CN117083520A - 用于血红蛋白的确定的生物传感器 - Google Patents

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J·根德龙
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Abstract

本公开提供了一种测试条，包括：形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；多个导电触点，被配置为与测试仪通信；以及多个导电迹线，被配置为将所述多个电极电连接到多个导电触点；惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；以及毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极。

Description

用于血红蛋白的确定的生物传感器
相关应用
本申请要求于2021年1月25日提交的美国临时申请No.63/141,310和2022年1月25日提交的美国申请No.17/584,182的优先权和权益，这两个申请都通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及适合于目标物质的确定的无试剂测试条或有惰性涂层的测试条。特别地，本公开涉及无试剂测试条或有惰性涂层的测试条，包括使用薄层贵金属和/或非贵金属合金电极来确定血细胞比容/血红蛋白。
背景技术
一般而言，用于确定毛细血管、静脉和/或动脉血中的血红蛋白的比色方法非常常见，并且常常依赖于由基于试剂的反应形成的(一种或多种)化学稳定化合物的光学测量。比色方法的常见示例包括Vanzetti叠氮化物高铁血红蛋白法、Sahli法和氰化血红蛋白法。无试剂比色测量也是常见的并且使用微量比色皿，这要求消耗品的精确光学质量比色皿成型。此外，用在血红蛋白或血细胞比容的光度和/或电化学测量的基于试剂的微量比色皿常常要求使用可能影响产品稳定性的裂解试剂和/或氧化剂。此外，血红蛋白和血细胞比容测量方法常常具有可制造性和保质期的限制。由于对血液中电解质和蛋白质浓度变化的敏感性，测量血细胞比容(诸如电导率)的常用技术常常导致测量不准确。因此，开发一种稳定的适合大规模生产且性能准确的测试条将是有利的。
发明内容
需要改善使用无试剂和/或惰性涂覆的测试条来测量血细胞比容/血红蛋白。除了具有其它期望的特点之外，本公开还针对满足该需要的进一步的解决方案。
在一些方面，本公开提供了一种测试条，包括：形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；多个导电触点，被配置为与测试仪通信；以及多个导电迹线，被配置为将多个电极电连接到多个导电触点；惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；以及毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极。
在一些方面，本公开涉及一种用于测量血液样本中的血细胞比容的系统，该系统包括：测试条，包括：形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；多个导电触点；以及多个导电迹线，被配置为将多个电极电连接到多个导电触点；惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极；以及测试仪，被配置为接受测试条并连接到多个导电触点以确定测试条上接收的血液样本中的血细胞比容水平。
在一些方面，测试仪被配置为跨多个电极施加处于多个频率的AC阻抗。在一些方面，测试仪被配置为跨多个电极施加小于100mv信号的低电压。在一些方面，测试仪还被配置为根据血液样本中的血细胞比容水平确定血红蛋白值。
在一些方面，多个电极是均匀的薄膜电极。在一些方面，多个电极具有在10nm至3,000nm(3μm)范围内的厚度。在一些方面，多个电极具有在20nm/>至1,000nm(1μm)范围内的厚度。在一些方面，多个电极具有在30nm/>至60nm范围内的厚度。在一些方面，多个电极由非贵金属薄膜形成。在一些方面，多个电极包括近侧电极和远侧电极，其中近侧电极与远侧电极之间的距离在0.5mm至5.5mm的范围内。在一些方面，惰性层完全涂覆多个电极。
