CN117065002B - 阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在预防和/或治疗年龄相关性认知下降产品制备中的应用 - Google Patents
阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在预防和/或治疗年龄相关性认知下降产品制备中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于后生元技术领域，具体为阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在预防和/或治疗年龄相关性认知下降产品制备中的应用。本发明阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以改善自然衰老小鼠和快速衰老小鼠的认知减退，具有显著的抑制年龄相关性的认知下降的作用，目前尚无相关文献和专利报道，可作为当今有限后生元治疗手段的有益补充；阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以维持肠道屏障、血脑屏障的完整性，可以改善老龄化引起的的慢性低度炎症，在老年性相关疾病中有一定的应用市场；阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以增加粪便中精氨酸含量，并同时提高精氨酸转运蛋白的含量，提高血液中精氨酸的水平。本发明为今后低精氨酸水平相关疾病的治疗提供新线索和新思路。
Description
技术领域
本发明属于后生元技术领域，具体为阿克曼膜蛋白Amuc_1100在预防和/或治疗年龄相关性认知下降产品制备中的应用。
背景技术
人口老龄化和健康老龄化是社会化的一个新趋势。老龄化的特点是细胞、组织和器官功能下降，对慢性和衰弱性疾病的敏感性增加，导致功能逐渐失调和失去平衡。与老龄化相关的认知障碍已成为老年人口的常见健康威胁。
基于肠道微生物群和大脑之间的双向交流，人们提出微生物群-肠道-大脑轴的概念。多样化的肠道微生物群被认为与上皮屏障的完整性、肠道代谢和免疫平衡的维持以及大脑功能，包括神经炎症和行为疾病有关。各种证据表明，老龄化引起的肠道微生物群组成的变化可能有助于炎症（一种慢性低度炎症），这是一个与老年人认知能力下降有关的风险因素。肠道菌群失调通常与肠漏有关，它增加血浆脂多糖（LPS）水平，并破坏血脑屏障（BBB）。
一种著名的具有广泛健康促进作用的肠道细菌是Akkermansia muciniphila（Akk菌）。一些研究已经证明AKK菌在微生物群-肠脑轴中的保护作用。由于益生菌的活性和潜在的致病性，益生菌的临床应用有一定的挑战性，而后生元是一个新的概念，它是无活力的细菌细胞、细菌组分或细胞裂解物，也可能通过提供额外的生物活性为宿主提供生理优势。文献中越来越多的证据表明，后生元制剂在延缓衰老过程中具有重要作用。Amuc_1100是AKK外膜最丰富的蛋白质之一，是一种天然的后生元化合物，可以在巴氏灭菌温度下保持生物活性并发挥有益作用。Amuc_1100能够在高脂肪饮食喂养的小鼠中复制AKK菌的几乎所有效果。据报道，Amuc_1100还可以通过调节CD8+T细胞来减轻结肠炎和结肠炎相关的结肠直肠癌（CAC）。Amuc_1100改善高脂喂养的斑马鱼的肝脏脂肪沉积和肠道健康。同时，Amuc_1100具有良好的抗抑郁作用，其机制可能与改善肠道微生物群、上调BDNF水平和抑制神经炎症反应有关。然而，Amuc_1100对老化的神经系统的影响和机制仍然是未知的。
发明内容
本发明第一个目的在于，提供阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在预防和/或治疗年龄相关性认知下降产品制备中的应用。
Amuc_1100蛋白是通过基因工程纯化并大量扩增。
在采用上述技术方案的同时，本发明还可以采用或者组合采用如下技术方案：
作为本发明的一种优选技术方案：所述Amuc_1100蛋白具有如下性能：
（1）、改善自然衰老小鼠的认知水平；
（2）、改善快速衰老小鼠的认知水平；
（3）、维持血脑屏障的完整性；
（4）、提升血液中精氨酸水平。
作为本发明的一种优选技术方案：所述产品为药品；
所述药品包括药物载体和/或药学上可接受的辅料。
作为本发明的一种优选技术方案：所述药品的剂型包括丸剂、片剂、散剂、胶囊、颗粒剂、混悬剂、注射剂、口服液、灌肠剂或管饲制剂。
本发明第二个目的在于，提供阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在改善衰老小鼠学习、记忆力方面的应用。
