CN117105954A - 含有环烷基或卤代烷基的化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及含有环烷基或卤代烷基的化合物，具体公开了式I”所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其治疗肿瘤的用途。
Description
技术领域
本申请涉及含有环烷基或卤代烷基的化合物，具体公开了式I”所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其治疗肿瘤的用途。
背景技术
EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性。根据已有研究针对AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。为患者提供更加安全有效的第四代EGFR C797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
一方面，本申请涉及式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基-、卤代C1-6烷基或C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、OH、NH2、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
R’选自卤素、OH、氰基、NH2或硝基；
R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa；所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自氧代、OH、NH2、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的基团取代的3-8元杂环烷基；
Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-8烷基取代的3-10元杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4；
R4选自C1-6烷基或C3-5环烷基，
条件是，当R1选自C1-6烷基时，R4选自C3-5环烷基。
另一方面，本申请涉及式I’化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基-、卤代C1-6烷基或C1-6烷基；
R2选自氢、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
R’选自卤素、OH、氰基、NH2或硝基；
R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-4烷基)C(O)ORa，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自氧代、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的基团取代的3-8元杂环烷基；
Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或3-10元杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4；
R4选自C1-6烷基或C3-5环烷基，
条件是，当R1选自C1-6烷基时，R4选自C3-5环烷基。
在一些实施方案中，R1选自C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基-或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，所述R1选自C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述R1选自环丙基、环丙基-CH2-或卤代甲基。
在一些实施方案中，所述R1选自环丙基、环丙基-CH2-或一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，所述R1选自环丙基。
在一些实施方案中，所述R1选自环丙基-CH2-。
在一些实施方案中，所述R1选自-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中，所述R1选自甲基。
在一些实施方案中，所述R1选自C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、卤代C1-3烷基或C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述R1选自环丙基、环丙基-CH2-、卤代甲基或甲基。
在一些实施方案中，所述R1选自环丙基、环丙基-CH2-、一个或多个氟取代的甲基或甲基。
在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个R’取代。
在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个R’取代。
在一些实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R2选自氟、氯、溴或C1-3烷基。
在一些实施方案中，R2选自氟或甲基。
在另外一些实施方案中，R2选自氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个R’取代。在另外一些实施方案中，R2选自氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个R’取代。
在另外一些实施方案中，R2选自氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在另外一些实施方案中，R2选自C1-3烷基。
在另外一些实施方案中，R2选自甲基。
在一些实施方案中，R’选自卤素。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R3选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、4-6元杂环烷基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa；所述C1-4烷基、C2-4烯基或4-6元杂环烷基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R3选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C2-4烯基、4-5元氮杂环烷基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa；所述C1-3烷基、C2-4烯基或4-5元氮杂环烷基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R3选自溴、甲基、丁烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra、或-NHC(O)NHRa；所述甲基、丁烯基、氮杂环丁基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R3选自溴、 -NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa。
在一些具体实施方案中，所述R3选自-NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa。
在一些具体实施方案中，所述R3选自-NHRb或-NRaRb。在一些具体实施方案中，所述R3选自-ORa。在一些具体实施方案中，所述R3选自-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa。
在一些实施方案中，所述R3选自溴、
或者，R3选自/>
在一些具体实施方案中，所述R3选自
在另外一些实施方案中，所述R3选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、5-6元杂环基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa；所述C1-4烷基、C2-4烯基或5-6元杂环基任选被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，所述R3选自溴、甲基、丁烯基、吡咯烷基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra、或-NHC(O)NHRa；所述甲基、丁烯基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，所述R3选自溴、 -NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa。
在另外一些实施方案中，所述R3选自溴、
在另外一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-4烷基)C(O)ORa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-4烷基)C(O)ORa，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-3烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-3烷基)C(O)ORa，所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、NH2、OH或-NHRb。
在另外一些实施方案中，R3选自氟、氯、溴或-NHRb。
在另外一些实施方案中，R3选自溴、
在一些实施方案中，所述Rc选自OH、NH2、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-4烷基的基团取代的3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Rc选自OH、NH2、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-C1-4烷基-S(O)2-C1-4烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Rc选自OH、NH2、卤素、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C1-4烷基-S(O)2-C1-4烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Rc选自OH、C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基-S(O)2-C1-3烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Rc选自OH、C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基-S(O)2-C1-3烷基或任选地被一个或多个C1-3烷基取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，所述Rc选自OH、甲基、
在另外一些实施方案中，所述Rc选自氧代、OH、NH2、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的基团取代的3-8元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自OH、NH2、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-4烷基的基团取代的3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自OH、NH2、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自OH、NH2、卤素、氰基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自OH、-N(C1-3烷基)2或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自OH、-N(C1-3烷基)2或任选地被一个或多个C1-3烷基取代的哌嗪基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自OH、
在另外一些实施方案中，所述Rc选自氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-4烷基的基团取代的3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自氧代、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Rc选自氧代、卤素、氰基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-5烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的C3-6环烷基或4-6元杂环烷基。在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的4-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些具体实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：丙基或环己基。在一些具体实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的丙基。在一些具体实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的环己基。
在另外一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基。
在另外一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-4烷基或3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：丙基、乙基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R”的定义中出现的-N(C1-8烷基)2选自-N(C1-8烷基)2和-N(氘代C1-8烷基)2。
在一些实施方案中，R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-N(氘代C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-8烷基取代的3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-N(氘代C1-6烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-8烷基取代的3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-N(氘代C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-6烷基取代的3-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-N(氘代C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-6烷基取代的3-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-N(氘代C1-6烷基)2或任选地被C1-3烷基取代的3-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N(氘代C1-4烷基)2、或任选地被C1-3烷基取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-N(氘代C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、C4-6环烷基或任选地被C1-3烷基取代的3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-N(氘代C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、C5-6环烷基或任选地被C1-4烷基取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、OH、氧代、氘代、-NH2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH3、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基或任选地被甲基或乙基取代的氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氧代、氘代、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-8烷基取代的3-10元杂环烷基；
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-6烷基取代的3-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-6烷基取代的3-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或任选地被C1-3烷基取代的3-6元杂环烷基。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或任选地被C1-3烷基取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、C4-6环烷基或任选地被C1-3烷基取代的3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、C5-6环烷基或任选地被C1-4烷基取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、OH、氧代、氘代、-NH2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH3、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基或任选地被甲基或乙基取代的氧杂环丁基。
在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、OH、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-N(C1-4烷基)2。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、OH、氧代、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或-N(C1-2烷基)2。在一些具体实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、OH、氧代、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或-N(CH3)2。
在另外一些实施方案中，R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或3-10元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、C4-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、氯、溴、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、C5-6环烷基或4-6元杂环烷基。在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、-NH2、甲基、乙基、丙基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH3、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基或氧杂环丁基。在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自卤素或3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟、氯、溴或6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，所述R”分别独立地选自氟或吗啉基。
在一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自甲基、CD3、/>
或者，Ra及Rb分别独立地选自/>/>
在另外一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自甲基、
在另外一些实施方案中，所述Ra及Rb分别独立地选自
在一些实施方案中，n选自0、1、2或3。在一些实施方案中，n选自0、1或2。在一些实施方案中，n选自1或2；在一些具体实施方案中，n选自1。
在一些实施方案中，R4选自C1-3烷基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，R4选自甲基、乙基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R4选自甲基或环丙基。在一些具体实施方案中，R4选自环丙基。
在一些具体实施方案中，R4选自甲基。
在一些实施方案中，R1选自卤代C1-6烷基或C3-4环烷基，或者R1选自卤代甲基或环丙基；
R2选自C1-3烷基，或者R2选自甲基；
R3选自-NHRb或-NRaRb，
Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，或者，Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-5烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；或者，Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基；或者，Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者，Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：丙基或环己基；
R”分别独立地选自氟、氯、溴、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-N(氘代C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、C5-6环烷基或任选地被C1-4烷基取代的4-6元杂环烷基；或者，R”分别独立地选自氟、OH、氧代、氘代、-NH2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH3、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基或任选地被甲基或乙基取代的氧杂环丁基；
R4选自C1-3烷基，或者R4选自甲基。
在一些实施方案中，本申请的式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式I”A化合物或式I”B化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，n、R1、R2、R3或R4的定义如前所述。
在一些实施方案中，本申请的式I’化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式I’A化合物或式I’B化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，n、R1、R2、R3或R4的定义如前所述。
在一些实施方案中，本申请的式I’化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，n、R1、R2或R3的定义如前所述。
在一些实施方案中，在式I化合物中：
R1选自C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基-或卤代C1-6烷基；
R2选自氢、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
R’选自卤素、羟基、氰基、氨基或硝基；
R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-4烷基)C(O)ORa，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自氧代、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个羟基、卤素或C1-6烷基取代的3-8元杂环烷基；
Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或3-10元杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，本申请所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基中的杂原子选自N、O或S，其余环原子选自碳；在一些实施方案中，本申请所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基中的杂原子选自N或O，其余环原子选自碳；在一些实施方案中，本申请所述杂环烷基、杂环基或杂芳基中杂原子的个数选自1个、2个、3个、4个或5个；在一些实施方案中，本申请所述杂环烷基、杂环基或杂芳基中杂原子的个数选自1个、2个或3个。
在一些实施方案中，本申请的式I’化合物、式I’A化合物、式I’B化合物、式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式IA化合物或式IB化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，n、R1、R2或R3的定义如前所述。
在一些实施方案中，本申请的式I’化合物、式I’A化合物、式I’B化合物、式I化合物、式IA化合物、式IB化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式I-1化合物、式I-1A化合物、式I-1B化合物、式I-2化合物、式I-2A化合物、式I-2B化合物、式II化合物、式IIA化合物、式IIB化合物、式II-1化合物、式II-1A化合物、式II-1B化合物、式II-2化合物、式II-2A化合物或式II-2B化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
/>
其中，Rb、R1、R2及R3的定义如前所述。
在一些实施方案中，本申请的式I’化合物、式I’A化合物、式I’B化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式III-1化合物、式III-1A化合物、式III-1B化合物、式III-2化合物、式III-2A化合物、式III-2B化合物、式IV化合物、式IVA化合物、式IVB化合物、式IV-1化合物、式IV-1A化合物、式IV-1B化合物、式IV-2化合物、式IV-2A化合物或式IV-2B化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
/>
其中，Rb、R1、R2及R3的定义如前所述。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。应理解，如以上所述的本公开的化合物的任何实施方案和本文关于如以上所述的本公开的化合物中的特定n、R1、R2、R3和R4取代基所阐述的任何具体取代基可以独立地与本发明的其它实施方案和/或化合物的取代基组合以形成以上未具体阐述的本发明的实施方案。此外，在具体实施方案和/或权利要求中关于任何特定n、R1、R2、R3和R4取代基公开了取代基列表的情况下，应理解，可以从该列表中删除一个或多个取代基，并且剩余的取代基列表将被认为是本发明的实施方案。
在一些实施方案中，本申请的提供以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
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另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的化合物(如式I”、式I’或式I化合物)、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗个体(例如哺乳动物)中的由EGFR介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的个体，优选人类，给予治疗有效量的本申请的化合物(如式I”、式I’或式I化合物)、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物(如式I”、式I’或式Ⅰ化合物)、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于预防或者治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物(如式I”、式I’或式Ⅰ化合物)、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗EGFR介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗EGFR介导的疾病的本申请的化合物(如式I”、式I’或式Ⅰ化合物)、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自EGFR突变型介导的疾病。其中突变型选自L858R、T790M、d19、C797S中的一种、两种、三种或四种；在一些实施方案中，其中突变型选自L858R和T790M两种突变型；在一些实施方案中，其中突变型选自d19和T790M双突变型。进一步，在一些实施方案中，其中突变型包含C797S突变型；更进一步，其中突变型选自L858R、T790M和C797S三重突变型；或者其中突变型选自d19、T790M和C797S三重突变型。
在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自癌症。
在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自肺癌。
在一些实施方案中，本申请所述的EGFR介导的疾病选自非小细胞肺癌。
本申请的化合物具有良好的激酶及细胞活性(包括野生型及突变型，例如d19、T790M、C797S及L858R)，体内外代谢稳定、和具有优异的体内药效中的一种或多种优势。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
在一些实施方案中，本申请所述“一个或多个”选自一个、两个、三个、四个、五个或六个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、或三个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、或两个。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子，其中该部分的取代基中存在的任何碳不包括在Cm-n的m个至n个碳中。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
表示取代基与其他结构相接。比如当R1的杂环烷基选自/>时，表示/>与L相连：/>
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。当本申请的基团具有卤代基团时，其卤代的个数任选地选自一个或多个。在一些实施方案中，本申请所述“一个或多个”选自一个、两个、三个、四个、五个或六个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、或三个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、或两个。例如，本申请所述的卤代C1-6烷基包括一个、两个、三个、四个、五个或六个卤原子取代的C1-6烷基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以是C2-8烯基，其具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以是C2-8炔基，其具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如3元、4元、5元、6元、7元或8元)。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元(例如3元、4元、5元、6元、7元或8元)环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环(例如杂环烷基)。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环(例如3元、4元、5元、5元、7元或8元)。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、1,4-二氧六环基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个(例如6、7、8、9、10、11或12个)碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在个体(例如哺乳动物)中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
术语“个体”包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一些实施方案中，所述个体是人。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本文所述的化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线来制备：
其中，R1、R2、R3、R4、n的定义如前所述。
中间体I-2制备：由化合物I-1与(其中R1如本申请所定义)在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺等)和无机碱(例如碳酸钾等)的存在下反应来制备。该反应在约25℃至约50℃进行。
中间体I-3制备：由化合物I-2在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)和有机碱(例如三乙胺等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约20℃进行。
中间体I-4制备：由化合物I-3与(其中R2、R4如本申请所定义)在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺等)和无机碱(例如碳酸钾等)的存在下反应来制备。该反应在约50℃至约80℃进行。
中间体I-5制备：由化合物I-4在适合的溶剂(例如甲醇等)和催化剂(例如雷尼镍等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约30℃进行。
中间体I-6制备：由化合物I-5与溴化氰在适合的溶剂(例如二氯甲烷/叔丁醇等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约30℃进行。
中间体I-7制备：由化合物I-6在适合的溶剂(例如四氢呋喃等)和无机碱(例如氢氧化钠等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约30℃进行。
中间体I-8制备：由化合物I-7在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)和缩合剂(例如TBTU等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约30℃进行。
中间体I制备：由化合物I-8在适合的溶剂(例如叔戊醇等)、碱(例如叔丁醇钾等)、配体(例如2-(二叔丁基膦)联苯等)和催化剂(例如Pd2(dba)3等)的存在下反应来制备。该反应在约70℃至约110℃进行。
本申请采用下述缩略词：
Pd(dppf)Cl2CH2Cl2是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；HATU代表2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU代表O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppf)Cl2代表1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；X-Phos代表2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；SEM代表2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基；Boc代表叔丁氧羰基；LiAlH4代表氢化铝锂；Cbz代表苄氧羰基。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：
(1)化合物A的制备方法：
将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(20.0g)、1-甲基-5-羟基吡唑(21.4g)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(2.64g)、碳酸钠(25.125g)溶于苯甲醚(400mL)中。反应液用氩气抽换气3次，在130℃下搅拌反应约10h。反应完全后，降至室温，抽滤，滤饼用80mL甲苯润洗。滤液中加入60mL甲醇，缓慢滴加4M氯化氢二氧六环溶液40mL。滴毕，将其在室温下搅拌2h，搅拌结束，抽滤，用40mL甲苯对滤饼进行润洗。得到目标化合物，50℃真空干燥8h。得到化合物A(18.3g)，ESI-MS:m/z＝248.26[M+H]+。
(2)化合物B的制备方法：
将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(10.0g)、环丙基乙酸(7.3g)及4-二甲氨基吡啶(7.6g)分散于二氯甲烷(150mL)中，于20-25℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.6g)，加完于20-25℃搅拌反应12h，反应完毕；向反应液中加入50mL二氯甲烷，二氯甲烷相依次用水(100mL)、1M盐酸(100mL*2)、1M碳酸氢钠溶液(100mL*2)洗涤，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B(7.65g)，ESI-MS:m/z＝260.16[M+H]+。
(3)化合物C的制备方法：
将化合物B(4.0g)分散于四氢呋喃(50mL)中，氮气置换三次，降温(设定温度-78℃)；内温达-70℃时滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2M，11.6mL)，15min滴完，保温-70℃以内搅拌1h；再滴加3-溴丙烯(3.7g)，保温-70℃以内搅拌1h后，缓慢恢复至室温搅拌12h，反应完毕；将反应液倒入氯化铵溶液(1M，400mL)中，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物C(2.8g)，ESI-MS:m/z＝300.18[M+H]+。
(4)化合物D的制备方法：
将化合物C(1.0g)分散于四氢呋喃(10mL)中，冰浴降温至0-5℃，加入一水合氢氧化锂(240mg)的水(2mL)溶液，搅拌5min后加入过氧化氢(30％，1.34mL)，保温0-5℃搅拌反应1h，反应完毕；向反应液中加入亚硫酸钠溶液(1M，15mL)和碳酸氢钠溶液(1M，15mL)，二氯甲烷(15mL*2)萃取，保留水相，水相用4M盐酸调pH至1-2，用二氯甲烷(15mL*2)萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物D(3.34mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(5)化合物E的制备方法：
将化合物D(3.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入二苄胺(659mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.3g)及HATU(1.5g)，加完于20-25℃搅拌反应12h，反应完毕；反应液用水(10mL*2)洗涤，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物E(800mg)。ESI-MS:m/z＝320.30[M+H]+。
(6)化合物F的制备方法：
将化合物E(800mg)分散于四氢呋喃(10mL)中，加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M，12.5mL)，20-25℃搅拌反应1h；加冰浴降温至0-5℃，依次加入氢氧化钠(200mg)的水(2mL)溶液及过氧化氢(30％，1.42mL)，20-25℃搅拌反应2h，反应完毕；将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物F(700mg)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝338.30[M+H]+。
(7)化合物G的制备方法：
将化合物F(700mg)分散于四氢呋喃(10mL)中，降温至0-5℃，滴加氢化铝锂(1M，4.1mL)，加完后于20-25℃搅拌反应2h，反应完毕；向反应液中滴加饱和硫酸钠溶液至无气体放出，再加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至无液体流出，得化合物G(630mg)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝324.35[M+H]+。
(8)化合物H的制备方法：
将化合物G(630mg)分散于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10％，50mg)，氢气置换三次，于40-45℃水浴中搅拌反应2h，反应完毕，反应液过滤浓缩至无液体流出，得到化合物H(1.948mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(9)化合物I的制备方法：
将化合物H(1.948mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(428mg)及碳酸钾(592mg)，于40-45℃水浴中搅拌反应6h，反应完毕；将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物I(470mg)。ESI-MS:m/z＝343.14[M+H]+。
(10)化合物J的制备方法：
将化合物I(470mg)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺(208mg)并降温至0-5℃，滴加甲基磺酰氯(188mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完毕于20-25℃反应1h，反应结束；反应液用碳酸氢钠溶液(1M，10mL*2)洗涤，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物J(1.369mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(11)化合物K的制备方法：
将化合物J(1.369mmol)、化合物A(339mg)和碳酸钾(416mg)分散于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，于60℃反应6h，反应完毕；将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，有机相用水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K(650mg)。ESI-MS:m/z＝572.16[M+H]+。
(12)化合物L的制备方法：
将化合物K(650mg)溶于甲醇(5mL)中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换3次，于25℃反应5h，反应完毕；过滤反应液，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物L(1.135mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(13)化合物M的制备方法：
将化合物L(1.135mmol)溶于叔丁醇(1mL)和二氯甲烷(4mL)中，滴加溴化氰(144mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，于25℃反应12h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，10mL)，分液，保留二氯甲烷相，碳酸氢钠溶液(1M，10mL*2)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物M(460mg)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝567.17[M+H]+。
(14)化合物N的制备方法：
将化合物M(460mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化钠(130mg)水(3mL)溶液，20-25℃下搅拌反应45min，反应完全；用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(246mg)搅拌溶清，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至无液体流出，得到化合物N(0.811mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝553.16[M+H]+。
(15)化合物O的制备方法：
将化合物N(0.811mmol)复溶于二氯甲烷(5mL)，加入TBTU(312mg)，20-25℃反应16h，反应完毕；反应液用水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物O(310mg)。ESI-MS:m/z＝535.22[M+H]+。
(16)实施例1的制备方法：
将化合物O(100mg)、3-氧杂环丁胺(16mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例1(20mg)。ESI-MS:m/z＝528.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.38(d,J＝6.0Hz,1H),4.85(t,J＝6.2Hz,2H),4.49(q,J＝6.2Hz,1H),4.44(td,J＝5.9,4.1Hz,2H),4.31–4.25(m,1H),4.21(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.07–3.98(m,2H),3.72(s,3H),2.54(s,3H),2.19(q,J＝6.7Hz,1H),2.13(dt,J＝10.4,5.1Hz,1H),1.97(dd,J＝11.7,6.5Hz,1H),1.80(t,J＝8.5Hz,1H),1.69(q,J＝6.9,5.5Hz,1H),0.62–0.53(m,1H),0.29(dt,J＝9.4,4.8Hz,1H),-0.07(dq,J＝9.5,4.9Hz,1H),-0.18(tt,J＝9.5,4.5Hz,1H),-0.62(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例2：
将化合物O(100mg)、(S)–三氟异丙胺盐酸盐(32mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(10mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例2(10mg)。ESI-MS:m/z＝568.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.99(d,J＝8.6Hz,1H),4.29(d,J＝7.5Hz,1H),4.22(dq,J＝8.1,5.1,4.3Hz,2H),4.03(td,J＝9.5,4.3Hz,2H),3.73(s,3H),2.54(s,3H),2.20(q,J＝6.7,6.3Hz,1H),2.13(dq,J＝9.0,4.4,3.8Hz,1H),1.98(td,J＝9.9,9.2,4.5Hz,1H),1.80(d,J＝9.3Hz,1H),1.70(tt,J＝8.6,3.7Hz,1H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),0.59(tt,J＝8.6,3.6Hz,1H),0.30(dt,J＝8.9,4.4Hz,1H),-0.03–-0.09(m,1H),-0.18(dt,J＝9.1,4.4Hz,1H),-0.61(dd,J＝9.4,4.8Hz,1H).