在一些方面，本公开提供了一种用于确定血液样本中的血细胞比容值的方法，该方法包括：由测试仪跨测试条上的多个电极施加电流，其中该测试条包括：形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；多个导电触点；以及多个导电迹线，被配置为将多个电极电连接到多个导电触点；惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极；由测试仪测量血液样本的电导率；以及由测试仪基于血液样本的电导率计算血液样本的血细胞比容值。在一些方面，该方法还包括由测试仪根据血细胞比容值确定血液样本的血红蛋白值的步骤。
附图说明
通过参考以下结合附图的详细描述，将更全面地理解本公开的这些和其它特点，其中：
图1A是根据本公开的测试条的说明性等距视图；
图1B是根据本公开的测试条的说明性分解图；
图1C图示了根据本公开的测试条的横截面图；
图2A和图2B图示了根据本公开的一些实施例的仪表；
图3A是根据本公开的示出随时间变化的相对于参考的血细胞比容偏差的图表；
图3B是根据本公开的示出血红蛋白结果之间随时间变化的线性度响应的图表；
图4A是示出根据本公开的使用测试条进行血细胞比容测量的图表；以及
图4B是示出根据本公开的使用测试条的血红蛋白确定的图表。
具体实施方式
以下描述仅提供示例性实施例，并且不旨在限制本公开的范围、适用性或配置。更确切地说，示例性实施例的以下描述将为本领域技术人员提供用于实现一个或多个示例性实施例的可行描述。应该理解的是，在不脱离当前公开的实施例的精神和范围的情况下，可以对元件的功能和布置进行各种改变。
现在将参考附图更全面地描述主题，附图形成本主题的一部分并且通过说明的方式示出了本公开的具体示例方面和实施例。但是，主题可以以各种不同的形式来实施，因此，所涵盖或要求保护的主题旨在被解释为不限于本文阐述的任何示例实施例；提供示例实施例仅仅是说明性的。因此，以下详细描述不旨在被理解为限制性的。
本公开的说明性实施例涉及生产无试剂测试条或具有由金属、非贵金属和/或合金的组合构造的惰性涂层的测试条的系统和方法。无试剂测试条或具有惰性涂层的测试条可以用于利用多种技术准确地测量样本内(诸如血液或血浆中)的血细胞比容和/或血红蛋白水平。本公开的测试条或生物传感器可以用于在家、在血液和/或血浆捐赠中心、医院、诊所、护理点、门诊/急救人员、兽医和/或类似市场进行测试。
根据本公开的示例实施例，提供了一种用于测量人类血液样本中的血细胞比容的设备。该设备包括使用无试剂测试条或具有能够使用低电压获得电气测量的惰性涂层的测试条。在一些实施例中，电气测量所需的电压小于100mV。
根据本公开的各方面，该设备可以包括具有多个电均匀的薄膜电极的测试条。该设备可以利用已知的血细胞比容与血红蛋白关系的相关性来确定血液样本中的血红蛋白浓度。电气测量可以是AC阻抗测量。电气测量可以是多个频率下的AC阻抗。
根据本公开的各方面，电极可以由贵金属、非贵金属合金和非金属中的任何一种组成。电极膜厚度可以是纳米至微米尺寸。例如，电极的厚度范围可以是10nm至3,000nm(3μm)。在一些实施例中，厚度为20nm/>至1,000nm(1μm)。在一些实施例中，厚度为30nm/>至60nm/>电极可以具有大约0.5mm至大约5.5mm的(一个或多个)近侧电极与远侧电极之间的距离D。电极可以包括仅部分涂覆或完全涂覆测试条室/电极的惰性涂层。惰性涂层可以包括表面活性剂和/或聚合物。
根据本公开的示例实施例，提供了一种用于测量非人类血液样本中的血细胞比容的设备。该设备包括使用无试剂测试条或具有惰性涂层的测试条。
在本公开中，无试剂薄膜测试条上的血细胞比容的确定可以与可以由非常低的电压驱动以提供非常准确和精确的测量的各种常见技术/仪表一起使用。例如，诸如AC阻抗、DC充电电流、电导率等技术可以与本公开的测试条一起使用以测量血细胞比容/血红蛋白。可以调整技术的选择、薄膜电极基板的类型、条存储条件以及惰性涂层和/或材料的使用，以影响测试条在较宽的血细胞比容或血红蛋白水平的范围内的准确性、精度和/或稳定性。电极基板类型和/或条存储条件的某些组合，加上条性能特点(诸如条稳定性)，可以通过惰性涂层和/或电极表面改性来显著改善。
图1A至图4B图示了根据本公开的用于测量血细胞比容和/或血红蛋白的测试条或生物传感器的改善操作的一个或多个示例实施例。虽然将参考附图中示出的一个或多个示例实施例来描述本公开，但是应当理解的是，许多替代形式可以实施本公开。本领域技术人员将附加地认识到以仍然符合本公开的精神和范围的方式更改所公开的(一个或多个)实施例的参数(诸如元件或材料的尺寸、形状或类型)的不同方式。
