CN117085750A - 与微流体系统相关联的系统、设备和方法 - Google Patents

与微流体系统相关联的系统、设备和方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及与微流体系统相关联的系统、设备和方法。关于微流体系统，本申请公开了多个实施例和相关联的发明，所述微流体系统用于识别、成像、定向和分选颗粒中的至少一个，颗粒特别是生物细胞，更特别地是X和Y精子细胞。在一些实施例中，提供了一种具有功能连接器的模块系统，每个模块通过连接器连接，该连接器除了使流体能够在模块之间流动之外还能够提供附加功能。本公开还针对微流体系统，该系统包括被构造为使颗粒(例如，X和Y精子细胞)定向的颗粒输送管，以及用于在微流体通道内生成静态、空间图案的微流体系统。

Description

与微流体系统相关联的系统、设备和方法
本申请是申请日为2019年4月25日，申请号为201980042632.5，发明名称为“与微流体系统相关联的系统、设备和方法”的申请的分案申请。
相关申请
本公开要求于2018年4月25日提交的标题为“MICROFLUIDIC CHIP BLOCK SYSTEMAND METHODS OF USING SAME”的美国临时专利申请No.62/662609、于2018年6月22日提交的标题为“MICROFLUIDIC SYSTEM AND METHODS FOR ORIENTING ASYMMETRIC PARTICLES”的No.62/688503以及于2018年6月27日提交的标题为“SYSTEMS,APPARATUSES,DEVICES ANDMETHODS FOR SORTING AND/OR ORIENTING PARTICLES IN A MICROFLUIDIC SYSTEM”的No.62/690869的权益和优先权。前述公开中的每一个都通过引用整体并入本文。
背景技术
虽然在用于操纵样本颗粒(特别是从其它颗粒中分离出给定类型的颗粒)的微流体系统的设计和使用方面取得了长足进步，但仍然需要更便宜、更小的微流体系统，特别是便携式(例如可以在操作点之间轻松移动)的微流体系统，以及提供涉及比流体流动和混合更多的功能的多种操作并允许对流体样本和/或从其获得的数据进行增强的操纵的系统。
发明内容
模块化和功能性连接器方面
在本公开的一些实施例中，提供了一种微流体系统，该微流体系统包括至少两个模块/块/级(这些术语贯穿全文可互换使用)，其中至少两个模块经由功能连接器附接。在一些实施例中，模块化微流体系统包括至少两个通过透明毛细管连接的模块，以允许光进入和离开微流体系统。
因此，在一些实施例中，本公开提供了一种微流体系统，该微流体系统包括至少两个模块/块/级，并且在一些实施例中，包括三(3)个或更多个模块，其中至少一些(并且在一些实施例中，多个模块集(在一些实施例中其是相邻的)，并且在一些实施例中，所有模块集(其也可以是相邻的))模块集/对经由功能连接器连接在一起–即，对于仅使流体或流体混合物从一个模块流向另一个模块或仅提供模块之间的结构连接性执行至少一个特定功能的模块集/对。
在一些实施例中，提供了一种用于在微流体系统中分选颗粒的模块化微流体分选系统，并且该系统包括多个模块，该多个模块被配置为根据所提供的模块的数量和类型以及系统的期望功能中的至少一个以多种配置来布置。这多个模块至少包括：第一模块，其具有至少一个输入端口、连接到至少一个输入端口的第一模块通道，以及连接到第一模块通道的远端的至少一个输出端口；至少一个第二模块，其具有至少一个输入端口、连接到至少一个输入端口的第二模块通道，以及连接到第二模块通道的远端的至少一个输出端口；以及至少一个第三模块，其具有至少一个输入端口、连接到至少一个输入端口的第三模块通道，以及连接到第三模块通道的远端的至少两个输出端口。该系统还包括连接至少一个第一模块和至少一个第二模块的至少一个第一连接器，以及连接至少一个第二模块和至少一个第三模块的至少一个第二连接器。每个连接器包括被壁围绕的内腔，其中该内腔被构造为使包含在流体中的至少颗粒从中流过并在连接的模块之间流动。每个连接器还包括与所连接的模块之一的输出端口流体连通的第一端、与所连接的模块中的其余模块的输入端口流体连通的第二端，并且连接器中的至少一个包括被构造为对其中流动的多个颗粒实现分选功能的分选连接器。
这样的实施例可以包括以下特征、结构、功能、步骤和/或说明中的至少一个(并且在一些实施例中，优选地是多个，并且在一些其它实施例中，优选地是包括所有)，从而产生本公开的进一步的实施例(以下可以被混合和匹配，以获得整体上期望的模块和/或系统功能)：
-连接器中的至少一个的壁的至少第一部分和/或另一部分被构造为将光接收到内腔中和将光透射出内腔中的至少一个，或者分选连接器的壁的至少第一部分和/或另一部分被构造为接收和通过壁透射光中的至少一个；以及
-至少第一部分和/或另一部分包括玻璃、石英或聚合物；
-用于每个模块输入端口的源，其中源可以经由相关联的源管和/或连接器连接到相应的模块输入端口；
-模块通道、连接器和/或源管中的至少一个包括毛细管；
-至少一个模块通道穿过相应的模块；
-用于模块中的至少一个的一个输入源中的至少一个被配置为将流体作为鞘流引入相应的模块通道中；
-用于模块中的至少一个的至少一个输入源中的至少一个被配置为将颗粒流引入相应的模块通道中；
-将光接收到内腔中和将光透射出内腔中的至少一个被配置用于以下至少一项：接收光以诱导在连接器的内腔中流动的材料的一个或多个荧光信号，通过壁透射由在连接器的内腔中流动的材料生成的一个或多个荧光信号，接收光以对在连接器的内腔中流动的材料诱导出力或扭矩，通过壁透射光以通过在连接器的内腔中流动的材料诱导一个或多个散射信号，透射由在连接器的内腔中流动的材料生成的散射光信号，透射光以照亮在连接器的内腔中流动的颗粒中的至少一个从而对颗粒中的至少一个进行成像，并且透射从在内腔中流动的材料反射的光从而对材料进行成像。
-第三模块包括收集模块；
○收集模块的至少两个输出端口可以被配置为收集从至少一个第二模块传递到收集模块的材料；和/或
○收集模块的至少两个输出端口中的第一个收集从第二模块接收的感兴趣的颗粒，并且收集模块的至少两个输出端口中的第二个收集废物。
-系统被配置为提供多个维度的流体动力学流，其中维度包括三维；
-每个模块和连接器中的至少一个配置有用于微流体分选系统的至少一个相应的特定功能；
○至少一个特定的功能可以选自：颗粒进入、颗粒护套、颗粒集中、颗粒定向、颗粒检测、颗粒鉴别、颗粒分选，以及样本和颗粒收集中的至少一个；
-每个模块可以包括多个功能；
-每个模块可以包括多个侧面，其中输入端口和输出端口被构造为布置在任何一侧上；
-所有的输入端口都布置在第一侧上并且所有的输出端口都布置在第二侧上；
并且
-输入端口中的一个或多个布置在第一侧上并且输出端口中的一个或多个布置在第二侧上，其中至少一个输入端口和至少一个输出端口可以被布置在第一侧上，并且至少一个输入端口和至少一个输出端口可以布置在第二侧上。
在一些实施例中，提供了一种用于在微流体系统中分选颗粒的微流体分选方法，并且包括提供根据任何公开的实施例的用于在微流体系统中分选颗粒的模块化的微流体分选系统，将鞘液流从至少一个第一输入源指引到至少一个第一模块的至少一个输入端口中，将来自至少一个第二输入源的流体中的多个颗粒指引到鞘流内的模块通道中的至少一个中以创建颗粒流，首先经由连接器中的至少一个将颗粒流从一个模块传递到另一个模块，以下至少一项：
-将光指引到至少一个连接器中，以照亮连接器的内部的材料；
-监视和成像由内腔中的材料通过壁生成的光信号中的至少一个；以及
-将光指引到至少一个连接器中，以在连接器内部流动的材料上诱导力和扭矩中的至少之一；
该方法还包括将颗粒流经由至少一个其它连接器从一个模块传递到另一个模块(例如，相对于上述第一次传递的第二次传递)，以及以下至少一项：
-最终将通过至少一个连接器从至少一个模块接收的感兴趣的材料指引到收集模块并进入颗粒收集输出端口，以及
-最终将通过至少一个连接器从至少一个模块接收的废物指引通过收集模块并进入废物收集输出端。
在一些实施例中，提供了一种模块化微流体颗粒方法，并且该方法包括将多个模块互连，该多个模块被配置为以至少两种布置互连，其中每个模块和至少一个连接器包括至少一个相关联的功能。在一些这样的实施例中，相关联的功能可以选自：颗粒进入、颗粒护套、颗粒集中、颗粒定向、颗粒检测、颗粒鉴别、颗粒分选以及样本或颗粒收集。
颗粒定向和输送管方面
在本公开的一些实施例中，提供了一种颗粒定向系统(并且在一些实施例中，可以在通道内定位颗粒流和/或分配和/或定位流的颗粒定向系统)，该系统被配置用于至少定位和/或定向微流体通道内的流体流中的颗粒。该系统包括被构造用于接收至少鞘液和使至少鞘液流动中的至少一个的至少一个微流体通道和/或腔室，以及被构造用于将具有流体中的至少多个颗粒的含颗粒流体输送到微流体通道或腔室内的鞘液中的颗粒定向和输送管(“PODT”)。PODT、微流体通道和腔室壁中的至少一个包括至少一个结构特征(在一些实施例中，结构特征-即，在构成组件的材料中起作用的结构特征)，该结构特征被构造为向鞘液中的多个颗粒构件施加定向扭矩。
在本公开的一些实施例中，提供了一种被配置用于颗粒定向系统的PODT，其中该PODT被配置为使流体内的多个颗粒定向，并且该PODT包括具有内表面、被构造为向流体内的多个颗粒施加扭矩的外表面中的至少一个或位于其上的至少一个结构特征。
这样的实施例(例如，如上所述)可以包括以下特征、结构、功能、步骤和/或澄清中的至少一个(在一些实施例中，优选地是多个，并且在一些其它实施例中，优选地包括所有)，从而产生本公开的其它实施例：
-特征包括斜面、切面或成角度的表面中的至少一种；
-每个斜面、切面或成角度的表面在任何方向上都可以与PODT的外表面的法线成10至80度之间；
-鞘液管，被构造为将鞘液指引到微流体通道或腔室中；
-将PODT插入微流体通道或腔室和鞘液管中的至少一个内；
-至少一个特征被构造为生成鞘液和包含多个颗粒的流体的层流的不对称图案；
-相对于包括微流体通道的参考系，扭矩使颗粒定向在一个或多个稳定点；
-PODT包括突出到微流体通道或腔室中的远端；
-在相对于包括微流体通道或腔室的参考系的至少一个位置中，
至少PODT的远端布置在微流体通道或腔室内的特定位置处；
-多个颗粒可以包括不对称颗粒；
-多个颗粒包含细胞；
-多个颗粒包括精子；
并且
-该系统被配置为微流体系统内的定向级，并且该系统可以被配置为细胞分选系统；
在一些实施例中，提供了一种颗粒定向方法，该方法被配置为定向微流体通道或腔室内所包含的流体中的多个颗粒。该方法包括提供根据本文公开的任何这样的实施例的系统或PODT，使鞘液在鞘管和微流体通道或腔室中的至少一个内流动，使包括多个颗粒的流体经由PODT流入鞘液中，并且定向流体中的多个颗粒。定向是经由至少一个结构特征产生的，该至少一个结构特征包括POTD的内表面和外表面以及微流体通道或腔室的内表面中的至少一个或在其上。
在一些实施例中，提供了一种颗粒定向方法，该方法被配置用于定向微流体通道内所包含的流体中的多个颗粒。该方法包括使鞘液在鞘管和微流体通道或腔室中的至少一个内流动，使包括多个颗粒(在一些实施例中为不对称颗粒)的流体经由PODT流入鞘液中，并且向多个颗粒施加扭矩以便相对于包括微流体通道或通道的参考系将多个颗粒定向在一个或多个稳定点处。