实施例3：
将化合物O(110mg)、4-(2-氨乙基)吗啉(40mg)、Pd2(dba)3(47mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(31mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(10mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例3(30mg)。ESI-MS:m/z＝585.49[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H),4.02(dt,J＝14.3,8.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,6H),2.44(s,3H),2.21(t,J＝6.8Hz,1H),2.14(dt,J＝10.4,5.4Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.80(d,J＝10.0Hz,1H),1.70(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),0.58(dt,J＝9.8,5.2Hz,1H),0.30(dt,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H),-0.17(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),-0.61(dt,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例4：
(1)化合物A-1-1的制备方法：
将环丙基肼盐酸盐(5.0g)分散于甲醇(50mL)中，在20-25℃滴加反-3-甲氧基丙烯酸甲酯(5.34g)，随即升温至50-60℃反应3.5h，反应完全；浓缩反应液，向残渣中加入四氢呋喃(60mL)，室温下搅拌2h，搅拌结束，抽滤，用20mL四氢呋喃对滤饼进行润洗，滤饼于50℃真空干燥8h。得到化合物A-1-1(6.4g)。ESI-MS:m/z＝125.08[M+H]+。
(2)化合物A-1-2的制备方法：
将化合物A-1-1(6.0g)、甲醇钠(2.02g)分散于甲醇(60mL)中，20-25℃搅拌反应2h；浓缩反应液，加入四氢呋喃(50mL*2)旋干，再加入四氢呋喃(100mL)，20-25℃搅拌1h，抽滤，浓缩干；再依次加入四氢呋喃(60mL)、三苯基膦(12.7g)、苯甲醇(4.85g)，降温至0-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(10.6g)，保温反应2h，反应完毕；向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物A-1-2(7.0g)。ESI-MS:m/z＝215.10[M+H]+。
(3)化合物A-1-3的制备方法：
将化合物A-1-2(7.0g)分散于二氯甲烷(70mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(7.35g)，于20-25℃搅拌反应2h，反应完毕；向反应液中加入水(100mL)，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物A-1-3(5.9g)。ESI-MS:m/z＝341.04[M+H]+。
(4)化合物A-1-4的制备方法：
将化合物A-1-3(5.9g)分散于四氢呋喃(60mL)中，氮气保护，降温至-20--10℃，滴加异丙基氯化镁(2mol/L,17.34mL)，保温反应2h，滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(8.07g)，滴加完毕继续保温反应2h，反应完毕；将反应液倒入氯化铵溶液(10％，100mL)中，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得化合物A-1-4(7.2g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝341.02[M+H]+。
(5)化合物A-1-5的制备方法：
将化合物A-1-4(3.6g)、2-溴-6-甲基异烟酸甲酯(2.43g)、碳酸钾(2.9g)、Pd(dppf)Cl2(0.39g)分散于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气置换3次，于90-100℃中反应8h，反应完毕；向反应液中加入水(300mL)，乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物A-1-5(1.06g)。ESI-MS:m/z＝364.25[M+H]+。
(6)化合物A-1的制备方法：
将化合物A-1-5(1.06g)分散于四氢呋喃(20mL)中，加入Pd/C(10％，200mg)，氢气置换三次，于20-25℃搅拌反应0.5h，反应完毕，反应液过滤浓缩至无液体流出，得到化合物A-1(0.8g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝274.11[M+H]+。
(7)化合物I-1的制备方法：
将(R)-5-氨基-4-甲基-1-戊醇(4.65g)、2-氟-5-溴硝基苯(8.32g)、和碳酸钾(11.50g)加到N,N-二甲基甲酰胺(85mL)中，于50℃反应4h；反应完全后，将反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯(400mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物I-1(4.5g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝317.10[M+H]+。
(8)化合物J-1的制备方法：
将化合物I-1(4.31g)溶于二氯甲烷(80mL)中，缓慢加入三乙胺(2.75g)并降温至0-5℃，再缓慢滴加对甲苯磺酰氯(2.86g)，滴加完毕于20-25℃反应3h，反应完全；反应液用碳酸氢钠溶液(1M，100mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩至无液体流出，得到化合物J-1(5.1g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝471.10[M+H]+。
(9)化合物K-1的制备方法：
将化合物J-1(1.38g)、化合物A-1(0.8g)和碳酸钾(1.0g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，于70℃反应2.5h，反应完全；将反应液倒入150mL水中，乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K-1(0.8g)。ESI-MS:m/z＝572.19[M+H]+。
(10)化合物L-1的制备方法：
将化合物K-1(0.8g)溶于甲醇(30mL)中，缓慢加入Raney Ni(0.2g)，反应液用氮气置换2次，再用氢气置换3次，于25℃反应2h，反应完全；过滤反应液，滤液浓缩至无液体流出，得到化合物L-1(1.40mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝542.21[M+H]+。
(11)化合物M-1的制备方法：
将化合物L-1(1.40mmol)溶于甲醇(30mL)中，滴加溴化氰(0.3g)的乙腈(3mL)溶液，40-50℃反应2h，反应完全；将反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，20mL)，二氯甲烷(15mL*2)萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，浓缩得化合物M-1(0.7g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝567.21[M+H]+。
(12)化合物N-1的制备方法：
将化合物M-1(0.7g)溶于四氢呋喃(30mL)中，滴加氢氧化钠(0.2g)水(6mL)溶液，20-25℃反应3h，反应完全；反应液用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(50mL)和三乙胺(2.25g)搅拌溶清，干燥过滤后得化合物N-1(1.23mmol)的二氯甲烷溶液，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝553.18[M+H]+。
(13)化合物O-1的制备方法：
向化合物N-1(1.23mmol)的二氯甲烷溶液中加入TBTU(0.47g)，20-25℃反应16h，反应完全；反应液用水(20mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物O-1(0.48g)。ESI-MS:m/z＝535.23[M+H]+。
(14)实施例4的制备方法：
将化合物O-1(100mg)、3–氧杂环丁胺(21mg)、Pd2(dba)3(37mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于70-75℃中反应2h，反应完毕；向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例4(36mg)。ESI-MS:m/z＝528.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.09(s,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(s,1H),4.99(t,J＝6.2Hz,2H),4.62–4.38(m,4H),4.29(d,J＝13.7Hz,1H),4.02(s,1H),3.58(t,J＝11.8Hz,1H),3.49-3.40(m,1H),2.79(s,1H),2.60(s,3H),2.25(d,J＝7.1Hz,1H),1.93(dtd,J＝19.1,10.2,9.5,5.6Hz,2H),1.48(dq,J＝13.4,7.1,5.8Hz,1H),1.40-1.32(d,J＝10.5Hz,1H),1.16-1.13(m,1H),1.09–0.97(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例5：
将化合物O-1(100mg)、4-(2-氨乙基)吗啉(46mg)、Pd2(dba)3(37mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于70-75℃中反应2h，反应完毕；向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例5(15mg)。ESI-MS:m/z＝585.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.87(s,1H),7.55(s,1H),7.44–7.41(m,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.39(td,J＝9.2,4.5Hz,1H),4.12(ddd,J＝25.9,11.6,4.0Hz,2H),3.78(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),3.60(t,J＝4.5Hz,5H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),2.78(s,1H),2.54(s,4H),2.52(s,1H),2.43(t,J＝4.7Hz,3H),2.23(t,J＝6.8Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.93(d,J＝10.9Hz,1H),1.49–1.40(m,1H),1.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.17–1.14(m,1H),1.03(t,J＝5.5Hz,3H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例6：
(1)化合物K-2的制备方法：
将化合物J(600mg)、化合物A-1(400mg)和碳酸钾(433mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，于60℃反应5h，反应完全；将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K-2(610mg)。ESI-MS:m/z＝598.21[M+H]+。
(2)化合物L-2的制备方法：
将化合物K-2(600mg)溶于甲醇(10mL)中，缓慢加入Raney Ni(0.1g)，反应液用氮气置换2次，再用氢气置换3次，于25℃反应4h，反应完全；过滤反应液，滤液浓缩至无液体流出，得到化合物L-2(1.003mmol)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝568.22[M+H]+。
(3)化合物M-2的制备方法：
将化合物L-2(1.003mmol)溶于叔丁醇(2mL)和二氯甲烷(8mL)中，滴加溴化氰(128mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，20-25℃反应12h，反应完全；向反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，10mL)，分液，保留二氯甲烷相，碳酸氢钠溶液(1M，10mL*2)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物M-2(500mg)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝593.24[M+H]+。
(4)化合物N-2的制备方法：
将化合物M-2(500mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，滴加氢氧化钠(135mg)水(6mL)溶液，20-25℃反应2h，反应完全；反应液用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(250mg)搅拌溶清，干燥过滤后得化合物N-2(0.842mmol)的二氯甲烷溶液，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝579.20[M+H]+。
(5)化合物O’-2的制备方法：
向化合物N-2(0.842mmol)的二氯甲烷溶液中加入TBTU(324mg)，20-25℃反应16h，反应完全；反应液用水(20mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物O’-2(350mg)。ESI-MS:m/z＝561.19[M+H]+。
(6)实施例6的制备方法：
将化合物O’-2(100mg)、3–氧杂环丁胺(16mg)、Pd2(dba)3(41mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(27mg)、叔丁醇钾(120mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于70-75℃中反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例6(26mg)。ESI-MS:m/z＝554.31[M+H]+。
实施例7：
将化合物O’-2(100mg)、4-(2-氨乙基)吗啉(28mg)、Pd2(dba)3(41mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(27mg)、叔丁醇钾(120mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于70-75℃中反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例7(15mg)。ESI-MS:m/z＝611.36[M+H]+。
实施例8：
(1)化合物I-2的制备方法：
将化合物H(1.0g)、2-氟-4-溴硝基苯(1.54g)及碳酸钾(2.12g)加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，于40-45℃水浴中搅拌反应6h，LC-MS监测至反应完毕；将反应液倒入200mL水中，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物I-2(1.54g)。ESI-MS:m/z＝343.15[M+H]+。
(2)化合物J-2的制备方法：
将化合物I-2(1.54g)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入三乙胺(681mg)并降温至0-5℃，再缓慢滴加乙基磺酰氯(692mg)，滴加完毕，于20-25℃反应3h，反应完全；反应液用碳酸氢钠溶液(1M，20mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物J-2，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(3)化合物K-2的制备方法：
将上步所得化合物J-2、化合物A(1.10g)和碳酸钾(1.36g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于70℃反应2.5h，LC-MS监测至反应完毕；将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K-2(2.01g)。ESI-MS:m/z＝572.20[M+H]+。
(4)化合物L-2的制备方法：
将化合物K-2(2.0g)溶于甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中，加入雷尼镍(200mg)，氢气置换3次，于25℃反应5h，TLC显示反应完毕；过滤反应液，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物L-2，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝542.21[M+H]+。
(5)化合物M-2的制备方法：
将上步所得化合物L-2溶于叔丁醇(5mL)和二氯甲烷(20mL)中，滴加溴化氰(444mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，于25℃反应12h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，30mL)，分液，保留二氯甲烷相，碳酸氢钠溶液(1M，30mL*2)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物M-2(1.80g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝567.19[M+H]+。
(6)化合物N-2的制备方法：
将化合物M-2(1.80g)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠(507mg)水(10mL)溶液，20-25℃下搅拌反应45min，LC-MS监测至反应完全；用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(30mL)和三乙胺(963mg)搅拌溶清，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至无液体流出，得到化合物N-2，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝553.16[M+H]+。
(7)化合物O-2的制备方法：
将上步所得化合物N-2溶于二氯甲烷(30mL)，加入TBTU(1.20g)，20-25℃反应16h，LC-MS显示反应完毕；反应液用水(30mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物O-2(900mg)。ESI-MS:m/z＝535.21[M+H]+。
(8)化合物P-2的制备方法：
将化合物O-2(100mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，于20-25℃下依次滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(47mg)及N,N-二异丙基乙胺(48mg)，氮气置换3次，于60℃反应3h，LC-MS显示反应完毕；将反应液倒入15mL水中，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物P-2(90mg)。ESI-MS:m/z＝665.20[M+H]+。
(9)化合物Q-2的制备方法：
将化合物P-2(90mg)、三氟((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)硼酸钾(52mg)、X-Phos(15mg)、醋酸钯(3.6mg)、碳酸铯(130mg)加入1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，LC-MS显示反应完毕；将反应液倒入15mL水中，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物Q-2(70mg)。ESI-MS:m/z＝699.38[M+H]+。
(10)实施例8的制备方法：
将化合物Q-2(20mg)加入二氯甲烷(2mL)中，于20-25℃下滴加三氟乙酸(0.3mL)，于35℃反应6h，LC-MS显示反应完毕；浓缩反应液至无液体流出，经制备液相纯化得实施例8(13mg)。ESI-MS:m/z＝569.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.05(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.66(s,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.41(dd,J＝14.2,3.0Hz,1H),4.38–4.32(m,1H),4.03(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.96(dd,J＝9.6,4.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(s,2H),2.64(s,3H),2.57–2.40(m,6H),2.30(s,3H),2.28(s,1H),2.21(dd,J＝15.5,7.9Hz,3H),2.01(d,J＝6.3Hz,1H),1.64(t,J＝7.5Hz,1H),0.59–0.51(m,1H),0.44(dq,J＝8.9,4.4Hz,1H),0.04(d,J＝7.2Hz,1H),-0.04(q,J＝5.3,4.8Hz,1H),-0.37(dq,J＝9.7,5.0Hz,1H).
实施例9：
(1)化合物A-2-1的制备方法:
将1-甲基-5-羟基吡唑(30g)、碳酸钾(90g)加入乙腈(900mL)中，于25℃滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(90mL)，滴加完毕于20-25℃反应16h，反应完全；将反应液过滤，蒸干滤液，向残渣中加入甲基叔丁基醚(300mL)，加热至65℃溶清，再加入正庚烷(120mL)，自然降温析晶，抽滤，滤饼烘干得到化合物A-2-1。ESI-MS:m/z＝229.30[M+H]+。
(2)化合物A-2-2的制备方法:
将化合物A-2-1(26g)、N-碘代丁二酰亚胺(30.7g)、苯甲酸(2.8g)加入二氯甲烷(260mL)中，于20-25℃反应3h，反应完全；反应液用水(500mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物A-2-2。ESI-MS:m/z＝355.20[M+H]+。
(3)化合物A-2-3的制备方法:
将2-氟异烟酸(20g)、碘甲烷(40.2g)、碳酸钾(39g)加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，于40℃反应16h，反应完全；将反应液倒入1500mL水中，乙酸乙酯(500mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物A-2-3。ESI-MS:m/z＝156.08[M+H]+。
(4)化合物A-2-4的制备方法:
将联硼频那醇酯(14.8g)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(570mg)、4,4-二-叔丁基联吡啶(468mg)加入环己烷(150mL)中，氮气置换3次，于25℃搅拌1h；再滴加化合物A-2-3(9g)的环己烷(30mL)溶液，滴加完毕于75℃反应4h，反应完全；将反应液蒸干得到化合物A-2-4，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝199.99[M+H]+。
(5)化合物A-2-5的制备方法:
将化合物A-2-2(5.9g)、化合物A-2-4(5.0g)、Pd(dppf)Cl2(1.3g)，碳酸铯(8.2g)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，氮气置换3次，于100℃搅拌4h，反应完全；将反应液倒入300mL水中，二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物A-2-5。ESI-MS:m/z＝382.34[M+H]+。
(6)化合物A-2的制备方法:
将化合物A-2-5(5.9g)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，20mL)中，于25℃搅拌3h，反应完全；将反应液蒸干得到化合物A-2，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝252.17[M+H]+。(7)化合物K-3的制备方法:
将化合物J(1.0g)、化合物A-2(596mg)和碳酸钾(721mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于60℃反应6h，LC-MS监测至反应完毕；将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，有机相用水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K-3(1.1g)。ESI-MS:m/z＝576.15[M+H]+。
(8)化合物L-3的制备方法:
将化合物K-3(1.1g)溶于甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(100mg)，氢气置换3次，于25℃反应5h，TLC显示反应完毕；过滤反应液，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物L-3，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(9)化合物M-3的制备方法:
将上步所得化合物L-3溶于叔丁醇(4mL)和二氯甲烷(16mL)中，滴加溴化氰(243mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，于25℃反应12h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，20mL)，分液，保留二氯甲烷相，碳酸氢钠溶液(1M，20mL*2)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物M-3(850mg)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝571.13[M+H]+。
(10)化合物N-3的制备方法:
将化合物M-3(850mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠(238mg)水(3mL)溶液，20-25℃下搅拌反应45min，LC-MS监测至反应完全；用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(456mg)搅拌溶清，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至无液体流出，得到化合物N-3，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝557.15[M+H]+。
(11)化合物O-3的制备方法:
将上步所得化合物N-3溶于二氯甲烷(10mL)，加入TBTU(573mg)，20-25℃反应16h，LC-MS显示反应完毕；反应液用水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到灰褐色固体化合物O-3(620mg)。ESI-MS:m/z＝539.16[M+H]+。
(12)实施例9的制备方法：
将化合物O-3(100mg)、(S)–三氟异丙胺盐酸盐(42mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(10mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入10mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例9(12mg)。ESI-MS:m/z＝572.34[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.03(d,J＝8.6Hz,1H),4.36–4.28(m,1H),4.23(dt,J＝14.1,3.7Hz,2H),4.06(td,J＝9.3,4.1Hz,2H),3.74(s,3H),2.21(q,J＝6.8,6.0Hz,1H),2.15(dt,J＝10.1,5.0Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.79(s,1H),1.76–1.66(m,1H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),0.63–0.56(m,1H),0.30(tt,J＝9.0,4.7Hz,1H),-0.04(dq,J＝9.7,4.7Hz,1H),-0.18(tt,J＝9.6,4.8Hz,1H),-0.62(dt,J＝9.5,5.0Hz,1H).
实施例10：
将化合物O(100mg)、4-氨基-1-甲基哌啶(32mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(10mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例10(30mg)。ESI-MS:m/z＝569.56[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.8Hz,1H),4.21(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.02(td,J＝14.0,13.4,7.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.24–3.14(m,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,2H),2.54(s,3H),2.30(s,3H),2.27–2.19(m,3H),2.16–2.08(m,1H),1.97(dd,J＝13.7,8.8Hz,3H),1.81(d,J＝9.2Hz,1H),1.70(dq,J＝13.7,6.4,5.5Hz,1H),1.48(q,J＝11.2Hz,2H),0.58(tt,J＝8.6,3.6Hz,1H),0.30(tt,J＝9.3,4.8Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.16(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.59(dt,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例11：
将化合物O-2(60mg)、氢氧化铜(22mg)、碳酸钾(30mg)加入N,N-二甲基乙醇胺(5mL)中，氮气置换3次，于130℃反应18h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例11(15mg)。ESI-MS:m/z＝544.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.33(q,J＝8.1Hz,1H),4.27(dd,J＝14.1,3.7Hz,1H),4.09(td,J＝9.5,4.5Hz,2H),3.99(t,J＝5.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.59(s,3H),2.53(t,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,1H),2.25(s,6H),2.18(td,J＝9.6,4.9Hz,1H),2.04(tt,J＝13.9,10.5,5.0Hz,1H),1.89(d,J＝9.5Hz,1H),1.78(tt,J＝13.2,5.6Hz,1H),0.66(qd,J＝8.4,4.2Hz,1H),0.38(dp,J＝9.2,4.7Hz,1H),0.00(dq,J＝9.6,5.0Hz,1H),-0.06(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.55(dt,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例12：
将化合物O-1(100mg)、4-氨基-1-甲基哌啶(32mg)、Pd2(dba)3(37mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(4mL)中，氮气置换3次，于70-75℃反应4h，反应完毕；向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例12(47mg)。ESI-MS:m/z＝569.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.20(s,1H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝9.5Hz,2H),4.48(td,J＝9.1,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H),4.06–4.01(m,1H),3.85(ddt,J＝15.4,5.2,3.3Hz,2H),3.79–3.75(m,2H),3.73(s,3H),3.69–3.61(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.14(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.05(dd,J＝12.4,7.5Hz,1H),2.83(s,1H),2.65(s,3H),2.28(d,J＝7.1Hz,1H),2.12(ddt,J＝14.1,9.3,4.5Hz,1H),1.92(dtd,J＝19.1,10.2,9.5,5.6Hz,2H),1.50(dq,J＝13.4,7.1,5.8Hz,1H),1.40–1.35(m,1H),1.18–1.13(m,1H),1.07–1.01(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例13：
将化合物O-1(100mg)、(R)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(35mg)、Pd2(dba)3(37mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(4mL)中，氮气置换3次，于70-75℃反应4h，反应完毕；向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例13(18mg)。ESI-MS:m/z＝542.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.93(s,1H),8.51(d,J＝1.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,2H),4.47(dt,J＝9.1,4.5Hz,1H),4.32(dd,J＝13.7,3.4Hz,1H),4.10–4.02(m,2H),4.00–3.91(m,2H),3.85(td,J＝8.6,5.5Hz,1H),3.74(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),3.63(dd,J＝13.7,9.6Hz,1H),3.48(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),2.83(s,1H),2.63(s,3H),2.29(dtd,J＝10.5,5.7,5.0,2.5Hz,2H),2.14(td,J＝9.7,4.9Hz,1H),1.96(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H),1.89(dddd,J＝13.0,8.1,5.6,3.1Hz,1H),1.56–1.47(m,1H),1.37(dtd,J＝7.5,3.9,2.0Hz,1H),1.19–1.14(m,1H),1.10–1.01(m,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例14：
将化合物O-1(100mg)、(S)-1,4-二氧己环烷-2-甲胺盐酸盐(43mg)、Pd2(dba)3(37mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(4mL)中，氮气置换3次，于70-75℃反应4h，反应完毕；向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例14(11mg)。ESI-MS:m/z＝572.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.91(s,1H),8.51(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.57(d,J＝2.1Hz,1H),4.48(td,J＝9.1,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H),4.06–4.01(m,1H),3.85(ddt,J＝15.4,5.2,3.3Hz,2H),3.79–3.72(m,2H),3.68–3.60(m,2H),3.51–3.45(m,2H),3.16(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.07(dd,J＝12.4,7.5Hz,1H),2.83(s,1H),2.63(s,3H),2.27(d,J＝7.1Hz,1H),2.14(ddt,J＝14.1,9.3,4.5Hz,1H),1.96(dtd,J＝19.1,10.2,9.5,5.6Hz,2H),1.51(dq,J＝13.4,7.1,5.8Hz,1H),1.40–1.35(m,1H),1.18–1.13(m,1H),1.07–1.01(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例15：
(1)化合物I-4的制备方法：
将(R)-5-氨基-4-甲基-1-戊醇(5.58g)、2-氟-4-溴硝基苯(9.98g)、和碳酸钾(13.82g)加到N,N-二甲基甲酰胺(85mL)中，于50℃反应4h；反应完全后，将反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯(400mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物I-4(5.52g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝317.10[M+H]+。
(2)化合物J-4的制备方法：
将化合物I-4(5.52g)溶于二氯甲烷(80mL)中，缓慢加入三乙胺(3.52g)并降温至0-5℃，再缓慢滴加对甲苯磺酰氯(3.66g)，滴加完毕于20-25℃反应3h，反应完全；反应液用碳酸氢钠溶液(1M，100mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩至无液体流出，得到化合物J-4(6.1g)，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝471.10[M+H]+。
(3)化合物K-4的制备方法：
将化合物J-4(1.38g)、化合物A-1(0.8g)和碳酸钾(1.0g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，于70℃反应2.5h，反应完全；将反应液倒入150mL水中，乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K-4(0.9g)。ESI-MS:m/z＝572.20[M+H]+。(4)化合物L-4的制备方法：
将化合物K-4(0.8g)溶于甲醇(30mL)中，缓慢加入雷尼镍(0.2g)，反应液用氮气置换2次，再用氢气置换3次，于25℃反应2h，反应完全；过滤反应液，滤液浓缩至无液体流出，得到化合物L-4，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝542.24[M+H]+。
(5)化合物M-4的制备方法：
将上步所得化合物L-4溶于甲醇(30mL)中，滴加溴化氰(0.3g)的乙腈(3mL)溶液，于40-50℃反应2h，反应完全；将反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，20mL)，二氯甲烷(15mL*2)萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，浓缩得化合物M-4(0.7g)。ESI-MS:m/z＝567.25[M+H]+。(6)化合物N-4的制备方法：
将化合物M-4(0.7g)溶于四氢呋喃(30mL)中，滴加氢氧化钠(0.2g)水(6mL)溶液，于20-25℃反应3h，反应完全；反应液用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(50mL)和三乙胺(2.25g)搅拌溶清，干燥过滤后得化合物N-4的二氯甲烷溶液，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝553.19[M+H]+。
(7)化合物O-4的制备方法：
向上步所得化合物N-4的二氯甲烷溶液中加入TBTU(0.47g)，于20-25℃反应16h，反应完全；反应液用水(20mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物O-4(0.51g)。ESI-MS:m/z＝535.27[M+H]+。
(8)实施例15的制备方法：
将化合物O-4(50mg)、4-氨基-1-甲基哌啶(13mg)、Pd2(dba)3(21mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(14mg)、叔丁醇钾(61mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于70-75℃反应4h，反应完毕；向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例15(5mg)。ESI-MS:m/z＝569.49[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.40(td,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝18.7,11.6,4.0Hz,2H),3.85–3.81(m,1H),3.64–3.62(m,1H),3.28(s,1H),2.81–2.73(m,3H),2.54(s,3H),2.24(s,1H),2.20(s,3H),2.09(t,J＝11.2Hz,2H),2.03–1.98(m,1H),1.96–1.89(m,3H),1.46(s,1H),1.44–1.35(m,2H),1.20–1.14(m,1H),1.03(ddd,J＝11.6,7.7,3.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例16：
将化合物O-4(50mg)、(S)-3-吡咯烷醇(10mg)、Pd2(dba)3(21mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(14mg)、叔丁醇钾(61mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于70-75℃反应4h，反应完毕；向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例16(10mg)。ESI-MS:m/z＝542.26[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.43(dq,J＝7.0,3.4Hz,1H),4.29(q,J＝8.2,7.6Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.7Hz,1H),4.14(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),4.04(dt,J＝7.0,4.6Hz,1H),3.46(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.12(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),2.79(s,1H),2.60(s,3H),2.25(d,J＝7.1Hz,1H),2.09(t,J＝11.2Hz,2H),2.03–1.98(m,1H),1.96–1.89(m,3H),1.48(dq,J＝13.4,7.1,5.8Hz,1H),1.40-1.32(d,J＝10.5Hz,2H),1.16-1.13(m,1H),1.09–0.97(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例17：
将化合物O-4(70mg)、N,N-二甲基乙二胺(23mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于80℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例17(20mg)。ESI-MS:m/z＝543.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.45(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(d,J＝3.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.40(dt,J＝9.5,4.8Hz,1H),4.18–4.10(m,2H),3.84(dd,J＝13.6,10.2Hz,1H),3.65–3.61(m,1H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(s,1H),2.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(d,J＝3.6Hz,3H),2.33(d,J＝4.7Hz,6H),2.25(s,1H),2.01(d,J＝13.8Hz,1H),1.97–1.89(m,1H),1.47(s,1H),1.16(ddd,J＝9.1,4.6,2.7Hz,1H),1.09–1.01(m,3H),0.84(t,J＝5.2Hz,3H).