参考图1A、图1B和图1C，在一些实施例中，可以设计无试剂生物传感器100(或测试条)，而测试条上不具有试剂或任何其它化学品以使用测试仪测量血细胞比容。将理解的是，测试条不包括任何形式的任何试剂以执行任何测量，包括但不限于血细胞比容测量和血红蛋白测量。本文描述的所有测量都可以在不使用试剂的情况下执行。在一些实施例中，本公开的测试条仅包括电极而不包括试剂。换句话说，本公开的测试条上的电极都不包括试剂。在一些实施例中，这种无试剂设计使得测试条的设计更简单并且成本更低。在一些实施例中，因为本公开的测试条不含试剂，所以它们更容易制造。在一些实施例中，生物传感器100可以具有基层101，基层101包括形成在基层101或另一个基板中的导电层102或图案。导电层102可以使用方法的任何组合形成在基层101内或之上，例如，通过激光烧蚀基层101的电绝缘材料(绝缘层103)以暴露下面的导电材料、插入物理附接至控制电路的导体、在绝缘材料顶部电镀和/或丝网印刷导电材料、或者可以使用任何其它方法将导电层102部署在基层101上。基层101可以由电绝缘材料组成，该电绝缘材料的厚度足以为生物传感器100的组件(例如，导电层102)提供结构支撑。
在一些实施例中，导电层102可以由薄膜金属、非贵金属和/或非贵金属合金的组合形成，以形成一个或多个电极104，其厚度范围从纳米到微米。薄膜金属、非贵金属和/或合金电极104的使用可以被设计为提供用于血细胞比容和/或血红蛋白的无试剂测量的特点。例如，无试剂生物传感器100可以包括由薄膜金属或非贵金属合金(诸如镍、银、不锈钢、钯、金、铂、碳、铝、镍铬合金、铜、氧化铟锌、氧化铟锡、钨、钌和石墨烯)构造的电极104。在一些实施例中，电极104没有被惰性涂层覆盖。并且可以被用于测量样本的血细胞比容值。电极104可以设计有单一导电材料或者对于不同的电极104使用不同的导电材料。用于电极104的薄膜电极基板材料的类型对于确保大范围的血细胞比容或血红蛋白水平的准确性以及产品稳定性可以是重要的。例如，电极104材料的片材电阻率可以是薄膜的重要特点，使得能够跨电极104以非常低的电压进行测量以进一步提高准确度和精度。
在一些实施例中，导电层102可以包括部署在靠近生物传感器100的近端(生物传感器100的将血液样本施加到测试条的端部)附近的基层101内/上的多个电极104。例如，生物传感器100可以包括在近端处或近端附近的两个、三个、四个或更多个电极104。电极104可以包括电极类型的组合，包括但不限于阳极、阴极等。类似地，不同的电极104可以被设计为具有不同的尺寸、形状、厚度等以产生期望的功能性。例如，电极104可以由薄膜金属、非贵金属和/或非贵金属合金基板构造。在一些实施例中，多个电极104的形状、尺寸和/或厚度可以是一致的。
在一些实施例中，导电层102可以包括部署在基层101内/上的多个电气条触点106，基层101定位在生物传感器100的远端(生物传感器100的血液样本被施加到测试条的端部)或附近。例如，生物传感器100可以包括在近端处或近端附近的两个、三个、四个或更多个电触点106。条触点106可以被用于与测试仪交换电力、信息等，如本文更详细讨论的。类似于电极，电气条触点106可以由薄膜金属、非贵金属和/或非贵金属合金基板构造而成。在一些实施例中，可以存在用于不同功能的不同触点集合106。例如，生物传感器100可以包括与仪表中的电触点对应的第一和第二多个电触点106。继续该示例，流过第一多个电触点106的电流可以使仪表唤醒并进入活动模式，同时仪表可以读取通过第二多个电触点106提供的代码信息。然后，代码信息可以被用于识别例如要执行的特定测试或正确操作状态的确认。此外，仪表还可以基于特定的代码信息识别插入的条是测试条还是检查条。在一些实施例中，生物传感器100可以包括将电极104电连接到多个电气条触点106的多个导电迹线108。
在一些实施例中，生物传感器100还可以使用惰性涂层或其它材料来设计，如图1B和图1C中所示。例如，生物传感器100可以包括在导电层102、电极104(例如，在毛细管室的电极内)、触点106等的至少一部分上的惰性涂层111，以提供稳定性。惰性涂层111可以被施加到整个导电层102上、导电层102的特定子集(例如，电极104的全部或部分)上，和/或不同的惰性涂层可以被施加到不同的电极104以产生期望的结果。例如，惰性涂层可以通过防止氧化还原物质污染表面来稳定表面。惰性涂层111可以包含惰性材料的任何组合。例如，惰性涂层可以包括有机和/或无机聚合物、表面活性剂、消泡剂和/或润湿剂。
在一些实施例中，可以改性电极104以进一步稳定生物传感器100。例如，对电极104的表面改性可以包括但不限于等离子体、电晕处理和/或UV处理。(一个或多个)惰性涂层和/或(一个或多个)表面改性的组合可以部分或完全覆盖电极104。此外，惰性涂覆或表面改性的电极104由于改善的性能特点(诸如改善的条稳定性或保存期限)而可以在血细胞比容(HCT)方面提供更广泛的电极选择。可以跨所有电极104、在电极104的特定子集上提供对电极104的表面改性，和/或可以将不同的表面改性应用于不同的电极104以产生期望的结果。