本发明第三个目的在于，提供阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在衰老小鼠海马体突触可塑性方面的应用。
作为本发明的一种优选技术方案：上述衰老小鼠包括自然衰老小鼠和快速衰老小鼠。
本发明第四个目的在于，提供阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在维持血脑屏障完整性中的应用。
本发明第五个目的在于，提供阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在提升血液中精氨酸水平的应用。
年龄相关性认知：很大一部分老年人口受到“年龄相关性认知能力下降”的影响，这种认知能力下降独立于痴呆，其发病率比单独痴呆高70%。
本发明至少具有如下优点及有益效果：
（1）、阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以改善自然衰老小鼠和快速衰老小鼠的认知减退，具有显著的抑制年龄相关性的认知下降的作用，目前尚无相关文献和专利报道，可作为当今有限后生元治疗手段的有益补充；
（2）、阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以维持肠道屏障、血脑屏障完整性，可以改善老龄化引起的的慢性低度炎症，在老年性相关疾病中有一定的应用市场。
（3）、阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以升高血液中的精氨酸水平。阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白可以增加粪便中精氨酸含量，并同时提高精氨酸转运蛋白的含量，提高血液中精氨酸的水平，为今后低精氨酸水平相关疾病的治疗提供新线索和新思路。
附图说明
图1为实施例1中阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在自然衰老小鼠中缓解认知下降中的作用。图中，A为自然衰老小鼠Amuc_1100蛋白干预模式图；B-C分别为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠在Y迷宫中的表现；D为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠在水迷宫训练期中的表现；E为Amuc_1100蛋白干预自然衰老小鼠及PBS对照组自然衰老小鼠在水迷宫检测日中的轨迹图；F为Amuc_1100蛋白干预自然衰老小鼠及PBS对照组自然衰老小鼠在水迷宫检测日中的表现；G为Amuc_1100蛋白干预自然衰老小鼠及PBS对照组自然衰老小鼠海马高尔基染色图；H为Amuc_1100蛋白干预自然衰老小鼠及PBS对照组自然衰老小鼠海马高尔基染色中海马不同区域棘突密度统计图；I为Amuc_1100蛋白干预自然衰老小鼠及PBS对照组自然衰老小鼠海马突触可塑性相关因子Camkllα，Camkllβ，Grial1，Grial2以及NGF基因表达的水平。
图2为实施例2中阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在快速衰老小鼠中缓解认知下降中的作用；图中，A为抗快速衰老小鼠SMAR1和快速衰老小鼠SAMP8粪便中AKK菌的丰度；B为快速衰老小鼠Amuc_1100蛋白干预模式图；C为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠在新事物识别中的表现；D为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠在水迷宫训练期中的表现；E为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠在水迷宫检测日中的轨迹图；F为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠在水迷宫检测日中的表现；G为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠海马高尔基染色图；H为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠海马高尔基染色中海马不同区域棘突密度统计图；I为Amuc_1100蛋白和PBS干预快速衰老小鼠（SAMP8）及对照组抗快速衰老小鼠海马突触可塑性相关因子Camkllα，Camkllβ，Grial1，Grial2以及NGF基因表达的水平。