这样的实施例(例如，如上所述)可以包括以下特征、结构、功能、步骤和/或澄清中的至少一个(在一些实施例中，优选地是多个，并且在一些其它实施例中，优选地包括所有)，从而产生本公开的其它实施例：
-经由包括POTD的内表面和外表面以及微流体通道或腔室的内表面中的至少一个或在其上的至少一个特征，将扭矩施加到多个颗粒；以及
-在使包括多个颗粒(在一些实施例中为不对称颗粒)的流体经由PODT流入鞘液之前，该方法还包括将PODT插入鞘管和微流体通道中的至少一个内。
空间构图方面
在本公开的一些实施例中，提供了一种用于对多个颗粒进行定向和分选中的至少一个的颗粒操纵系统。该系统包括微流体通道，该微流体通道被构造为包含包括多个颗粒(在一些实施例中为不对称颗粒)的流体流，以及至少一个辐射源(RS)，该RS被配置为将辐射指引到多个颗粒上以在每个颗粒上实现力和扭矩中的至少一个，从而诱导每个颗粒相对于由沿着微流体通道的流体流方向所定义的轴进行位移和定向中的至少一个。该系统还包括自由空间光学器件、光纤光学器件和其它波导中的至少一个，其被配置为将辐射指引到流体流上。
这样的实施例(例如，如上所述)可以包括以下特征、结构、功能、步骤和/或澄清中的至少一个(在一些实施例中，优选地是多个，并且在一些其它实施例中，优选地包括所有)，从而产生本公开的其它实施例：
-RS包括激光器；
-RS被配置用于选通操作；
-传感器被配置为检测颗粒的至少一个标记，其中该标记可以被用于区分颗粒，和/或RS可以通过感测颗粒的标记来触发；
-标记选自：荧光、吸收、散射和成像；
-一个或多个RS可以在微流体通道内生成一个或多个静态空间图案；
○可以经由或者由至少一个RS生成的单个波束或者由两个或更多个RS生成的相对于彼此的多个波束生成空间图案；
○空间图案包括相对于微流体通道的参考系的2D图案；
○空间图案包括相对于微流体通道的参考系的3D图案；
○空间图案可以至少基于RS的(一个或多个)波束相对于微流体通道的参考系的(一个或多个)位置；
○空间图案可以至少基于至少一个RS的波束的传播方向与微流体通道的流的轴线的对准；
○空间图案可以至少基于由至少一个RS产生的波束的焦点相对于微流体通道的参考系的位置；
○空间图案至少基于由至少一个RS生成的一个或多个波束的空间形状；
■空间形状选自：高斯、贝塞尔、涡顶帽、平顶、Airy、方位角和超高斯；
并且
○空间图案至少基于以下一项或多项：至少一个RS的一个或多个波束的强度、至少一个RS的一个或多个波束的波长、至少一个RS的一个或多个波束的偏振，以及一个或多个波束的位置、焦点位置、空间形状、强度、波长和偏振的任何组合；
-控制器和/或动态调整部件，被配置为控制和/或动态控制至少一个RS；
○动态调整部件可以实时地动态控制至少一个RS；
○控制器可以被配置为控制动态调整部件；
○控制器和/或动态调整部件可以被配置为适应至少一个RS的特点，以便在单个分选事件期间创建动态、空间和时间图案；
○控制器和动态调整部件中的至少一个可以被配置为适应颗粒定向事件；
○至少一个RS可以包括多个RS，其中控制器和动态调整部件中的至少一个可以独立地控制每个RS。
○动态调整部件可以被配置为调整以下至少一项：
■至少一个RS的相应波束相对于微流体通道的参考系的位置；
■至少一个RS的相应波束的传播方向与微流体通道的流的轴线的对准；
■至少一个RS的相应波束相对于微流体通道的参考系的焦点；
■至少一个RS的相应波束的空间形状；
■至少一个RS的相应波束的强度；
■至少一个RS的相应波束的波长；以及
■至少一个RS的相应波束的偏振；
○动态调整可以被配置为通过在RS处进行调整或者在沿着从RS的输出到波束与颗粒的相互作用的光学通路的任何点处调整波束来调整由至少一个RS产生的波束；
○动态调整部件经由机械、电气、光学、压电、磁性、声学和气动部件中的至少一种来调整至少一个RS和/或至少一个RS的相应波束；
并且
-可以是成像器的该传感器/传感器被配置为捕获多个颗粒中的每个颗粒的图像信息。
本公开的还有其它实施例针对上述实施例的组合及其一个或多个结构、特征、步骤和功能，包括其两个或更多个这样的结构、特征、步骤和功能的组合。因此，这样的另外的实施例包括以下任何一个：
-根据本文公开的任何实施例的系统；
-一种系统，包括本文公开和/或要求保护的系统实施例中的任何一个或多个，和/或还包括本文公开的系统实施例中的任何一个和/或另一个的一个或多个特征、元件和/或功能；
-一种设备，包括本文公开和/或要求保护的设备或系统实施例中的任何一个或多个的设备组件，和/或还包括本文公开的设备和/或系统实施例中的任何一个和/或另一个的一个或多个特征、元件和/或功能；
-根据本文公开的任何实施例的方法；以及
-一种方法，包括本文公开和/或要求保护的方法实施例中的任何一个或多个，和/或还包括本文公开的方法实施例中的任何一个和/或另一个的一个或多个步骤和/或功能。
参考详细描述和附图，这些和其它实施例将变得更加清楚，下面将对其进行简要描述。
附图说明
专利或申请文件包含至少一张彩色附图。专利局将根据请求和必要费用的支付提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。通过如下参考附图阅读对实施例的以下详细描述，可以更充分地理解本公开。
图1A-9B包括针对模块化和功能连接器方面的本公开各个实施例的图示：
a.图1A-1C是根据本公开一些实施例的用于四(4)模块微流体系统的特定布置的图示，其中图1A图示了其顶视图，图1B图示了其透视图，并且图1C图示了根据一些实施例的用于四模块系统的一个功能连接器的功能的特定布置；
b.图1D-1F是根据本公开一些实施例的用于六(6)模块微流体系统的特定布置的图示，其中图1D图示了其顶视图，图1E图示了其透视图，并且图1F图示了根据一些实施例的用于六模块系统的两(2)个功能连接器的功能的特定布置；
c.图1G-1I是根据本公开一些实施例的用于另一个六(6)模块微流体系统的特定布置的图示，其中图1G图示了其顶视图，图1H图示了其透视图，并且图1I图示了根据一些实施例的用于六模块系统的两个功能连接器的功能的特定布置；
d.图2A-2B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图2A图示了其顶视图，并且图2B图示了其透视图；
e.图3A-3B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图3A图示了其顶视图，并且图3B图示了其透视图；
f.图4A-4B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图4A图示了其顶视图，并且图4B图示了其透视图；
g.图5A-5B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图5A图示了其顶视图，并且图5B图示了其透视图；
h.图6A-6B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图6A图示了其顶视图，并且图6B图示了其透视图；
i.图7A-7B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图7A图示了其顶视图，并且图7B图示了其透视图；
j.图8A-8B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图8A图示了其顶视图，并且图8B图示了其透视图；
k.图9A-9B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图9A图示了其顶视图，并且图9B图示了其透视图。
图10-22C包括针对颗粒定向和输送管方面(PODT)的本公开各个实施例的图示：
a.为了颗粒定向组件、级或模块的清晰，图10图示了根据本公开一些实施例的用于颗粒分选系统的具有剖视图的侧视横截面视图。
b.图11A-11D图示了PODT的各种视图，特别是其远端的视图，其包括(一个或多个)结构特征的第一类型/集合，用于赋予包含在离开远端的流体流中的颗粒的朝向：
-图11A是PODT的远端的透视图，其图示了用于赋予颗粒朝向的第一特征/特征集合；
-图11B是图11A的PODT的远端的侧视图；
-图11C是图11A的定向管的远端的顶视图；以及
-图11D是PODT的远端的侧视图，虽然与图11A-11C的那些相似，但是所示的实施例包括弯曲的斜面而不是直的斜面；
c.图12A-12C图示了PODT的各种视图，特别是其远端的视图，其包括(一个或多个)结构特征的第二类型/集合，用于赋予包含在离开远端的流体流中的颗粒的朝向：
-图12A是PODT的远端的透视图，其图示了用于赋予颗粒朝向的第二特征/(一个或多个)特征的集合；
-图12B是图12A的PODT的远端的侧视图；以及
-图12C是PODT的透视图，虽然与图12A-12B的透视图相似，但是所示的实施例在PODT的顶部和侧面上包括多个斜面，而不是仅在侧面上包括多个斜面角；
d.图13A-13C图示了PODT的各种视图，特别是其远端的视图，其包括(一个或多个)结构特征的第三类型/集合，用于赋予包含在离开远端的流体流中的颗粒的朝向：
-图13A是PODT的远端的顶视图，其图示了用于赋予颗粒朝向的第三特征/(一个或多个)特征的集合；
图13B是图13A的PODT的侧视图；
-图13C是PODT的顶视图，虽然与图13A-13B的顶视图相似，但是所示的实施例包括比PODT的外直径不更宽而不是等于外直径的特征；
e.图14A图示了与图11A-11C中的特征/(一个或多个)特征的集合对应的PODT的远端的透视图；
f.图14B-14D是通过图14A的PODT的流体流的流动模拟(彩色图像)的图示；
-图14B是流动模拟的透视图；
-图14C是流动模拟的侧视图(例如，参见图11B)；
-图14D是流动模拟的顶视图(例如，参见图11C)；
g.图15A图示了PODT的远端的透视图，其包括第四特征/(一个或多个)特征的集合，用于赋予包含在离开远端的流体流中的颗粒的朝向；
h.图15B-15D是图15A的PODT的流动模拟(彩色图像)的图示；
-图15B是流动模拟的透视图；
-图15C是流动模拟的侧视图；
-图15D是流动模拟的顶视图；
i.图16A图示了PODT的远端的透视图，其与图13A-13C中所示的特征/(一个或多个)特征的集合中的示例对应；
j.图16B-16D是图16A的PODT的流动模拟(彩色图像)的图示；
-图16B是流动模拟的透视图；
-图16C是流动模拟的侧视图；
-图16D是流动模拟的顶视图；
k.图17A图示与于单个斜面对应的PODT的远端的透视图；
l.图17B-17D是图17A的PODT的流动模拟(彩色图像)的图示。
-图17B是流动模拟的透视图；
-图17C是流动模拟的侧视图；
-图17D是流动模拟的顶视图；
m.图18A图示了与图13A-13C和图16A中所示的特征/一个或多个特征的集合中的示例对应的PODT的远端的透视图；
n.图18B-18D是图18A的PODT的流动模拟(彩色图像)的图示；
-图18B是流动模拟的透视图；
-图18C是流动模拟的侧视图；
-图18D是流动模拟的顶视图；
o.图19A图示了与组合特征集对应的PODT的远端的透视图，其包括在斜面部分之前的凹口部分；
p.图19B-19D是图19A的定向管的流动模拟(彩色图像)的图示。
-图19B是流动模拟的透视图；