在一些实施例中，生物传感器100可以包括多个电极104之间的一个或多个空间或距离，以测量其间的血液电阻率。例如，一个或多个空间可以位于用于测量血细胞比容水平的近端电极和远端电极之间，并且可以包括用于最优性能的距离，例如，在大约1mm和大约3mm之间。在一些实施例中，生物传感器100可以包括位于导电层102上方的间隔物112。间隔物112可以是由惰性材料构造的薄层，和/或具有惰性涂层。惰性间隔物112可以包含惰性材料/涂层的任何组合。例如，惰性间隔物112可以包括有机和/或无机聚合物、表面活性剂、消泡剂和/或润湿剂。间隔物是与绝缘层分开的层，并且只能为血液样本创建通道。
在一些实施例中，生物传感器100可以包括被设计为接收血液样本的毛细管通道110或室。毛细管通道110可以包括暴露电极104和空间/间隔物的至少一部分的开放区域，使得可以通过毛细管通道110内接收的样本(例如，血液)施加电流(经由电极104)。所施加的电力/电流可以被用于测量要用于计算血细胞比容水平的样本的电阻率/电导率水平，如本文更详细讨论的。在一些实施例中，生物传感器100可以包括涂层或盖子113作为用于接收待测量的血液样本的毛细管通道110的一部分。薄膜基层101与惰性间隔物112和覆盖材料的组合可以限定用于血液进入的毛细管通道110端口的总体维度。毛细管通道110的维度可以被设计为能够通过第一开口吸入血液样本，并且通过毛细管作用将血液样本保持在毛细管通道110中。在一些实施例中，生物传感器100可以包括在近端处最窄的锥形部分，或者可以包括其它标记，以便使用户更容易定位第一开口并施加血液样本。毛细管通道110和生物传感器100可以使用美国专利No.6,743,635中描述的材料和方法形成，该专利通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，生物传感器100可以包括与与包含多个生物传感器100测试条的批次相关联的数据或者特定于该个体生物传感器100的数据相关的嵌入代码。这种编码的生物传感器100(测试条)进一步在美国专利公开No.3007/0015286中描述，该专利公开通过引用整体并入本文。在一些实施例中，校准代码可以包括在生物传感器100上。校准代码可以以靠近生物传感器100的远端的第二多个电气条触点106的形式包括在生物传感器100上。第二多个电触点106可以被布置为使得当生物传感器100插入到仪表中时，它们提供特定于生物传感器100所来自的批次并且可由仪表读取的明显可辨别的校准代码。可读代码可以被读取为信号以从与来自该批次的生物传感器100相关的仪表中的板载存储单元访问数据，诸如校准系数，或者甚至与各个生物传感器100对应的信息。
生物传感器100的不同组件可以使用本领域已知的方法的任何组合形成。例如，可以通过使用填充电介质、蚀刻、溅射、电镀等形成多层来创建生物传感器100。
图2A和图2B图示了可以用于测量生物传感器100上的血液样本中的血细胞比容并估计血红蛋白水平的仪表200的示例图解。仪表200可以包括具有用于接收生物传感器100(或测试条)的远端、与触点106形成电连接的测试端口的壳体，以及被编程为执行如本公开中所公开的方法和算法以确定测试样本或对照溶液中的血细胞比容/血红蛋白浓度的处理器或微处理器。在一些实施例中，仪表200可以具有允许其在用户执行血细胞比容并估计血红蛋白测量时方便地握在用户手中的尺寸和形状。仪表200可以包括前侧202、后侧204、左侧206、右侧208、顶侧210和底侧212。前侧202可以包括显示器214，诸如液晶显示器(LCD)。底侧212可以包括条连接器216，生物传感器100可以插入到条连接器216中以进行测量。仪表200还可以包括用于存储测试算法或测试数据的存储设备。仪表200的左侧206可以包括数据连接器218，根据需要可以将可移除数据存储设备220插入到数据连接器218中。顶侧210可以包括一个或多个用户控件222，诸如按钮，用户可以用其控制仪表200，并且右侧208可以包括串行数据连接器(未示出)。在一些实施例中，仪表200可以包括用于将来自生物传感器100s的预定电特性(例如，电阻)解码为信息的解码器。解码器与微处理器一起操作，或者是微处理器的一部分。
