养期间，丁酸盐的浓度从0.14g/L提高至2.62g/L，并且己酸盐的浓度从0.22g/L提高至2.05g/L，而乙醇的浓度从14.62降低至10.64g/l，并且乙酸盐的浓度从5.92降低至3.54g/L。
在该时间期间OD600nm从0.091提高至0.259。
实施例8
测定己酸在十六烷和TOPO的混合物和水与之间的分配系数
在实验的所有阶段期间，从两个相中取样本以测定pH和通过高效液相色谱法(HPLC)测定己酸的浓度。将100g的5g/kg己酸的水溶液和33g的6％三辛基氧化膦(TOPO)在十六烷中的混合物装入分液漏斗，并在37℃下混合1分钟。然后将漏斗放置在三脚架环中并使乳液静置以自发分离。测量水相的pH。然后向漏斗中加入1M NaOH溶液并混合。重复分离和取样的步骤，直到水相中的pH达到6.2。此时从两个相中采集样品以供随后的分析。水相可以直接通过HPLC来分析。为了分析有机相，首先将稀释的己酸重新提取到水中(通过添加1M NaOH使pH为12.0)并随后通过HPLC进行分析。由己酸在两个相中的浓度计算己酸在水和6％ TOPO的十六烷溶液的体系中的分配系数KD。
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己酸在水和6％ TOPO的十六烷溶液的体系中的KD在pH 6.2下为4.7。
实施例9
测定己酸在十七烷和TOPO的混合物与水之间的分配系数
在实验的所有阶段期间，从两个相中取样本以测定pH和通过高效液相色谱法(HPLC)测定己酸的浓度。将100g的5g/kg己酸的水溶液和33g的6％三辛基氧化膦(TOPO)在十七烷中的混合物装入分液漏斗，并在37℃下混合1分钟。然后将漏斗放置在三脚架环中并使乳液静置以自发分离。测量水相的pH。向漏斗中加入1M NaOH溶液并混合。重复分离和取样的步骤，直到水相中的pH达到6.2。此时从两个相中采样以供随后的分析。水相可以直接通过HPLC来分析。为了分析有机相，首先将稀释的己酸重新提取到水中(通过添加1M NaOH使pH为12.0)并随后通过HPLC进行分析。由己酸在两个相中的浓度计算己酸在水和6％TOPO的十七烷溶液的体系中的分配系数KD。
己酸在水和6％ TOPO的十七烷溶液的体系中的KD在pH 6.2下为5.0。
实施例10
测定己酸在十四烷和TOPO的混合物与水之间的分配系数
在实验的所有阶段期间，从两个相中取样以测定pH和通过高效液相色谱法(HPLC)测定己酸的浓度。将130g的5g/kg己酸+0.5g/kg乙酸的水溶液和15g的6％三辛基氧化膦(TOPO)在十四烷中的混合物装入分液漏斗，并在37℃下混合1分钟。然后将漏斗放置在三脚架环中并使乳液静置以自发分离。测量水相的pH。向漏斗中加入1M NaOH溶液并混合。重复分离和取样的步骤，直到水相中的pH达到6.2。此时从两个相中取样以供随后的分析。水相可以直接通过HPLC来分析。为了分析有机相，首先将稀释的己酸重新提取到水中(通过添加1M NaOH使pH为12.0)并随后通过HPLC进行分析。由己酸在两个相中的浓度计算己酸在水和6％ TOPO的十四烷溶液的体系中的分配系数KD。
己酸在水和6％ TOPO的十四烷溶液的体系中的KD在pH 6.9下为1.3。
实施例11
培养克氏梭菌和提取己酸
培养细菌克氏梭菌以将乙醇和乙酸盐生物转化成己酸。为了原位提取所产生的己酸，使十四烷与三辛基氧化膦(TOPO)的混合物连续通过培养。所有培养步骤在厌氧条件下在可以用丁基橡胶塞气密密封的耐压玻璃瓶中进行。