实施例18：
/>
将化合物O(100mg)、(R)-3-氨基四氢吡喃盐酸盐(31mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例18(69mg)。ESI-MS:m/z＝556.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.45(s,1H),4.28(td,J＝8.5,5.2Hz,1H),4.21(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),4.12–4.01(m,2H),3.92(ddd,J＝10.9,4.0,1.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.45(s,1H),3.38–3.33(m,1H),3.12(dd,J＝11.0,8.4Hz,1H),2.54(s,3H),2.21(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.13(tt,J＝8.8,4.9Hz,1H),2.00(td,J＝13.4,5.0Hz,2H),1.84(d,J＝9.9Hz,1H),1.71(dq,J＝12.2,3.7Hz,2H),1.59(dtd,J＝17.7,10.0,8.3,4.4Hz,1H),1.50–1.42(m,1H),0.86–0.83(m,1H),0.67–0.58(m,1H),0.32(dp,J＝9.2,4.7Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H),-0.13(dq,J＝9.3,4.9Hz,1H),-0.57(dt,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例19：
将化合物O(100mg)、(S)-1,4-二氧己环烷-2-甲胺盐酸盐(43mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例19(13mg)。ESI-MS:m/z＝572.34[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.93(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,2H),4.35(tt,J＝8.8,4.5Hz,2H),3.98–3.90(m,2H),3.84(ddd,J＝17.8,9.9,4.1Hz,3H),3.78(s,3H),3.76(d,J＝10.1Hz,1H),3.66(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.51(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),3.22(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.13(dd,J＝12.3,7.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.27(q,J＝7.8,7.4Hz,1H),2.18(p,J＝9.2,7.5Hz,2H),1.81(q,J＝7.8,7.1Hz,2H),0.87(dtt,J＝10.5,6.6,3.0Hz,1H),0.52(dq,J＝8.6,4.8,3.6Hz,1H),0.44(tt,J＝8.9,4.9Hz,1H),0.12(tt,J＝9.0,5.1Hz,1H),-0.03(d,J＝4.8Hz,1H),-0.32(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例20：
将化合物O-2(100mg)、4-氨基-1-甲基哌啶(26mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例20(35mg)。ESI-MS:m/z＝569.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),5.35(s,1H),4.32–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H),4.03(td,J＝13.9,13.1,7.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.24(d,J＝9.9Hz,1H),2.75(d,J＝11.4Hz,2H),2.54(s,3H),2.26–2.21(m,1H),2.17(s,3H),2.12(dq,J＝9.2,4.3Hz,1H),2.07–1.98(m,3H),1.90(t,J＝13.1Hz,2H),1.81(s,1H),1.72(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),1.39(dtd,J＝24.7,11.5,11.1,5.6Hz,2H),0.59(dq,J＝8.5,5.1,3.5Hz,1H),0.33(td,J＝9.1,5.0Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.13(dp,J＝9.5,4.6Hz,1H),-0.54(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例21：
将化合物O-2(60mg)、(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐(17mg)、Pd2(dba)3(25mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(75mg)加入叔戊醇(10mL)中，氮气置换3次，于85-95℃反应3h，反应完毕；降至室温，抽滤除去钯催化剂，向滤液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例21(25mg)。ESI-MS:m/z＝542.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.43(dq,J＝7.0,3.4Hz,1H),4.29(q,J＝8.2,7.6Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.7Hz,1H),4.14(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),4.04(dt,J＝7.0,4.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.46(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.12(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),2.54(s,3H),2.25–2.18(m,1H),2.16–2.06(m,2H),2.03–1.98(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.72(dt,J＝13.6,6.1Hz,1H),1.50–1.42(m,1H),0.63(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),0.31(tt,J＝9.3,4.6Hz,1H),-0.05(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.1,4.6Hz,1H),-0.56(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H).
实施例22：
将化合物O(70mg)、4-氨甲基四氢吡喃(23mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例22(35mg)。ESI-MS:m/z＝570.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.7Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.10–4.01(m,2H),3.89–3.83(m,2H),3.73(s,3H),3.25(td,J＝9.3,4.6Hz,2H),2.96(qd,J＝12.7,6.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.21(q,J＝7.7,6.4Hz,1H),2.13(dq,J＝14.2,7.7,6.2Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.87–1.77(m,2H),1.75–1.66(m,3H),1.29–1.20(m,2H),0.61(tq,J＝8.4,4.4,3.4Hz,1H),0.32(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.13(tt,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.57(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例23/24：
(1)化合物(3-溴丙基)三苯基膦的制备方法:
将1,3-二溴丙烷(90mmol)、三苯基膦(25g)、甲苯(260mL)依次加入到反应瓶中，于110℃反应4h，反应液抽滤，滤饼用40mL环己烷润洗，得到化合物(3-溴丙基)三苯基膦。无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝383.01[M]+。
(2)化合物R的制备方法:
将化合物(3-溴丙基)三苯基膦(5g)、甲醇(26mL)、二甲胺(40mmol)依次加入到反应瓶中，室温搅拌1h，升温至65℃反应4h，浓缩反应液至无液体流出，得到化合物R(4.0g)。无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝348.40[M]+。
(3)化合物S的制备方法：
将化合物O-2(165mg)、N-甲酰基糖精(131mg)、醋酸钯(7mg)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(20mg)、三乙基硅烷(58mg)和碳酸钠(66mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氮气置换3次，于80℃反应4h；将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物S，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝485.33[M+H]+。
(4)实施例23/24的制备方法：
将化合物R(323mg)加入四氢呋喃(5mL)中，氮气置换3次，降温至-78℃，加入正丁基锂(0.5mL)，于-78℃搅拌3h，向反应液中加入上步所得化合物S的四氢呋喃(5mL)溶液，逐渐升温至60℃反应3h，反应完毕；降至室温，将反应液倒入20mL冰水中，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例23(15mg)，ESI-MS:m/z＝554.46[M+H]+及实施例24(20mg)，ESI-MS:m/z＝554.46[M+H]+。实施例23：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.41(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.60(dd,J＝9.1,1.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.61(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),5.72(dt,J＝11.6,6.6Hz,1H),4.38–4.32(m,2H),4.26–4.22(m,1H),4.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.60(s,3H),2.52–2.45(m,2H),2.22(s,6H),2.05(ddt,J＝14.1,10.8,5.0Hz,2H),1.90(s,1H),1.81–1.72(m,1H),1.34–1.25(m,3H),0.68(dd,J＝11.7,7.1Hz,1H),0.34(dq,J＝8.9,4.7Hz,1H),-0.00(dq,J＝9.7,5.0Hz,1H),-0.19(tt,J＝9.1,4.7Hz,1H),-0.63(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).实施例24：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.43(s,1H),8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.60(d,J＝15.8Hz,1H),6.39(dt,J＝15.8,6.8Hz,1H),4.39–4.33(m,2H),4.29–4.26(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.80(s,3H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.55(d,J＝7.3Hz,1H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,6H),2.08(dt,J＝13.0,4.6Hz,1H),1.96(d,J＝9.5Hz,1H),1.83–1.75(m,1H),1.64–1.54(m,1H),0.71(dq,J＝9.8,5.3,4.2Hz,1H),0.37(dq,J＝9.4,5.0Hz,1H),0.01(dt,J＝9.7,5.0Hz,1H),-0.18(dq,J＝9.0,4.7Hz,1H),-0.59(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H).
实施例25/26：
将化合物O(100mg)、N,N-二甲基-1,4-环己烷二胺(30mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备(液相条件：柱：YMC-TA-C18 250x 50mm,10um；流动相：A：0.1％甲酸/水，C：乙腈，梯度：20％C-50％C(0-60min)；流速：60mL/min；波长：254nm)得到，实施例25(13mg，保留时间为14.2分钟)，ESI-MS:m/z＝597.44[M+H]+，及实施例26(19mg，保留时间为19.6分钟)，ESI-MS:m/z＝597.44[M+H]+。实施例25：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.15(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,2H),4.40–4.32(m,2H),3.95(p,J＝5.9Hz,2H),3.79(s,3H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.92(d,J＝12.4Hz,1H),2.62(d,J＝5.1Hz,3H),2.60(s,6H),2.27(d,J＝12.3Hz,3H),2.17–2.09(m,3H),1.83–1.74(m,2H),1.48(t,J＝10.5Hz,2H),1.26(t,J＝6.0Hz,2H),0.87(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),0.57–0.48(m,1H),0.45(dq,J＝10.0,5.1Hz,1H),0.12(dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),-0.02(s,1H),-0.31(dq,J＝10.2,5.0Hz,1H).实施例26：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.98(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.39–4.32(m,2H),3.94(dq,J＝13.9,7.4,6.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.69–3.64(m,1H),2.83(d,J＝11.1Hz,1H),2.69(s,6H),2.64(s,3H),2.31–2.25(m,1H),2.22–2.15(m,2H),2.12–2.06(m,2H),1.97(d,J＝21.7Hz,4H),1.82–1.73(m,2H),1.68–1.60(m,2H),0.52(d,J＝12.0Hz,1H),0.44(dq,J＝8.9,4.5,4.1Hz,1H),0.17–0.09(m,1H),-0.04(q,J＝4.8Hz,1H),-0.31(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H).
实施例27：
将化合物O-2(60mg)、3-二甲基氨基丙胺(14mg)、Pd2(dba)3(25mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(17mg)、叔丁醇钾(75mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例27(20mg)。ESI-MS:m/z＝279.36[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.29(td,J＝8.4,5.8Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.08–4.00(m,2H),3.73(s,3H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(d,J＝1.2Hz,4H),2.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.22(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.15(s,6H),2.00(td,J＝7.8,4.6Hz,1H),1.84(d,J＝9.3Hz,1H),1.71(h,J＝6.7Hz,3H),0.60(td,J＝8.2,3.5Hz,1H),0.32(tt,J＝9.3,4.6Hz,1H),-0.05(dt,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.12(tt,J＝7.6,4.4Hz,1H),-0.57(dq,J＝9.5,4.7Hz,1H).
实施例28：
将化合物O-2(60mg)、N,N-二甲基乙二胺(12mg)、Pd2(dba)3(25mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(17mg)、叔丁醇钾(75mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例28(25mg)。ESI-MS:m/z＝272.30[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.33(q,J＝8.1Hz,1H),4.27(dd,J＝14.1,3.7Hz,1H),4.09(td,J＝9.5,4.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.20(t,J＝5.3Hz,2H),2.59(s,3H),2.53(t,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,1H),2.25(s,6H),2.18(td,J＝9.6,4.9Hz,1H),2.05(tt,J＝13.9,10.5,5.0Hz,1H),1.89(d,J＝9.5Hz,1H),1.76(tt,J＝13.2,5.6Hz,1H),0.65(qd,J＝8.4,4.2Hz,1H),0.37(dp,J＝9.2,4.7Hz,1H),0.00(dq,J＝9.6,5.0Hz,1H),-0.07(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.51(dt,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例29：
将化合物O(100mg)、3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(20mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例29(20mg)。ESI-MS:m/z＝542.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.40(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.11(s,1H),4.63(dd,J＝15.9,5.8Hz,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.33–4.25(m,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.4Hz,1H),4.07–3.97(m,2H),3.72(s,3H),2.54(s,3H),2.22(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.12(td,J＝11.3,10.2,5.5Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.81–1.69(m,2H),1.58(s,3H),0.57(tt,J＝8.7,3.6Hz,1H),0.33(dp,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.05(dt,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.13(dp,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.60(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).
实施例30：
将化合物O(50mg)、2,2-二甲基氧杂环丁烷-3-胺(19mg)、Pd2(dba)3(21mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(14mg)、叔丁醇钾(63mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例30(10mg)。ESI-MS:m/z＝556.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),6.79–6.72(m,2H),5.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.44(td,J＝5.9,4.1Hz,2H),4.29(td,J＝8.7,6.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.04(t,J＝8.3Hz,2H),3.97(dd,J＝13.9,9.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.54(s,3H),2.29–2.19(m,1H),2.17–2.09(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.84(t,J＝8.5Hz,1H),1.77–1.67(m,1H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),0.55(tt,J＝8.3,3.1Hz,1H),0.33(dq,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),-0.19(dp,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.62(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例31：
将化合物O(70mg)、2,2,4,4-四甲基噁丁环烷-3-胺盐酸盐(43mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例31(10mg)。ESI-MS:m/z＝584.34[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),6.78–6.70(m,2H),5.76(d,J＝9.2Hz,1H),4.29(td,J＝8.7,6.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.04(t,J＝8.3Hz,2H),3.97(dd,J＝13.9,9.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.54(s,3H),2.29–2.19(m,1H),2.17–2.09(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.84(t,J＝8.5Hz,1H),1.77–1.67(m,1H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.30(s,3H),1.19(s,3H),0.55(tt,J＝8.3,3.1Hz,1H),0.33(dq,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),-0.19(dp,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.62(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例32：
将化合物O(70mg)、1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(45mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出；浓缩滤液得到的粗产品直接溶于氯化氢-甲醇溶液(4M，5mL)中，搅拌30min，LC-MS监测至反应完毕；反应液浓缩后经制备液相纯化得实施例32(16mg)。ESI-MS:m/z＝527.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.68–6.62(m,1H),6.51(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.35(s,1H),4.29(t,J＝4.3Hz,1H),4.19(dd,J＝14.6,5.6Hz,2H),4.10–4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.67(td,J＝9.8,4.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.26–2.18(m,1H),2.13(dq,J＝13.1,7.2,6.1Hz,1H),1.99(tt,J＝12.4,5.5Hz,2H),1.82(d,J＝9.6Hz,1H),1.71(q,J＝9.0,6.1Hz,1H),0.60(dt,J＝9.6,4.6Hz,1H),0.31(dt,J＝9.2,4.5Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.9,5.0Hz,1H),-0.18(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.62(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H).
实施例33：
将化合物O(50mg)、1-甲基氮杂啶-3-胺(30mg)、Pd2(dba)3(21mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(14mg)、叔丁醇钾(63mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例33(10mg)。ESI-MS:m/z＝541.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.30(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.80(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.1Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),4.06–4.00(m,1H),3.95–3.90(m,2H),3.81(s,1H),3.79(s,3H),3.67(t,J＝8.7Hz,1H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),2.28–2.10(m,3H),1.78(d,J＝14.6Hz,2H),1.28(dd,J＝18.1,8.7Hz,2H),0.49(td,J＝9.0,8.5,4.1Hz,1H),0.41(dq,J＝8.7,4.5,4.0Hz,1H),0.10–0.03(m,1H),-0.06(dt,J＝9.7,5.2Hz,1H),-0.40(dq,J＝10.0,5.1Hz,1H).
实施例34：
将化合物O(70mg)、1-Boc-3-氨基-3-甲基吖啶(31mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出；浓缩滤液得到的粗产品直接溶于氯化氢-甲醇溶液(4M，5mL)中，搅拌30min，LC-MS监测至反应完毕；反应液浓缩后经制备液相纯化得实施例34(6mg)。ESI-MS:m/z＝541.21[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.29(s,2H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.50–6.43(m,2H),6.19(s,1H),4.32–4.27(m,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.16–4.11(m,1H),4.06(s,1H),3.92(s,2H),3.73(s,3H),2.64(s,3H),2.28–2.19(m,1H),2.17–2.10(m,1H),2.02–1.97(m,1H),1.81(s,1H),1.73(t,J＝10.7Hz,1H),1.57(s,3H),1.24(t,J＝4.6Hz,2H),0.65–0.57(m,1H),0.32(dt,J＝10.4,5.3Hz,1H),-0.02–-0.08(m,1H),-0.19(d,J＝9.4Hz,1H),-0.65(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H).
实施例35：
将化合物O(60mg)、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(14mg)、Pd2(dba)3(26mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(17mg)、叔丁醇钾(75mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例35(20mg)。ESI-MS:m/z＝278.66[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.30(t,J＝7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝14.2,3.7Hz,1H),4.05(dt,J＝9.5,6.0Hz,2H),3.73(s,3H),3.53(t,J＝7.8Hz,2H),3.28–3.21(m,4H),2.78–2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.22(s,1H),2.14(s,1H),2.00(d,J＝9.9Hz,1H),1.86(s,1H),1.70(d,J＝14.3Hz,1H),0.61(q,J＝7.2,5.4Hz,1H),0.32(dq,J＝9.3,4.8Hz,1H),-0.05(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.14(dq,J＝9.2,4.8Hz,1H),-0.59(dd,J＝9.8,5.2Hz,1H).
实施例36：
将化合物O(70mg)、3-氨基甲基氧杂环丁烷(14mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例36(32mg)。ESI-MS:m/z＝542.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.68(ddd,J＝7.5,5.9,1.6Hz,2H),4.34(td,J＝5.9,2.2Hz,2H),4.29(dt,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.10–4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.36(d,J＝7.4Hz,2H),3.24–3.19(m,1H),2.54(s,3H),2.21(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.14(dq,J＝9.7,4.9,4.3Hz,1H),2.04–1.97(m,1H),1.85(d,J＝10.8Hz,1H),1.76–1.67(m,1H),0.67–0.58(m,1H),0.32(dp,J＝9.2,4.5Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.5,4.9Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.59(dq,J＝9.7,5.0Hz,1H).
实施例37：
将化合物O(70mg)、1-(噁丁环烷-3-基)乙烷-1-胺(16mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例37(10mg)。ESI-MS:m/z＝556.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝12.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(dd,J＝23.0,8.6Hz,1H),4.65(ddt,J＝18.1,14.3,7.2Hz,2H),4.40(p,J＝6.0Hz,2H),4.36–4.28(m,1H),4.24(d,J＝13.7Hz,1H),4.15–4.03(m,2H),3.89(q,J＝7.4,6.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.07(p,J＝7.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.24(s,1H),2.16(s,1H),2.05–1.99(m,1H),1.86(s,1H),1.79–1.69(m,1H),1.05(dd,J＝22.8,6.2Hz,3H),0.67–0.58(m,1H),0.35(dp,J＝9.2,4.5Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.5,4.9Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.59(dq,J＝9.7,5.0Hz,1H).
实施例38/39：
将实施例37(80mg)经制备(拆分条件：柱：YMC-SB 250mm×30mm，10um；流动相：A:正己烷B:乙醇，梯度：20％C-70％B(0-80min)；流速：20mL/min；波长：254nm)拆分得到，实施例38(27mg，保留时间为31.0分钟)ESI-MS:m/z＝556.39[M+H]+，及实施例39(30mg，保留时间为43.5分钟)，ESI-MS:m/z＝556.39[M+H]+。实施例38：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(ddd,J＝10.9,7.9,6.1Hz,2H),4.38(td,J＝6.2,4.5Hz,2H),4.29(q,J＝7.7Hz,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.07–3.98(m,2H),3.73(s,3H),3.70(dt,J＝8.9,6.2Hz,1H),3.05(dtd,J＝14.4,8.1,6.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.21(p,J＝6.7,6.3Hz,1H),2.13(dq,J＝13.8,8.3,6.7Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.85–1.77(m,1H),1.69(h,J＝7.2Hz,1H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),0.63–0.55(m,1H),0.31(dq,J＝9.3,5.1Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H),-0.15(dp,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.58(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).实施例39：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.89–6.73(m,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),5.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(dt,J＝10.9,6.9Hz,2H),4.38(td,J＝6.2,3.7Hz,2H),4.29(q,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝14.1,3.5Hz,1H),4.02(td,J＝13.7,12.1,7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.69(d,J＝7.5Hz,1H),3.05(q,J＝7.5Hz,1H),2.54(s,3H),2.26–2.17(m,1H),2.13(s,1H),2.03–1.94(m,1H),1.81(s,1H),1.69(d,J＝14.8Hz,1H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),0.59(d,J＝9.7Hz,1H),0.30(tt,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H),-0.14(dq,J＝13.3,7.9,6.2Hz,1H),-0.59(dd,J＝9.8,5.1Hz,1H).
实施例40：
将化合物O(70mg)、3-甲基-3-胺甲基-1-氧杂环丁烷(16mg)、Pd2(dba)3(24mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例40(41mg)。ESI-MS:m/z＝556.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.44(d,J＝5.5Hz,2H),4.31–4.19(m,4H),4.06(dd,J＝14.2,9.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.27(d,J＝3.3Hz,2H),2.55(s,3H),2.22(dt,J＝12.9,6.8Hz,1H),2.13(tt,J＝8.8,4.7Hz,1H),1.99(ddt,J＝14.2,9.5,5.0Hz,1H),1.85(p,J＝9.3Hz,1H),1.72(dd,J＝11.8,6.6Hz,1H),1.35(s,3H),0.60(tt,J＝8.5,3.6Hz,1H),0.31(dp,J＝9.3,4.6Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.15(dq,J＝9.1,4.6Hz,1H),-0.60(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).
实施例41：
将化合物O(70mg)、3-甲氨基氧杂环丁烷(14mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例41(30mg)。ESI-MS:m/z＝542.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),4.79(q,J＝6.2,5.6Hz,2H),4.57(h,J＝5.7Hz,2H),4.48(t,J＝5.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.9Hz,1H),4.19(qd,J＝14.1,6.4Hz,2H),4.02(q,J＝7.3,6.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.83(s,3H),2.54(s,3H),2.18(d,J＝33.7Hz,2H),2.04–1.96(m,1H),1.83(s,1H),1.70(d,J＝13.3Hz,1H),0.70–0.59(m,1H),0.29(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),-0.08(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.25(tt,J＝9.7,4.7Hz,1H),-0.70(dd,J＝9.4,5.0Hz,1H).
实施例42：
将化合物O(70mg)、N,N-二甲基乙二胺(23mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例42(15mg)。ESI-MS:m/z＝543.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H),4.35(dt,J＝10.1,3.1Hz,2H),3.97–3.88(m,2H),3.79(s,3H),3.11(q,J＝6.4Hz,2H),2.78(t,J＝5.7Hz,2H),2.63(s,3H),2.42(s,6H),2.30–2.23(m,1H),2.20–2.11(m,2H),1.83–1.74(m,2H),0.50(tq,J＝8.4,5.0,4.2Hz,1H),0.42(dq,J＝8.8,4.5Hz,1H),0.09(tt,J＝9.1,5.2Hz,1H),-0.05(dt,J＝9.8,4.8Hz,1H),-0.34(dq,J＝10.0,5.1Hz,1H).
实施例43：
将化合物O(100mg)、(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(28mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例43(33mg)。ESI-MS:m/z＝542.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),5.89(d,J＝6.7Hz,1H),4.30(dd,J＝31.8,11.0Hz,2H),4.10(d,J＝9.4Hz,2H),4.01(t,J＝7.4Hz,1H),3.87(q,J＝7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.59(dd,J＝8.9,3.9Hz,1H),3.47–3.28(m,2H),2.59(s,3H),2.33–2.11(m,3H),2.10–2.00(m,1H),1.92–1.71(m,3H),0.72–0.62(m,1H),0.36(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),-0.00(dt,J＝9.7,5.0Hz,1H),-0.05–-0.16(m,1H),-0.49–-0.60(m,1H).
实施例44：
将化合物O(100mg)、N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(23mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例44(20mg)。ESI-MS:m/z＝557.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),4.38–4.33(m,2H),3.97–3.94(m,1H),3.93–3.89(m,1H),3.79(s,3H),3.10(dq,J＝13.4,6.4Hz,2H),3.02–2.95(m,2H),2.65(s,6H),2.64(s,3H),2.31–2.25(m,1H),2.17(ddd,J＝23.0,11.6,5.1Hz,2H),2.00(q,J＝7.0Hz,2H),1.78(t,J＝8.9Hz,2H),0.51(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),0.42(tt,J＝9.1,5.0Hz,1H),0.08(tt,J＝8.6,5.0Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.6,5.1Hz,1H),-0.35(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例45：
将化合物O-2(100mg)、N,N,N'-三甲基乙二胺(28mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例45(23mg)。ESI-MS:m/z＝279.37[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.30(q,J＝7.9Hz,1H),4.23(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.14(dd,J＝13.9,9.2Hz,1H),4.03(dt,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.57–3.49(m,2H),3.42(ddd,J＝14.6,8.5,6.0Hz,2H),2.94(s,3H),2.54(s,3H),2.43(qd,J＝9.1,7.7,4.1Hz,2H),2.20(s,6H),2.01(td,J＝9.5,4.5Hz,1H),1.84(d,J＝9.5Hz,1H),1.72(tt,J＝12.5,5.2Hz,1H),0.63(qt,J＝8.6,5.0Hz,1H),0.31(tt,J＝9.3,4.8Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.17(dp,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.60(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).