在一些实施例中，仪表200可以与生物传感器100组合使用来测量血液样本中的血细胞比容(HCT)水平。例如，可以在薄的无试剂电极104上施加电流以获得通过样本的电气测量，诸如多个频率下的AC阻抗。在一些实施例中，测试条上的所有电极都是无试剂的，使得所有测量都在没有试剂的情况下执行。HCT测量序列可以在检测到血滴或控制信号之后开始，此时血滴完成HCT测量与近端和远端电极104之间的电路。在一些实施例中，仅当仪表200检测到充满的样本毛细管室110时才可以发起血细胞比容测量序列。在检测到血滴或者毛细管室110充满之后，可以通过HCT电极104(例如，近侧和远侧电极)施加激励电压信号。电极104可以被设计为使得仅需要低电压(例如，小于100mv)来测量血细胞比容水平。血液中的盐含量产生电子签名，其中的量值和相位响应可以被映射到血液的HCT。
可以使用各种系统和方法来测量从阶跃响应到阻抗测量的HCT浓度。在一些实施例中，测量用于仪表200的HCT的方法可以包括使用相对高频(10kHz-500kHz)量值和相位测量的多个设定点来测量所施加的血液样本的HCT。在一些实施例中，使用可以在样本窗口上累积的窄时间脉冲测量来完成相位测量。电签名的阻抗可以受到温度的影响，因此可以针对与24℃的温差(dT)对真实HCT读数进行温度校正。测量用于仪表200的HCT的方法可以混合模拟和数字电路系统来测量HCT复阻抗(HCT阻抗量值和相位)。仪表200可以使用电路系统和测量方法的任何组合来测量血液中的HCT水平，诸如例如美国专利申请No.16/787,417中所讨论的，该专利申请通过引用整体并入本文。
本公开的生物传感器100可以被用于利用无试剂或惰性涂覆电极104来测量血细胞比容值。在一些实施例中，仪表200可以根据HCT测量来确定血红蛋白浓度。血红蛋白浓度可以使用本领域已知的方法的任何组合直接从百分比HCT转换。例如，可以将测得的HCT水平除以因子三以确定样本中的血红蛋白水平。例如，可以基于测得的HCT水平使用查找表来查找对应的血红蛋白水平。这种查找表可以存储在仪表中，或者仪表可以与外部计算机或包括存储在其上的查找表的其它处理设备通信。组合使用仪表200和生物传感器100可以被用于在不使用试剂的情况下测量样本中的HCT水平和血红蛋白水平。
参考图3A和3B，描绘了使用关于图1A讨论的生物传感器100设计的示例益处。如图3A和3B中所示，在电极104基板类型和/或条存储条件的某些组合中，生物传感器100(或测试条)性能特点(诸如条稳定性)可以通过惰性涂层和/或电极表面改性而显著改善。这种改善可以增加用于生物传感器100的兼容电极104基板的量。图3A描绘了图表300，其示出了参考设备在一年期间的血细胞比容偏差。图表300中的y轴表示相对于参考的偏差百分比，并且x轴表示从0个月到12个月的时间进展。为了从图表300获得数据，使用干燥剂(条件1)或不使用干燥剂(条件2)存储的无试剂且惰性涂覆的测试条，如曲线图中的线所反映的。如图表300中所示，当在条件1下存储时，无试剂条的稳定性能会受到不利影响，如曲线图中的菱形所示，表明在存储12个月之后，血细胞比容恢复降低了14％ HCT点。但是，通过在测试条上添加惰性涂层，可以改善在相同条件下存储的测试条的稳定性能，如曲线图中的三角形所示，表明整个稳定性期间的平均偏差为0.1％ HCT点。在其它存储条件下，无试剂测试条可以非常稳定，如曲线图中的圆圈所示，表面整个稳定性期间的平均偏差为0.7％ HCT点。
图3B描绘了图表350，其示出了第0天和第12月的血红蛋白结果之间的线性度响应。图表350中的y轴表示第12个月的血红蛋白结果并且x轴表示第0个月的血红蛋白结果。类似于图表300，图表350中的数据基于无试剂和惰性涂覆的测试条，其带干燥剂(条件1)或无干燥剂(条件2)存储，如图表中的线所反映的。如图表350中所示，不带干燥剂的无试剂测试条与具有干燥剂的惰性涂覆测试条的表现类似，而具有干燥剂的无试剂测试条具有不同的结果，证明惰性涂层可以跨从7g/L-20g/dL的宽血红蛋白水平范围随时间提供改善的稳定性。
参考图4A和4B，在一些实施例中，AC或DC响应与血细胞比容和/或血红蛋白之间的关系可以通过数学函数来确定，然后针对参考设备来绘制。图表400、450提供了利用DC或AC电压测量的薄膜电极104的示例，薄膜电极104可以包括钯和含有镍铬的合金。图表400示出了用钯(Pd)和含有镍铬合金(NiCr)的合金确定血细胞比容的绘制的AC或DC响应，并且图表450示出了用钯(Pd)和含有镍铬合金(NiCr)的合金确定血红蛋白的绘制的AC或DC响应。图表400中的y轴表示与参考的偏差百分比，并且x轴表示参考血细胞比容。图表450中的y轴表示与参考的偏差百分比，并且x轴表示参考血红蛋白。图表450的结果证明了准确且精确的HCT和Hb回收率，分别在±2.5％ HCT和±0.7g/dL之内。