克氏梭菌的预培养在1000mL耐压玻璃瓶内在250ml的EvoDM45培养基(pH 5.5；0.004乙酸镁、0.164g/l乙酸钠、0.016g/L乙酸钙、0.25g/l乙酸钾、0.107mL/L H3PO4(8.5％)、2.92g/L乙酸铵、0.35mg/L乙酸钴、1.245mg/L乙酸镍、20μg/L d-生物素、20μg/L叶酸、10μg/L盐酸吡哆醇、50μg/L硫胺素-HCl、50μg/L核黄素、50μg/L烟酸、50μg/L泛酸钙、50μg/L维生素B12、50μg/L对氨基苯甲酸盐、50μg/L硫辛酸、0.702mg/L(NH4)2Fe(SO4)2x4H2O、1ml/L KS-乙酸盐(93,5mM)、20ml/L乙醇、0.37g/L乙酸)中在37℃、150rpm以及具有25％CO2和75％ N2的混合物的1L/h的通风速率下，在开放式水浴振荡器中进行。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加2.5M NH3溶液将pH保持在5.5。将新鲜的培养基以2.0d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过孔隙尺寸为0.2μm的中空纤维聚醚砜膜(Spectrumlabs,Rancho Dominguez,USA)从反应器中连续除去发酵液，以将细胞保留在反应器中并保持OD600nm为～1.5。
对于主培养，将在1000ml瓶中的150ml的EvoDM39培养基(pH 5.8；0.429g/L乙酸镁、0.164g/l乙酸钠、0.016g/L乙酸钙、2.454g/l乙酸钾、0.107mL/L H3PO4(8.5％)、1.01mL/L乙酸、0.35mg/L乙酸钴、1.245mg/L乙酸镍、20μg/L d-生物素、20μg/L叶酸、10μg/L盐酸吡哆醇、50μg/L硫胺素-HCl、50μg/L核黄素、50μg/L烟酸、50μg/L泛酸钙、50μg/L维生素B12、50μg/L对氨基苯甲酸盐、50μg/L硫辛酸、0.702mg/L(NH4)2Fe(SO4)2x4H2O、1ml/L KS-乙酸盐(93,5mM)、20ml/L乙醇、8.8mL NH3溶液(2,5mol/L)、27.75ml/L乙酸(144g/L))用100ml来自预培养的细胞肉汤接种至OD600nm为0.71。
在37℃、150rpm以及具有25％ CO2和75％ N2的混合物的1L/h的通风速率下在开放式水浴振荡器中进行培养65小时。将气体排放到反应器的顶部空间。通过自动添加2.5MNH3溶液将pH保持在5.8。将新鲜的培养基以0.5d-1的稀释率连续进料到反应器中，并通过保持OD600nm为～0.5从反应器中连续除去发酵液。向发酵液添加额外的120g的6％(w/w)TOPO在十四烷中的混合物。然后将该有机混合物连续进料到反应器中，并且还以1d-1的稀释率从反应器中连续除去有机相。
在培养过程期间，从两个相(水相和有机相)中采集了若干5mL样品以确定OD600nm、pH和产物形成。通过半定量1H-NMR波谱法来进行产物浓度的测定。使用三甲基甲硅烷基丙酸钠(T(M)SP)作为内部定量标准物。
在主培养期间，在水相中，达到了8.18g/L乙醇、3.20g/L乙酸盐、1.81g/L丁酸盐和0.81g/L己酸盐的稳态浓度。OD600nm保持稳定在0.5。在有机相中，达到了0.43g/kg乙醇、0.08g/kg乙酸盐、1.13g/kg丁酸盐和8.09g/kg己酸盐的稳态浓度。在实验之后，细胞在转移到进一步培养时仍存活。
由在两个相中的浓度计算底物和产物在水性培养基和6％ TOPO的十四烷溶液的体系中的分配系数KD。
稳态下的KD对于乙醇为0.05，对于乙酸为0.03，对于丁酸为0.62，并且对于己酸为9.99。
实施例12
己酸的酮化
酮化在加热的连续流化床反应器中进行。首先，向反应器中加入二氧化硅上的氧化镁(50重量％，14.00g)，并在330℃下在氩气流量(54mL/min)下加热一小时。温度升高至360℃。然后将己酸在十四烷中的混合物(v/v∶3/1)以3.3mL/h的速率连续进料到反应器。由用干冰和异丙醇的混合物和水冷却的两个冷却阱收集气态流出料流。对收集的级分进行称重，并通过气相色谱法(GC)分析它们的组成。总共向反应器中加入370.65g己酸，这等于271.70g 6-十一烷酮和28.75g水和作为副产物的70.21g二氧化碳的最大理论产量。所获得的6-十一烷酮的量为267.67g，并且水的量为28.32g。这相当于在完全转化时99％的质量回收率。常规GC测量证实了高生产率和选择性，因为只检测到痕量己酸，并且没有检测到副产物。