实施例46：
将化合物O-2(70mg)、N,N-二乙基乙二胺(18mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例46(20mg)。ESI-MS:m/z＝571.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝14.1,3.6Hz,1H),4.10–4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.21(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(q,J＝7.2Hz,4H),2.54(s,3H),2.27–2.18(m,1H),2.13(tt,J＝9.3,4.8Hz,1H),2.00(tq,J＝8.9,4.4,3.8Hz,1H),1.86(d,J＝10.2Hz,1H),1.71(tt,J＝8.8,3.9Hz,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H),0.61(dt,J＝9.4,4.9Hz,1H),0.31(dt,J＝9.0,4.4Hz,1H),-0.05(dt,J＝9.8,4.8Hz,1H),-0.15(dp,J＝9.6,4.7Hz,1H),-0.59(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).
实施例47：
将化合物O(75mg)、1-异丙基哌啶-4-胺(40mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例47(20mg)。ESI-MS:m/z＝299.39[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.49(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.59–6.53(m,2H),4.36(dq,J＝8.6,5.8,4.6Hz,2H),3.97–3.89(m,2H),3.79(s,3H),3.39–3.29(m,4H),2.64(s,3H),2.57(s,1H),2.28(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.24–2.13(m,4H),1.98(dd,J＝25.5,12.2Hz,2H),1.80(d,J＝11.9Hz,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),0.87(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),0.51(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),0.44(tt,J＝9.0,4.9Hz,1H),0.10(tt,J＝8.8,4.8Hz,1H),-0.01–-0.08(m,1H),-0.34(dq,J＝10.1,5.1Hz,1H).
实施例48：
将化合物O(75mg)、1-乙基哌啶-4-胺二盐酸盐(56mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例48(10mg)。ESI-MS:m/z＝292.38[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.79(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.58–6.50(m,2H),4.41–4.33(m,2H),3.96(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),3.89(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.30(d,J＝13.3Hz,2H),3.18(s,1H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.34(d,J＝10.9Hz,1H),2.28(q,J＝6.5Hz,1H),2.25–2.19(m,2H),2.11(t,J＝8.8Hz,3H),1.84–1.77(m,3H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),0.89–0.86(m,1H),0.51(t,J＝8.5Hz,1H),0.43(tt,J＝9.1,5.0Hz,1H),0.09(tt,J＝9.1,5.3Hz,1H),-0.04(p,J＝4.9Hz,1H),-0.34(dt,J＝9.6,5.0Hz,1H).
实施例49：
将化合物O(75mg)、3-甲胺基丙胺(15mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例49(25mg)。ESI-MS:m/z＝272.30[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),6.60–6.57(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.02(dd,J＝14.5,9.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.06(t,J＝6.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.0Hz,1H),2.67–2.62(m,1H),2.54(s,3H),2.52(d,J＝2.1Hz,3H),2.23–2.18(m,1H),2.14(d,J＝9.3Hz,1H),2.03–1.96(m,2H),1.83–1.76(m,2H),1.71(d,J＝12.8Hz,1H),0.58(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),0.30(tt,J＝9.0,4.9Hz,1H),-0.06(tt,J＝8.8,4.8Hz,1H),-0.10–-0.15(m,1H),-0.61(dq,J＝10.1,5.1Hz,1H).
实施例50：
将化合物O(85mg)、(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(33mg)、Pd2(dba)3(34mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(22mg)、叔丁醇钾(100mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出；浓缩滤液得到的粗产品直接溶于氯化氢-甲醇溶液(4M，5mL)中，搅拌30min，LC-MS监测至反应完毕；反应液浓缩后经制备液相纯化得实施例50(9mg)。ESI-MS:m/z＝529.31[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.34(s,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),6.60–6.56(m,1H),4.33–4.27(m,1H),4.20(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.01(dd,J＝14.5,9.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,1H),2.66–2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.23–2.18(m,1H),2.13(d,J＝9.3Hz,1H),2.02–1.97(m,2H),1.82–1.76(m,2H),1.67(d,J＝12.8Hz,1H),0.56(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),0.31(tt,J＝9.0,4.9Hz,1H),-0.05(tt,J＝8.8,4.8Hz,1H),-0.10–-0.15(m,1H),-0.60(dq,J＝10.1,5.1Hz,1H).
实施例51：
将化合物O(100mg)、4-二甲氨基丁胺(21mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例51(10mg)。ESI-MS:m/z＝571.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),4.40–4.31(m,2H),3.97–3.94(m,1H),3.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.08(td,J＝6.4,3.3Hz,2H),2.95–2.89(m,2H),2.69(s,6H),2.63(s,3H),2.27(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.16(ddt,J＝21.9,13.5,7.2Hz,2H),1.87–1.73(m,4H),1.68(p,J＝6.8Hz,2H),0.50(td,J＝9.8,8.3,3.4Hz,1H),0.42(tt,J＝8.9,4.9Hz,1H),0.09(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),-0.04(dq,J＝9.8,4.9Hz,1H),-0.34(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例52：
将化合物O(100mg)、(4-氨基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(47mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出；浓缩滤液得到的粗产品直接溶于氯化氢-甲醇溶液(4M，5mL)中，搅拌30min，LC-MS监测至反应完毕；反应液浓缩后经制备液相纯化得实施例52(22mg)。ESI-MS:m/z＝557.31[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.35(s,2H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.59(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.62–6.54(m,2H),4.29–4.21(m,2H),3.90–3.86(m,1H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.02(dt,J＝23.3,7.0Hz,4H),2.69(s,3H),2.60(s,3H),2.15(q,J＝6.6Hz,1H),2.08(d,J＝6.1Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.90(t,J＝7.7Hz,2H),1.74–1.65(m,4H),0.41(s,1H),0.35(dq,J＝8.6,4.6,4.1Hz,1H),-0.00–-0.06(m,1H),-0.12(dt,J＝9.7,5.0Hz,1H),-0.45(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H).
实施例53：
将化合物O(100mg)、1,4-丁二胺盐酸盐(61mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例53(25mg)。ESI-MS:m/z＝543.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.24–7.17(m,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.34–4.28(m,1H),4.27–4.20(m,1H),3.98(p,J＝5.1Hz,1H),3.84(d,J＝20.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.17–3.09(m,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.19(d,J＝13.0Hz,2H),2.00(d,J＝17.1Hz,1H),1.76(ddd,J＝36.2,13.9,6.7Hz,6H),0.52–0.43(m,1H),0.33(t,J＝8.9Hz,1H),-0.08–-0.17(m,2H),-0.60(d,J＝8.9Hz,1H).
实施例54：
将化合物O-2(70mg)、1-异丙基哌啶-4-胺(22mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例54(43mg)。ESI-MS:m/z＝299.39[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.35–4.31(m,1H),4.26(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),4.10–4.06(m,2H),3.77(s,3H),3.42(t,J＝10.0Hz,1H),3.03(p,J＝8.0,6.7Hz,2H),2.62(d,J＝10.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.26(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.10–2.01(m,3H),1.91–1.84(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.53(q,J＝13.9,13.0Hz,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H),0.63(qd,J＝8.5,5.2,3.6Hz,1H),0.36(tt,J＝9.4,4.6Hz,1H),0.03–-0.03(m,1H),-0.11(dt,J＝9.3,4.3Hz,1H),-0.54(dt,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例55：
将化合物O-2(70mg)、1-乙基哌啶-4-胺二盐酸盐(32mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例55(35mg)。ESI-MS:m/z＝292.40[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.33(d,J＝8.2Hz,1H),4.29–4.24(m,1H),4.08(dt,J＝13.2,6.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.42(d,J＝10.0Hz,1H),3.07(t,J＝10.8Hz,2H),2.63(d,J＝7.1Hz,2H),2.58(s,3H),2.43(d,J＝12.6Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.05(d,J＝14.8Hz,3H),1.86(s,1H),1.76(dt,J＝13.6,6.6Hz,1H),1.51(t,J＝12.9Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),0.64(q,J＝8.1Hz,1H),0.37(td,J＝9.5,9.0,4.6Hz,1H),0.00(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),-0.09(dt,J＝9.6,4.6Hz,1H),-0.52(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H).
实施例56/57：
将化合物O-2(70mg)、N-甲基乙二胺(15mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备(液相条件：柱：YMC AQ C18 250mm×30mm，10um；流动相：A:0.1％甲酸B:乙腈，梯度：15％C-25％B(0-90min)；流速：25mL/min；波长：254nm)得到，实施例56(12mg，保留时间为60.4分钟)ESI-MS:m/z＝529.35[M+H]+，及实施例57(25mg，保留时间为39.5分钟)，ESI-MS:m/z＝529.35[M+H]+。实施例56：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.81(s,1H),4.33–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.12–4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.28(t,J＝6.3Hz,2H),2.90(t,J＝6.3Hz,2H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.21(dt,J＝12.2,5.9Hz,1H),2.13(tt,J＝8.6,4.6Hz,1H),2.01(qd,J＝9.4,6.1,5.6Hz,1H),1.85(s,1H),1.76–1.66(m,1H),0.62(tq,J＝8.2,4.9,4.3Hz,1H),0.31(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.60(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).实施例57：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(t,J＝7.8Hz,1H),4.21(d,J＝7.7Hz,2H),4.03(p,J＝6.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.50(tt,J＝15.3,8.1Hz,2H),2.94(s,3H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,3H),2.27–2.19(m,1H),2.15(s,1H),2.02(d,J＝15.6Hz,1H),1.87(s,1H),1.71(s,1H),0.66(s,1H),0.29(s,1H),-0.03–-0.13(m,1H),-0.21(s,1H),-0.65(s,1H).
实施例58：
将化合物O-2(70mg)、乙二胺(20mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例58(40mg)。ESI-MS:m/z＝258.34[1/2M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.9Hz,1H),4.22(dd,J＝14.1,3.5Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),3.73(s,3H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.54(s,3H),2.21(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),2.14(dt,J＝13.4,6.4Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.84(d,J＝9.7Hz,1H),1.72(dd,J＝12.1,6.7Hz,1H),0.63(td,J＝9.5,8.8,4.1Hz,1H),0.31(dp,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.14(td,J＝8.8,4.5Hz,1H),-0.60(dq,J＝9.9,4.9Hz,1H).
实施例59/60：
(1)化合物B-a的制备方法:
将四氯化钛(43.9g)加入二氯甲烷(300mL)中，并降温至0-2℃，控温0-2℃滴加钛酸四异丙酯(19.7g)；保温搅拌10min后，控温0-2℃滴加N,N-二异丙基乙胺(32.8g)；保温搅拌10min后，控温0-2℃滴加化合物B(30.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液；保温搅拌2h后，控温0-2℃滴加丙烯酸叔丁酯(44.5g)，控温0-2℃继续反应4h，TLC监测至反应完全；将反应液倒入饱和氯化铵溶液(600mL)中，二氯甲烷(200mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-a(19.0g)。
(2)化合物B-b的制备方法:
将硼氢化钠(1.64g)加入四氢呋喃(70mL)中，并降温至0-2℃，控温0-2℃滴加化合物B-a(15.26g)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴加完成后撤除冰浴并于20-25℃搅拌反应6h，TLC监测至反应完全；将反应液倒入饱和氯化铵溶液(200mL)中，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-b(1.95g)。
(3)化合物B-c的制备方法:
将化合物B-b(1.95g)加入四氢呋喃(50mL)中，氮气置换3次并降温至0-2℃，控温0-2℃滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1M，10.9mL),滴加完成后撤除冰浴并于20-25℃搅拌反应6h，TLC监测至反应完全；控温0-5℃依次向反应液中滴加水(0.37mL)、15％氢氧化钠溶液(0.37mL)及水(1.11mL)，过滤反应液，滤饼用四氢呋喃(20mL)洗涤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得化合物B-c(1.44g)。
(4)化合物B-d的制备方法:
将化合物B-c(1.44g)溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢加入三乙胺(5.06g)及4-二甲氨基吡啶(10mg)并降温至0-5℃，再缓慢滴加对甲苯磺酰氯(5.72g)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕于20-25℃反应3h，反应完全；反应液用碳酸氢钠溶液(1M，20mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-d(1.89g)。
(5)化合物B-e1/B-e2的制备方法:
将化合物B-d(1.89g)、5-溴-1H-苯并咪唑-2-胺(888mg)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(1.8mL)加入乙腈(50mL)中，氮气置换3次，于15-20℃反应24h，TLC监测至反应完全；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-e1/B-e2混合物(1.44g)。ESI-MS:m/z＝492.18[M+H]+。
(6)化合物B-f1/B-f2的制备方法:
将化合物B-e1/B-e2(1.44g)、化合物A(673mg)和碳酸钾(601mg)加入乙腈(70mL)中，于80℃反应16h，TLC监测至反应完全；将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，有机相用水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-f1/B-f2混合物(853mg)。ESI-MS:m/z＝567.19[M+H]+。
(7)化合物B-g1/B-g2的制备方法:
将化合物B-f1/B-f2(853mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠(183mg)水(3mL)溶液，20-25℃下搅拌反应18h，LC-MS监测至反应完全；用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(456mg)搅拌溶清，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至无液体流出，得到化合物B-g1/B-g2混合物，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝553.16[M+H]+。
(8)化合物B-h1/B-h2的制备方法:
将上步所得化合物B-g1/B-g2溶于二氯甲烷(10mL)，加入TBTU(593mg)，20-25℃反应16h，LC-MS显示反应完毕；反应液用水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-h1/B-h2混合物(817mg)；经制备SFC(液相条件：柱：YMCSB 30mm x 250mm,10um；流动相：二氧化碳:甲醇＝40:60；流速：80mL/min；波长：254nm)得到化合物B-h1(253mg，保留时间为11.6分钟)，ESI-MS:m/z＝535.16[M+H]+，及化合物B-h2(207mg，保留时间为14.0分钟)，ESI-MS:m/z＝535.16[M+H]+。化合物B-h1：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.00(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),4.18–4.10(m,2H),4.01(ddd,J＝14.0,9.5,4.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.61(s,3H),2.31–2.23(m,1H),2.09(ddt,J＝12.6,9.1,4.5Hz,2H),1.94(ddd,J＝12.0,7.4,4.3Hz,1H),1.08(dq,J＝8.6,4.4Hz,1H),0.90(dtd,J＝9.9,5.6,4.7,2.3Hz,1H),0.64(tt,J＝9.0,4.6Hz,1H),0.56(tt,J＝8.9,4.7Hz,1H),0.28(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H),0.21(dq,J＝9.3,4.7Hz,1H).化合物B-h2：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.04(s,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),4.22(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),4.19–4.09(m,2H),4.00(ddd,J＝14.1,9.7,5.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.60(s,3H),2.31–2.21(m,1H),2.07(tt,J＝11.3,8.4,3.9Hz,2H),1.92(ddd,J＝11.7,7.5,4.2Hz,1H),1.07(qt,J＝8.3,4.3Hz,1H),0.96–0.87(m,1H),0.67–0.60(m,1H),0.56(ddt,J＝13.3,8.9,4.6Hz,1H),0.28(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H),0.20(dq,J＝9.3,4.8Hz,1H).
(9)实施例59的制备方法：
将化合物B-h1(100mg)、3-氧杂环丁胺(16mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例59(22mg)。ESI-MS:m/z＝528.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.42(s,1H),7.94(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),6.39(d,J＝5.8Hz,1H),4.85(t,J＝6.3Hz,2H),4.53–4.46(m,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),4.23(dd,J＝9.3,4.1Hz,1H),4.19–4.10(m,2H),3.97(s,1H),3.78(s,3H),2.55(s,3H),2.25–2.16(m,1H),1.23(d,J＝3.8Hz,3H),1.14(d,J＝4.1Hz,1H),0.97(tt,J＝8.5,3.5Hz,1H),0.54(ddq,J＝17.6,9.0,4.5,3.7Hz,2H),0.34(dq,J＝9.5,4.7Hz,1H),0.21(dq,J＝8.9,4.8Hz,1H).
(10)实施例60的制备方法：
将化合物B-h2(100mg)、3-氧杂环丁胺(16mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例60(35mg)。ESI-MS:m/z＝528.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.42(s,1H),7.94(s,1H),7.58–7.51(m,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),6.50(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝7.1Hz,1H),4.90(t,J＝6.5Hz,2H),4.63(h,J＝6.7Hz,1H),4.43(td,J＝6.1,1.6Hz,2H),4.25(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),4.21–4.11(m,2H),4.01–3.94(m,1H),3.78(s,3H),2.55(s,3H),2.29–2.19(m,1H),1.98–1.89(m,2H),1.15(ddt,J＝15.7,8.7,3.0Hz,2H),1.04–0.97(m,1H),0.56(dtt,J＝25.5,8.8,4.3Hz,2H),0.36(dt,J＝9.3,4.6Hz,1H),0.27–0.20(m,1H).
实施例61：
(1)化合物B-5的制备方法：
将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(14.1g)、3-环丙基丙酸(10g)及4-二甲氨基吡啶(10.7g)加入二氯甲烷(200mL)中，于20-25℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.6g)，加完于20-25℃搅拌反应12h，反应完毕；向反应液中加入75mL二氯甲烷，二氯甲烷相依次用水(150mL)、1M盐酸(150mL*2)、1M碳酸氢钠溶液(150mL*2)洗涤，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物B-5(19.1g)，ESI-MS:m/z＝274.14[M+H]+。
(2)化合物C-5的制备方法：
将化合物B-5(6.0g)加入四氢呋喃(60mL)中，氮气置换三次，降温(设定温度-78℃)；内温达-70℃时滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2M，16.5mL)，15min滴完，保温-70℃以内搅拌1h；再滴加3-溴丙烯(5.3g)，保温-70℃以内搅拌1h后，缓慢恢复至室温搅拌12h，反应完毕；将反应液倒入氯化铵溶液(1M，400mL)中，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物C-5(3.5g)，ESI-MS:m/z＝314.19[M+H]+。
(3)化合物D-5的制备方法：
将化合物C-5(2.8g)加入四氢呋喃(30mL)中，冰浴降温至0-5℃，加入一水合氢氧化锂(1.1g)的水(10mL)溶液，搅拌5min后加入过氧化氢(30wt％，3.65mL)，保温0-5℃搅拌反应1h，反应完毕；向反应液中加入亚硫酸钠溶液(1M，30mL)和碳酸氢钠溶液(1M，30mL)，二氯甲烷(30mL*2)萃取，保留水相，水相用4M盐酸调pH至1-2，用二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物D-5，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(4)化合物E-5的制备方法：
将上步所得化合物D-5溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入二苄胺(1.8g)、N,N-二异丙基乙胺(4.43mL)及HATU(4.1g)，加完于20-25℃搅拌反应12h，反应完毕；反应液用水(30mL*2)洗涤，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物E-5(2.8g)。ESI-MS:m/z＝334.30[M+H]+。
(5)化合物F-5的制备方法：
将化合物E-5(2.8g)加入四氢呋喃(30mL)中，加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M，42mL)，20-25℃搅拌反应1h；加冰浴降温至0-5℃，依次加入氢氧化钠(672mg)的水(5mL)溶液及过氧化氢(30wt％，4.29mL)，20-25℃搅拌反应2h，反应完毕；将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物F-5(2.08g)。ESI-MS:m/z＝352.30[M+H]+。
(6)化合物G-5的制备方法：
将化合物F-5(2.08g)加入四氢呋喃(30mL)中，降温至0-5℃，滴加硼烷二甲硫醚(2M，10.22mL)，加完后于60℃搅拌反应4h，反应完毕；加冰浴降温至0-5℃，向反应液中滴加稀盐酸(1M)淬灭反应，蒸干反应液，浓缩物溶于乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL*1)和饱和食盐水(50mL*1)分别洗涤有机相，干燥浓缩后柱分离，得G-5(1.45g)。ESI-MS:m/z＝338.40[M+H]+。
(7)化合物H-5的制备方法：
将化合物G-5(510mg)加入甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10％，51mg)，氢气置换三次，于40-45℃水浴中搅拌反应2h，反应完毕，反应液过滤浓缩至无液体流出，得到化合物H-5，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(8)化合物I-5的制备方法：
将上步所得化合物H-5溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(333mg)及碳酸钾(460mg)，于40-45℃水浴中搅拌反应6h，反应完毕；将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物I-5(387mg)。ESI-MS:m/z＝357.14[M+H]+。
(9)化合物J-5的制备方法：
将化合物I-5(387mg)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺(164mg)并降温至0-5℃，滴加乙基磺酰氯(168mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完毕于20-25℃反应1h，反应结束；反应液用碳酸氢钠溶液(1M，30mL*2)洗涤，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物J-5，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(10)化合物K-5的制备方法：
将上步所得化合物J-5、化合物A(306mg)和碳酸钾(416mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于60℃反应20h，反应完毕；将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，有机相用水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物K-5(450mg)。ESI-MS:m/z＝586.22[M+H]+。
(11)化合物L-5的制备方法：
将化合物K-5(450mg)溶于甲醇(5mL)中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换3次，于25℃反应2h，反应完毕；过滤反应液，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物L-5，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
(12)化合物M-5的制备方法：
将上步所得化合物L-5溶于叔丁醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，滴加溴化氰(163mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，于25℃反应12h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠溶液(1M，10mL)，分液，保留二氯甲烷相，碳酸氢钠溶液(1M，10mL*2)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，得到化合物M-5，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝581.19[M+H]+。
(13)化合物N-5的制备方法：
将上步所得化合物M-5溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化钠(123mg)水(5mL)溶液，20-25℃下搅拌反应45min，反应完全；用6M盐酸调节pH＝5-6，减压蒸去四氢呋喃和水，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.43mL)搅拌溶清，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至无液体流出，得到化合物N-5，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝567.18[M+H]+。
(14)化合物O-5的制备方法：
将上步所得化合物N-5溶于二氯甲烷(5mL)，加入TBTU(297mg)，20-25℃反应16h，反应完毕；反应液用水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物O-5(240mg)。ESI-MS:m/z＝549.20[M+H]+。
(15)实施例61的制备方法：
将化合物O-5(60mg)、3-氧杂环丁胺(12mg)、Pd2(dba)3(25mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(73mg)加入叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例61(8mg)。ESI-MS:m/z＝542.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.04(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.66(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),5.04(t,J＝6.6Hz,2H),4.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(t,J＝6.1Hz,2H),4.45–4.34(m,2H),4.01(q,J＝7.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.73(s,1H),2.64(s,3H),2.34(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.13–2.06(m,1H),2.01(d,J＝6.4Hz,1H),1.86(q,J＝7.2,6.0Hz,2H),1.31(s,2H),0.65–0.57(m,1H),0.41(ddt,J＝13.3,8.7,4.6Hz,2H),-0.04(t,J＝4.1Hz,1H),-0.09(dq,J＝11.4,6.6,5.4Hz,1H).
实施例62：
/>
将化合物O(50mg)、1-(二甲基氨基)-2-丙胺(14mg)、Pd2(dba)3(21mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(14mg)、叔丁醇钾(63mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例62(10mg)。ESI-MS:m/z＝557.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.56(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),4.34(s,1H),4.27(d,J＝13.5Hz,1H),4.04(d,J＝22.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.41(d,J＝12.0Hz,1H),2.22(s,6H),2.15(d,J＝10.1Hz,2H),2.05(d,J＝13.1Hz,2H),1.84(h,J＝7.3,5.2Hz,1H),1.75(tt,J＝12.6,5.9Hz,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(s,1H),0.65(s dhept,J＝8.5,5.0Hz,1H),0.37(tt,J＝9.1,4.8Hz,1H),-0.01(dq,J＝9.5,5.3,4.7Hz,1H),-0.09(tt,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.55(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例63：
将化合物O-2(50mg)、1-(二甲基氨基)-2-丙胺(14mg)、Pd2(dba)3(21mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(14mg)、叔丁醇钾(63mg)加入叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例63(10mg)。ESI-MS:m/z＝557.47[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.91(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.13(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.63(t,J＝2.6Hz,1H),6.59(dt,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.36(ddt,J＝14.1,9.6,4.9Hz,2H),3.94(ddt,J＝20.6,13.4,4.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.58–3.48(m,1H),2.64(s,4H),2.33(d,J＝7.3Hz,6H),2.17(qd,J＝7.4,4.2Hz,2H),2.01(d,J＝6.5Hz,1H),1.85–1.76(m,2H),1.33–1.30(m,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H),0.60–0.51(m,1H),0.45(tq,J＝9.8,5.3Hz,1H),0.14(tt,J＝9.2,5.2Hz,1H),-0.02(d,J＝5.7Hz,1H),-0.25–-0.33(m,1H).