-图19C是流动模拟的侧视图；
-图19D是流动模拟的顶视图；
q.图20A图示了与组合特征集对应的PODT的远端的透视图，类似于图19A，包括在斜面部分之前的凹口部分，但是斜面部分相对于凹口位置旋转了90度，并且有单个斜面而不是两个相对的斜面；
r.图20B-20D是图20A的PODT的流动模拟(彩色图像)的图示；
-图20B是流动模拟的透视图；
-图20C是流动模拟的侧视图；
-图20D是流动模拟的顶视图；
s.图21A图示了与组合特征集对应的PODT的远端的透视图，该组合特征集组合了图18A中所示的特征和图11A中的特征；
t.图21B-21D是图21A的PODT的流动模拟(彩色图像)的图示；
-图21B是流动模拟的透视图；
-图21C是流动模拟的侧视图；
图21D是流动模拟的顶视图；
u.图22A图示PODT的远端的透视图，与图10中所示的相似，以及其后的腔室和微流体管；
并且
v.图22B-21C是图22A的定向管/腔室的流动模拟(彩色图像)的图示；
图23-31D包括用于空间构图方面的本公开各个实施例的图示：
a.图23A-23C图示了根据本公开一些实施例的通过将单个RS整形为多个辐射波束而生成的简单的静态或动态图案的一(1)个示例，该多个辐射波束沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线平行且分离；
-图23A是微流体通道或功能连接器的顶视图；
-图23B是微流体通道或功能连接器的侧视图；
-图23C是沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的方向的视点；
b.图24A-24C图示了根据本公开一些实施例的通过将单个RS整形为多个辐射波束而生成的简单的静态或动态图案的第二示例，该多个辐射波束垂直于微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线平行且分离；
-图24A是微流体通道或功能连接器的顶视图；
-图24B是微流体通道或功能连接器的侧视图；
-图24C是沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的方向的视点；
c.图25A-25C图示了根据本公开一些实施例的通过将单个RS整形为多个辐射波束而生成的简单的静态或动态图案的第三示例，该多个辐射波束沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线平行且分离，除了多个波束的焦点沿着辐射的传播方向在不同的点处并且垂直于微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线之外，其与图23A-23C相似；
-图25A是微流体通道或功能连接器的顶视图；
-图25B是微流体通道或功能连接器的侧视图；
-图25C是沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的方向的视点；
d.图26A-26F图示了根据本公开一些实施例的通过将单个RS整形为平面中的二维阵列中的多个辐射波束而生成的更复杂的静态或动态图案的两(2)个示例，该平面包括微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线；
-图26A和图26D是微流体通道或功能连接器的顶视图；
-图26B和图26E是微流体通道或功能连接器的侧视图；
-图26C和图26F是沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的方向的视点；
e.图27A-27C图示了根据本公开一些实施例的通过将多于一个RS沿着相对于微流通道或功能连接器中流体流的轴线的多个辐射传播轴线整形为多个辐射波束而生成的更复杂的静态或动态图案的一(1)个示例；
-图27A是微流体通道或功能连接器的顶视图；
-图27B是微流体通道或功能连接器的侧视图；
-图27C是沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的方向的视点；
f.图28A-28F图示了根据本公开一些实施例的通过将多于一个RS沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线整形为线集中波束并将线集中完全对准(图28A-28C)或部分对准(图28D-28F)的更复杂的静态或动态图案的两(2)个示例；
-图28A和图28D是微流体通道或功能连接器的顶视图；
-图28B和图28E是微流体通道或功能连接器的侧视图；
-图28C和图28F是沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的方向的视点；
g.图29A-29B图示了根据本公开一些实施例的受控动态图案的两个示例，其特定实施例是(一个或多个)辐射波束沿着微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线的受控移动；这些图是微流体通道或功能连接器的顶视图；
h.图30A-30C图示了与图23A-23C中观察到的图案相似的示例，图30与图23之间的特定区别在于有五(5)个分离的辐射波束，而不是沿着微流通道或功能连接器中的流体流的轴线平行且分离的三(3)个辐射波束；
-图30A是平行于微流体通道或功能连接器中流体流的轴线的同一平面中五个焦斑的图像，如图23B中所示的视图中那样；
-图30B是强度测量，它随沿着微流体通道或功能连接器中流体流的轴的距离而变，其提供了图30A中焦斑的亮度的量化；
-图30C是用于创建图30A和图30B中所示的五个平行辐射波束的图案的衍射光学元件的显微镜图像；
i.图31A-31D图示了与图25A-25C中观察到的图案相似的示例，图31与图25之间的特定区别在于有五(5)个分离的辐射波束，而不是集中在沿着辐射的传播方向并与微流体通道或功能连接器中的流体流的轴线垂直的不同焦点处的三(3)个辐射波束，并且图31中的多个波束未沿着由流体流定义的轴线分离；
-图31A是生成图31C和图31D中的五个级联焦斑所需的计算机生成的衍射光学元件图案；
-图31B是用于生成图31C和图31D中的五个级联焦斑的衍射光学元件的显微镜图像；
-图31C是由图31B中和图31D中所示的衍射光学元件生成的五个级联焦斑的图案的图；
参考以下详细描述，对应发明的各个实施例及其相关联的组合中的至少一些将更加清楚。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。虽然类似于或等同于本文所述的系统、设备、结构、功能、方法和步骤可以用在本公开的实践或测试中，但是下面描述合适的系统、设备、结构、功能、方法和步骤。为了所有目的，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入本文。本文引用的参考文献不被视为要求保护的公开内容的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，素材、方法和实施例仅仅是说明性的，并且不意图是限制性的。
模块化和功能连接器方面
如图1-9B中所示，提供了一种用于在微流体系统中分选颗粒的模块化微流体分选系统。在图1A-C中，图示了四(4)个模块100-2，并且图1D-1I图示了各种六(6)个模块100-4、100-6系统，每个模块包括至少一个指定的功能并且经由功能连接器连接到至少一个其它模块(例如，相邻模块)。在一些实施例中，模块被配置为根据所提供的模块的数量和类型、由每个模块执行的一个或多个功能、其间的连接器的功能以及作为整体系统的期望总体功能中的至少一个以多种配置布置。这些附图的公开的系统一般而言在颗粒流中进行以下至少一种操作：照亮颗粒、识别颗粒、对颗粒成像、对颗粒进行定向以及对颗粒进行分选。在一些实施例中，在模块之间提供的一个或多个连接器被配置为除了使流体/颗粒在模块之间流动之外还执行至少一个附加功能，该附加功能可以包括例如照亮、成像、定向和分选颗粒中的任何一个。每个模块可以例如以“一半”制造，例如，一半A和一半B(参见图3A-3B)–使得在每一半中机加工/蚀刻结构，然后经由例如焊接或粘合剂将这两半组装在一起。但是，本领域技术人员认识到还有其它制造模块的方式。
模块化微流体系统内的每个模块不需要相对于彼此固定，实际上，它们可以以任何方式定向。例如，如图所示，某些模块可以相对于其它模块(和/或整个系统)旋转，并且在一些实施例中，可以与一个或多个其它模块正交地旋转。参见例如模块132、134和110，后者在图1I中。
图1C图示了根据一些实施例的模块化分选系统，该系统具有四(4)个模块和多个连接器，在这个图中，其中至少一个115c与功能连接器(即，不仅仅是使流体/颗粒从一个模块流到另一个模块或提供结构链接的连接器)对应。因而，颗粒在中央进入端口142b中的模块140中进入系统并在进入微流体通道144(主通道)之前通过过滤器147。两个鞘流在端口142a和142c中进入模块140，每个鞘流在鞘液进入通道144之前都结合有过滤器147，并且至少一个(优选地是两者)在垂直平面(即，一个平面/维度)中流体动力学地定位和定向颗粒。颗粒通过连接器115a到达第二模块130。两个鞘流通过定位到通道134每一侧(例如，上方和下方)的端口132a、b进入第二模块130，每个端口在鞘液进入通道134之前结合有过滤器137，并且至少一个(优选地是两者)在水平平面中流体动力学地定位和定向颗粒。通过模块140和130进入系统的鞘流一起将颗粒定位在微流体通道内的期望位置(例如，限制到微流体通道的中央区域)，并且在一些实施例中，将颗粒定向在相对于实验室参考系的期望的朝向(例如，一个颗粒特征相对于实验室参考系垂直定向)。定向的、定位的颗粒穿过第二连接器115b并进入模块120，该模块120包括将颗粒区分为两个或更多个子集的功能。在这个模块中，可以由辐射源112a(例如，窄带)经由光纤114a照亮颗粒，该光纤114a被配置为诱导颗粒发射荧光。荧光由第二光纤114b传输到光学检测器116。指示由每个颗粒在通过模块120中的检测区域时发射的荧光信号的光学信号可以以电子方式传输到控制器/信号收集/信号处理器系统118。当检测到来自每个颗粒的荧光时，系统118基于荧光学信号的一个或多个特征(例如，强度、带形状)确定是否将该颗粒切换到不同的流动流(flow stream)。如果该决定是肯定的，即，将颗粒切换到不同的流动流，那么电子系统118向辐射源112b发送信号，在颗粒流经功能连接器/链接器115c时通过辐射波束整形系统113之后诱导切换以照亮颗粒一段时间，以照亮颗粒，以便生成垂直于流动流的轴的力并使颗粒水平移位(即，在连接器115c的微流体通道中向一侧或向另一侧移位)。根据一些实施例，辐射波束整形单元113可以被配置为生成三(3)个平行的辐射波束115a-c，这些波束沿着通道的流的轴线彼此移位，并且它们的焦点在通道内垂直和水平(例如，2维)处于同一位置(另参见图23A-23C)。然后颗粒在同一通道111内的并行流动流中从功能连接器/链接器115c传递到模块110。在这样的实施例中，可以将颗粒分选为两个群体，它们被收集在分离的输出流中，每一个都通过模块110中的不同端口106a、106b(即，输出端口)离开微流体系统。