在操作中，在一些实施例中，生物传感器100可以与仪表200一起使用来测量血液样本内的血细胞比容和/或血红蛋白。用于测量血细胞比容和/或血红蛋白的仪表200可以包括便携式、手持式设备，例如，如关于图2A和2B讨论的仪表200，并且可以被设计为在不使用试剂的情况下测量血细胞比容和/或血红蛋白水平。本公开的生物传感器100设计可以在不使用试剂的情况下工作，而其它设计要求使用试剂，因为生物传感器100被设计为专门测量血细胞比容，而其它测试条测量血红蛋白，这要求使用试剂。例如，本公开的生物传感器100可以经由电导率获得血细胞比容测量，这不要求使用试剂。为了对血细胞比容进行有效的电气测量，无论是电导率还是阻抗，当使用生物传感器100、一次性测试条等时，生物传感器100必须具有非常一致的电特性。使用材料、条设计和生产方法来生产薄膜电极可协同支持均匀的电气性能。此外，片材电阻率可以维持高度均匀性，这意味着诸如与仪表200的接触电阻率、电容和电极阻抗之类的关键电气参数在生物传感器100(或测试条)之间是均匀的。
通常，在操作中，用户购买与仪表200接口的生物传感器(例如，测试条)。例如，用户可以购买关于图1A-1C讨论的生物传感器100。生物传感器100可以包括由不含试剂和/或惰性涂覆的贵金属、非贵金属合金、非金属中的至少一种形成的薄膜电极104。用户可以例如使用刺血针从手指或其它区域抽取少量的血液(几微升或更少)，并将血滴施加到生物传感器100的暴露端(例如，靠近毛细管室110)，其具有用于血液的开放端口。用户还可以从另一个人类或非人类受试者身上抽取血液。此后，其上具有样本的生物传感器100可以被插入到测试仪200中，例如，近端先插入。在一些实施例中，仪表200可以在仪表200和/或生物传感器100上的填充检测电极之间施加填充检测电压，以测量在填充检测电极之间流动的任何所得电流。如果这个所得电流在预定时间段内达到足够的水平，那么仪表200可以向用户指示存在足够的样本(例如，在显示器或其它指示器上)。
当接收到足够的样本时，可以将生物传感器100插入仪表200的连接器端口中，并且可以通过施加流过样本的电流(例如，经由电极104)来测量样本的电阻率/电导率，以确定以g/dL或mmol/L为单位的血细胞比容水平，这取决于区域偏好。
在典型的系统中，可以通过向与待分析的样本接触的工作电极(例如，近侧电极)施加电流来测量血液的电阻/电容水平。电路可以通过也与样本接触的对电极(例如，远端电极)来完成。根据本公开，在无试剂的薄膜生物传感器100上确定血细胞比容不要求使用试剂并且可以与由非常低的电压驱动的各种常见技术一起使用以提供非常准确和精确的测量。例如，诸如AC阻抗、DC充电电流、电导率等技术。在最小化电解质(即，钠)、蛋白质、脂质和温度的潜在干扰效应方面，一些技术比其它技术更有利。
使用这些薄膜电极传感器使得能够实现准确、精确和一致(每个传感器测试条之间)的低电压、快速和稳定的电气测量，这比或者光学(有或没有试剂)和标准电气测量具有显著的优势。例如，无论有或没有活性试剂，光学测量都会受到血液中其它成分的光学干扰，这些成分会吸收或散射光学信号。诸如胆红素和脂质胶束之类的内源性物质是光学干扰的常见来源。此外，诸如药物之类的外源性物质也会影响血液样本的光学特点。对于电气测量，电极的表面积是确定Hct的关键参数，使得结合可重用电极的系统可以经受在电极的表面的蛋白质沉积。即使使用蛋白酶清洁，残留材料仍然沉积在电极表面上也是常见的，从而随着时间的推移更改可用的表面积。
最后，不使用本公开中描述的生物传感器100的均匀薄膜电极的单次使用电极系统由于其尺寸和生产方法而容易受到表面积变化的影响并且需要高测定电压以实现合适的测量性能。在较高电压下，血液中的内源性和外源性物质都会发生电化学(氧化还原)反应(维生素C和阿司匹林分别是容易氧化的物质的示例)。因此，使用一次性薄膜电极设计的生物传感器100提供了一致的导电性，其不会在现有系统中遭受退化。生物传感器100的性能特点(诸如准确性、精度和/或稳定性)可以取决于薄膜电极基板的类型、条存储条件和/或惰性涂层的存在。
简而言之，使用本公开的生物传感器100来测量血液样本的电阻/电容，可以确定血细胞比容测量。此后，可以由仪表200使用血细胞比容测量导出血红蛋白测量，例如通过将血细胞比容水平除以因子三。然后可以经由仪表200上的显示器将结果提供给用户。因此，生物传感器100和仪表200的组合可以使用薄膜电极来确定血液样本的血细胞比容和血红蛋白测量。