实施例64：
(1)实施例64的制备方法:
将化合物O-2(100mg)、(2-氨基-1,1-二甲基乙基)二甲基胺二盐酸盐(42mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例64(20mg)。ESI-MS:m/z＝571.42[M+H]+。
实施例65：
(1)化合物65-a的制备方法:
将化合物BOC-D-丙氨酸(10.0g)分散于二氯甲烷(150mL)中，依次加入二甲胺盐酸盐(6.5g)、HATU(22.1g)及N,N-二异丙基乙胺(20.5g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用NaHCO3水溶液(1M，100mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物65-a(9.1g)。
(2)化合物65-b的制备方法:
将化合物65-a(9.1g)分散于四氢呋喃(100mL)中，降温至0-5℃，保温滴加LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M,105mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示反应完毕；向反应液中依次滴加水(7mL)、NaOH水溶液(15％,7mL)和水(21mL)，过滤，滤液干燥后蒸干，柱层析得到化合物65-b(4.5g)。
(3)化合物65-c的制备方法:
将化合物65-b(4.5g)分散于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M,56mL)中，于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液，加入乙酸乙酯(40mL)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物65-c(2.2g)。
(4)实施例65的制备方法:
将化合物O-2(100mg)、化合物65-c(23mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例65(8.6mg)。ESI-MS:m/z＝557.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.37(s,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.59(d,J＝8.1Hz,1H),5.36(s,1H),4.34–4.24(m,2H),4.10–4.03(m,2H),3.76(s,3H),3.63(d,J＝6.7Hz,1H),2.58(s,3H),2.45(t,J＝6.1Hz,1H),2.36–2.31(m,1H),2.27(s,6H),2.03(qd,J＝11.8,6.8,6.1Hz,3H),1.85(s,1H),1.79–1.71(m,1H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.64(dhept,J＝8.5,5.0Hz,1H),0.37(tt,J＝9.1,4.8Hz,1H),0.00(dq,J＝9.5,5.3,4.7Hz,1H),-0.07(tt,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.52(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例66：
/>
(1)化合物66-a的制备方法:
将化合物N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(15.0g)分散于二氯甲烷(200mL)中，依次加入二甲胺盐酸盐(9.7g)、HATU(33.2g)及N,N-二异丙基乙胺(30.7g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用NaHCO3水溶液(1M,100mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物66-a(13.3g)。
(2)化合物66-b的制备方法:
将化合物66-a(13.3g)分散于四氢呋喃(150mL)中，降温至0-5℃，保温滴加LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M,154mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示反应完毕；向反应液中依次滴加水(11mL)、NaOH水溶液(15％,11mL)和水(33mL)，过滤，滤液干燥后蒸干，柱层析得到化合物66-b(5.7g)。
(3)化合物66-c的制备方法:
将化合物66-b(5.7g)分散于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M,70mL)中，于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液，加入乙酸乙酯(50ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物66-c(3.0g)。
(4)实施例66的制备方法:
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物66-c(23mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例66(13mg)。ESI-MS:m/z＝557.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(td,J＝8.6,6.0Hz,1H),4.26(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.07(td,J＝9.5,4.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.60(p,J＝7.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.33(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),2.27–2.23(m,1H),2.19(s,6H),2.19–2.13(m,2H),2.04(ddt,J＝13.1,8.8,4.9Hz,1H),1.86(h,J＝7.3,5.2Hz,1H),1.75(tt,J＝12.6,5.9Hz,1H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.64(dhept,J＝8.5,5.0Hz,1H),0.36(tt,J＝9.1,4.8Hz,1H),0.00(dq,J＝9.5,5.3,4.7Hz,1H),-0.07(tt,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.53(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例67：
将化合物O(100mg)、化合物65-c(23mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例67(10.1mg)。ESI-MS:m/z＝557.47[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.03(ddd,J＝13.7,9.7,5.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.46(d,J＝6.7Hz,1H),2.54(s,3H),2.40(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H),2.23(s,6H),2.22–2.19(m,1H),2.14(dp,J＝13.0,7.4,6.3Hz,1H),1.98(dq,J＝19.2,7.5,6.1Hz,1H),1.80(s,1H),1.74–1.65(m,1H),1.25(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H),0.59(tt,J＝8.6,3.7Hz,1H),0.31(tt,J＝9.2,4.7Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),-0.58(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例68：
将化合物O(100mg)、化合物66-c(23mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例68(15mg)。ESI-MS:m/z＝557.47[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.34(s,1H),4.27(d,J＝13.5Hz,1H),4.06(d,J＝22.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.59(s,3H),2.40(d,J＝12.0Hz,1H),2.25(s,6H),2.20(d,J＝10.1Hz,2H),2.05(d,J＝13.1Hz,2H),1.85(h,J＝7.3,5.2Hz,1H),1.75(tt,J＝12.6,5.9Hz,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(s,1H),0.64(s dhept,J＝8.5,5.0Hz,1H),0.36(tt,J＝9.1,4.8Hz,1H),-0.00(dq,J＝9.5,5.3,4.7Hz,1H),-0.09(tt,J＝9.7,4.8Hz,1H),-0.53(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例69：
将化合物O(70mg)、N,N,2,2-四甲基-1,3-丙二胺(20mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(19mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例69(10mg)。ESI-MS:m/z＝585.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.72–6.62(m,2H),4.29(q,J＝7.7Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.06–4.00(m,2H),3.73(s,3H),3.51(d,J＝3.0Hz,1H),2.87(s,2H),2.54(s,3H),2.51(s,6H),2.03–1.95(m,4H),1.81(d,J＝11.1Hz,1H),1.73–1.68(m,1H),0.96(s,6H),0.61–0.56(m,1H),0.30(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),-0.00(m,1H),-0.14–-0.19(m,1H),-0.60(dd,J＝9.5,4.9Hz,1H).
实施例70：
将化合物O(75mg)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷(36mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例70(20mg)。ESI-MS:m/z＝583.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.09(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.41–4.31(m,2H),3.93(dq,J＝20.6,6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.23(q,J＝5.8Hz,2H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(s,4H),2.64(s,3H),2.27(d,J＝7.3Hz,1H),2.21–2.14(m,2H),2.00(q,J＝7.0Hz,2H),1.92(s,4H),1.83–1.76(m,2H),0.51(s,1H),0.46–0.38(m,1H),0.09(t,J＝10.5Hz,1H),-0.02–-0.10(m,1H),-0.34(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H).
实施例71：
将化合物O(100mg)、1-(3-氨基丙基)哌啶(54mg)、Pd2(dba)3(35mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(128mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例71(19mg)。ESI-MS:m/z＝597.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),6.56(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.07–3.97(m,2H),3.73(s,3H),3.02(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.35(t,J＝7.0Hz,3H),2.32(s,2H),2.21(p,J＝6.6,6.1Hz,1H),2.13(dq,J＝9.5,4.3Hz,1H),1.98(dp,J＝13.2,4.8,4.3Hz,1H),1.81(d,J＝9.3Hz,1H),1.71(h,J＝6.3,5.7Hz,3H),1.51(p,J＝5.6Hz,4H),1.39(q,J＝6.0Hz,2H),1.25(td,J＝10.8,9.2,4.7Hz,1H),0.57(tdd,J＝10.1,6.5,4.0Hz,1H),0.30(dp,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H),-0.16(tt,J＝9.5,4.6Hz,1H),-0.61(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例72：
将化合物O(75mg)、1-(2-氨乙基)吡咯烷(32mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M,20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例72(16mg)。ESI-MS:m/z＝569.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.09(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.41–4.31(m,2H),3.93(dq,J＝20.6,6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.23(q,J＝5.8Hz,2H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(s,4H),2.64(s,3H),2.27(d,J＝7.3Hz,1H),2.21–2.14(m,2H),1.92(s,4H),1.83–1.76(m,2H),0.51(s,1H),0.46–0.38(m,1H),0.09(t,J＝10.5Hz,1H),-0.02–-0.10(m,1H),-0.34(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H).
实施例73：
将化合物O(75mg)、1-(2-氨乙基)哌啶(36mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例73(31mg)。ESI-MS:m/z＝583.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.17(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J＝1.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.35(dd,J＝13.6,3.9Hz,2H),3.93(ddt,J＝21.8,13.8,6.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.18(dq,J＝12.2,6.7,6.2Hz,2H),2.95(q,J＝6.8Hz,2H),2.81(s,4H),2.64(s,3H),2.21(ddt,J＝30.1,22.6,7.5Hz,3H),1.80(p,J＝5.9Hz,6H),1.56(s,2H),0.50(d,J＝8.0Hz,1H),0.42(dq,J＝8.9,4.7Hz,1H),0.14–0.05(m,1H),-0.05(dq,J＝10.0,4.9Hz,1H),-0.35(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例74：
将化合物O(75mg)、N-(3-氨丙基)吗啉(40mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例74(31mg)。ESI-MS:m/z＝599.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.03(s,1H),8.44–8.38(m,1H),8.15(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),3.94(ddd,J＝16.7,12.6,6.5Hz,2H),3.80(d,J＝4.5Hz,4H),3.78(s,3H),3.16(td,J＝6.4,1.9Hz,2H),2.64(s,3H),2.62(s,2H),2.60(d,J＝7.1Hz,4H),2.27(q,J＝6.5Hz,1H),2.20–2.11(m,2H),1.87(p,J＝6.6Hz,2H),1.79(td,J＝13.2,12.2,7.8Hz,2H),0.51(dq,J＝12.6,3.6Hz,1H),0.43(dq,J＝8.8,4.6Hz,1H),0.10(tt,J＝9.0,5.2Hz,1H),-0.04(q,J＝4.9Hz,1H),-0.33(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例75：
(1)化合物75-a的制备方法:
将化合物O(1.0g)、氨基甲酸叔丁酯(437mg)、Pd2(dba)3(430mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(280mg)、叔丁醇钾(1.26g)分散于叔戊醇(20mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物75-a(480mg)。ESI-MS:m/z＝572.30[M+H]+。
(2)化合物75-b的制备方法:
将化合物75-a(480mg)分散于二氯甲烷(10mL)中，于25℃滴加三氟乙酸(5mL)，滴加完毕于25℃反应2h，反应完毕；浓缩反应液，向浓缩物中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)及乙酸乙酯(30mL)，分液，保留有机相，浓缩至无液体流出，得到化合物75-b(350mg)。ESI-MS:m/z＝472.31[M+H]+。
(3)实施例75的制备方法:
将化合物75-b(30mg)、N,N-二甲基甘氨酸(7mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例75(15mg)。ESI-MS:m/z＝557.32[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.57(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.50–7.37(m,2H),4.32–4.25(m,2H),4.9–4.01(m,2H),3.75(s,3H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H),2.57(s,3H),2.33(s,6H),2.24(q,J＝6.3Hz,1H),2.14(dt,J＝9.3,4.9Hz,1H),1.99(td,J＝11.6,8.9,5.3Hz,1H),1.86–1.70(m,2H),0.60(dq,J＝12.8,7.9,5.7Hz,1H),0.37(tt,J＝9.4,4.8Hz,1H),-0.01(dt,J＝9.8,5.1Hz,1H),-0.05(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.51(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例76：
将化合物75-b(30mg)、3-二甲基氨基丙酸盐酸盐(9mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例76(14mg)。ESI-MS:m/z＝571.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.15(s,1H),8.35(s,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.32–4.25(m,2H),4.13–4.08(m,1H),4.05–4.01(m,1H),3.73(s,3H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),2.55(s,3H),2.52(d,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,6H),2.21(q,J＝6.3Hz,1H),2.14(dt,J＝9.3,4.9Hz,1H),1.99(td,J＝11.6,8.9,5.3Hz,1H),1.82(d,J＝10.1Hz,1H),1.76–1.68(m,1H),0.60(dq,J＝12.8,7.9,5.7Hz,1H),0.29(tt,J＝9.4,4.8Hz,1H),-0.06(dt,J＝9.8,5.1Hz,1H),-0.23(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.68(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例77：
将化合物75-b(30mg)、4-二甲基氨基丁酸盐酸盐(10mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例77(15mg)。ESI-MS:m/z＝585.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.03(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.45(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.32–4.24(m,2H),4.13–4.08(m,1H),4.04(dt,J＝8.7,5.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.55(s,3H),2.46(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,6H),2.21(t,J＝6.4Hz,1H),2.14(d,J＝6.0Hz,1H),2.03–1.96(m,1H),1.82(d,J＝10.1Hz,1H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.74–1.67(m,1H),0.60(dt,J＝9.1,5.0Hz,1H),0.30(tt,J＝9.3,4.8Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.23(tt,J＝9.5,4.8Hz,1H),-0.67(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例78：
/>
将化合物O(75mg)、4-(2-氨乙基)四氢吡喃(36mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例78(19mg)。ESI-MS:m/z＝584.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.97(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),4.35(ddd,J＝11.4,5.6,3.0Hz,2H),4.02–3.91(m,4H),3.78(s,3H),3.41(td,J＝11.8,1.9Hz,2H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.33–2.24(m,1H),2.23–2.13(m,2H),1.80–1.77(m,1H),1.68–1.61(m,8H),0.56–0.49(m,1H),0.44(dq,J＝9.3,4.8Hz,1H),0.11(tt,J＝9.1,5.1Hz,1H),-0.03(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),-0.31(dq,J＝10.0,5.2Hz,1H).
实施例79：
将化合物O(75mg)、环丁基胺(20mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例79(30mg)。ESI-MS:m/z＝526.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.25(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.03–6.96(m,1H),4.41(d,J＝13.9Hz,1H),4.23(d,J＝7.7Hz,1H),4.09(d,J＝7.9Hz,1H),3.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.49(s,3H),2.33(d,J＝25.2Hz,4H),2.30–2.21(m,3H),1.94(q,J＝10.2Hz,3H),1.75(dt,J＝16.3,7.9Hz,2H),0.54–0.46(m,1H),0.35(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),-0.12(d,J＝3.0Hz,1H),-0.20(dt,J＝9.8,4.9Hz,1H),-0.65(s,1H).
实施例80：
将化合物O-2(50mg)、1-(3-氨基丙基)哌啶(16mg)、Pd2(dba)3(20mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(13mg)、叔丁醇钾(61mg)分散于叔戊醇(12mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例80(25mg)。ESI-MS:m/z＝597.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.28(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.08–4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),2.33–2.29(m,3H),2.22(p,J＝6.7,6.3Hz,1H),2.13(tt,J＝8.6,4.8Hz,1H),2.00(ddt,J＝13.7,8.9,3.9Hz,1H),1.87–1.79(m,1H),1.72(p,J＝7.1Hz,3H),1.50(h,J＝5.1,4.6Hz,4H),1.39(q,J＝5.9Hz,2H),1.26(dt,J＝17.5,4.6Hz,1H),0.65–0.55(m,1H),0.32(tt,J＝9.3,4.6Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.11(dp,J＝9.3,4.5Hz,1H),-0.55(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例81：
将化合物O-2(70mg)、N-(3-氨丙基)吗啉(22mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例81(37mg)。ESI-MS:m/z＝599.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝14.1,3.6Hz,1H),4.09–4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.43–2.30(m,6H),2.25–2.20(m,1H),2.13(dq,J＝14.5,7.8,6.2Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.83(d,J＝9.7Hz,1H),1.73(p,J＝7.3Hz,3H),0.60(tt,J＝8.5,3.6Hz,1H),0.32(dp,J＝9.1,4.6Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.8,4.7Hz,1H),-0.12(tt,J＝9.3,4.6Hz,1H),-0.56(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).
实施例82：
将化合物O-2(75mg)、1-(2-氨乙基)吡咯烷(32mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例82(25mg)。ESI-MS:m/z＝569.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.27(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.13–4.07(m,2H),3.78(s,3H),3.29(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H),2.71(d,J＝5.9Hz,4H),2.59(s,3H),2.26(q,J＝6.8Hz,1H),2.18(tt,J＝8.9,4.8Hz,1H),2.05(ddd,J＝13.9,9.2,5.0Hz,1H),1.91–1.86(m,1H),1.80(q,J＝3.4,3.0Hz,4H),1.75(d,J＝14.2Hz,1H),0.67(tt,J＝8.5,3.7Hz,1H),0.37(tt,J＝9.4,4.9Hz,1H),0.00(dq,J＝9.7,5.1Hz,1H),-0.08(dq,J＝8.9,4.6Hz,1H),-0.53(dq,J＝9.8,4.8Hz,1H).
实施例83：
将化合物O-2(60mg)、1-(2-氨乙基)哌啶(18mg)、Pd2(dba)3(25mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(74mg)分散于叔戊醇(15mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例83(25mg)。ESI-MS:m/z＝583.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.30–4.27(m,1H),4.24–4.20(m,1H),4.05(dt,J＝9.1,4.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.28(d,J＝6.6Hz,1H),2.21(q,J＝6.6,6.1Hz,1H),2.17–2.11(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.84(q,J＝7.5Hz,1H),1.72(d,J＝13.5Hz,1H),1.55(p,J＝5.6Hz,4H),1.44–1.39(m,3H),1.24(dd,J＝6.2,3.6Hz,2H),0.61(qd,J＝10.4,8.3,5.1Hz,1H),0.31(dp,J＝8.7,4.6Hz,1H),-0.03–-0.07(m,1H),-0.13(tt,J＝9.2,4.5Hz,1H),-0.58(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例84：
将化合物O-2(50mg)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷(14mg)、Pd2(dba)3(20mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(13mg)、叔丁醇钾(61mg)分散于叔戊醇(12mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例84(25mg)。ESI-MS:m/z＝583.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.59(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.17–4.01(m,2H),3.77(s,3H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H),2.71(d,J＝5.9Hz,4H),2.55(s,3H),2.28(q,J＝6.8Hz,1H),2.20(tt,J＝8.9,4.8Hz,1H),2.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.03(ddd,J＝13.9,9.2,5.0Hz,1H),1.91–1.86(m,1H),1.80(q,J＝3.4,3.0Hz,4H),1.75(d,J＝14.2Hz,1H),0.67(tt,J＝8.5,3.7Hz,1H),0.37(tt,J＝9.4,4.9Hz,1H),0.00(dq,J＝9.7,5.1Hz,1H),-0.08(dq,J＝8.9,4.6Hz,1H),-0.53(dq,J＝9.8,4.8Hz,1H).
实施例85：
(1)化合物85-a的制备方法:
将化合物BOC-N-甲基-L-丙氨酸(10.0g)分散于二氯甲烷(150mL)中，依次加入二甲胺盐酸盐(6.0g)、HATU(20.6g)及N,N-二异丙基乙胺(19.1g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用NaHCO3水溶液(1M，100mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物85-a(9.3g)。
(2)化合物85-b的制备方法:
将化合物85-a(9.3g)分散于四氢呋喃(120mL)中，降温至0-5℃，保温滴加LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M,101mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示反应完毕；向反应液中依次滴加水(10mL)、NaOH水溶液(15％,10mL)和水(30mL)，过滤，滤液干燥后蒸干，柱层析得到化合物85-b(4.6g)。
(3)化合物85-c的制备方法:
将化合物85-b(4.6g)分散于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M,53mL)中，于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液，加入乙酸乙酯(50ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物85-c(2.50g)。
(4)实施例85的制备方法:
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物85-c(25mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例85(10mg)。ESI-MS:m/z＝571.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),4.37(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),4.33–4.23(m,2H),4.08(dt,J＝8.9,5.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.54(dd,J＝13.5,10.7Hz,1H),3.20(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.86(s,6H),2.77(s,3H),2.60(s,3H),2.33–2.25(m,1H),2.20(tq,J＝8.9,4.5Hz,1H),2.08(ddd,J＝15.5,10.2,6.0Hz,1H),1.90(td,J＝9.2,4.8Hz,1H),1.83–1.73(m,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(tq,J＝8.4,4.3,3.4Hz,1H),0.35(tt,J＝9.2,4.7Hz,1H),-0.00(dq,J＝9.6,5.0Hz,1H),-0.19(tt,J＝9.3,4.7Hz,1H),-0.61(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例86：
(1)化合物86-a的制备方法:
将化合物BOC-N-甲基-D-丙氨酸(10.0g)分散于二氯甲烷(150mL)中，依次加入二甲胺盐酸盐(6.0g)、HATU(20.6g)及N,N-二异丙基乙胺(19.1g)于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用NaHCO3水溶液(1M，100mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物86-a(8.9g)。
(2)化合物86-b的制备方法:
将化合物86-a(8.9g)分散于四氢呋喃(100mL)中，降温至0-5℃，保温滴加LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M,103mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示反应完毕；向反应液中依次滴加水(7mL)、NaOH水溶液(15％,7mL)和水(21mL)，过滤，滤液干燥后蒸干，柱层析得到化合物86-b(4.2g)。
(3)化合物86-c的制备方法:
将化合物86-b(4.2g)分散于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M,52mL)中，于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液，加入乙酸乙酯(40ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物86-c(2.0g)。
(4)实施例86的制备方法:
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物86-c(25mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例86(11mg)。ESI-MS:m/z＝571.35[M+H]+。
实施例87：
将化合物O-2(60mg)、环戊胺(12mg)、Pd2(dba)3(25mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(74mg)分散于叔戊醇(17mL)中，氮气置换3次，于95℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例87(25mg)。ESI-MS:m/z＝540.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.28(td,J＝8.5,6.1Hz,1H),4.23(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.08–4.00(m,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.54(s,3H),2.27–2.19(m,1H),2.13(tt,J＝8.7,4.9Hz,1H),1.98(dddd,J＝23.9,12.4,6.1,1.9Hz,3H),1.80(dq,J＝9.1,4.5Hz,1H),1.70(dp,J＝21.0,7.3,6.3Hz,3H),1.57(qd,J＝7.7,3.5Hz,2H),1.51–1.39(m,2H),0.65–0.57(m,1H),0.33(tt,J＝9.1,4.6Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.10(td,J＝8.6,4.3Hz,1H),-0.55(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H).
实施例88：
将化合物O(75mg)、3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺(50mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例88(6mg)。ESI-MS:m/z＝596.20[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.01(s,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.54–6.47(m,2H),4.95(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),4.83(d,J＝7.0Hz,2H),4.35(tt,J＝13.5,4.8Hz,2H),3.96(dt,J＝8.4,5.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.35–3.27(m,2H),2.64(s,3H),2.26(dt,J＝14.0,6.1Hz,1H),2.18(td,J＝11.9,11.0,4.7Hz,2H),0.52(dt,J＝12.7,5.6Hz,1H),0.46(dq,J＝8.2,4.4,3.5Hz,1H),0.15–0.09(m,1H),-0.01(d,J＝8.2Hz,1H),-0.31(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例89：
将化合物O(75mg)、1-(3-甲基噁丁环烷-3-基)乙烷-1-胺半草酸酯(32mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例89(16mg)。ESI-MS:m/z＝570.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.95(s,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.67–6.59(m,2H),4.60(dd,J＝6.2,1.7Hz,1H),4.55(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),4.38(dd,J＝6.2,1.7Hz,2H),4.36–4.33(m,1H),3.95(dt,J＝14.2,7.5Hz,2H),3.84(q,J＝6.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(q,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.27(q,J＝7.6Hz,1H),2.19(ddd,J＝12.3,8.6,5.3Hz,2H),1.85–1.79(m,1H),1.39(s,3H),1.12(dd,J＝6.4,2.7Hz,3H),0.58–0.49(m,1H),0.45(tt,J＝8.8,4.2Hz,1H),0.13(tt,J＝8.9,4.8Hz,1H),-0.00–-0.04(m,1H),-0.29(dt,J＝9.5,4.9Hz,1H).
实施例90：
将化合物O(75mg)、3-乙基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(39mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例90(10mg)。ESI-MS:m/z＝556.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.96(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.77(dd,J＝6.1,2.7Hz,2H),4.62(d,J＝6.0Hz,2H),4.34(td,J＝13.0,12.1,5.3Hz,2H),3.95(dt,J＝18.1,6.5Hz,2H),3.78(s,3H),2.64(s,3H),2.28(t,J＝6.9Hz,1H),2.15(dd,J＝13.9,6.7Hz,3H),1.82(t,J＝7.5Hz,1H),1.74(s,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.52(dq,J＝8.4,4.2,3.3Hz,1H),0.46(dq,J＝8.7,4.4Hz,1H),0.15(tt,J＝9.4,5.2Hz,1H),-0.02(d,J＝5.2Hz,1H),-0.27(dt,J＝9.6,5.1Hz,1H).