图3为实施例3中阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在维持肠道屏障、血脑屏障完整性的应用。图中，A为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大肠组织HE图；B为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大肠组织的炎症评分；C为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大肠组织炎症因子的表达水平；D为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大肠组织中屏障蛋白（ZO-1，Occludin）的免疫荧光图；E为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大肠组织中屏障蛋白（ZO-1，Occludin）的mRNA水平；F为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大肠组织中Lgr5的mRNA水平；G为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的血清中血浆脂多糖（LPS）的含量；H为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的大血脑屏障的电镜图；I为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠的皮层屏障蛋白（ZO-1，Occludin）的mRNA水平。
图4为实施例4中阿克曼菌来源的Amuc_1100蛋白在升高血液中精氨酸水平的应用。图中，A为主成分分析显示Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠中血清代谢组的差异；B为血清代谢差异代谢物的KEGG富集分析；C为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠中血清中精氨酸的水平；D为血清精氨酸水平和新事物识别中认知指数的相关性分析；E为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠中血清中精氨酸的水平；F为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠大肠中氨基酸转运载体Slc7a1和Slc7a2的mRNA水平；G为Amuc_1100蛋白干预小鼠及PBS对照组小鼠大肠中氨基酸转运载体Slc7a1的蛋白水平。
具体实施方式
参照附图和具体实施例对本发明作进一步详细地描述。
实施例1：Amuc_1100蛋白改善老年小鼠的学习和记忆能力，以及海马体的突触功能
将10个月雌性C57BL/6小鼠，随机分为2组，每组9只。小鼠适用一周后，两组分别予PBS和Amuc_1100蛋白灌胃，PBS灌胃量200 μL，Amuc_1100蛋白剂量为3 μg/200 μl每只小鼠，隔天一次。其中在干预过程中PBS组陆续死亡4只，Amuc_1100蛋白死亡2只，干预6个月后剩余小鼠进行认知相关的行为学检测（Y迷宫和水迷宫）。
Y迷宫：Y型迷宫装置由三个相同的臂（长：35 cm×宽：6 cm×高：10 cm）组成，由白色塑料制成，呈Y型摆放。这个测试评估啮齿动物的空间识别记忆，这依赖于它们对新环境的探索倾向。在学习阶段，一个臂被封锁被指定为新臂。小鼠被放置在起始臂的末端，面向远离中心的地方，并允许检查两个开放的臂5分钟。在30分钟后，在所有臂打开的情况下进行检索阶段。同样，小鼠被放置在起始臂的末端，并允许其探索Y型迷宫的所有臂，时间为5分钟。对访问新臂的频率进行分析。
水迷宫：动物在一个直径为1.5米的圆形水箱中接受测试，该水箱位于一个有迷宫外线索的房间内。平台（直径14厘米）浸没在水面下1.5厘米处，在整个测试过程中，水面保持在23-25℃。加入无毒的白色油漆，使水不透明并隐藏平台。在学习阶段，每只动物每天有4次试验，共6天。对所有的动物来说，隐藏平台的位置保持在同一象限；然而，开始的位置是随机选择的。每只动物有60秒的时间来找到隐藏的平台。如果动物未能在60秒内到达隐藏的平台，则从其尾巴的底部轻轻地将老鼠向前推，并将其引向平台，从而引导它们到达平台的位置。允许动物在平台上有10秒钟的时间来编码迷宫外的线索。然后，在下一次试验前，小鼠被送回带有加热垫的休息笼中休息25秒。在最后一次训练试验的48小时后进行探测试验。在探测试验中，平台被移开，小鼠被允许在60秒内自由游泳。所有试验都被录像，数据通过Noldus信息技术公司的EthoVisionXT系统进行分析。用于分析的因变量是学习试验中到达平台的潜伏期（秒）和穿越平台的次数，首次穿越平台位置的潜伏期（秒），以及探测试验的速度（厘米/秒）。