图1F图示了根据一些实施例的模块化分选系统100-4，其具有六(6)个模块和至少两(2)个功能连接器(即，不仅仅使流体/颗粒从一个模块流到另一个模块的连接器)，系统被配置为将颗粒分选到至少三个分离的群体(例如)。颗粒在中央进入端口142b中的第一模块142中进入系统并在进入模块内的微流体通道之前通过过滤器(参见图8A-8B的807)。两(2)个鞘流在端口142a、142c中进入模块142，并且在垂直平面(即，一个平面/维度)中流体动力学地定位和定向颗粒的至少一个(优选地是两者)。颗粒通过连接器115a到达第二模块134，第二模块134相对于第一模块142绕微流体通道中的流的轴线以预定角度(此处为120度)旋转。两个鞘流通过这个模块上的端口(例如，参见图2A-B的端口202a、202b)进入模块134(例如，参见图2A-2B的模块200)，并且相对于通道中的流的轴线对角地流体动力学地定位和定向颗粒中的至少一个(优选地是两者)。颗粒通过第二连接器115b进入模块132(例如，再次参见图2A-2B的模块200)，模块132绕微流体通道中的流的轴线相对于模块134以预定角度(此处为120度)旋转，并且包括相似的附加鞘流。通过三个模块142、134和132进入系统的鞘流一起将颗粒定位在通道内的期望位置处，例如，被限制到通道的三角形中央区域，并将它们定向在相对于实验室参考系的期望的朝向(例如，一个颗粒特征相对于实验室参考系垂直定向)。
定向的、定位的颗粒进入功能连接器115c，该功能连接器在单个连接器中包括多个功能步骤，这里是三(3)个功能步骤。为此，颗粒首先进入包括两个辐射源112a、112b和波束整形单元113a、113b的自由空间光学定向级I。经整形的辐射源与每个颗粒相互作用以在颗粒上诱导出扭矩并细化其朝向(例如，使一个颗粒特征相对于实验室参考系在更窄的角度范围内垂直定向)。光学定向级I由电子控制器/信号收集/信号处理系统118控制。其次，颗粒然后经过鉴别级II，该鉴别级II包括辐射源112c和成像系统113c、113d，使得当辐射源穿过微流体通道时，辐射源照亮每个颗粒，从而诱导每个颗粒发射荧光，该荧光由光学系统113c收集并传输到光学图像检测器113d。光学图像被电子地传输到电子系统118。当检测到来自每个颗粒的荧光图像时，系统118基于荧光图像的一个或多个特征(例如，强度、强度分布、形状)来确定是否将该颗粒切换到不同的流。如果确定是肯定的(例如，将颗粒切换到不同的流动流)，那么电子系统118向这个功能连接器中的第三级III(切换站)发送信号。切换站包括辐射源112d，该辐射源112d响应于来自电子系统118的信号而照亮颗粒，从而诱导出垂直于流动流的轴线的力并且将颗粒移位到不同的流中。在所示的实施例中，将颗粒分选到通道内的三个不同的流动流中。然后，颗粒进入第四模块122，该第四模块122操作以分离出其中一个流动流并将其指引通过输出端口，通过另一个功能连接器115d到达模块123。当颗粒(例如，细胞)通过连接器115d时，使用光散射级IV对它们进行计数，该光散射级IV包括辐射源112e和光学检测器113e，该光学检测器将散射的光强度转换成电信号并将其发送到电子系统118。没有被指引到模块112的颗粒沿着流的主轴线在同一通道内以平行流动流的形式继续流过连接器115e(参见图1D-1E)到达模块110。这个流“子”流中的颗粒被分选到两个群体中，其可以被收集在分离的输出流动流中，每个流都通过模块110的不同输出端口离开微流体系统。
图1I图示了根据一些实施例的模块化分选系统，该系统具有六(6)个模块和多个连接器，其中至少两个与功能连接器(即，不仅使流体/颗粒从一个模块流到另一个模块的连接器)对应。因而，颗粒在中央进入端口144b中的模块144中进入系统，并进入主微流体通道YYY(主通道)。两个鞘流在定位在通道134的每一侧(例如，上方和下方)的端口144a和144c中进入模块144，并且至少一个(优选地是两者)在水平平面中流体动力学地定位和定向颗粒。颗粒通过连接器115a到达第二模块132b。两个鞘流通过定位到模块通道的每一侧的端口132b-1、132b-2进入第二模块132，并且在垂直平面内流体动力学地定位和定向颗粒中的至少一个(优选地是两者)。颗粒通过另一个连接器115b到达第三模块132a。两个鞘流通过定位到模块通道的每一侧(例如，上方和下方)的端口132a-1、132a-2进入第三模块132a，并且在水平平面中流体动力学地定位和定向颗粒中的至少一个(优选地是两者)。通过模块144和132a、132b两者进入系统的鞘流将颗粒定位在微流体通道内的期望位置(例如，限制到微流体通道的中央区域)，并且在一些实施例中，将颗粒定向在相对于实验室参考系的期望朝向(例如，一个颗粒特征相对于实验室参考系垂直定向)。定向的、定位的颗粒穿过功能连接器115c，该功能连接器(至少)允许两个功能步骤。首先，颗粒遇到颗粒鉴别级I，该级包括将颗粒鉴别为两个或更多个子集的功能。在这个级，可以通过被配置为诱导颗粒发射荧光的辐射源112a(例如，窄带)来照亮颗粒。荧光被传输到与微流体流的方向正交定位的两个光学检测器116a、116b(例如，在这个实施例中，在上方和一侧)，该光学检测器以电子方式将荧光学信号传输到控制器/信号收集器/信号处理器系统118。当两个检测器检测到来自每个颗粒的荧光时，系统118基于荧光学信号的一个或多个特征(例如，强度、带形状、来自每个检测器的信号的差异)来确定是否将该颗粒切换到不同的流动流中。如果该决定是肯定的，即，将颗粒切换到不同的流动流中，那么电子系统118向辐射源112b发送信号，以在颗粒流经功能连接器/链接器115c时通过辐射波束整形系统113a之后诱导切换以照亮颗粒一段时间，以照亮颗粒，以便生成垂直于流动流的轴的力并使颗粒水平移位(即，在连接器115c的微流体通道中向一侧或向另一侧移位)。在所示的实施例中，颗粒可以被放置在三个不同的平行流动流中，然后颗粒在同一通道中的三个平行流动流中从功能连接器/链接器115c流到模块122。模块122中的微流体T型接头(另参见图4A-4B的模块400)允许分离其中一个外部流动流，使得其从包含其余两个平行的、不同颗粒流动流的主流动流中分支出来并且被垂直指引以流过又一个功能连接器115d到达模块110b。当颗粒流过功能收集器115d时，它们遇到两个功能步骤。首先，它们被辐射源112c(例如，宽带)照射并用物镜113b和相机113c成像。与每个颗粒的光学图像对应的电子信号被传输到系统118。当检测到来自每个颗粒的图像时，系统118基于颗粒图像的一个或多个特征(例如，尺寸、光学密度、形态)来确定是否将该颗粒切到成不同的流动流中。如果该决定是肯定的，即，将颗粒切换到不同的流动流中，那么电子系统118向辐射源112d发送信号，以在颗粒流经功能连接器/链接器115d时通过辐射波束整形系统113d之后诱导切换以照亮颗粒一段时间，以照亮颗粒，以便生成垂直于流动流的轴的力并使颗粒垂直移位(即，向连接器的微流体通道的上方或下方移位)。在这个实施例中，可以将颗粒置于功能连接器115b内的两个不同的、平行的流动流中。两个平行的流动流包括被收集在分离的输出流动流中的两个颗粒群体，每个群体通过模块110中的不同端口106a-1、106b-1(即，输出端口)离开微流体系统。在与第一功能连接器/链接器相关联的第一分选级中未被118选择移位的颗粒沿着主微流体通道继续其线性流通过连接器115e到达模块110a。保留在主通道中的两个平行的流动流包括被收集在分离的输出流动流中的两个颗粒群体，每个群体通过模块110a中的不同端口106a-2、106b-2(即，输出端口)离开微流体系统。在这样的实施例中，可以将颗粒的集合分选为四(4)个群体，它们被收集在分离的输出流中，每个群体通过不同的输出模块和每个输出模块110a、110b中的(一个或多个)不同端口(即，输出端口)离开微流体系统。
如图2A-2B中所示，多个模块可以包括至少第一或初始模块200(与图1A-1I中的模块110对应)，其具有至少一个端口202(输入或输出，取决于使用/功能)。虽然模块200可以是初始模块，但它也可以被布置为用于收集最终产物(颗粒、废物)的端接模块或最后模块。模块200可以包括两(2)个端口202a、202b，每个端口可以经由连接管(其可以是毛细管尺寸的)连接到源(未示出)或收集储存器(等)。这样的源可以是例如鞘液储存器/泵系统和颗粒液储存器/泵系统。每个端口可以被构造为引向(或源自)主微流体通道204。通道204的尺寸(内直径)优选地在100-2000微米之间，并且其横截面可以是圆形或正方形或任何期望的形状。通道204包括输入/输出端206，该输入/输出端206被构造用于连接到另一个(例如，相邻)模块。可以确定微流体通道的输出206的尺寸，以适合引入功能性连接器(可以是毛细管)。如上所述，图2A-2B的模块也可以被配置为作为最终模块操作，其也可以被称为收集模块(参见下文)。因此，端口202a、202b可以被构造为流出例如废液(例如，端口202a)，以及流出期望的颗粒以进行收集(202b)或收集两个期望的输出流群体。因此，输出端206也可以是模块的输入端，以从另一个模块接收流。
重要的是，在任何公开的模块中，–每个端口，并且在一些实施例中，相关联的微流体通道被构造为接纳以下任何一个或多个：连接器(例如，功能连接器)、毛细管、纤维光学元件和(一个或多个)传感器。
模块化系统可以包括至少一个(例如，第二)模块300(在图1A-1C中称为模块120)，其实施例在图3A-B和图4A-B中示出(模块400，在图1D-1I中称为模块122)。因而，模块300/400可以包括交叉连接模块，其可以包括输入到输出的任何组合，每个组合具有连接到其的微流体通道。微流体通道经由模块内的接头306/406连接(在一些实施例中，接头是其中至少两个通道相遇的任何部分，并且在又一些实施例中，是其中至少两个通道相遇并且包括比至少一个通道窄的横截面的部分；参见例如图3A-9B)。图3A-3B图示了总共四(4)个输入端/输出端302，图4A-4B图示了总共三(3)个输入端/输出端402的组合，其可以以任何组合(例如，一个输入端、两个输出端、两个输入端、两个输出端等)来配置。图3A-3B的模块具有经由微流体通道304连接到至少一个输出端的至少一个输入端。可选的输入端/输出端306和308也可以经由相应的微流体通道和接头305连接到其它输入端和输出端。类似地，图4A-4B的模块包括总共三个输入端和输出端，具有两(2)个输入端402和406，以及仅一(1)个输出端404，每个都连接到微流体通道，全部经由接头405流体连通。
这种接头模块具有微流体通道，其输入端/输出端的尺寸设计为或以其它方式构造为用于毛细管插入(例如，用于流体/颗粒流)、光纤插入和/或其它功能连接中的至少一个。在一些实施例中，输入/输出/微流体管道的尺寸可以在50-4000微米之间。例如，在图3A-3B中，相对的输入端/输出端中的两个可以与光纤一起使用，以传输和/或检测光，而剩余的两个垂直设置的相对的输入端/输出端可以被用作毛细管(例如)用于流体/颗粒流的输入和/或输出。类似地，在图4A-4B中，可以只有一个输入端/输出端(和对应的微流体通道)，该输入端/输出端被构造为接纳光纤，而两个相对且正交的输入端/输出端被构造用于流体/毛细管输入/输出。
图5A-B是根据本公开一些实施例的用于模块化微流体系统的模块之一的图示，其中图5A图示了其顶视图，并且图5B图示了其透视图。这个模块500可以被用作“转向”模块，以在正交方向上指引流，或者可以用作终点，并且包括端口502、相关联的微流体通道504和接头506。