实施例91：
将化合物O(75mg)、(2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(56mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例91(31mg)。ESI-MS:m/z＝618.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.01(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(dt,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.44(q,J＝2.8Hz,1H),4.35(td,J＝11.9,9.8,5.1Hz,2H),4.25(q,J＝8.0Hz,1H),3.93(dq,J＝14.0,5.3,4.5Hz,3H),3.78(s,3H),3.46(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.28(dq,J＝13.7,5.7,4.5Hz,2H),3.00–2.96(m,1H),2.95(s,3H),2.63(s,3H),2.27(q,J＝6.4Hz,1H),2.17(dd,J＝16.8,11.7Hz,2H),1.79(d,J＝15.3Hz,2H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H),0.56–0.48(m,1H),0.43(tt,J＝9.0,5.0Hz,1H),0.09(tt,J＝9.1,5.1Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.9,4.8Hz,1H),-0.34(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例92：
将化合物O(75mg)、(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(32mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例92(10mg)。ESI-MS:m/z＝570.20[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.02(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.2Hz,1H),4.51(s,4H),4.35(td,J＝12.0,10.3,5.2Hz,2H),3.95(dq,J＝9.3,5.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.31(s,2H),2.65(s,3H),2.21(dtt,J＝30.7,11.8,5.6Hz,4H),1.83–1.81(m,1H),1.32(d,J＝11.2Hz,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,1H),0.52(tt,J＝8.6,3.9Hz,1H),0.44(tt,J＝9.2,5.0Hz,1H),0.11(tt,J＝9.2,5.1Hz,1H),-0.00–-0.08(m,1H),-0.32(dq,J＝10.1,5.2Hz,1H).
实施例93：
将化合物O(75mg)、N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(32mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例93(25mg)。ESI-MS:m/z＝569.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),8.37(d,J＝2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.57(t,J＝8.5Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),6.67–6.57(m,2H),4.31(td,J＝18.0,16.6,11.1Hz,2H),4.10–3.86(m,3H),3.74(s,3H),3.40(t,J＝8.1Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.76(d,J＝10.0Hz,6H),2.68–2.61(m,1H),2.55(s,3H),2.38(dt,J＝14.3,5.2Hz,1H),2.20(s,2H),2.05(dt,J＝19.5,10.0Hz,2H),1.87–1.70(m,2H),0.51(d,J＝8.5Hz,1H),0.34(dq,J＝8.8,4.7Hz,1H),-0.11(dt,J＝18.2,7.7Hz,2H),-0.58(dt,J＝10.0,5.3Hz,1H).
实施例94：
将化合物O(75mg)、3-氟环丁胺(25mg)、Pd2(dba)3(32mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(21mg)、叔丁醇钾(94mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例94(15mg)。ESI-MS:m/z＝544.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.70(d,J＝4.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(s,1H),5.35(ddt,J＝56.3,6.6,2.5Hz,1H),4.47–4.30(m,2H),4.19–4.05(m,2H),3.95(t,J＝11.1Hz,1H),3.85(s,3H),2.73(ddd,J＝19.7,10.0,6.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.51–2.39(m,2H),2.34–2.24(m,2H),2.15–2.03(m,1H),1.85(s,2H),0.67–0.53(m,1H),0.44(d,J＝8.5Hz,1H),0.01(q,J＝6.7,6.1Hz,2H),-0.46(q,J＝6.2,5.6Hz,1H).
实施例95：
将化合物O(100mg)、3,3-二氟环丁胺(55mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例95(18mg)。ESI-MS:m/z＝562.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.32(s,1H),8.01(s,1H),7.55(s,1H),7.26–7.16(m,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.33–4.26(m,1H),4.22(s,1H),3.95(s,1H),3.88–3.74(m,2H),3.71(s,3H),3.01(dt,J＝13.7,7.1Hz,2H),2.53(s,3H),2.45(d,J＝14.7Hz,2H),2.22–2.09(m,2H),1.96(s,1H),1.72(s,2H),0.46(s,1H),0.31(d,J＝8.8Hz,1H),-0.08–-0.19(m,2H),-0.54–-0.64(m,1H).
实施例96：
将化合物O(100mg)、3,3-二氟环戊胺(46mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例96(30mg)。ESI-MS:m/z＝576.38[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.72–6.59(m,2H),4.30(q,J＝7.5,6.9Hz,1H),4.23(d,J＝12.6Hz,1H),4.02–3.89(m,2H),3.85(s,1H),3.72(s,3H),2.59(s,1H),2.54(s,3H),2.32–2.22(m,2H),2.21–2.06(m,3H),1.98(dt,J＝15.1,7.3Hz,2H),1.74(dt,J＝24.0,10.6Hz,3H),0.47(s,1H),0.32(d,J＝9.3Hz,1H),-0.12(t,J＝6.6Hz,2H),-0.58(s,1H).
实施例97：
将化合物O(100mg)、4,4-二氟环己基胺(51mg)、Pd2(dba)3(35mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(23mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于90℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例97(38mg)。ESI-MS:m/z＝590.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.47(s,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),4.42(q,J＝8.4,7.4Hz,1H),4.33(d,J＝12.9Hz,1H),4.09(q,J＝6.4Hz,1H),3.96(t,J＝12.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.48(d,J＝11.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.35–2.25(m,2H),2.23–2.14(m,4H),2.02(dt,J＝42.9,13.2Hz,3H),1.84(s,2H),1.69(d,J＝12.0Hz,2H),0.58(d,J＝12.3Hz,1H),0.44(q,J＝7.3,6.1Hz,1H),0.04–-0.05(m,2H),-0.45(q,J＝6.6Hz,1H).
实施例98：
将化合物O-2(100mg)、N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(25mg)、Pd2(dba)3(18mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(16mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(4mL)中，氮气置换3次，于95℃反应3h，反应完毕；向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例98(13mg)。ESI-MS:m/z＝569.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.33(s,1H),8.22(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.1Hz,1H),6.50(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,3.7Hz,1H),4.04(td,J＝9.1,4.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.63–2.56(m,2H),2.54(s,3H),2.43–2.39(m,1H),2.22(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),2.14(q,J＝5.4,4.8Hz,1H),2.06(s,6H),2.00–1.97(m,1H),1.81(d,J＝8.6Hz,1H),1.77–1.69(m,1H),1.66–1.55(m,2H),1.46(t,J＝7.3Hz,1H),0.61(tt,J＝8.4,3.5Hz,1H),0.33(dq,J＝9.0,4.8Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.4,4.8Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.58(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H).
实施例99：
将化合物O-2(100mg)、顺式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(48mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(4mL)中，氮气置换3次，于95℃反应3h，反应完毕；向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例99(15mg)。ESI-MS:m/z＝597.49[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.95(s,1H),7.58(d,J＝1.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.32(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.26(dd,J＝14.0,3.7Hz,1H),4.11–4.04(m,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.39–2.36(m,1H),2.33(s,6H),2.26(q,J＝6.7,6.2Hz,1H),2.17(dq,J＝9.1,4.7,3.9Hz,1H),2.04(dq,J＝14.9,5.0,4.3Hz,2H),1.87–1.72(m,6H),1.66–1.57(m,4H),0.68–0.61(m,1H),0.37(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),0.00(dq,J＝9.5,4.9Hz,1H),-0.08(tt,J＝9.4,4.6Hz,1H),-0.50(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H).
实施例100：
将化合物O-2(100mg)、反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(40mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(4mL)中，氮气置换3次，于95℃反应3h，反应完毕；向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例100(20mg)。ESI-MS:m/z＝597.49[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.32(td,J＝8.4,5.8Hz,1H),4.26(dd,J＝14.0,3.7Hz,1H),4.08(td,J＝9.0,3.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.35(s,6H),2.26(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),2.17(dq,J＝8.8,4.2,3.5Hz,1H),2.14–1.99(m,4H),1.95–1.84(m,3H),1.80–1.72(m,1H),1.49–1.38(m,2H),1.18(ddt,J＝23.8,13.0,6.5Hz,2H),0.68–0.58(m,1H),0.37(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),-0.00(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.08(dp,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.48–-0.54(m,1H).
实施例101：
将化合物75-b(30mg)、吗啉-4-基乙酸(8mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例101(12mg)。ESI-MS:m/z＝599.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),9.84(s,1H),8.35(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.57(d,J＝9.8Hz,2H),7.45(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.33–4.24(m,2H),4.17–4.09(m,1H),4.04(dt,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(t,J＝4.5Hz,4H),3.15(s,2H),2.55(s,3H),2.53(t,J＝4.3Hz,4H),2.25–2.18(m,1H),2.18–2.11(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.84(t,J＝8.9Hz,1H),1.70(q,J＝5.9Hz,1H),0.60(dq,J＝8.5,5.0,3.4Hz,1H),0.30(tt,J＝9.2,4.9Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.8,5.0Hz,1H),-0.23(tt,J＝9.3,4.8Hz,1H),-0.68(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例102：
将化合物O(70mg)、3-氨基环戊醇盐酸盐(22mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例102(10mg)。ESI-MS:m/z＝556.36[M+H]+。
实施例103：
将化合物O(70mg)、4-氨基环己醇(18mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例103(12mg)。ESI-MS:m/z＝570.35[M+H]+。
实施例104：
将化合物O(70mg)、4-氨基环己酮盐酸盐(23mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例104(8mg)。ESI-MS:m/z＝568.35[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.11(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,2H),4.45–4.37(m,2H),3.98(p,J＝5.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.92(d,J＝12.4Hz,1H),2.54(s,3H),2.29(ddd,J＝24.9,15.6,6.9Hz,2H),2.17–2.09(m,2H),2.02(s,2H),1.83–1.74(m,2H),1.48(t,J＝10.5Hz,2H),1.26(t,J＝6.0Hz,2H),0.47–0.39(m,1H),0.28(dq,J＝10.0,5.1Hz,1H),0.10(dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),-0.07(s,1H),-0.51(dq,J＝10.2,5.0Hz,1H).
实施例105：
将化合物O(70mg)、(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐(39mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例105(8mg)。ESI-MS:m/z＝530.31[M+H]+。
实施例106：
将化合物O(100mg)、3-氨基环丁醇(20mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例106(15mg)。ESI-MS:m/z＝542.30[M+H]+。
实施例107：
将化合物O(100mg)、3-氨基环丁酮(20mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例107(10mg)。ESI-MS:m/z＝540.31[M+H]+。
实施例108：
将化合物O(100mg)、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶(29mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例108(15mg)。ESI-MS:m/z＝583.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.18(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.22(d,J＝9.1Hz,1H),6.82(dd,J＝6.5,2.6Hz,2H),4.42–4.32(m,2H),3.95(tt,J＝14.1,6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.57(td,J＝10.9,4.7Hz,1H),3.30(d,J＝11.8Hz,2H),2.79(s,3H),2.62(s,3H),2.58(s,3H),2.52(d,J＝12.0Hz,2H),2.27(q,J＝6.6Hz,1H),2.22–2.08(m,4H),1.82(dd,J＝30.8,9.5Hz,4H),0.52(dt,J＝12.6,6.6Hz,1H),0.44(dq,J＝8.6,4.7,4.1Hz,1H),0.10(tt,J＝9.3,5.2Hz,1H),-0.01–-0.07(m,1H),-0.33(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例109：
将化合物O(100mg)、N1,N1-二甲基环戊烷-1,3-二胺(29mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例109(23mg)。ESI-MS:m/z＝583.41[M+H]+。
实施例110：
将化合物O(100mg)、N1,N1,N4-三甲基环己烷-1,4-二胺(35mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例110(10mg)。ESI-MS:m/z＝611.43[M+H]+。
实施例111：
(1)化合物111-a的制备方法:
将化合物O-2(1.0g)、氨基甲酸叔丁酯(437mg)、Pd2(dba)3(430mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(280mg)、叔丁醇钾(1.26g)分散于叔戊醇(20mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物111-a(420mg)。ESI-MS:m/z＝572.31[M+H]+。
(2)化合物111-b的制备方法:
将化合物111-a(420mg)分散于二氯甲烷(10mL)中，于25℃滴加三氟乙酸(5mL)，滴加完毕于25℃反应2h，反应完毕；浓缩反应液，向浓缩物中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)及乙酸乙酯(30mL)，分液，保留有机相，浓缩至无液体流出，得到化合物111-b(300mg)。ESI-MS:m/z＝472.32[M+H]+。
(3)实施例111的制备方法:
将化合物111-b(30mg)、N,N-二甲基甘氨酸(7mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例111(13mg)。ESI-MS:m/z＝557.34[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.85(s,1H),8.34(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.32–4.26(m,2H),4.07–4.04(m,1H),4.00(dd,J＝13.9,8.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.15(d,J＝1.3Hz,2H),2.55(s,3H),2.34(s,6H),2.23(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),2.13(q,J＝6.7,5.4Hz,1H),2.02(dq,J＝13.9,7.6,6.3Hz,1H),1.76(ddt,J＝20.9,13.0,4.8Hz,2H),0.58(q,J＝8.1,7.2Hz,1H),0.35(tt,J＝8.7,4.5Hz,1H),0.01–-0.04(m,1H),-0.07(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H),-0.52(dq,J＝9.5,4.7Hz,1H).
实施例112：
将化合物111-b(30mg)、3-二甲基氨基丙酸盐酸盐(9mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例112(15mg)。ESI-MS:m/z＝571.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.19(s,1H),8.34(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.28(dt,J＝14.7,5.4Hz,2H),4.06(dt,J＝7.3,5.0Hz,1H),3.98(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),2.55(s,3H),2.52(d,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,6H),2.22(h,J＝6.1,5.3Hz,1H),2.12(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.76(qd,J＝14.0,13.1,8.5Hz,2H),0.55(qd,J＝8.0,4.0Hz,1H),0.36(dp,J＝8.9,4.4Hz,1H),-0.00(q,J＝5.1,4.5Hz,1H),-0.06(tt,J＝9.8,5.1Hz,1H),-0.51(dq,J＝9.5,4.7Hz,1H).
实施例113：
将化合物111-b(30mg)、4-二甲基氨基丁酸盐酸盐(10mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例113(13mg)。ESI-MS:m/z＝585.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82–12.47(m,1H),10.05(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),4.28(q,J＝8.7Hz,2H),4.04(d,J＝7.0Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.55(s,3H),2.35(dd,J＝16.8,8.8Hz,4H),2.20(s,6H),2.13(t,J＝7.5Hz,1H),2.05(s,1H),1.75(d,J＝11.7Hz,5H),0.56(s,1H),0.39–0.33(m,1H),-0.01(q,J＝4.9Hz,1H),-0.06(s,1H),-0.47–-0.55(m,1H).
实施例114：
/>
将化合物111-b(30mg)、吗啉-4-基乙酸(8mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(29mg)和三乙胺(19mg)，于25℃反应2h，反应完毕；反应液用碳酸氢钠水溶液(1M，5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例114(15mg)。ESI-MS:m/z＝599.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),8.40(d,J＝1.3Hz,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.41(dd,J＝13.8,3.2Hz,1H),4.37–4.32(m,1H),4.04(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),3.98–3.94(m,1H),3.81(t,J＝4.6Hz,4H),3.79(s,3H),3.20(d,J＝1.3Hz,2H),2.67(t,J＝4.7Hz,4H),2.64(s,3H),2.29(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.21–2.16(m,2H),1.84–1.78(m,2H),0.58(dq,J＝13.1,7.3,5.4Hz,1H),0.44(tt,J＝9.0,4.9Hz,1H),0.13(tt,J＝9.0,5.1Hz,1H),-0.04(dt,J＝10.0,4.9Hz,1H),-0.33(dq,J＝9.9,5.0Hz,1H).
实施例115：
将化合物O-2(100mg)、N1-环丙基-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸盐(45mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例115(10mg)。ESI-MS:m/z＝583.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.17(s,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝23.1Hz,2H),4.11(d,J＝27.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.58(s,3H),2.43(s,4H),2.17(s,6H),2.05(s,2H),1.88–1.73(m,3H),0.90(s,3H),0.66(s,1H),0.63–0.57(m,1H),0.49(s,1H),0.35(s,1H),0.00(s,1H),-0.06–-0.14(m,1H),-0.56(s,1H).
实施例116：
将化合物O-2(100mg)、N1,N1-二甲基-N2-(甲基-d3)乙烷-1,2-乙二胺二盐酸盐(34mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例116(22mg)。ESI-MS:m/z＝560.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.34(q,J＝7.9Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.18(dd,J＝13.9,9.2Hz,1H),4.08(dt,J＝8.7,5.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.57(s,1H),3.47(d,J＝2.3Hz,1H),2.59(s,3H),2.44(ddd,J＝15.3,10.5,6.1Hz,2H),2.26(dd,J＝9.5,4.6Hz,1H),2.23(s,6H),2.19(td,J＝9.2,8.3,3.7Hz,1H),2.06(td,J＝12.6,9.3,5.4Hz,1H),1.87(d,J＝10.0Hz,1H),1.81–1.72(m,1H),0.68(tt,J＝8.3,3.3Hz,1H),0.36(tt,J＝9.2,4.7Hz,1H),0.00(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H),-0.11(dp,J＝9.5,4.8Hz,1H),-0.55(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例117：
将化合物O-2(100mg)、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶(29mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例117(12mg)。ESI-MS:m/z＝583.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.39(s,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),4.33(q,J＝7.8Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,3.4Hz,1H),4.20(dd,J＝13.9,8.9Hz,1H),4.10–4.05(m,1H),3.77(s,3H),3.03–2.93(m,2H),2.78(s,3H),2.58(s,3H),2.31(s,3H),2.27–2.14(m,4H),2.06(dq,J＝13.0,4.7,3.9Hz,1H),1.90–1.73(m,4H),1.71–1.61(m,2H),1.27(d,J＝10.5Hz,1H),0.67(dq,J＝9.4,5.2,4.4Hz,1H),0.35(tt,J＝9.4,4.8Hz,1H),0.03–-0.04(m,1H),-0.14(tt,J＝9.2,4.7Hz,1H),-0.54(dq,J＝9.7,4.8Hz,1H).
实施例118：
将化合物O-2(100mg)、N1,N1-二甲基环戊烷-1,3-二胺(29mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例118(30mg)。ESI-MS:m/z＝583.41[M+H]+。
实施例119：
将化合物O(70mg)、3-(氧杂环己烷-4-基)丙-1-胺(22mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例119(10mg)。ESI-MS:m/z＝598.39[M+H]+。
实施例120：
将化合物O(70mg)、叔丁胺(30mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于60℃反应5h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例120(8mg)。ESI-MS:m/z＝528.36[M+H]+。
实施例121：
将化合物O(70mg)、环丙胺(25mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于60℃反应5h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例121(6mg)。ESI-MS:m/z＝512.34[M+H]+。
实施例122：
将化合物O-2(70mg)、环丙胺(25mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(20mg)、叔丁醇钾(88mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于60℃反应5h，反应完毕；向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(1M，20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例122(8mg)。ESI-MS:m/z＝512.34[M+H]+。
实施例123：
(1)化合物123-a的制备方法:
将化合物N-苄氧羰基-L-丙氨酸(3.82g)分散于二氯甲烷(50mL)中，0-5℃下依次加入二甲基-d6-胺盐酸盐(1.65g)、TBTU(6.05g)及N,N-二异丙基乙胺(8.5mL)，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用氢氧化钠溶液(1M，100mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物123-a(3.93g)。
(2)化合物123-b的制备方法:
将化合物123-a(3.93g)分散于四氢呋喃(20mL)中，降温至0-5℃，保温滴加硼烷(1M在THF中，46mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示原料反应完毕；0-5℃缓慢向反应液中滴加盐酸(12M，3.0mL)，滴加完毕，60℃加热2h，TLC显示中间态消失；反应液冷却至20-25℃，将反应液倒入水(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物123-b(1.52g)。
(3)化合物123-c的制备方法:
将化合物123-b(1.52g)分散于甲醇(40mL)中，加入盐酸(12M，3.8mL)、Pd/C(10％，0.15g)，氢气置换三次，50℃加热反应5h，TLC显示反应完全；滤纸上垫硅藻土过滤反应液，滤液蒸干，得无色油状液体123-c(0.83g)。
(4)实施例123的制备方法:
将123-c(68mg)和叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，20-25℃搅拌5min，再加入实施例8中的化合物O-2(100mg)、Pd2(dba)3(26mg)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(30mg)，氮气置换3次，于100℃反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例123(25mg)。ESI-MS:m/z＝563.55[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),4.37–4.31(m,1H),4.30–4.24(m,1H),4.09(dd,J＝13.7,8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.55(s,2H),2.58(s,3H),2.26(d,J＝9.8Hz,1H),2.18(s,1H),2.04(d,J＝7.1Hz,2H),1.87(s,1H),1.75(d,J＝12.4Hz,1H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.64(s,1H),0.35(d,J＝10.2Hz,1H),0.00(q,J＝4.9Hz,1H),-0.09(s,1H),-0.51–-0.58(m,1H).
实施例124：
将123-c(102mg)和叔丁醇钾(189mg)分散于叔戊醇(5mL)中，20-25℃搅拌5min，再加入化合物O(100mg)、Pd2(dba)3(26mg)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(30mg)，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例124(22mg)。ESI-MS:m/z＝563.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(q,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.2,5.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.50(s,2H),2.54(s,3H),2.20(s,1H),2.14(s,1H),2.00(d,J＝13.8Hz,2H),1.81(s,1H),1.73–1.66(m,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H),0.59(s,1H),0.30(dq,J＝9.2,4.6Hz,1H),-0.06(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),-0.16(s,1H),-0.59(q,J＝5.1Hz,1H).
实施例125：
将化合物O(120mg)、顺式-N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(31mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(35mg)、叔丁醇钾(148mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应3.0h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例125(25mg)。ESI-MS:m/z＝569.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.40(s,1H),7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,1H),4.35(q,J＝7.8Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.09(dq,J＝14.0,4.6Hz,2H),3.81(d,J＝9.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.91(d,J＝7.5Hz,1H),2.61(s,3H),2.48(t,J＝7.5Hz,1H),2.30–2.24(m,1H),2.20(d,J＝13.1Hz,1H),2.12(s,6H),2.05(d,J＝7.7Hz,2H),1.87(t,J＝8.5Hz,1H),1.81–1.74(m,1H),1.69(q,J＝9.9,9.1Hz,2H),0.64(h,J＝8.5,7.3Hz,1H),0.37(tt,J＝9.1,4.8Hz,1H),0.00(dq,J＝9.8,5.0Hz,1H),-0.09(dq,J＝8.8,4.5Hz,1H),-0.53(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例126：
将化合物O(120mg)、反式-N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(31mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(35mg)、叔丁醇钾(148mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应3.0h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例126(20mg)。ESI-MS:m/z＝569.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.40(s,1H),7.97(s,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.01(d,J＝5.3Hz,1H),4.35(q,J＝7.8Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.13–4.05(m,2H),3.81(d,J＝9.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.85(p,J＝6.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.28(ddd,J＝13.0,7.5,5.7Hz,3H),2.20(dq,J＝8.8,4.3,3.4Hz,1H),2.14(s,6H),2.07–1.99(m,3H),1.88(d,J＝9.3Hz,1H),1.77(dd,J＝11.3,6.0Hz,1H),0.65(ddt,J＝13.0,8.6,4.6Hz,1H),0.37(tt,J＝9.3,4.8Hz,1H),0.00(dq,J＝9.6,5.0Hz,1H),-0.09(dq,J＝9.4,4.9Hz,1H),-0.53(dq,J＝9.8,5.0Hz,1H).
实施例127：
将化合物O-2(60mg)、顺式-N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(31mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(35mg)、叔丁醇钾(148mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应3.0h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例127(50mg)。ESI-MS:m/z＝569.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.60–6.49(m,2H),4.33–4.25(m,2H),4.06(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(d,J＝9.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.08(p,J＝6.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.28(ddd,J＝13.0,7.5,5.7Hz,3H),2.20(dq,J＝8.8,4.3,3.4Hz,1H),2.26(s,6H),2.10–1.98(m,3H),1.84(q,J＝8.0,7.6Hz,1H),1.80–1.73(m,1H),0.65(dq,J＝17.8,8.2,6.6Hz,1H),0.36(tt,J＝9.3,4.5Hz,1H),-0.01(dq,J＝9.8,5.0Hz,1H),-0.09(dq,J＝9.1,4.4Hz,1H),-0.55(dt,J＝9.8,4.8Hz,1H).