杀死小鼠后，立即取脑组织并在固定液中固定48小时以上。高尔基-库克斯染色由Servicebio（中国武汉）公司完成，具体操作如下。将海马组织切片切成厚度为2-3 mm的组织块，用生理盐水轻轻冲洗海马组织数次，然后放入45 ml圆底EP管中，加入Golgi-cox染色液将海马组织完全浸没，置于阴凉通风处，避光处理14天（浸泡48h后，更换新的染色液，然后每3天更换新的染色液，共14天）。用蒸馏水浸泡3次，倒入80%冰醋酸浸泡过夜，待组织变软后，用蒸馏水洗净，放入30%蔗糖中。用摆动式切片机将组织切成100微米，贴在明胶玻片上，在黑暗中干燥过夜。用浓氨水处理干燥的组织切片15分钟，用蒸馏水洗1分钟，用酸性硬化固定液处理15分钟，用蒸馏水洗3分钟，干燥后用甘油明胶密封切片。用数字切片扫描仪进行全景多层扫描，获得海马组织的全景图像，用CaseViewer软件分析树突棘密度。并提取剩余海马组织qPCR检测Camkllα，Camkllβ，Grial1，Grial2以及NGF基因的表达水平。
结果如图1中A、B和C所示，与PBS处理的老龄小鼠相比，Amuc_1100处理的老龄小鼠在Y型迷宫强制交替测试中在新臂上花费的时间和次数明显增多。如图1D所示，在MWM训练期，我们发现Amuc_1100处理的老年小鼠在训练过程中表现出明显更好的学习能力；如图1E和F所示，在MWM探测试验中，Amuc_1100处理的老年小鼠第一次找到目标平台的时间更短，穿越目标平台的次数更多。图1G和H，高尔基染色显示Amuc_1100增加了老年小鼠海马区树突棘的密度。此外，如图1I所示，反映突触可塑性的标志物在Amuc_1100处理后也得到了改善。这些数据表明，Amuc_1100改善了老年小鼠的学习和记忆能力以及突触可塑性。
实施例2：Amuc_1100蛋白改善快速衰老小鼠的学习和记忆能力，以及海马体的突触功能
将5个月快速衰老小鼠SAMP8，随机分为2组，每组10只，同龄的SAMR1作为抗快速衰老对照组，10只一组。小鼠适用一周后，三组分别予PBS和Amuc_1100蛋白灌胃，PBS灌胃量200 μL，Amuc_1100蛋白剂量为3 μg/200 μl每只小鼠，隔天一次。其中在干预过程中SAMR1+PBS组陆续死亡2只，SAMP8+PBS死亡3只，SAMP8+Amuc_1100蛋白死亡4只，干预8个月后剩余小鼠进行认知相关的行为学检测（新事物识别和水迷宫）。
新颖物体识别测试：被广泛用于研究海马体的功能。这种方法是基于小鼠对新物体而不是熟悉物体的自然反应倾向。简而言之，在习惯阶段，允许每只小鼠在没有物体的情况下自由探索开阔场地（40厘米×40厘米×45厘米，长×宽×高）1小时。在熟悉阶段，每只小鼠在5分钟内看到两个相同的物体。这两个物体A被放置在笼子的不同角落。给予小鼠20分钟的中间保留时间，然后回到竞技场重新接触物体A和一个全新的物体B。在所有阶段都需要视频记录设备。识别指数（RI）的计算方法是 RI=新物体/（新物体+旧物体）×100%。
水迷宫操作同实施例1中方案；
高尔基染色同实施例1中方案；
结果如图2A所示，AKK菌丰度在快速衰老小鼠中的丰度明显低于对照抗快速衰老小鼠。结果如图2B所示为干预快速衰老小鼠模式图。结果如图2C所示，与PBS处理的老龄小鼠相比，Amuc_1100处理的快速衰老小鼠在新事物识别试验中的认知指数更高。如图2D所示，在MWM训练期，我们发现Amuc_1100处理的快速衰老小鼠在训练过程中表现出明显更好的学习能力；如图2E和F所示，在MWM探测试验中，Amuc_1100处理的快速衰老小鼠第一次找到目标平台的时间更短。图2G和H，高尔基染色显示Amuc_1100增加了快速衰老小鼠海马区树突棘的密度。此外，如图2I所示，反映突触可塑性的标志物在Amuc_1100处理后也得到了改善。这些数据表明，Amuc_1100改善了快速衰老小鼠的学习和记忆能力以及突触可塑性。
实施例3：Amuc_1100改善老年小鼠肠-脑屏障的损伤
按照实施例1中的干预方式，牺牲小鼠后留取小鼠肠道和脑组织进行病理分析。将小鼠肠道留取一段做HE分析，炎症因子水平及屏障蛋白的表达，同时检测血清中血浆脂多糖（LPS）水平。