其它模块包括(其可以是初始模块、中间模块或端接模块)，例如：
图6A-6B图示了模块600(其与图1D-1I中的模块132对应)，其包括两个(2)端口(源/收集)602a、602b，端口602c(例如，输入端口)和端口602d(例如，输出端口)；该模块可以包括接头605。每个端口连接到微流体通道604(并且其可以在接头605处相遇)。在一些实施例中，来自输入端602a、602b的鞘流被用于将颗粒(例如，生物细胞)集中在模块的微流体通道中的现有流中。
图7A-7B图示了模块700(其与图1A-1C中的模块130对应)，其包括两个(2)端口702a、702b(例如，源输入端)、端口702c(例如，输入端)和端口702d(例如，输出端)。端口连接到微流体通道704(该配置还可以包括接头705)。此外，图7A-7B中所示的模块700包括过滤器元件707，其可以被构造为具有间隔开的圆形区域或任何形状的区域的柱状元件。在一些实施例中，这种构造过滤流动流内的污染物，并且在一些实施例中，可以被用于减少生物细胞的团块进入主流。
图8A-8C图示了根据本公开一些实施例的用于颗粒操纵系统的又一个模块800(其与图1D-F中的模块142对应)。在一些实施例中，图8A-8B的模块可以被配置为特定操纵系统中的端接/末端或最后模块(在一些实施例中，其也可以被称为收集模块)。在许多实施例中，该模块仅仅是输入模块。该模块可以包括微流体通道804，该微流体通道804从先前的模块接收流，并且可以包括多个端口802a-d(输入端/输出端)，以及接头805和过滤器元件807。本领域技术人员将认识到的是，图8A-8B的模块也可以被配置为用在特定操纵系统的第一或初始模块中(例如，一个或多个端口为输入端，一个或多个端口为输出端)。例如，端口802a-c可以被配置为输入端口，以接收流(例如，颗粒流体流、鞘流)。
如果被配置为收集模块，那么模块800、端口802a、802b和802c可以收集例如从至少一个其它模块传递到收集模块的材料，和/或收集模块的至少两个输出端口中的第一个可以收集从(一个或多个)先前模块接收的感兴趣的颗粒，并且收集模块的至少两个输出端中的第二个收集废物。图8C是模块800的微流体通道804的放大部分。这个图示出了插入其输入端802d中的微米级毛细管的示例。
图8A-8C的模块也可以被配置为初始模块，其中端口802a和802c中的任何一个可以被配置为鞘流，以将颗粒集中在源自端口802b的颗粒流中，组合的流从微流体通道804的输出端口802d流出。
图9A-9B图示了又一个模块900(其与图1G-1中的模块144对应)，其类似于图8A-B的模块800，但是缺少过滤器元件。在一些实施例中，图9A-9B的模块可以被配置为特定操纵系统中的输入、或端接/末端或最后模块(在一些实施例中，其也可以被称为收集模块)。该模块可以包括微流体通道904，该微流体通道904接收来自先前模块的流，并且可以包括多个端口902a-d(输入端/输出端)，以及接头905。如上所述，本领域技术人员将认识到的是，图9A-9B的模块还可以被配置为用在特定操纵系统的第一或初始模块中(例如，一个或多个端口为输入端，一个或多个端口为输出端)。例如，端口902a-c可以被构造为输入端口，以接收流(例如，颗粒流体流、鞘流)。
该系统还包括至少一个连接器，其连接成对的模块对(例如，相邻的模块)，每个模块优选地被配置为携带流体流(其也可以包含颗粒)，并且还可以被配置为至少一个附加功能。每个连接器包括被壁围绕的内腔，其中内腔可以被构造为使得至少包含在流体中的颗粒从中流过并且在连接的模块之间流动。每个连接器还包括与连接的模块之一的输出端口流体连通的第一端，与连接的模块中的其余一个的输入端口流体连通的第二端。这样的连接器在图1A-1I中被示为参考115。
在一些实施例中，连接器中的至少一个的壁的至少第一部分和/或另一部分被配置为将光接收到内腔中和将光从内腔中透射出去中的至少一个，或者分选连接器的壁的至少第一部分和/或另一部分被配置为接收和通过壁透射光中的至少一个。这样的部分可以由例如玻璃、石英或聚合物制成，并且优选地被配置为将光接收到内腔中和将光透射出内腔中的至少一个。可以将这种功能配置为用于：接收光以诱导在连接器的内腔中流动的材料的一个或多个荧光学信号，通过壁透射由在连接器的内腔中流动的材料生成的一个或多个荧光学信号，接收光以在连接器的内腔中流动的材料上诱导力或扭矩，通过壁透射光以通过在连接器的内腔中流动的材料诱导一个或多个散射信号，透射由在连接器的内腔中流动的材料生成的散射光信号，透射光以照亮在连接器的内腔中流动的至少一个颗粒以对至少一个颗粒进行成像，以及透射从内腔中流动的材料反射的光以对材料进行成像。
连接器要执行的特定功能/功能还可以包括例如以下各项中的至少一项：颗粒进入、颗粒护套、颗粒集中、颗粒定向、颗粒检测、颗粒鉴别、颗粒分选，以及样本和颗粒收集中的至少一个。
例如在图1C中，连接器115之一包括部分117a(在图中放大)，其中由连接器内的颗粒生成的光(例如，荧光)从部分117b、117c中的至少一个穿过。这个光可以由相邻放置的检测器(例如，成像器)检测。
在一些实施例中，一个或多个连接器可以被配置为透明毛细管，使得系统内的样本或颗粒可以被集中和被定向中的至少一个。例如，当样本或颗粒是细胞(例如，精子细胞)时，穿过透明毛细管的光可以集中到微流体系统内通道的中心并使细胞移动以在流体流中采取特定的朝向。
而且，在一些实施例中，穿过透明毛细管连接器管的光可以被配置为经由例如由在经由激光器(例如)被激发之后由颗粒提供的荧光学信号检测颗粒之间的至少一个差异或在颗粒之间鉴别。穿过透明毛细管的光还可以被配置为引起一个或更多个选择的颗粒的方向改变，从而基于检测信息将颗粒分选到特定的输出端。
一个或多个模块，或整个系统，可以被配置为提供多维的流体动力学流，其中维可以包括三维。而且，在一些实施例中，每个模块可以包括多个侧面，其中输入端口和输出端口被配置为布置在任何侧面上。例如，所有输入端口都可以布置在第一侧上，所有输出端口都可以布置在第二侧上，输入端口中的一个或多个可以布置在第一侧上，并且输出端口中的一个或多个可以布置在第二侧上。在一些实施例中，至少一个输入端口和至少一个输出端口可以布置在第一侧上，并且至少一个输入端口和至少一个输出端口可以布置在第二侧上。
在一些实施例中，所公开的(一个或多个)微流体系统可以被配置为与美国专利No.9,784,663(“'633专利”)中公开的微流体系统和方法的特征一起使用，该专利通过引用整体并入本文。在一些实施例中，'633专利的系统提供输入源和至少两个输出源以及用于集中、定向、检测、分选和收集样本或颗粒的多个级。在本公开的一些实施例中，分离的一个或多个模块可以被配置为用作'633专利中公开的级，并且两个或更多个可以由透明毛细管连接(如上面所讨论的)。
在一些实施例中，提供了一种用于在微流体系统中分选颗粒的微流体分选方法，并且包括提供根据任何公开的实施例的用于在微流体系统中分选颗粒的模块化的微流体分选系统，将鞘液流从至少一个第一输入源指引到至少一个第一模块的至少一个输入端口中，将来自至少一个第二输入源的流体中的多个颗粒指引到鞘流内的模块通道中的至少一个中以创建颗粒流，首先经由连接器中的至少一个将颗粒流从一个模块传递到另一个模块，至少以下之一：
-将光指引到至少一个连接器中，以照亮连接器的内部的材料；
-监视和成像由内腔中的材料通过壁生成的光信号中的至少一个；以及
-将光指引到至少一个连接器中，以在连接器内部流动的材料上诱导力和扭矩中的至少之一；
该方法还包括第二次将颗粒流经由至少一个其它连接器从一个模块传递到另一个模块，以及以下至少一项：
-最终将通过至少一个连接器从至少一个模块接收的感兴趣的材料指引到收集模块并进入颗粒收集输出端口，以及
-最终将通过至少一个连接器从至少一个模块接收的废物指引通过收集模块并进入废物收集输出端。
在一些实施例中，提供了一种模块化微流体颗粒方法，并且该方法包括将多个模块互连，该多个模块被配置为以至少两种布置互连，其中每个模块和至少一个连接器包括至少一个相关联的功能。在一些这样的实施例中，相关联的功能可以选自：颗粒进入、颗粒护套、颗粒集中、颗粒定向、颗粒检测、颗粒鉴别、颗粒分选以及样本或颗粒收集。
颗粒定向和输送管(PODT)方面
如图10-22C中所示，提供了一种颗粒定向系统，该系统可以被配置为用于至少在微流体通道内的流体流中定位和/或定向颗粒。
如图10中所示，在一些实施例中，定向级/系统1000包括鞘液管或微流体通道1002和PODT 1004。在图10提供的示例中，内直径1004为260微米(范围为50至750微米)，而外直径1004为464微米(范围为100至1000微米)。通道(在这个实施例中为毛细管)的内直径为700微米(范围为100至1000微米)。微流体通道还可以包括腔室(参见图22A)，或者，微流体管可以指引颗粒流进入腔室。鞘液经由柔性管1006进入鞘液管1002。颗粒1008(例如，不对称颗粒，例如精子细胞)进入在1010处的级。流的轴线由附图标记1012表示。
与定向级/系统特别相关的是PTOD 1004，其被配置为用于将包括流体中的至少多个颗粒的含颗粒流体输送到微流体通道或腔室内的鞘液中。在一些实施例中，PODT、微流体通道和腔室壁中的至少一个包括至少一个结构特征或特征集，其被构造为向一个或多个，优选地对鞘液中的多个颗粒中的每一个，施加定向扭矩。
POTD的这样的(一个或多个)特征/特征集可以包括例如斜面、切面或成角度的表面、插入的或冲压的/打孔的分隔物(例如，放置在PODT的中心内腔内)等。在图11-22C中可以找到用于此目的的多个实施例。
图11A图示了PODT的远端的透视图，该PODT包括两个相对的斜面集，每个斜面集彼此正交。如图所示，与另一个集合1004A-1、1004A-2相比，第一集合1002A-1、1002A-2包括较小角度的斜面。流体流方向由1006指示。
图11-11B图示了另一个PODT的远端的各种视图，该PODT配置有相对的斜面1102-1、1102-2的单个集合。图11E是定向管的远端的侧视图，其虽然与图11B-11D的那些相似，但包括弯曲的斜面而不是直的斜面。取决于实施例，这样的腔室可以：在5-90度之间、在5-80度之间、在5-70度之间、在5-60度之间、在5-50度之间、在5-40度之间、在5-30度之间、在5-20度之间以及在5-10度之间(以及两者之间的范围)。在一些实施例中，相对的斜面将PODT均匀地分开，从而它们在PODT的中心的最末端相遇。在一些实施例中，斜面优选地为大约40度(例如，在其几度之内)；相对于PODT中流的方向的轴线，斜面角度的范围为10至80度。可以通过激光微加工这样的斜面来制造PODT，并且所得的远端(以及在一些实施例中是整个PODT的一部分或全部)包括后加工电抛光或其它精加工工艺。图11E类似于图11B-11D的实施例，但是包括基本上类似于图11B-11D的弯曲斜面1104-1、1104-2，但是包括在PODT外直径的10-75％范围内的半径。
图12A-12C图示了PODT的其它实施例，图12A-12B图示了多个成角度的切口1202-1a/2a、1202-1b/2b，其中每个切口的角度范围相对于PODT中的流的轴线切掉10至80度，并且图12C包括一对相对的成角度的切口1204a-d，其中，在一些实施例中，一个集合(例如，相对的)相对于PODT内的流的轴线与其余集合(例如，相对的)的角度/维度/构造相差10至80度的范围内。图13A-13C表示各种狭缝式PODT构造，包括狭缝1302a-b和1304(其可以包括相对的类似狭缝)。狭缝可以包含PODT的整个外直径或窄至10微米。