实施例13
用棕榈酸使己酸交叉酮化
交叉酮化的技术程序与己酸的唯一酮化(实施例12)相同，不同之处在于底物进料的组成。进料由作为底物的己酸(116.16g，1.00mol)和棕榈酸(256.43g，1.00mol)和作为内标物的十四烷(124.20g)组成。以3.3mL/h的速率加入底物进料，并在360℃的温度下反应。两种烷酸的存在导致三种酮：6-十一烷酮、6-二十一烷酮和16-三十一烷酮的产物混合物。在完全转化时，所获得的量为42.58g的6-十一烷酮、155.29g的6-二十一烷酮和112.71g的16-三十一烷酮。
实施例14
用乙酸使己酸交叉酮化
交叉酮化的技术程序与己酸的唯一酮化(实施例12)相同，不同之处在于底物进料的组成。进料由作为底物的己酸(232.32g，2.00mol)和乙酸(120.10g，2.00mol)和作为内标物的十四烷(117.47g)组成。以3.3mL/h的速率加入底物进料，并在360℃的温度下反应。两种烷酸的存在导致三种酮：2-丙酮、2-庚酮和6-十一烷酮的产物混合物。在完全转化时，所获得的量为29.04g的2-丙酮、114.19g的2-庚酮和85.15g的6-十一烷酮。
实施例15
高级直链烷酮氢化成相应的高级直链烷烃
在300ml高压釜反应器(PARR Instrument Company)中进行将C11酮(6-十一烷酮)氢化反应成直链alcane(十一烷)。将反应器放置在铝块中，并通过放置在反应器内的热电偶控制温度。通常，将30mg固体催化剂、170.3mg、1.0mmol底物加入到具有烘箱干燥过的磁力搅拌器的4ml玻璃小瓶中。使用2.0ml无水甲苯作为溶剂，将小瓶装上螺帽，并将针插入通过隔膜。(小瓶放置在反应器中。)用10巴的H2吹扫反应器三次，然后将压力增加到20巴。将反应器加热至所需温度(120℃)持续20小时。反应后，使用冰浴将反应器冷却至5℃，缓慢释放气相，小心地将剩余的液体与固体催化剂分离，并使用内标物(100μL正十六烷)单独分析。
在负载型非均相催化剂3.0Co@γ-Al2O3和所添加的H-ZSM5沸石上研究了酮的氢化。该混合物显示出99％的酮转化率和98％的alcane产率。
金属催化剂的制备方法如下：
3wt％Co@γ-Al2O3，在H2O中使用抗坏血酸为还原剂并且使用葡萄糖为封端剂，在800℃下热解2小时，钴盐为六水合硝酸钴(II)。在典型的合成中，将149mg,0.51mmol的Co(NO3)2.6H2O溶于20ml D.I H2O中，随后逐步加入265mg,3.0mmol抗坏血酸和92mg,1mmol D-(+)-葡萄糖的水溶液。将内容物在90℃下搅拌2-3小时。接下来，加入1.0g的γ-Al2O3载体，将浆液在室温下搅拌过夜。通过离心去除多余的水，将固体在120℃的烘箱中干燥10小时，然后在800℃下在氩气气氛下热解2小时。
Claims (14)
1.一种由乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸生产包含7至28个碳原子的直链烷烃的方法，所述方法包括
(a)使乙醇和/或包含2至5个碳原子的直链烷酸或其任何盐与至少一种能够进行两碳链延伸的微生物接触，以产生作为中间体的包含4至7个碳原子的直链烷酸和/或其盐和/或其酯；
(b)使用至少一种提取剂提取来自(a)的所述中间体、其盐和/或其酯，其中所述提取剂包含：至少一种烷基氧化膦和任选存在的至少一种包含至少12个碳原子的烷烃；或至少一种三烷基胺和至少一种包含至少12个碳原子的烷烃；或支链高级醇如2-辛基十二烷醇；
(c)使来自(b)的经提取的中间体和/或其酯和任选存在的包含1至22个碳原子的另一种直链烷酸与至少一种酮化催化剂接触，得到包含7至28个碳原子的直链烷酮；