在一些方面，本公开提供了一种用于测量血液样本中的血细胞比容的设备，该设备包括：形成在基板内的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成；部署在导电图案上的间隔物；以及暴露导电图案的至少一部分并用于接收血液样本的毛细管室。导电图案可以包括用于与测试仪通信的多个触点和用于电气测量血液样本的多个电极。可以通过施加处于多个频率的AC阻抗来测量血液样本。在一些实施例中，通过跨多个电极施加小于100mv信号的低电压来测量血液样本。低电压可以被设计为确定血液样本中的血红蛋白浓度，其利用血红蛋白浓度与血红蛋白关系的已知相关性来确定血红蛋白值。
在一些实施例中，多个电极是均匀的薄膜电极。在一些实施例中，薄膜电极具有纳米至微米的厚度。多个电极可以不含试剂或具有惰性涂层。在一些实施例中，惰性涂层部分地涂覆或完全涂覆多个电极。惰性涂层可以包括表面活性剂和/或聚合物中的至少一种。在一些实施例中，导电图案由贵金属、非贵金属合金和非金属的组合构成。在一些实施例中，该设备还包括(一个或多个)近端电极和远端电极之间的0.5-5.5mm的距离。在一些实施例中，血液样本是人类血液样本和非人类血液样本之一。
如本文所使用的，术语“包括”旨在被解释为包含性的，而不是排他性的。如本文所使用的，术语“示例性”、“示例”和“说明性”旨在表示“用作示例、实例或说明”并且不应当被解释为指示或不指示相对于其它配置优选或有利的配置。如本文所使用的，术语“大约”、“一般”和“近似”意在涵盖可以存在于主观或客观值范围的上限和下限中的变化，诸如特性、参数、尺寸和维度的变化。在一个非限制性示例中，术语“大约”、“一般”和“近似”意指等于或+10％或更少，或负10％或更少。在一个非限制性示例中，术语“大约”、“一般”和“近似”意指足够接近以使本领域技术人员认为在要包括的相关领域内。如本文所使用的，术语“基本上”是指动作、特点、特性、状态、结构、项目或结果的完整或几乎完整的延伸或程度，如本领域技术人员将认识到的。例如，“基本上”圆形的物体意味着该物体或者在数学上可确定的极限下完全是圆形，或者如本领域技术人员将认识到或理解的接近圆形。在一些情况下，与绝对完整性的确切允许偏差程度可以取决于具体上下文。但是，一般而言，接近完整性将具有与实现或获得绝对且完全完整性相同的总体结果。当以否定含义使用时，“基本上”的使用同样适用，以指完全或几乎完全缺乏动作、特点、特性、状态、结构、项目或结果，如本领域技术人员将认识到的那样。
鉴于前面的描述，本公开的许多修改和替代实施例对于本领域技术人员来说将是清晰的。因而，本描述仅仅被解释为说明性的，并且是为了教导本领域技术人员执行本公开的最佳模式的目的。在不脱离本公开的精神的情况下，结构的细节可以显著变化，并且保留落入所附权利要求的范围内的所有修改后的排他性使用。在本说明书内，已经以使得能够编写清晰且简明的说明书的方式描述了实施例，但是意图并且将认识到的是，实施例可以以各种方式组合或分离而不脱离本公开。本公开旨在仅限于所附权利要求和适用法律规则所要求的范围。
还应该理解的是，以下权利要求要覆盖本文描述的本公开的所有一般特征和具体特征，以及就语言而言可以说落入其间的本公开范围的所有陈述。

Claims (31)

1.一种测试条，包括：
形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：
多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；
多个导电触点，被配置为与测试仪通信；以及
多个导电迹线，被配置为将所述多个电极电连接到所述多个导电触点；
惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；以及
毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极。
2.如权利要求1所述的测试条，其中所述多个电极是均匀的薄膜电极。
3.如权利要求1所述的测试条，其中所述多个电极具有在10nm至3,000nm(3μm)范围内的厚度。
4.如权利要求1所述的测试条，其中所述多个电极具有在20nm至1,000nm(1μm)范围内的厚度。
5.如权利要求1所述的测试条，其中所述多个电极具有在30nm至60nm范围内的厚度。
6.如权利要求1-5中的任一项所述的测试条，其中所述多个电极由非贵金属薄膜形成。
7.如权利要求1-5中的任一项所述的测试条，其中所述多个电极包括近侧电极和远侧电极，其中近侧电极与远侧电极之间的距离在0.5mm至5.5mm的范围内。
8.如权利要求1-5中的任一项所述的测试条，其中惰性层完全涂覆所述多个电极。
9.一种用于测量血液样本中的血细胞比容的系统，该系统包括：