图14-21以第一侧面和顶部(即，第二侧面/与第一侧面正交)的透视图图示了PODT的各种实施例(以透视图)，以及其相关联的流动流模拟。说明性的示例性流模拟符合以下规范
-这些参数仅仅是示例性的；取决于系统的详细体系架构，颗粒流的范围可以从每秒100个颗粒到每秒50000个颗粒。在典型的颗粒浓度下，这与9.0x10-9m3/s和4.5x10-6m3/s之间的体积流率对应。图22图示了结合有较大的锥形腔室的实施例，
其示例了这种较高的流率的性能。
-所有实施例的POTD尺寸范围是50至1000微米的内径。对于所有实施例，微流体通道范围是100至1000微米的内径。对于所有实施例，微流体室的最大尺寸范围，例如在图22中示例的，为300至10,000微米
图11-22中流线的颜色编码反映了通道内流体流的绝对速度，红色线指示较高的流率，蓝色线指示较慢的流率。仅描绘了样本流；为了清楚起见，未示出鞘液流。流速和相对流速、流速分布曲线的形状是由流生成的不对称力的指示，该不对称力用于在在通道内定向和/或定位颗粒。
图14A-14C、图15A-15D、图16A-16D各自与用于集中的流动流的不对称压缩的PODT的特定实施例对应，在一些实施例中，其有助于例如非对称整形颗粒(例如，精子细胞)的定向；与PODT的远端的透视图对应的“A”图和与建模的流的表示对应的“B-D”图(参见上面的图/附图简要说明)。在这样的实施例中，如图14A-14D中所示，相对的斜面1401a-b(其大致在PODT的中心处相遇)包括大约40度的角度(相对于PODT内的流的轴线为10至80度的范围)。如图15A-15D中所示，包括直接位于PODT的远端的端部凹口1502的实施例包括大约为0.3mm的长度(PODT外直径的10–200％)，以及大约0.26mm的宽度(10微米到PODT的内直径的范围)(以PODT的中心线为中心，但是在这个实施例中，凹口可以位于中心轴线之外)。图16A-16D包括大约0.5mm乘大约0.18mm的倾斜切口1602a-b(相对于PODT内的流的轴线具有10至80度的角度范围，这也确定了特征的长度相对于PODT外直径的范围；相对于PODT的整个(外)半径的切口深度为10％到90％)。
图17A-17D与被配置为用于将集中的流重新定位到偏心位置的PODT的实施例对应。照此，这些实施例的PODT包括在PODT的一侧上的单个20度斜面1702，其在远端的中心线上终止(相对于PODT内的流的轴线为10至80度的范围)。
图18A-18D与被配置为用于拆分颗粒流的PODT的实施例对应。具体而言，流的中心流被拆分为两个集中的流。这是通过在PODT的两个相对的侧面上切割相对窄的长凹口1802a-b来实现的，该对应于将样本流分成两个分离的流，如图所示。
图19A-19D与被配置为通过组合例如图14A和16A的实施例来对流进行不对称压缩和扩散减少的PODT的实施例对应。在这些实施例中，相对的斜面1902a-b包括大约80度的角度(相对于PODT内的流的轴线在10度至80度的范围内)(其在PODT的远端的中心处相遇)，以及靠近斜切端切割的相对的成角度的凹口1904a-b。像图16A那样，成角度的凹口大约长度为0.5mm(相对于PODT的长度)，深度为0.18mm(相对于PODT的半径)，其范围与图16所述的范围相当。
图20A-20D与通过组合图16A(2002a-b)和图17A(2004)中所示的PODT实施例的用于颗粒流的不对称压缩和重新定位的PODT的实施例对应。照此，该组合为集中的流提供了更复杂的功能，如图20A-20D中所示，包括不对称压缩和重新定位的偏心颗粒流。
类似地，图21A-D与通过组合图14A(2102a-b)和图18A(2104a-b)中所示的PODT实施例的用于不对称压缩和波束拆分的PODT的实施例对应。这将颗粒流动流拆分成两个流，每个流随后被不对称地压缩。在这些实施例中，相对端部斜面各自为大约80度并在PODT的中心相遇，并且冲压/打孔的分隔物与PODT的侧壁部分对应，该侧壁部分长度大约为0.5mm，宽度大约为0.1mm。
图22A-C与具有如图14A所示配置的PODT 2202的定向级对应，其布置在直径为2.5mm(最大内直径)的腔室2204内(范围为0.5至10mm)(然后与内直径为0.24mm的微流体通道2206(范围从50到1000微米)配对)；腔室被配置为圆锥形分叉2208，以与0.24mm通道对应(腔室的远端可以被构造为适合通道规模)。
在以上任何实施例中：
-鞘液管可以被构造为将鞘液指引到微流体通道或腔室中(参见例如图10)；
-PODT可以插入微流体通道或腔室和/或鞘液管中的至少一个内(参见例如图10)；
-至少一个特征可以被构造为生成鞘液和包含多个颗粒的流体的层流的不对称图案；
-特征(例如，结构特征)的设计可以被配置为产生扭矩，以相对于包括微流体通道的参考系将颗粒定向在一个或多个稳定点；
-在相对于包括微流体通道或腔室的参考系的至少一个位置中，至少PODT的远端布置在微流体通道或腔室内的特定位置(参见例如图10)；
-多个颗粒包括例如不对称颗粒，例如生物细胞(例如，精子)；
在一些实施例中，提供了一种颗粒定向方法，该方法被配置为定向微流体通道或腔室内所包含的流体中的多个颗粒。该方法包括提供根据本文公开的任何这样的实施例的系统或PODT，使鞘液在鞘管和微流体通道或腔室中的至少一个内流动，使包括多个颗粒的流体经由PODT流入鞘液中，并且定向流体中的多个颗粒。定向是经由至少一个结构特征产生的，该至少一个结构特征包括POTD的内表面和外表面以及微流体通道或腔的内表面中的至少一个或在其上。
在一些实施例中，提供了一种颗粒定向方法，该方法被配置用于定向微流体通道内所包含的流体中的多个颗粒。该方法包括使鞘液在鞘管和微流体通道或腔室中的至少一个内流动，使包括多个颗粒(在一些实施例中为不对称颗粒)的流体经由PODT流入鞘液中，并且向多个颗粒施加扭矩以便相对于包括微流体通道或通道的参考系将多个颗粒定向在一个或多个稳定点处。
这样的实施例(例如，如上所述)可以包括以下特征、结构、功能、步骤和/或澄清中的至少一个(在一些实施例中，优选地是多个，并且在一些其它实施例中，优选地包括所有)，从而产生本公开的其它实施例：
-经由包括POTD的内表面和外表面以及微流体通道或腔室的内表面中的至少一个或在其上的至少一个特征，将扭矩施加到多个颗粒；以及
-在使包括多个(例如，不对称)的流体经由PODT流入鞘液之前，该方法还包括将PODT插入鞘管和微流体通道中的至少一个内；
-空间构图方面
因而，图23A-23C和图24A-24C图示了根据本公开一些实施例的简单的静态或动态图案的两(2)个示例。如图所示，2302、2402是微流体通道2304、2404中的颗粒的流的方向。图23A和24A示出了从通道2304的顶部观察的视图，图23B和24B示出了从通道的侧面观察的视图，并且图23C和图24C示出了通道的正下方的视图，其中颗粒的流从页面中出来。在图23A-23C和图24A-24C中，有多个波束2306、2406入射在沿着x方向传播的微流体通道上。在图23A-23C中，多个波束沿着微流体流2302的z轴平行且分离，而在图24A-24C上，多个波束沿着垂直于通道2404中的微流体流和波束传播的方向沿着y轴平行且分离。波束的数量可以从一(1)到很多(例如，最多10个单独的波束)变化。每个波束的空间形状可以是简单或复杂的，对于所有多个波束可以是相同的，对于波束的子集可以是相同的，或者对于所有波束可以是不同的，并且形状可以是静态的或动态的。如果多个波束是动态的，那么它们可以同时或独立地是动态的。
图25A-25C图示了根据一些实施例的稍微复杂的静态或动态图案的示例，其中颗粒流(2502方向)和视图的朝向与图23A-23C中的相同。在这个示例中，多个波束2506入射在沿着x方向传播的通道2404上，并且它们的焦点在通道2504内的位置是不同的(例如，在x-z平面中相对于通道中微流体流2502的方向成角度地线性布置)。这些波束的空间形状可以是简单的或复杂的，对于所有多个波束可以是相同的，对于波束的子集可以是相同的，或者对于所有波束可以是不同的，并且形状可以是静态的或动态的。如果多个波束是动态的，那么它们可以同时或独立地是动态的。
图26A-26F图示了根据一些实施例的更复杂的静态或动态图案的两(2)个示例，其中颗粒流2602和视图的朝向与图23A-23C所示的相同。如图所示，多个波束2606入射在在x方向上传播的通道2604上。多个波束沿着y轴和z轴是平行的并且分离，以创建平行波束的二维阵列。在图26A-26C中，波束在与x-z和y-z平面对准的网格中；在图26D-26F中，波束在垂直于x轴并绕x轴旋转任意角度的网格中。这些波束的空间形状可以是简单或复杂的，对于所有多个波束可以是相同的，对于波束的子集可以是相同的，或者对于所有波束可以是不同的，并且形状可以是静态的或动态的。波束可以布置在高度对称的网格中或不那么对称的图案中，包括随机布置。波束的数量可以在三(3)到例如三十(30)之间变化。所有波束的焦点可以在包含颗粒流的同一平面中(类似于图23A-23C和图24A-24C)，或者在微流体通道内的位置的任何布置中(类似于图25A-25C)。如果多个波束是动态的，那么它们可以同时或独立地是动态的。
图27A-27C图示了根据一些实施例的更复杂的静态或动态图案的示例，其中颗粒流2702和视图的朝向与图23A-23C所示的相同。在这个示例中，一些波束在与沿着x方向的颗粒流垂直的共线布置中传播，而一些波束不共线传播并且相对于由颗粒流和x轴定义的z轴成一定角度。此外，对于这个示例，通道2704内的多个波束的焦点是不同的。与其它附图一样，这些波束的空间形状可以是简单的或复杂的，对于所有多个波束可以是相同的，对于波束的子集可以是相同的，或者对于所有波束可以是不同的，并且形状可以是静态的或动态的。在共线和离轴图案中的每个中的波束数量可以从一(1)到许多(例如，多达10个单独的波束)变化。如果多个波束是动态的，那么它们可以同时或独立地是动态的。
图28A-28F图示了根据一些实施例的稍微更复杂的静态或动态图案的两(2)个示例，其中颗粒流2802和视图的朝向与图23A-23C中的相同。如图28A-28C中所示，单个线形波束入射在通道2604上，该通道在垂直于颗粒(z)流的x方向上在x-z平面中传播。图28D-28F中，单个线形波束以相对于由颗粒流(z)定义的轴线的某个非垂直角入射在在x-z平面中传播的通道2804上。形状可以是静态的或动态的。动态行为的示例可以是图案的不同部分的强度改变或相对于由颗粒流定义的轴线的传播角度的改变。
图29图示了根据一些实施例的通过移动波束2908与通道2904内的流2902中的颗粒2901相互作用的点而随时间是动态的图案的两个示例，其中颗粒流和这些视图的朝向与图23B中的相同。在图29A中，动态调整单元2705在反射下工作，而在图29B中，动态调整单元2705在透射下工作。激光束扫掠的速度可以是线性的，或者可以根据某个其它函数。激光束的空间形状可以是简单的或者复杂的。随着波束位置的改变，激光束的空间形状可以是静态的或动态的。