取左侧的皮层组织并迅速固定在戊二醛中。固定24小时后，迅速解剖皮层组织并将其分成薄片。立即用2.5%戊二醛在4℃固定过夜。在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中清洗3次，每次15分钟，这些切片被固定在1%的四氧化锇中，用2%的乙酸铀水溶液染色，然后用不同浓度的乙醇和丙酮梯度脱水。最后，它们被嵌入环氧树脂中。用超微切片机切下超薄切片（70纳米），收集在铜栅上，然后用4%乙酸铀和柠檬酸铅染色。使用TEM（日立公司，HT7800，日本）观察血脑屏障区域的超微结构。同时取部分皮层组织检测皮层屏障蛋白的mRNA水平。
结果如图3A-C所示，经Amuc_1100处理的老年小鼠结肠中的炎症评分和炎症因子水平较低。如图3D-E所示，Amuc_1100治疗的老年小鼠结肠中的紧密连接蛋白也有所增加。如图3F所示，Amuc_1100治疗的老年小鼠结肠干性指标Lgr5表达增加。如图3G所示，经Amuc_1100处理的老年小鼠血浆中的LPS水平较低。如图3H所示，通过透射电镜检查，Amuc_1100治疗的老年小鼠的血管内皮细胞和基底膜的表面更光滑、更完整，层次清晰。此外，图3I所示，Amuc_1100处理过的老龄小鼠脑中的紧密连接蛋白也有所增加。这些结果表明，Amuc_1100蛋白可以维持老年小鼠肠道屏障、血脑屏障的完整性。
实施例4：Amuc_1100改善衰老引起的代谢功能障碍
将两组小鼠的血清进行非靶代谢组检测。将50 μL血清样品加入到1.5 mL离心管中，加入200 μL含有0.02 mg/mL内标（L-2-氯苯丙氨酸）的溶液（乙腈：甲醇=1：1（v：v））以提取代谢物。涡旋混合样品30秒，低温超声处理30分钟（5℃，40 KHz）。将样品放在-20℃下30分钟以沉淀蛋白质。然后离心15分钟（4℃，13000 g），去除上清液并在氮气下吹干。然后用60 μL溶液（乙腈：水=1:1）重新溶解样品，用低温超声提取5分钟（5℃，40 KHz），然后在13000 g和4℃下离心10分钟。将上清液转移到样品瓶中进行LC-MS/MS分析。
接着，分析血清精氨酸水平和水迷宫到达平台时间的相关性。进一步靶向检测自然衰老小鼠粪便中的精氨酸水平。利用qPCR和western检测肠道精氨酸转运体的表达水平。
结果如图4A-C所示，通过LC-MS/MS检测，发现Amuc_1100诱导的血浆代谢物与老年小鼠相比有明显差异，L-精氨酸生物合成信号在Amuc_1100干预小鼠明显富集，同时Amuc_1100干预小鼠的血浆中L-精氨酸的水平也较高。如图4D所示，老年小鼠的学习和记忆能力与血浆中的L-精氨酸水平呈正相关。如图4E所示，自然衰老小鼠粪便中L-精氨酸的水平也在Amuc_1100干预后得到提升。此外，如图4F和G所示，在Amuc_1100处理的老年小鼠中，Slc7a1的水平在RNA和蛋白水平上都有增加。这些结果表明，Amuc_1100蛋白可以升高血清中的精氨酸水平。
上述具体实施方式用来解释说明本发明，仅为本发明的优选实施例，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改、等同替换、改进等，都落入本发明的保护范围。
Claims (8)
1.阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在预防和/或治疗年龄相关性认知下降药品制备中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药品包括药物载体和/或药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药品的剂型包括丸剂、片剂、散剂、胶囊、颗粒剂、混悬剂、注射剂、口服液、灌肠剂或管饲制剂。
4.阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在改善衰老小鼠学习、记忆力药品制备中的应用。
5.阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在衰老小鼠海马体突触可塑性药品制备中的应用。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述衰老小鼠包括自然衰老小鼠和快速衰老小鼠。
7.阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在维持血脑屏障完整性药品制备中的应用。
8.阿克曼菌膜蛋白Amuc_1100在提升血液中精氨酸水平药品制备中的应用。
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