测试条，包括：形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；多个导电触点；以及多个导电迹线，被配置为将所述多个电极电连接到所述多个导电触点；惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极；以及
测试仪，被配置为接受测试条并连接到所述多个导电触点以确定测试条上接收的血液样本中的血细胞比容水平。
10.如权利要求9所述的系统，其中测试仪被配置为跨所述多个电极施加处于多个频率的AC阻抗。
11.如权利要求9所述的系统，其中测试仪被配置为跨多个电极施加小于100mv信号的低电压。
12.如权利要求11所述的系统，其中测试仪还被配置为根据血液样本中的血细胞比容水平确定血红蛋白值。
13.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中所述多个电极是均匀的薄膜电极。
14.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中所述多个电极具有在10nm至3,000nm(3μm)范围内的厚度。
15.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中所述多个电极具有在20nm至1,000nm(1μm)范围内的厚度。
16.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中所述多个电极具有在30nm至60nm/>范围内的厚度。
17.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中所述多个电极由非贵金属薄膜形成。
18.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中所述多个电极包括近侧电极和远侧电极，其中近侧电极与远侧电极之间的距离在0.5mm至5.5mm的范围内。
19.如权利要求9-12中的任一项所述的系统，其中惰性层完全涂覆所述多个电极。
20.一种用于确定血液样本中的血细胞比容值的方法，该方法包括：
由测试仪跨测试条上的多个电极施加电流，其中该测试条包括：形成在基板上的导电图案，该导电图案由薄膜材料形成，该导电图案包括：所述多个电极，被配置为执行血液样本中的血细胞比容水平的无试剂测量；多个导电触点；以及多个导电迹线，被配置为将所述多个电极电连接到所述多个导电触点；惰性层，定位在导电图案的至少一部分上；毛细管室，暴露所述多个电极的至少一部分，毛细管室由惰性层限定，用于接收血液样本并将血液样本递送到所述多个电极；
由测试仪测量血液样本的电导率；以及
由测试仪基于血液样本的电导率计算血液样本的血细胞比容值。
21.如权利要求20所述的方法，还包括由测试仪根据血细胞比容值确定血液样本的血红蛋白值。
22.如权利要求20所述的方法，其中测试仪被配置为跨所述多个电极施加处于多个频率的AC阻抗。
23.如权利要求20所述的方法，其中测试仪被配置为跨所述多个电极施加小于100mv信号的低电压。
24.如权利要求20所述的方法，其中测试仪还被配置为根据血液样本中的血细胞比容水平确定血红蛋白值。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述多个电极是均匀的薄膜电极。
26.如权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中所述多个电极具有在10nm至3,000nm(3μm)范围内的厚度。
27.如权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中所述多个电极具有在20nm至1,000nm(1μm)范围内的厚度。
28.如权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中所述多个电极具有在30nm至60nm/>范围内的厚度。
29.如权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中所述多个电极由非贵金属薄膜形成。
30.如权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中所述多个电极包括近侧电极和远侧电极，其中近侧电极与远侧电极之间的距离在0.5mm至5.5mm的范围内。
31.如权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中惰性层完全涂覆所述多个电极。
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