图30A-30C提供了类似于图23A-C的沿着微流体流的z轴在空间上分离的在x方向上传播的五(5)个平行波束的静态图案的物理示例。图30A示出了具有如图23B中所示的朝向的各个波束的焦点的图像。图30B示出了图30A中的五(5)个波束的图案的强度分布的量化。图30C是衍射光学元件的透射显微镜图像，该衍射光学元件被设计和构造为从单个入射辐射源创建图案。这个示例中的衍射光学元件是0.1度间隔的Dammann光栅，具有五(5)个斑点和用于DC移相的-1000mm的菲涅耳波带片覆盖层。衍射光学元件是在玻璃镀铬基板上制造的仅振幅掩模。
图31A-D提供了五(5)个波束的静态图案的物理示例，其焦点在沿着x轴传播方向的不同点处，类似于图25A-25C，而没有沿着z轴的位移。图31A是计算机生成的Dammann光栅图案，其用于创建波束的这种图案，并且图31B是与图31A相同的Dammann光栅的透射显微镜图像，该光栅被构造为用SU8光致抗蚀剂在聚甲基丙烯酸甲酯上制造的二相光栅。图31C中图示了要生成的图案。图31D示出了由图31B中所示的相位光栅与单个波束相互作用而生成的沿着x传播方向的多个波束的强度。图31D中的每个面板是沿着x轴方向以0.5mm增量测得的亮度测量。从左上方面板读取，最上面一行的第一、第三和第五面板中以及最下面一行的第二和第四面板中的小亮点指示在沿着x轴的位置这相隔1.0mm的五(5)个焦点。
虽然本文已经描述和图示了各种发明性实施例，但是本领域普通技术人员将容易想到用于执行功能和/或获得结果的多种其它手段和/或结构和/或本文描述的优点中的一个或多个，并且这些变化和/或修改中的每一个都被认为在本文描述的发明性实施例的范围内。更一般而言，本领域技术人员将容易地认识到，本文描述的所有参数、维度、材料和配置都意味着是示例，并且实际参数、维度、材料和配置将取决于使用本发明的教导的一个或多个具体应用。仅通过常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体发明性实施例的许多等同物。因此，应该理解的是，前述实施方式仅以示例的方式给出，并且在所附权利要求书、其等同物以及本公开所支持的任何权利要求的范围内，可以以不同于具体描述和要求保护的其它方式来实践发明性实施例。本公开的发明性实施例针对本文所述的每个单独的特征、系统、物品、材料、套件、方法和步骤。此外，如果这样的特征、系统、物品、材料、套件、方法和步骤不是相互矛盾的，那么两个或更多个这样的特征、系统、物品、材料、试剂盒、方法和步骤的任何组合包括在本公开的发明性范围内。本文公开的实施例还可以与一个或多个特征以及完整的系统、设备和/或方法组合，以产生其它实施例和发明。而且，一些实施例可以通过具体地缺乏在(一个或多个)特定现有技术参考文献中公开的一个和/或另一个特征而与现有技术区分开；即，通过包括一个或多个负面限制，一些实施例的权利要求可以与现有技术区分开。
而且，各种发明性构思可以被实施为一种或多种方法，已经提供了其示例。作为该方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因而，可以构造这样的实施例，其中以与所示出的次序不同的次序执行动作，即使在说明性实施例中被示为顺序动作，也可以包括同时执行一些动作。
在本申请中任何地方出现的对出版物或其它文件的任何和所有参考，包括但不限于专利、专利申请、文章、网页、书籍等，都通过引用整体并入本文。而且，如本文所定义和使用的所有定义都应当被理解为控制字典定义、通过引用并入的文档中的定义和/或所定义术语的普通含义。
除非明确指出相反的含义，否则在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一”应当理解为是指“至少一个”。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，短语“和/或”应当被理解为是指如此连接的元素中的“任一个或两者”，即，在一些情况下结合地存在的元素和在其它情况下分离地存在的元素。用“和/或”列出的多个元素应当以相同的方式解释，即，如此连接的元素中的“一个或多个”。除了由“和/或”子句具体识别的元素以外，还可选地存在其它元素，无论与那些具体识别出的元素相关还是无关。因此，作为非限制性示例，当与诸如“包括”之类的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施例中可以仅指A(可选地包括除B以外的元素)；在另一个实施例中，仅指B(可选地包括除A以外的元素)；在又一个实施例中，指A和B(可选地包括其它元素)；等等。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，“或”应当被理解为具有与以上定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即，包含多个或多个元素列表中的至少一个，但也包括多于一个，以及(可选地)附加未列出的项目。仅明确指示相反的术语(诸如“…中仅一个”或“…中恰好一个”或者，当在权利要求书中使用时，“由...组成”)将表示仅包含多个元素或元素列表中的恰好一个元素。一般而言，如本文中使用的术语“或”仅应在前面有排他性的术语(诸如“任一个”、“…之一”、“…中仅一个”或“…中恰好一个”)时才被解释为解释排他的替代(即，“一个或另一个但不是两者”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由...组成”应具有专利法领域中所使用的普通含义。
如本文中在说明书和权利要求书中所使用的，短语“至少一个”在提及一个或多个元素的列表时应当被理解为是指从元素列表中的一个或多个元素中选择的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中元素的任何组合。这个定义还允许除了短语“至少一个”所指代的元件列表中具体识别出的元素以外的元件可以可选地存在，无论与那些特别识别出的元件有关还是无关。因此，作为非限制性示例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指至少一个A，可选地包括多于一个A，不存在B(并且可选地包括除B以外的元素)；在另一个实施例中，指至少一个B，可选地包括多于一个B，不存在A(并且可选地包括除A以外的元素)；在又一个实施例中，指至少一个A，可选地包括多于一个A，以及至少一个B，可选地包括多于一个B(并且可选地包括其它元素)；等等。
在权利要求书以及以上说明书中，所有过渡性短语，诸如“包括”、“携带”、“具有”、“包含”、“涉及”、“持有”、“由…组成”等，都应理解为开放式的，即，表示包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所述，仅过渡短语“由...组成”和“基本上由...构成”应分别为封闭或半封闭的过渡短语。

Claims (80)

1.一种用于在微流体系统中分选颗粒的模块化微流体分选系统，包括：
多个模块，所述多个模块被配置为根据所提供的模块的数量和类型以及系统的期望功能以多种配置来布置，所述多个模块至少包括：
第一模块，其具有至少一个输入端口、连接到所述至少一个输入端口的第一模块通道，以及连接到第一模块通道的远端的至少一个输出端口；
至少一个第二模块，其具有至少一个输入端口、连接到所述至少一个输入端口的第二模块通道，以及连接到第二模块通道的远端的至少一个输出端口；
以及
至少一个第三模块，其具有至少一个输入端口、连接到所述至少一个输入端口的第三模块通道，以及连接到第三模块通道的远端的至少两个输出端口；
至少一个第一连接器，其连接所述至少一个第一模块和所述至少一个第二模块；
以及
至少一个第二连接器，其连接所述至少一个第二模块和至少一个所述第三模块，
其中：
每个连接器包括：
被壁围绕的内腔，该内腔被构造为使包含在流体中的至少颗粒从中流过并在连接的模块之间流动，
第一端，与所连接的模块之一的输出端口流体连通，
第二端，与所连接的模块中的其余模块的输入端口流体连通，以及
所述连接器中的至少一个连接器包括被构造为对其中流动的所述多个颗粒实现分选功能的分选连接器。
2.如权利要求1所述的系统，其中：
所述连接器中的至少一个连接器的壁的至少第一部分和/或另一部分被构造为将光接收到内腔中和将光透射出内腔中的至少一个；或者
分选连接器的壁的至少第一部分和/或另一部分被构造为接收和通过壁透射光中的至少一个。
3.如权利要求2所述的系统，其中所述至少第一部分和/或另一部分包括玻璃、石英或聚合物。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的系统，还包括用于每个模块输入端口的源。
5.如权利要求4所述的系统，其中源经由相关联的源管和/或连接器连接到相应的模块输入端口。
6.如权利要求1-5中的任一项所述的系统，其中模块通道、连接器和/或源管中的至少一个包括毛细管。
7.如权利要求1-6中的任一项所述的系统，其中所述模块通道中的至少一个模块通道穿过相应的模块。
8.如权利要求1至7中的任一项所述的系统，其中用于所述模块中的至少一个模块的一个输入源中的至少一个输入源被配置为将流体作为鞘流引入相应的模块通道中。
9.如权利要求1至8中的任一项所述的系统，其中用于所述模块中的至少一个模块的所述至少一个输入源中的至少一个输入源被配置为将颗粒流引入相应的模块通道中。
10.如权利要求2至9中的任一项所述的系统，其中将光接收到内腔中和将光透射出内腔中的至少一个被配置用于以下至少一项：
接收光以诱导在连接器的内腔中流动的材料的一个或多个荧光信号；
通过壁透射由在连接器的内腔中流动的材料生成的一个或多个荧光信号；
接收光以对在连接器的内腔中流动的材料诱导出力或扭矩；
通过壁透射光以通过在连接器的内腔中流动的材料诱导一个或多个散射信号；
透射由在连接器的内腔中流动的材料生成的散射光信号；
透射光以照亮在连接器的内腔中流动的所述颗粒中的至少一个颗粒从而对颗粒中的所述至少一个颗粒进行成像。
以及
透射从在内腔中流动的材料反射的光从而对材料进行成像。
11.如权利要求1至10中的任一项所述的系统，其中第三模块包括收集模块。
12.如权利要求11所述的系统，其中收集模块的所述至少两个输出端口收集从所述至少一个第二模块传递到收集模块的材料。
13.如权利要求11或12所述的系统，其中收集模块的所述至少两个输出端口中的第一个输出端口收集从第二模块接收的感兴趣的颗粒，并且收集模块的所述至少两个输出端口中的第二个输出端口收集废物。
14.如权利要求1至13中的任一项所述的系统，其中该系统被配置为提供多个维度的流体动力学流。
15.如权利要求14所述的系统，其中维度包括三维。
16.如权利要求1至15中的任一项所述的系统，其中每个模块和所述连接器中的至少一个连接器配置有用于微流体分选系统的至少一个相应的特定功能。
17.如权利要求16所述的系统，其中所述至少一个特定的功能选自由以下构成的组：颗粒进入、颗粒护套、颗粒集中、颗粒定向、颗粒检测、颗粒鉴别、颗粒分选，以及样本和颗粒收集中的至少一个。
18.如权利要求1至17中的任一项所述的系统，其中每个模块包括多个侧面，并且其中输入端口和输出端口被构造为布置在任何侧面上。
19.如权利要求18所述的系统，其中所有的输入端口都布置在第一侧上并且所有的输出端口都布置在第二侧上。