(d)使来自步骤(c)的所述包含7至28个碳原子的直链烷酮与至少一种氢化金属催化剂接触，用于将所述包含7至28个碳原子的直链烷酮催化氢化成相应的包含7至28个碳原子的直链仲烷醇；
(e)在酸性非均相催化剂存在下使所述包含7至28个碳原子的直链仲烷醇脱水以形成相应的包含7至28个碳原子的直链烯烃；和
(f)使在步骤(e)中获得的所述包含7至28个碳原子的直链烯烃与至少一种氢化金属催化剂接触，用于催化氢化成相应的包含7至28个碳原子的直链仲烷烃；
或使用提供脱水和氢化性质的催化剂或催化剂混合物将步骤(e)和(f)组合成一个单步骤，从而将在步骤(d)中获得的所述包含7至28个碳原子的直链仲烷醇直接氢解成相应的包含7至28个碳原子的直链烷烃，并且
其中所述烷基氧化膦选自三辛基氧化膦、辛基氧化膦及其混合物，并且烷烃选自十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十四烷及其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中(c)的所述酮化催化剂是金属氧化物催化剂或其混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属氧化物催化剂或其混合物选自杂多酸(H3PW12O40)催化剂、氧化钛(TiO2)催化剂、氧化铈(CeO2)催化剂、锌-铬(Zn-Cr)混合氧化物催化剂、氧化锰(MnO2)催化剂、氧化镧(La2O3)催化剂、氧化镁(MgO)催化剂、铁氧化物(FeO、FeO2、Fe2O3、Fe3O4、Fe4O5、Fe5O6、Fe5O7)、硅-铝(Si-Al)混合氧化物催化剂和氧化锆(ZrO2)催化剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述酮化催化剂是氧化锰(MnO2)催化剂或氧化镁(MgO)催化剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)的合适反应条件包括150℃–350℃的反应温度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述微生物选自食一氧化碳梭菌和克氏梭菌。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述烷基氧化膦是三辛基氧化膦(TOPO)，并且所述烷烃是十五烷、十六烷、十七烷、十八烷和十四烷的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中TOPO与烷烃混合物的重量比在1∶100至1∶10之间。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中(b)中的水性培养基的pH保持在5.5和8之间。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(d)的所述氢化金属催化剂选自钌(Ru)催化剂、铼(Re)催化剂、镍(Ni)催化剂、铁(Fe)、钴(Co)和铂(Pt)催化剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(e)的所述酸性非均相催化剂是包含铝硅酸盐沸石的催化剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(e)的所述酸性非均相催化剂包含ZSM-5。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(e)的催化剂进一步包含过渡金属。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述过渡金属是钼。
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