实施例128：
将化合物O-2(120mg)、反式-N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(31mg)、Pd2(dba)3(30mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(35mg)、叔丁醇钾(148mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应3h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例128(35mg)。ESI-MS:m/z＝569.49[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.60–6.49(m,2H),4.33–4.25(m,2H),4.06(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(d,J＝9.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.08(p,J＝6.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.28(ddd,J＝13.0,7.5,5.7Hz,3H),2.20(dq,J＝8.8,4.3,3.4Hz,1H),2.26(s,6H),2.10–1.98(m,3H),1.84(q,J＝8.0,7.6Hz,1H),1.80–1.73(m,1H),0.64(dq,J＝17.8,8.2,6.6Hz,1H),0.37(tt,J＝9.3,4.5Hz,1H),0.00(dq,J＝9.8,5.0Hz,1H),-0.07(dq,J＝9.1,4.4Hz,1H),-0.50(dt,J＝9.8,4.8Hz,1H).
实施例129：
(1)化合物129-a的制备方法:
将(1S,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(500mg)分散于四氢呋喃(10mL)中，依次加入氢氧化钠(363mg)的水(3mL)溶液和二碳酸二叔丁酯(833mg)，于20-25℃反应3h，TLC显示反应完全。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物129-a(731mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物129-b的制备方法:
将化合物129-a(731mg)分散于乙酸乙酯(20mL)中，控温5-15℃向反应液中依次加入三乙胺(735mg)和乙基磺酰氯(513mg)，保温5-15℃反应0.5h，TLC显示反应完全。反应液用水(20mL*2)洗涤，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物129-b(1.06g)，无需纯化直接投下一步。
(3)化合物129-c的制备方法:
将化合物129-b(1.06g)分散于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入碳酸钾(1.51g),4-二甲氨基吡啶(44mg)和二甲胺盐酸盐(5.92g)，于80℃反应6h，TLC监测至反应完全。向反应液中加100mL水，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出后柱层析得到液体129-c(238mg)。
(4)化合物129-d的制备方法:
将化合物129-c(238mg)分散于盐酸甲醇溶液(4M，15mL)中，于20-25℃搅拌反应1h，TLC显示反应完全；浓缩反应液至无液体流出，将其复溶于甲醇(15mL)再浓缩至无液体流出得化合物129-d(150mg)。
(5)实施例129的制备方法:
将化合物O(50mg)、129-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例129(22mg)。ESI-MS:m/z＝583.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.05(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝9.4Hz,2H),4.37–4.33(m,2H),3.99–3.93(m,2H),3.78(s,3H),3.42(t,J＝8.6Hz,1H),2.73(s,1H),2.71–2.66(m,6H),2.63(s,3H),2.38(dt,J＝15.9,7.9Hz,2H),2.28(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.21–2.12(m,3H),2.02–1.93(m,2H),1.82–1.73(m,2H),1.59(p,J＝6.8Hz,1H),0.51(d,J＝9.6Hz,1H),0.43(tt,J＝8.8,4.7Hz,1H),0.11(d,J＝10.1Hz,1H),-0.01–-0.07(m,1H),-0.32(dt,J＝10.2,5.2Hz,1H).
实施例130：
将实施例8中的化合物O-2(50mg)、129-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例130(20mg)。ESI-MS:m/z＝583.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J＝4.4Hz,3H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),4.35(tt,J＝8.7,4.4Hz,2H),4.05(h,J＝6.1,5.4Hz,1H),4.00–3.91(m,2H),3.78(s,3H),3.46(t,J＝8.5Hz,1H),2.74(d,J＝13.9Hz,6H),2.63(s,3H),2.42(q,J＝9.2,8.2Hz,2H),2.30–2.11(m,4H),2.08–1.94(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.65–1.55(m,1H),0.55(dq,J＝12.8,6.6Hz,1H),0.42(tq,J＝9.0,4.5Hz,1H),0.06(td,J＝8.6,4.6Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.1,4.7Hz,1H),-0.37(ddt,J＝32.8,9.7,5.0Hz,1H).
实施例131：
(1)化合物131-a的制备方法:
将(1S,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(500mg)分散于四氢呋喃(10mL)中，依次加入氢氧化钠(363mg)的水(3mL)溶液和二碳酸二叔丁酯(833mg)，于20-25℃反应3h，TLC显示反应完全。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物131-a(720mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物131-b的制备方法:
将化合物131-a(720mg)分散于乙酸乙酯(20mL)中，控温5-15℃向反应液中依次加入三乙胺(721mg)和乙基磺酰氯(505mg)，保温5-15℃反应0.5h，TLC显示反应完全。反应液用水(20mL*2)洗涤，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物131-b(1.01g)，无需纯化直接投下一步。
(3)化合物131-c的制备方法:
将化合物131-b(1.01g)分散于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入碳酸钾(1.44g),4-二甲氨基吡啶(42mg)和二甲胺盐酸盐(5.64g)，于80℃反应6h，TLC监测至反应完全。向反应液中加100mL水，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出后柱层析得到液体131-c(215mg)。
(4)化合物131-d的制备方法:
将化合物131-c(215mg)分散于盐酸甲醇溶液(4M，15mL)中，于20-25℃搅拌反应1h，TLC显示反应完全；浓缩反应液至无液体流出，将其复溶于甲醇(15mL)再浓缩至无液体流出得化合物131-d(140mg)。
(5)实施例131的制备方法:
将化合物O(50mg)、131-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例131(15mg)。ESI-MS:m/z＝583.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.70(d,J＝24.2Hz,1H),7.14(dd,J＝18.5,8.5Hz,1H),6.65–6.44(m,2H),4.35(dt,J＝13.9,4.1Hz,2H),3.99–3.89(m,3H),3.78(s,3H),3.42–3.35(m,1H),2.68(d,J＝15.3Hz,6H),2.64(s,3H),2.40–2.31(m,1H),2.27(q,J＝6.6Hz,1H),2.22–2.11(m,3H),1.96(dtd,J＝26.5,18.1,16.5,10.2Hz,3H),1.78(q,J＝10.6,9.1Hz,2H),1.63–1.53(m,1H),0.55–0.47(m,1H),0.43(dp,J＝9.1,4.7Hz,1H),0.10(tt,J＝9.4,4.9Hz,1H),-0.01–-0.08(m,1H),-0.33(dt,J＝8.8,4.5Hz,1H).
实施例132：
将实施例8中的化合物O-2(50mg)、131-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例132(23mg)。ESI-MS:m/z＝583.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.93(s,1H),8.39(d,J＝4.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.13(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),6.63–6.47(m,2H),4.35(dd,J＝10.6,4.2Hz,2H),4.08–4.05(m,1H),3.98–3.93(m,2H),3.78(s,3H),3.37(q,J＝8.3Hz,1H),2.71(d,J＝34.9Hz,6H),2.63(s,3H),2.47–2.38(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.24–2.12(m,3H),2.09–1.88(m,3H),1.85–1.77(m,2H),1.60(dq,J＝13.7,7.1Hz,1H),0.55(d,J＝14.4Hz,1H),0.44(tt,J＝9.0,4.4Hz,1H),0.12(ddt,J＝39.2,8.8,4.2Hz,1H),-0.04(q,J＝5.3,4.6Hz,1H),-0.30(ddq,J＝28.3,9.8,5.1Hz,1H).
实施例133：
(1)化合物133-a的制备方法:
将(1R,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(500mg)分散于四氢呋喃(10mL)中，依次加入氢氧化钠(363mg)的水(3mL)溶液和二碳酸二叔丁酯(833mg)，于20-25℃反应3h，TLC显示反应完全。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物133-a(730mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物133-b的制备方法:
将化合物133-a(730mg)分散于乙酸乙酯(20mL)中，控温5-15℃向反应液中依次加入三乙胺(731mg)和乙基磺酰氯(512mg)，保温5-15℃反应0.5h，TLC显示反应完全。反应液用水(20mL*2)洗涤，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物133-b(1.05g)，无需纯化直接投下一步。
(3)化合物133-c的制备方法:
将化合物133-b(1.05g)分散于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入碳酸钾(1.50g),4-二甲氨基吡啶(44mg)和二甲胺盐酸盐(5.86g)，于80℃反应6h，TLC监测至反应完全。向反应液中加100mL水，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出后柱层析得到液体133-c(230mg)。
(4)化合物133-d的制备方法:
将化合物133-c(230mg)分散于盐酸甲醇溶液(4M，15mL)中，于20-25℃搅拌反应1h，TLC显示反应完全；浓缩反应液至无液体流出，将其复溶于甲醇(15mL)再浓缩至无液体流出得化合物133-d(155mg)。
(5)实施例133的制备方法:
将化合物O(50mg)、133-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例133(18mg)。ESI-MS:m/z＝583.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝24.2Hz,1H),7.14(dd,J＝18.5,8.5Hz,1H),6.62–6.49(m,2H),4.35(dt,J＝13.9,4.1Hz,2H),3.99–3.89(m,3H),3.77(s,3H),3.41–3.35(m,1H),2.68(d,J＝15.3Hz,6H),2.61(s,3H),2.38–2.31(m,1H),2.28(q,J＝6.6Hz,1H),2.20–2.11(m,3H),1.96(dtd,J＝26.5,18.1,16.5,10.2Hz,3H),1.78(q,J＝10.6,9.1Hz,2H),1.63–1.53(m,1H),0.55–0.47(m,1H),0.43(dp,J＝9.1,4.7Hz,1H),0.10(tt,J＝9.4,4.9Hz,1H),-0.01–-0.08(m,1H),-0.33(dt,J＝8.8,4.5Hz,1H).
实施例134：
将实施例8中的化合物O-2(50mg)、133-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例134(20mg)。ESI-MS:m/z＝583.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝4.4Hz,3H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.33(tt,J＝8.7,4.4Hz,2H),4.09(h,J＝6.1,5.4Hz,1H),4.00–3.92(m,2H),3.78(s,3H),3.45(t,J＝8.5Hz,1H),2.70(d,J＝13.9Hz,6H),2.61(s,3H),2.41(q,J＝9.2,8.2Hz,2H),2.30–2.13(m,4H),2.04–1.92(m,2H),1.84–1.74(m,2H),1.65–1.55(m,1H),0.56(dq,J＝12.8,6.6Hz,1H),0.40(tq,J＝9.0,4.5Hz,1H),0.04(td,J＝8.6,4.6Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.1,4.7Hz,1H),-0.37(ddt,J＝32.8,9.7,5.0Hz,1H).
实施例135：
(1)化合物135-a的制备方法:
将(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(500mg)分散于四氢呋喃(10mL)中，依次加入氢氧化钠(363mg)的水(3mL)溶液和二碳酸二叔丁酯(833mg)，于20-25℃反应3h，TLC显示反应完全。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物135-a(700mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物135-b的制备方法:
将化合物135-a(700mg)分散于乙酸乙酯(20mL)中，控温5-15℃向反应液中依次加入三乙胺(701mg)和乙基磺酰氯(491mg)，保温5-15℃反应0.5h，TLC显示反应完全。反应液用水(20mL*2)洗涤，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物135-b(1.00g)，无需纯化直接投下一步。
(3)化合物135-c的制备方法:
将化合物135-b(1.00g)分散于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入碳酸钾(1.43g),4-二甲氨基吡啶(42mg)和二甲胺盐酸盐(5.58g)，于80℃反应6h，TLC监测至反应完全。向反应液中加100mL水，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出后柱层析得到液体135-c(210mg)。
(4)化合物135-d的制备方法:
将化合物135-c(210mg)分散于盐酸甲醇溶液(4M，15mL)中，于20-25℃搅拌反应1h，TLC显示反应完全；浓缩反应液至无液体流出，将其复溶于甲醇(15mL)再浓缩至无液体流出得化合物135-d(140mg)。
(5)实施例135的制备方法:
将化合物O(50mg)、135-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例135(18mg)。ESI-MS:m/z＝583.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.06(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝12.0Hz,2H),4.38–4.32(m,2H),4.02–3.88(m,3H),3.78(s,3H),3.44(p,J＝8.4Hz,1H),2.70(s,6H),2.63(s,3H),2.39(dt,J＝14.0,8.0Hz,2H),2.26(q,J＝6.6Hz,1H),2.16(ddd,J＝24.0,16.9,7.0Hz,3H),1.97(td,J＝14.1,7.9Hz,2H),1.83–1.73(m,2H),1.64–1.53(m,1H),0.50(dd,J＝11.1,6.2Hz,1H),0.43(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.10(tt,J＝9.0,5.1Hz,1H),-0.04(q,J＝4.8Hz,1H),-0.33(dq,J＝10.1,5.0Hz,1H).
实施例136：
将实施例8中的化合物O-2(50mg)、135-d(25mg)、Pd2(dba)3(29mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(27mg)、叔丁醇钾(141mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例136(20mg)。ESI-MS:m/z＝583.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.44(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),6.55–6.47(m,1H),4.35(td,J＝8.4,4.3Hz,2H),4.08–4.04(m,1H),3.95(td,J＝8.4,3.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.39(p,J＝8.2Hz,1H),2.68(s,6H),2.63(s,3H),2.47–2.37(m,2H),2.31–2.24(m,1H),2.23–2.11(m,3H),2.08–2.00(m,1H),1.99–1.91(m,1H),1.86–1.76(m,2H),1.67–1.55(m,1H),0.55(tt,J＝9.0,5.2Hz,1H),0.42(tt,J＝9.3,5.1Hz,1H),0.07(tt,J＝9.0,5.0Hz,1H),-0.03(p,J＝5.0Hz,1H),-0.34(dq,J＝10.2,5.1Hz,1H).
实施例137：
(1)化合物137-a的制备方法:
将N-苄氧羰基-D-丙氨酸(5.0g)分散于二氯甲烷(75mL)中，依次加入哌啶盐酸盐(3.3g)、HATU(12.8g)及N,N-二异丙基乙胺(8.7g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M NaHCO3(50mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物137-a(5.5g)。
(2)化合物137-b的制备方法:
将化合物137-a(5.5g)分散于四氢呋喃(50mL)中，降温至0-5℃，保温滴加硼烷(1M在THF中，38mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示原料反应完毕；0-5℃缓慢向反应液中滴加盐酸(12M，5mL)，滴加完毕，60℃加热2h，TLC显示中间态消失；反应液冷却至20-25℃，将反应液倒入水(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物137-b(2.9g)。
(3)化合物137-c的制备方法:
将化合物137-b(2.9g)分散于甲醇(30mL)中，加入盐酸(12M，3.0mL)、Pd/C(10％，0.3g)，氢气置换三次，50℃加热反应5h，TLC显示反应完全；滤纸上垫硅藻土过滤反应液，浓缩，加入乙酸乙酯(40ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物137-c(1.8g)。
(4)实施例137的制备方法:
将化合物O(100mg)、化合物137-c(48mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例137(32mg)。ESI-MS:m/z＝597.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(d,J＝1.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.32–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.02(ddd,J＝17.0,12.9,7.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.53–3.49(m,1H),2.54(s,3H),2.46(dt,J＝12.4,6.7Hz,2H),2.42–2.36(m,2H),2.22(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),2.14(dt,J＝10.9,5.5Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.80(s,1H),1.74–1.66(m,1H),1.56–1.49(m,4H),1.39(t,J＝5.9Hz,2H),1.25(d,J＝4.7Hz,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H),0.63–0.55(m,1H),0.31(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),-0.05(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H),-0.14(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.57(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例138：
(1)化合物138-a的制备方法:
将N-苄氧羰基-L-丙氨酸(5.0g)分散于二氯甲烷(75mL)中，依次加入哌啶盐酸盐(3.3g)、HATU(12.8g)及N,N-二异丙基乙胺(8.7g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M NaHCO3(50mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物138-a(5.4g)。
(2)化合物138-b的制备方法:
将化合物138-a(5.4g)分散于四氢呋喃(50mL)中，降温至0-5℃，保温滴加硼烷(1M在THF中，37mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示原料反应完毕；0-5℃缓慢向反应液中滴加盐酸(12M，5mL)，滴加完毕，60℃加热2h，TLC显示中间态消失；反应液冷却至20-25℃，将反应液倒入水(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物138-b(2.9g)。
(3)化合物138-c的制备方法:
将化合物138-b(2.9g)分散于甲醇(30mL)中，加入盐酸(12M，3.0mL)、Pd/C(10％，0.3g)，氢气置换三次，50℃加热反应5h，TLC显示反应完全；滤纸上垫硅藻土过滤反应液，浓缩，加入乙酸乙酯(40ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物137-c(1.7g)。
(4)实施例138的制备方法:
将化合物O(100mg)、化合物138-c(48mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例138(28mg)。ESI-MS:m/z＝597.50[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.34(s,1H),7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.22(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),4.02(dd,J＝14.9,8.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.53–3.50(m,1H),2.81–2.59(m,3H),2.54(s,3H),2.24–2.10(m,2H),1.99(dq,J＝15.2,6.3,5.1Hz,1H),1.81(t,J＝8.2Hz,1H),1.69(q,J＝6.6,5.7Hz,2H),1.61(s,4H),1.44(d,J＝7.5Hz,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,2H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.58(tq,J＝8.9,5.1,4.5Hz,1H),0.30(tt,J＝9.4,4.8Hz,1H),-0.06(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H),-0.15(dq,J＝9.0,4.7Hz,1H),-0.59(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例139：
(1)化合物139-a的制备方法:
将CBZ-R-3-氨基丁酸(5.0g)分散于二氯甲烷(75mL)中，依次加入哌啶盐酸盐(3.1g)、HATU(12.0g)及N,N-二异丙基乙胺(8.2g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M NaHCO3(50mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物139-a(5.1g)。
(2)化合物139-b的制备方法:
将化合物139-a(5.1g)分散于四氢呋喃(50mL)中，降温至0-5℃，保温滴加硼烷(1M在THF中，34mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示原料反应完毕；0-5℃缓慢向反应液中滴加盐酸(12M，5mL)，滴加完毕，60℃加热2h，TLC显示中间态消失；反应液冷却至20-25℃，将反应液倒入水(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物139-b(2.5g)。
(3)化合物139-c的制备方法:
将化合物139-b(2.5g)分散于甲醇(30mL)中，加入盐酸(12M，2.5mL)、Pd/C(10％，0.3g)，氢气置换三次，50℃加热反应5h，TLC显示反应完全；滤纸上垫硅藻土过滤反应液，浓缩，加入乙酸乙酯(40ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物139-c(1.5g)。
(4)实施例139的制备方法:
将化合物O(100mg)、化合物139-c(51mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例139(22mg)。ESI-MS:m/z＝611.55[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.07(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.60–6.51(m,2H),4.34(dt,J＝14.0,4.6Hz,2H),3.94(tt,J＝14.3,6.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.51(p,J＝6.1Hz,1H),2.64(s,3H),2.46(ddd,J＝32.5,16.3,9.9Hz,6H),2.27(q,J＝7.1Hz,1H),2.17(ddd,J＝15.7,11.2,6.7Hz,2H),1.73(tq,J＝19.8,6.9,5.7Hz,4H),1.62(p,J＝5.6Hz,4H),1.48(s,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.53(dp,J＝12.7,4.5,3.8Hz,1H),0.44(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.14(tt,J＝9.3,5.2Hz,1H),-0.03(t,J＝4.7Hz,1H),-0.28(dq,J＝10.0,5.1Hz,1H).
实施例140：
(1)化合物140-a的制备方法:
将CBZ-S-3-氨基丁酸(5.0g)分散于二氯甲烷(75mL)中，依次加入哌啶盐酸盐(3.1g)、HATU(12.0g)及N,N-二异丙基乙胺(8.2g),于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M NaHCO3(50mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物140-a(5.3g)。
(2)化合物140-b的制备方法:
将化合物140-a(5.3g)分散于四氢呋喃(50mL)中，降温至0-5℃，保温滴加硼烷(1M在THF中，35mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示原料反应完毕；0-5℃缓慢向反应液中滴加盐酸(12M，5mL)，滴加完毕，60℃加热2h，TLC显示中间态消失；反应液冷却至20-25℃，将反应液倒入水(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物140-b(2.8g)。
(3)化合物140-c的制备方法:
将化合物140-b(2.8g)分散于甲醇(30mL)中，加入盐酸(12M，2.8mL)、Pd/C(10％，0.3g)，氢气置换三次，50℃加热反应5h，TLC显示反应完全；滤纸上垫硅藻土过滤反应液，浓缩，加入乙酸乙酯(40ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物140-c(1.7g)。
(4)实施例140的制备方法:
将化合物O(100mg)、化合物140-c(51mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例140(35mg)。ESI-MS:m/z＝611.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.09(s,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),3.95(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),3.90(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.27(q,J＝6.3Hz,1H),3.00(d,J＝9.0Hz,1H),2.80(s,4H),2.68–2.65(m,1H),2.64(s,3H),2.27(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.22–2.17(m,1H),2.13(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),1.89(ddd,J＝13.8,9.1,4.1Hz,2H),1.84–1.75(m,6H),1.57(s,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H),0.55–0.47(m,1H),0.42(tt,J＝8.9,4.8Hz,1H),0.11(tt,J＝9.1,5.1Hz,1H),-0.04(h,J＝4.9Hz,1H),-0.32(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例141：
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物137-c(48mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例141(25mg)。ESI-MS:m/z＝597.50[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.29(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),4.23(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),4.04(dq,J＝8.9,6.7,5.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.55–3.48(m,1H),2.72–2.59(m,2H),2.54(s,3H),2.49–2.31(m,3H),2.23(p,J＝6.6Hz,1H),2.13(tt,J＝8.7,4.7Hz,1H),1.99(dq,J＝8.6,5.5,4.2Hz,1H),1.86–1.79(m,1H),1.76–1.68(m,1H),1.54(s,4H),1.41(s,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.1Hz,3H),0.62(qd,J＝8.1,6.4,3.0Hz,1H),0.33(tt,J＝9.3,4.6Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.13(tt,J＝9.1,4.7Hz,1H),-0.57(dq,J＝9.8,4.9Hz,1H).
实施例142：
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物138-c(48mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例142(18mg)。ESI-MS:m/z＝597.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),4.29(td,J＝8.6,6.1Hz,1H),4.22(dd,J＝14.1,3.6Hz,1H),4.09–4.00(m,2H),3.73(s,3H),3.51(q,J＝1.9Hz,1H),2.74–2.62(m,2H),2.54(s,3H),2.49–2.29(m,3H),2.25–2.20(m,1H),2.13(dq,J＝9.4,4.5Hz,1H),2.00(td,J＝14.5,13.7,5.0Hz,1H),1.82(d,J＝10.2Hz,1H),1.75–1.68(m,1H),1.53(s,4H),1.38(dd,J＝14.2,7.2Hz,2H),1.24(d,J＝9.1Hz,1H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.61(dp,J＝8.5,4.5,3.6Hz,1H),0.31(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.12(d,J＝10.6Hz,1H),-0.57(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例143：
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物139-c(51mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例143(27mg)。ESI-MS:m/z＝611.52[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.90(s,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝9.9Hz,2H),4.37(d,J＝14.7Hz,2H),3.94(tt,J＝14.3,6.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.56(h,J＝6.3Hz,1H),2.64(s,3H),2.46(d,J＝32.2Hz,4H),2.29(q,J＝10.4,8.7Hz,1H),2.20–2.13(m,2H),2.05–1.98(m,1H),1.78(d,J＝19.1Hz,4H),1.63(p,J＝5.7Hz,4H),1.52–1.45(m,3H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.56–0.49(m,1H),0.45(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.16(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.07–0.01(m,1H),-0.28(dq,J＝10.0,5.1Hz,1H).
实施例144：
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物140-c(51mg)、Pd2(dba)3(43mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(28mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(3mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例144(23mg)。ESI-MS:m/z＝611.52[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.92(s,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.15–7.09(m,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.35(tt,J＝13.2,4.6Hz,2H),4.00–3.95(m,1H),3.92(dd,J＝13.9,7.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.53(h,J＝6.3Hz,1H),2.63(s,3H),2.61–2.52(m,4H),2.50(s,2H),2.29(q,J＝10.4,8.7Hz,1H),2.21–2.14(m,2H),1.86–1.74(m,4H),1.66(p,J＝5.7Hz,4H),1.49(s,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),0.59–0.52(m,1H),0.45(tt,J＝9.4,4.8Hz,1H),0.17(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.04–0.00(m,1H),-0.26(dq,J＝9.9,5.1Hz,1H).