20.如权利要求18所述的系统，其中所述输入端口中的一个或多个输入端口布置在第一侧上并且所述输出端口中的一个或多个输出端口布置在第二侧上。
21.如权利要求18所述的系统，其中至少一个输入端口和至少一个输出端口布置在第一侧上，并且至少一个输入端口和至少一个输出端口布置在第二侧上。
22.一种用于在微流体系统中分选颗粒的微流体分选方法，包括：
提供根据权利要求1-21中的任一项所述的系统；
将鞘液流从至少一个第一输入源指引到所述至少一个第一模块的所述至少一个输入端口中；
将来自至少一个第二输入源的流体中的多个颗粒指引到鞘流内的所述模块通道中的至少一个模块通道中以创建颗粒流；
首先经由所述连接器中的至少一个连接器将颗粒流从一个模块传递到另一个模块；
以下至少一项：
将光指引到所述至少一个连接器中，以照亮连接器的内部的材料；
对由内腔内的材料通过壁生成的光信号进行监视和成像中的至少一个；以及
将光指引到至少一个连接器中，以在连接器内部流动的材料上诱导力和扭矩中的至少之一；
第二遍经由至少一个其它连接器将颗粒流从一个模块传递到另一个模块中；
以及
以下至少一项：
最终将通过至少一个连接器从至少一个模块接收的感兴趣的材料指引到收集模块并进入颗粒收集输出端口；
以及
最终将通过至少一个连接器从至少一个模块接收的废物指引通过收集模块并进入废物收集输出端。
23.一种模块化微流体颗粒方法，该方法包括将多个模块互连，所述多个模块被配置为以至少两种布置互连，其中每个模块和至少一个连接器包括至少一个相关联的功能。
24.如权利要求23所述的方法，其中相关联的功能选自由以下构成的组：颗粒进入、颗粒护套、颗粒集中、颗粒定向、颗粒检测、颗粒鉴别、颗粒分选以及样本或颗粒收集。
25.一种颗粒定向系统，该系统被配置用于至少定位和/或定向微流体通道内的流体流中的颗粒，该系统包括：
微流体通道或腔室，其被构造用于接收至少鞘液和使至少鞘液流动中的至少一个，以及
颗粒定向和输送管(“PODT”)，其被构造用于将包括流体中的至少多个颗粒的含颗粒流体输送到微流体通道或腔室内的鞘液中，
其中PODT、微流体通道和腔室壁中的至少一个包括至少一个结构特征，该结构特征被构造为向鞘液内的所述多个颗粒施加定向扭矩。
26.如权利要求25所述的系统，其中特征包括斜面、切面或成角度的表面中的至少一种。
27.如权利要求25或26所述的系统，还包括鞘液管，该鞘液管被构造为将鞘液指引到微流体通道或腔室中。
28.如权利要求25-27中的任一项所述的系统，其中将PODT插入微流体通道或腔室和鞘液管中的至少一个内。
29.如权利要求25-28中的任一项所述的系统，其中所述至少一个特征被构造为生成鞘液和包含所述多个颗粒的流体的层流的不对称图案。
30.如权利要求25-29中的任一项所述的系统，其中相对于包括微流体通道的参考系，扭矩使颗粒定向在一个或多个稳定点处。
31.如权利要求25-30中的任一项所述的系统，其中PODT包括突出到微流体通道或腔室中的远端。
32.如权利要求25-31中的任一项所述的系统，其中，在相对于包括微流体通道或腔室的参考系的至少一个位置中，至少PODT的远端布置在微流体通道或腔室内的特定位置。
33.如权利要求25-32中的任一项所述的系统，其中所述多个颗粒包括不对称颗粒。
34.如权利要求25-33中的任一项所述的系统，其中所述多个颗粒包括细胞。
35.如权利要求25-33中的任一项所述的系统，其中所述多个颗粒包括精子。
36.如权利要求25-35中的任一项所述的系统，其中该系统被配置为微流体系统内的定向级。
37.如权利要求36所述的系统，其中微流体系统包括细胞分选系统。
38.一种被配置用在颗粒定向系统中的颗粒定向和输送管(“PODT”)，该PODT被配置为定向流体内的多个颗粒，其中PODT包括至少一个结构特征，所述结构特征具有内表面、被构造为向流体内的所述多个颗粒施加扭矩的外表面中的至少一个或在其上。
39.如权利要求38所述的PODT，其中特征包括斜面、切面和角度中的至少一个。
40.如权利要求38-39中的任一项所述的PODT，其中PODT被插入在微流体通道或腔室以及鞘液管中的至少一个内。
41.如权利要求38-40中的任一项所述的PODT，其中所述至少一个特征被构造为生成流体的层流的不对称图案，以在所述多个颗粒上施加扭矩。
42.如权利要求38-41中的任一项所述的PODT，其中扭矩相对于包括微流体通道或腔室的参考系将颗粒定向在一个或多个稳定点处。
43.如权利要求41-42中的任一项所述的PODT，其中微流体通道或腔室的形状有助于生成层流的不对称图案。
44.如权利要求42-43中的任一项所述的PODT和微流体通道或腔室，其中扭矩相对于包括微流体通道或腔室的参考系将颗粒定向在一个或多个稳定点处。
45.一种颗粒定向方法，该方法被配置用于定向微流体通道或腔室内所包含的流体中的多个颗粒，该方法包括：
提供如权利要求25-44中的任一项所述的系统或PODT；
使鞘液在鞘管和微流体通道或腔室中的至少一个内流动；
经由PODT使包括多个颗粒的流体流入鞘液，
以及
将流体内的所述多个颗粒定向，其中经由所述至少一个结构特征产生定向，所述至少一个结构特征包括POTD的内表面和外表面以及微流体通道或腔室的内表面中的至少一个或在其上。
46.一种颗粒定向方法，该方法被配置用于将微流体通道内所包含的流体中的多个颗粒定向，包括：
(a)使鞘液在鞘管和微流体通道或腔室的至少其中之一内流动；
(b)使包括多个颗粒的流体经由颗粒定向和输送管(“PODT”)流入鞘液中，其中颗粒可以是不对称的；
以及
(c)向所述多个颗粒施加扭矩，以使颗粒相对于包括微流体通道或通道的参考系在一个或多个稳定点处定向。
47.如权利要求46所述的方法，其中经由包括POTD的内表面和外表面以及微流体通道或腔室的内表面中的至少一个或在其上的至少一个特征来实现向所述多个颗粒施加扭矩。
48.如权利要求46所述的方法，其中在步骤(b)之前，该方法还包括将PODT插入鞘管和微流体通道中的至少一个内。
49.一种用于对多个颗粒进行定向和分选中的至少一个的颗粒操纵系统，该系统包括：
微流体通道，其被构造为包含包括多个颗粒的流体流，颗粒可以是不对称的；
至少一个辐射源(RS)，该RS被配置为将辐射指引到所述多个颗粒上以在每个颗粒上实现力和扭矩中的至少一个，从而诱导每个颗粒相对于由沿着微流体通道的流体流方向所定义的轴进行位移和定向中的至少一个；
以及
被配置为将辐射指引到流体流上的光纤光学器件和自由空间光学器件中的至少一个。
50.如权利要求49所述的系统，其中RS包括激光器。
51.如权利要求49所述的系统，其中RS被配置用于选通操作。
52.如权利要求49-51中的任一项所述的系统，其中：
该系统还包括传感器，该传感器被配置为检测颗粒的至少一个标记，
标记被配置为在颗粒之间区分，以及
RS通过感测颗粒的标记来触发。
53.如权利要求52所述的系统，其中标记选自由以下构成的组：荧光、吸收、散射和成像。
54.如权利要求49-53中的任一项所述的系统，其中RS在微流体通道内生成静态的空间图案。
55.如权利要求54所述的系统，其中空间图案是经由或者由所述至少一个RS生成的单个波束或者由两个或更多个RS生成的相对于彼此的多个波束生成的。
56.如权利要求54或55所述的系统，其中空间图案包括相对于微流体通道的参考系的2D图案。
57.如权利要求54-56中的任一项所述的系统，其中空间图案包括相对于微流体通道的参考系的3D图案。
58.如权利要求54-57中的任一项所述的系统，其中空间图案至少基于RS的一个或多个波束相对于微流体通道的参考系的一个或多个位置。
59.如权利要求54-57中的任一项所述的系统，其中空间图案至少基于所述至少一个RS的波束的传播方向与微流体通道的流的轴线的对准。
60.如权利要求54-57中的任一项所述的系统，其中空间图案至少基于由所述至少一个RS产生的波束的焦点相对于微流体通道的参考系的位置。
61.如权利要求54-57中的任一项所述的系统，其中空间图案至少基于由所述至少一个RS生成的一个或多个波束的空间形状。
62.如权利要求61所述的系统，其中空间形状选自由以下构成的组：高斯、贝塞尔、涡顶帽、平顶、Airy、方位角和超高斯。
63.如权利要求54-57中的任一项所述的系统，其中空间图案至少基于以下一项或多项：
-所述至少一个RS的一个或多个波束的强度，
-所述至少一个RS的一个或多个波束的波长，
-所述至少一个RS的一个或多个波束的偏振，以及
-一个或多个波束的位置、焦点位置、空间形状、强度、波长和偏振的任何组合。
64.如权利要求49-63中的任一项所述的系统，还包括：控制器，被配置为控制所述至少一个RS。
65.如权利要求49-64所述的系统，还包括动态调整部件，被配置为动态地控制所述至少一个RS。
66.如权利要求65所述的系统，其中动态调整部件实时地动态控制所述至少一个RS。
67.如权利要求65或66所述的系统，其中控制器被配置为控制动态调整部件。
68.如权利要求65-67中的任一项所述的系统，其中控制器和/或动态调整部件被配置为适应所述至少一个RS的特点，以便在单个分选事件期间创建动态、空间和时间图案。
69.如权利要求65-68中的任一项所述的系统，其中控制器和动态调整部件中的至少一个被配置为适应颗粒定向事件。
70.如权利要求65-69中的任一项所述的系统，其中所述至少一个RS可以包括多个RS，其中控制器和动态调整部件中的至少一个独立地控制每个RS。
71.如权利要求54-70中的任一项所述的系统，其中流中的每个颗粒生成不同的空间图案。
72.如权利要求65-71中的任一项所述的系统，其中动态调整部件调整以下至少一项：
-所述至少一个RS的相应波束相对于微流体通道的参考系的位置；
-所述至少一个RS的相应波束的传播方向与微流体通道的流的轴线的对准；
-所述至少一个RS的相应波束相对于微流体通道的参考系的焦点；
-所述至少一个RS的相应波束的空间形状；
-所述至少一个RS的相应波束的强度；
-所述至少一个RS的相应波束的波长；以及
-所述至少一个RS的相应波束的偏振。
73.如权利要求65-72中的任一项所述的系统，其中动态调整被配置为通过在RS处进行调整或者在沿着从RS的输出到波束与颗粒的相互作用的光学通路的任何点处调整波束来调整由所述至少一个RS产生的波束。
74.如权利要求65-73中的任一项所述的系统，其中动态调整部件经由机械、电气、光学、压电、磁性、声学和气动部件中的至少一种来调整所述至少一个RS和/或所述至少一个RS的相应波束。
75.如权利要求49-74中的任一项所述的系统，其中传感器包括成像器，其被配置为捕获所述多个颗粒中的每个颗粒的图像信息。
76.一种根据本文公开的任何实施例的系统。
77.一种系统，包括：本文公开和/或要求保护的任何一个或多个系统实施例，和/或还包括本文公开的任何一个和/或另一个系统实施例的一个或多个特征、元素和/或功能。
78.一种设备，包括：本文公开和/或要求保护的任何一个或多个设备或系统实施例的设备组件，和/或还包括本文公开的设备和/或系统实施例中的任何一个和/或另一个的一个或多个特征、元素和/或功能。
79.一种根据本文公开的任何实施例的方法。
80.一种方法，包括：本文公开和/或要求保护的任何一个或多个方法实施例，和/或还包括本文公开的方法实施例中的任何一个和/或另一个的一个或多个步骤和/或功能。
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