实施例145：
(1)化合物145-a的制备方法:
将化合物N-苄氧羰基-D-丙氨酸(3.82g)分散于二氯甲烷(50mL)中，0-5℃下依次加入二甲基-d6-胺盐酸盐(1.65g)、TBTU(6.05g)及N,N-二异丙基乙胺(8.5mL)，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用氢氧化钠溶液(1M，100mL*2)洗涤，保留有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物145-a(3.95g)。
(2)化合物145-b的制备方法:
将化合物145-a(3.95g)分散于四氢呋喃(20mL)中，降温至0-5℃，保温滴加硼烷(1M在THF中，46mL)，于0-5℃反应2h，TLC显示原料反应完毕；0-5℃缓慢向反应液中滴加盐酸(12M，3.0mL)，滴加完毕，60℃加热2h，TLC显示中间态消失；反应液冷却至20-25℃，将反应液倒入水(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，干燥后蒸干，柱层析得到化合物145-b(1.65g)。
(3)化合物145-c的制备方法:
将化合物145-b(1.65g)分散于甲醇(40mL)中，加入盐酸(12M，4.2mL)、Pd/C(10％，0.15g)，氢气置换三次，50℃加热反应5h，TLC显示反应完全；滤纸上垫硅藻土过滤反应液，滤液蒸干，得无色油状液体145-c(0.86g)。
(4)实施例145的制备方法:
将145-c(68mg)和叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，20-25℃搅拌5min，再加入实施例8中的化合物O-2(100mg)、Pd2(dba)3(26mg)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(30mg)，氮气置换3次，于100℃反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例145(22mg)。ESI-MS:m/z＝563.55[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.30(td,J＝8.6,6.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.12–4.02(m,2H),3.73(s,3H),2.54(s,3H),2.22(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.14(ddd,J＝14.2,8.7,4.4Hz,1H),2.00(ddd,J＝14.4,8.2,4.1Hz,2H),1.84(q,J＝11.9,7.7Hz,1H),1.75–1.67(m,1H),1.29(d,J＝7.3Hz,2H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),0.63(qd,J＝8.8,4.0Hz,1H),0.33(dp,J＝9.7,4.6Hz,1H),-0.04(dt,J＝9.7,4.7Hz,1H),-0.16(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.60(dq,J＝9.5,4.9Hz,1H).
实施例146：
将145-c(102mg)和叔丁醇钾(189mg)分散于叔戊醇(5mL)中，20-25℃搅拌5min，再加入化合物O(100mg)、Pd2(dba)3(26mg)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(30mg)，氮气置换3次，于100℃油浴中反应2h，LC-MS显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备液相纯化得实施例146(28mg)。ESI-MS:m/z＝563.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.40(d,J＝11.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.62(d,J＝22.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.40–4.31(m,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,1H),4.08(d,J＝12.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.60(s,3H),2.22(d,J＝35.8Hz,2H),2.05(d,J＝16.1Hz,2H),1.86(s,1H),1.75(s,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,2H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),0.64(qd,J＝8.8,4.0Hz,1H),0.36(dp,J＝9.7,4.6Hz,1H),-0.01(dt,J＝9.7,4.7Hz,1H),-0.09(tt,J＝9.4,4.7Hz,1H),-0.52(dq,J＝9.5,4.9Hz,1H).
实施例147/148：
(1)化合物147-a的制备方法:
将4-N-Boc-氨基环己酮(1.0g)分散于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，20-25℃下依次加入二甲基-d6-胺盐酸盐(1.02g)、及三乙胺(1.12g)，30min后再加入氰基硼氢化钠(750mg)，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物147-a(1.2g)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物147-b的制备方法:
将化合物147-a(1.2g)分散于乙酸乙酯(10mL)中，20-25℃下缓慢滴加至氯化氢乙酸乙酯(2M，25mL)溶液中，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液，加入乙酸乙酯(20ml)，于25℃搅拌1h，过滤，滤饼烘干得化合物147-b(0.9g)，无需纯化直接投下一步。
(3)实施例147及实施例148的制备方法:
将化合物O(200mg)、化合物147-b(100mg)、Pd2(dba)3(53mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(48mg)、叔丁醇钾(250mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，经制备(液相条件：柱：Novasep C18 250×50mm,10um；流动相：A:0.05％甲酸-水，C:乙腈，梯度：10％C-30％C(0-60min)；流速：50mL/min；波长：254nm)得到，实施例147(22mg，保留时间为38.5分钟)，ESI-MS:m/z＝602.62[M+H]+，及实施例148(25mg，保留时间为47.5分钟)，ESI-MS:m/z＝602.63[M+H]+。实施例147：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.40(s,1H),7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),6.87–6.79(m,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),4.35(d,J＝7.9Hz,1H),4.29–4.25(m,1H),4.08(d,J＝9.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.20–3.13(m,1H),2.71–2.64(m,1H),2.60(s,3H),2.31–2.23(m,1H),2.21(s,1H),2.15(d,J＝10.9Hz,2H),2.06(d,J＝6.9Hz,1H),2.01(d,J＝12.8Hz,2H),1.86(s,1H),1.75(h,J＝6.8Hz,1H),1.48(q,J＝12.4Hz,2H),1.26(dd,J＝22.7,11.6Hz,2H),0.69–0.60(m,1H),0.37(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),0.00(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.09(dp,J＝9.9,5.1Hz,1H),-0.52(dq,J＝9.8,4.8Hz,1H).实施例148：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.40(s,1H),7.97(s,1H),7.60(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.29–4.25(m,1H),4.08(td,J＝8.8,8.3,4.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.48–3.46(m,1H),2.60(s,3H),2.41(d,J＝9.7Hz,1H),2.27(dt,J＝12.8,6.5Hz,1H),2.19(dq,J＝13.3,6.6,5.7Hz,1H),2.05(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),1.90–1.83(m,3H),1.82–1.73(m,3H),1.65(tt,J＝12.2,5.3Hz,4H),0.64(qt,J＝8.8,5.0Hz,1H),0.37(dp,J＝9.2,4.6Hz,1H),0.01(dt,J＝9.6,5.0Hz,1H),-0.08(dp,J＝9.5,4.7Hz,1H),-0.51(dt,J＝9.6,4.9Hz,1H).
实施例149：
(1)化合物149-a的制备方法:
将顺式-3-氨基环丁醇盐酸盐(200mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，20-25℃下依次加入咪唑(320mg)及叔丁基二甲基氯硅烷(320mg)，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M碳酸氢钠水溶液(5mL*2)洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物149-a(220mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物149-b的制备方法:
将实施例8中的化合物O-2(100mg)、化合物149-a(53mg)、Pd2(dba)3(26mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(26mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物149-b(80mg)，无需纯化直接投下一步。
(3)实施例149的制备方法:
将化合物149-b(80mg)分散于四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，5mL)中，于25℃反应2h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液至无液体流出，经制备液相纯化得实施例149(10mg)。ESI-MS:m/z＝542.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),5.20(s,1H),4.35–4.27(m,2H),4.08(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(d,J＝9.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.01(p,J＝6.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.28(ddd,J＝13.0,7.5,5.7Hz,3H),2.20(dq,J＝8.8,4.3,3.4Hz,1H),2.10–1.98(m,3H),1.84(q,J＝8.0,7.6Hz,1H),1.80–1.73(m,1H),0.64(dq,J＝17.8,8.2,6.6Hz,1H),0.37(tt,J＝9.3,4.5Hz,1H),0.00(dq,J＝9.8,5.0Hz,1H),-0.07(dq,J＝9.1,4.4Hz,1H),-0.50(dt,J＝9.8,4.8Hz,1H).
实施例150：
(1)化合物150-a的制备方法:
将(1S,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(180mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，20-25℃下依次加入咪唑(300mg)及叔丁基二甲基氯硅烷(300mg)，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M碳酸氢钠水溶液(5mL*2)洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物150-a(200mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物150-b的制备方法:
将化合物O(100mg)、化合物150-a(53mg)、Pd2(dba)3(26mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(26mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物150-b(90mg)，无需纯化直接投下一步。
(3)实施例150的制备方法:
将化合物150-b(90mg)分散于四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，5mL)中，于25℃反应2h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液至无液体流出，经制备液相纯化得实施例150(10mg)。ESI-MS:m/z＝556.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),4.67(s,1H),4.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.6Hz,1H),4.18(s,1H),4.11–4.04(m,2H),3.78(s,3H),3.71–3.64(m,1H),2.60(s,3H),2.29(ddd,J＝24.9,15.6,6.9Hz,2H),2.19(s,1H),2.02(s,2H),1.86(s,1H),1.81–1.72(m,2H),1.66(d,J＝7.6Hz,2H),1.45(dd,J＝12.5,6.0Hz,1H),0.64(s,1H),0.36(d,J＝8.9Hz,1H),0.03–-0.03(m,1H),-0.09(s,1H),-0.49–-0.57(m,1H).
实施例151：
(1)化合物151-a的制备方法:
将反式-4-氨基环己醇盐酸盐(180mg)分散于二氯甲烷(5mL)中，20-25℃下依次加入咪唑(260mg)及叔丁基二甲基氯硅烷(260mg)，加毕于25℃反应16h，TLC显示反应完毕；反应液用1M碳酸氢钠水溶液(5mL*2)洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物151-a(208mg)，无需纯化直接投下一步。
(2)化合物151-b的制备方法:
将化合物O(100mg)、化合物151-a(53mg)、Pd2(dba)3(26mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(26mg)、叔丁醇钾(126mg)分散于叔戊醇(5mL)中，氮气置换3次，于100℃反应2h，反应完毕；向反应液中加入1M碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出得化合物151-b(80mg)，无需纯化直接投下一步。
(3)实施例151的制备方法:
将化合物151-b(80mg)分散于四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，5mL)中，于25℃反应2h，TLC显示反应完毕；浓缩反应液至无液体流出，经制备液相纯化得实施例151(15mg)。ESI-MS:m/z＝570.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.98(s,1H),8.56(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.79(s,1H),4.39–4.32(m,2H),4.14(s,1H),4.07–4.00(m,2H),3.94(dq,J＝13.9,7.4,6.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.69–3.64(m,1H),2.83(d,J＝11.1Hz,1H),2.61(s,3H),2.31–2.25(m,1H),2.22–2.15(m,2H),2.12–2.06(m,2H),1.86(s,1H),1.82–1.73(m,2H),0.51(d,J＝12.0Hz,1H),0.44(dq,J＝8.9,4.5,4.1Hz,1H),0.17–0.09(m,1H),-0.01(q,J＝4.8Hz,1H),-0.41(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H).
实施例152：
将化合物实施例25(100mg)分散于甲醇(3mL)和乙酸(0.3mL)中，20-25℃下加入多聚甲醛(20mg)，1h后再加入氰基硼氢化钠(32mg)，加毕于20-25℃反应12h；LC-MS显示反应完毕；浓缩反应液至无液体流出，经制备液相纯化得实施例152(50mg)。ESI-MS:m/z＝611.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),4.36–4.33(m,1H),4.29(d,J＝10.5Hz,1H),4.11–4.08(m,2H),3.78(s,3H),3.61(ddt,J＝11.5,8.0,3.6Hz,1H),2.78(s,3H),2.71–2.65(m,1H),2.60(s,3H),2.56(q,J＝2.0Hz,3H),2.47(s,3H),2.25(s,1H),2.19(td,J＝9.7,4.7Hz,1H),2.08–2.00(m,3H),1.90–1.80(m,3H),1.78–1.71(m,1H),1.63(q,J＝12.3Hz,2H),1.52(qd,J＝11.9,3.1Hz,2H),0.64(tt,J＝8.5,3.5Hz,1H),0.35(tt,J＝9.2,4.7Hz,1H),-0.00(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.12(dq,J＝8.9,4.6Hz,1H),-0.55(dq,J＝9.6,4.9Hz,1H).
试验例1：体外激酶活性
1.1 EGFR(WT)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(WT，Carna)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.005ng/μL的工作液(终浓度为0.003ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为100nM-0.0244nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM，Sigma)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-polyGT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室温孵育1小时，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。1.2EGFR(L858R/T790M)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(L858R/T790M，Carna)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.004175ng/μL的工作液(终浓度为0.0025ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM，Sigma)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室温孵育1小时，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.3EGFR(d746-750(d19)/T790M)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(d746-750/T790M，Carna)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.005ng/μL的工作液(终浓度为0.003ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM，Sigma)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室温孵育1小时，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.4EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(L858R/T790M/C797S，BPS)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.00167ng/μL的工作液(终浓度为0.001ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM，Sigma)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室温孵育1小时，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.5EGFR(d746-750/T790M/C797S)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(d746-750/T790M/C797S，BPS)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.05ng/μL的工作液(终浓度为0.03ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM，Sigma)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室温孵育1小时，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50，结果如表1所示。
1.6EGFR(L858R)、EGFR(d19)激酶抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(L858R，BPS)或EGFR(d19，BPS)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.05ng/μL的工作液(终浓度为0.03ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为10nM-0.0024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM或1mM)，Sigma)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT，PerkinElmer)，按1:1(v:v)混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eu-anti-phospho-tyrosine antibody，PerkinElmer)，室温孵育1小时，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
表1体外激酶活性结果
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试验例2：细胞增殖抑制活性
2.1化合物对BAF3-EGFR(del19/T790M)细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的BAF3-EGFR(del19/T790M)细胞一瓶，收集细胞至离心管。取20μL计数，吸取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心3min，弃上清，加入适量种板培养基(RPMI培养基+10％FBS)调整细胞密度至1.0*105个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养过夜后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率。
2.2化合物对BAF3-EGFR(L858R/T790M/C797S)细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的EGFR(L858R/T790M/C797S)细胞一瓶，收集细胞至离心管。取20μL计数，吸取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心3min，弃上清，加入适量种板培养基(RPMI培养基+10％FBS)调整细胞密度至1.5*105个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养过夜后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率。
2.3化合物对BAF3-EGFR(del19/T790M/C797S)细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的BAF3-EGFR(del19/T790M/C797S)细胞一瓶，收集细胞至离心管。取20μL计数，吸取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心3min，弃上清，加入适量种板培养基(RPMI培养基+10％FBS)调整细胞密度至1.0*105个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养过夜后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率。
2.4化合物对PC-9-EGFR(Del19 T790M C797S)细胞的增殖抑制作用
取处于生长状态良好的PC-9EGFR-Del19-T790M-C797S细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至2×104个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为1000nM-0.06nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育2小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率。
抑制率(％)＝(阴性对照组平均值-实验组平均值)/(阴性对照组平均值-空白组平均值)×100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算上述实验的IC50，相关化合物的细胞抑制活性结果见表2。
表2细胞抑制活性结果(IC50,nM)
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试验例3：体外肝微位体稳定性评价
300μL最终的温孵体系中，含30μL肝微粒体(蛋白浓度：0.15mg/mL)，30μL NADPH+MgCl2，3μL受试化合物(乙腈配制)，237μL PBS缓冲液(pH7.4)。其中有机溶剂(乙腈)的比例为1％。每个种属做2份(如人或小鼠肝微粒体)，每份0.3mL。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，和NADPH分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2混合，分别于0、15、30、60min取出50μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。
50μL温孵样品，加入300μL含内标(地西泮20ng/ml)的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(12000rpm，4℃)10min。吸取上清液75μL，加入75μL超纯水稀释混匀，0.5μL进样分析。相关化合物在人肝微粒体中消除参数见表3。
表3肝微位体稳定性数据(剩余量％，T＝60min)
| 化合物编号 | 人肝微粒体 | 化合物编号 | 人肝微粒体 |
| 实施例9 | 59.54％ | 实施例99 | 84.54％ |
| 实施例10 | 94.30％ | 实施例100 | 82.55％ |
| 实施例15 | 86.29％ | 实施例112 | 71.24％ |
| 实施例20 | 73.66％ | 实施例124 | 77.10％ |
| 实施例25 | 103.07％ | 实施例125 | 93.95％ |
| 实施例26 | 98.30％ | 实施例126 | 83.66％ |
| 实施例33 | 83.39％ | 实施例127 | 75.00％ |
| 实施例35 | 85.02％ | 实施例129 | 92.24％ |
| 实施例44 | 80.24％ | 实施例130 | 56.81％ |
| 实施例47 | 96.11％ | 实施例131 | 95.64％ |
| 实施例48 | 95.68％ | 实施例132 | 63.76％ |
| 实施例68 | 78.57％ | 实施例133 | 95.34％ |
| 实施例70 | 81.11％ | 实施例134 | 65.19％ |
| 实施例71 | 82.82％ | 实施例135 | 97.30％ |
| 实施例72 | 64.73％ |
。
试验例4体内药代动力学评价
ICR小鼠，体重18～20g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量分别灌胃给予相应化合物。
受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后，于0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h于眼眶取血0.1mL左右，EDTA-K2抗凝后，30min内于4℃，4000rpm条件下离心10min分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(地西泮20mg/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，12000rpm离心10min，取上清70μL，加入70μL超纯水稀释，混匀，吸取2μL用于LC/MS/MS测定，记录色谱图，试验结果见表4。
表4体内药代动力学数据
实验表明，本申请化合物在体内具有良好的药代动力学性质，有较高的口服暴露量、暴露浓度、及生物利用度，较长的半衰期。
试验例5体内药效评价
对PC9-EGFR(del19-T790M-C797S)瘤块裸小鼠皮下移植瘤模型药效评价：在SPF级雌性裸小鼠(来源：上海市计划生育科学研究所实验动物经营部)右侧腋窝皮下接种PC9-EGFR(del19-T790M-C797S)细胞，1×107个/只，为F1代。将F1代裸小鼠肿瘤组织取出，剔除坏死组织，剪成1.5-2mm左右瘤块，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。待肿瘤平均体积达200mm3左右时，将动物分组。
对NCI-H1975细胞裸小鼠皮下移植瘤模型药效评价：在SPF级雌性裸小鼠(来源：江苏华创信诺医药科技有限公司)右侧腋窝皮下接种NCI-H1975细胞，1×106个/只。待肿瘤平均体积达200mm3左右时，将动物分组。
分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
检测指标及计算公式如下：
肿瘤体积，TV(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。
相对肿瘤体积，RTV＝TVt/TV0；其中，TV0为第0天肿瘤体积，TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％；其中，TRTV为治疗组RTV；CRTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤生长抑制率，TGI(％)＝(1-TW/TW0)×100％；其中，TW为治疗组瘤重，TW0为溶媒对照组瘤重。
体重变化率，WCR(％)＝(Wtt-Wt0)/Wt0×100％；其中，Wt0为第0天小鼠体重，Wtt为每一次测量时的小鼠体重。
试验结果见表5-7。
表5
表6
表7
试验结果表明，本申请化合物具有良好的体内药效，具体地体内可以有效降低肿瘤的体积和瘤重。
Claims (11)
1.式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基-、卤代C1-6烷基或C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、OH、NH2、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
R’选自卤素、OH、氰基、NH2或硝基；
R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa；所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自氧代、OH、NH2、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的基团取代的3-8元杂环烷基；Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氧代、氘代、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-8烷基取代的3-10元杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4；
R4选自C1-6烷基或C3-5环烷基，
条件是，当R1选自C1-6烷基时，R4选自C3-5环烷基。
2.如权利要求1所述的式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式I’化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基-、卤代C1-6烷基或C1-6烷基；
R2选自氢、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
R’选自卤素、羟基、氰基、氨基或硝基；
R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-4烷基)C(O)ORa，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自氧代、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素或C1-6烷基的基团取代的3-8元杂环烷基；
Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”分别独立地选自卤素、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或3-10元杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4；
R4选自C1-6烷基或C3-5环烷基，
条件是，当R1选自C1-6烷基时，R4选自C3-5环烷基。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述R1选自C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、卤代C1-3烷基或C1-3烷基；
任选地，所述R1选自环丙基、环丙基-CH2-、卤代甲基或甲基；
任选地，所述R1选自环丙基、环丙基-CH2-、一个或多个氟取代的甲基或甲基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、卤素、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
任选地，R2选自氢、卤素、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
任选地，R2选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
任选地，R2选自氟、氯、溴或C1-3烷基；
任选地，R2选自氟或甲基；
或者，R2选自氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
任选地，R2选自氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个R’取代；
任选地，R2选自氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
任选地，R2选自C1-3烷基；
任选地，R2选自甲基；
和/或，所述R’选自卤素。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
任选地，R3选自卤素、氰基、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环基任选被一个或多个Rc取代；
任选地，所述R3选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、4-6元杂环基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-N(C1-4烷基)C(O)ORa或-NHC(O)NHRa；所述C1-4烷基、C2-4烯基或4-6元杂环基任选被一个或多个Rc取代；
任选地，所述R3选自溴、甲基、丁烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra、或-NHC(O)NHRa；所述甲基、丁烯基、氮杂环丁基或吡咯烷基任选被一个或多个Rc取代；
任选地，所述R3选自溴、 -NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa；
任选地，所述R3选自-NHRb、-NRaRb、-ORa、-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa；
任选地，所述R3选自-NHRb或-NRaRb；
任选地，所述R3选自-ORa；
任选地，所述R3选自-NHC(O)Ra或-NHC(O)NHRa；
或者，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-4烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-4烷基)C(O)ORa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
任选地，R3选自卤素、氰基、硝基、NH2、OH、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NHRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-C(O)H、-C(O)Ra、COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-N(C1-3烷基)C(O)Ra、-S(O)2H、-S(O)2Ra、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(O)ORa或-N(C1-3烷基)C(O)ORa，所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
任选地，R3选自卤素、氰基、NH2、OH或-NHRb；
任选地，R3选自氟、氯、溴或-NHRb；
任选地，R3选自溴、
和/或，n选自0、1、2或3；
任选地，n选自0、1或2；
任选地，n选自1或2；
任选地，n选自1。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述Rc选自OH、NH2、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-4烷基的基团取代的3-6元杂环烷基；
任选地，所述Rc选自OH、NH2、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C1-4烷基-S(O)2-C1-4烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基；
任选地，所述Rc选自OH、C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基-S(O)2-C1-3烷基或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-3烷基的基团取代的6元杂环烷基；
任选地，所述Rc选自OH、C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基-S(O)2-C1-3烷基或任选地被一个或多个C1-3烷基取代的哌嗪基；
任选地，所述Rc选自OH、甲基、或者，所述Rc选自氧代、OH、NH2、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的基团取代的3-8元杂环烷基；
任选地，所述Rc选自氧代、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2Ra、或任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基；
任选地，所述Rc选自氧代、卤素、氰基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、或任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素或C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环烷基；
和/或，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
任选地，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
任选地，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
任选地，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-5烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；
任选地，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基；
或者，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
任选地，所述Ra及Rb分别独立地选自任选地被一个或多个R”取代的以下基团：C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；
和/或，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、-N(C1-8烷基)2、-N(氘代C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-8烷基取代的3-10元杂环烷基；
任选地，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-N(氘代C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-6环烷基或任选地被C1-6烷基取代的3-6元杂环烷基；
任选地，所述R”分别独立地选自卤素、氧代、氘代、NH2、OH、氰基、硝基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-N(氘代C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、C4-6环烷基或任选地被C1-3烷基取代的3-6元杂环烷基；
任选地，所述R”分别独立地选自氟、OH、氧代、氘代、-NH2、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH3、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,4-二氧六环基或任选地被甲基或乙基取代的氧杂环丁基；
或者，所述R”分别独立地选自卤素或3-6元杂环烷基；
任选地，所述R”分别独立地选自氟、氯、溴或6元杂环烷基；
任选地，所述R”分别独立地选自氟或吗啉基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，R4选自C1-3烷基或C3-4环烷基；
任选地，R4选自甲基、乙基、环丙基或环丁基；
任选地，R4选自甲基或环丙基；
任选地，R4选自环丙基；
任选地，R4选自甲基。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中式I”化合物选自I’A化合物、式I’B化合物、式I化合物、式IA化合物、式IB化合物、式I-1化合物、式I-1A化合物、式I-1B化合物、式I-2化合物、式I-2A化合物、式I-2B化合物、式II化合物、式IIA化合物、式IIB化合物、式II-1化合物、式II-1A化合物、式II-1B化合物、式II-2化合物、式II-2A化合物、式II-2B化合物、式III-1化合物、式III-1A化合物、式III-1B化合物、式III-2化合物、式III-2A化合物、式III-2B化合物、式IV化合物、式IVA化合物、式IVB化合物、式IV-1化合物、式IV-1A化合物、式IV-1B化合物、式IV-2化合物、式IV-2A化合物或式IV-2B化合物，
9.以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
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10.药物组合物，其包含权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗癌症的药物中的用途；
任选地，所述癌症选自肺癌；
任选地，所述癌症选自非小细胞肺癌。
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- 2023-05-23 CN CN202310579296.6A patent/CN117105954A/zh active Pending
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