CN117050145B - 美容肽的透明质酸修饰物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了美容肽的透明质酸修饰物及其应用，涉及美容肽技术领域。该美容肽的透明质酸修饰物的制备方法，包括：取美容肽与透明质酸钠通过酰胺化反应制备获得美容肽的透明质酸修饰物；上述美容肽包括多肽或其衍生物；上述多肽包括二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽或九肽中的一种。本发明提供的美容肽的透明质酸修饰物表现出更加优异的保湿、祛皱抗衰老的效果；应用于化妆品或护肤品中，能够更好地透过皮肤吸收，改善产品使用效果。
Description
技术领域
本发明属于美容肽技术领域，具体涉及美容肽的透明质酸修饰物及其应用。
背景技术
功能型化妆品的研制现已成为当今化妆品行业开发的主题，其中添加的生物活性成分对细胞的生长和代谢具有重要的调控作用，例如：多肽、多糖等，能有效的应对皮肤损伤和促进皮肤修复。多肽具有特殊的生物活性，对机体的生长、发育和代谢起重要的调节作用，其特殊的生理活性在肌肤老化和护理过程中起重要的调控作用，被广泛应于美容护肤品当中。美容多肽主要是由两个至十个氨基酸组成的小分子寡肽，可促进细胞生长、分化、重建与修复，从根本上改善和修复皮肤损伤，具有显著的祛皱、抗衰老、美白和祛斑等功效，现已成为功能型化妆品的重要组分，并且具有极高的使用安全性，例如：三肽-1能够刺激胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白以及层粘连蛋白的生成，恢复皮肤弹性和紧致性，具有抗炎、抗氧化、祛皱、抗衰老的作用，可用于头发和护肤品的生产；SIKVAV寡肽和IKVAV寡肽可促进细胞黏连、改善皮肤柔韧性预防皮肤老化等。
透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是一种糖胺聚糖，具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，可以锁住自身重量1000倍的水分，1%的溶液即可形成凝胶，防止皮肤水分经表皮流失，被称为理想的天然保湿因子，同时也是非常好的的透皮吸收促进剂。透明质酸独特的分子结构和理化性质在机体内具有多种重要的生理学功能，包括预防、修复皮肤损伤和促进创伤愈合等，被广泛用于美容护肤品中的生产。其中小分子透明质酸能够深入真皮，清除氧自由基，改善皮肤营养代谢，促进表皮细胞的增殖和分化，增加皮肤弹性、祛皱和防止衰老；大分子透明质酸能够在皮肤表层形成一层保护膜，能够锁住皮肤内水分、阻隔外界的不良环境因素对皮肤造成的损伤。现有技术中多是将透明质酸与多肽单独或组合加至产品当中，并未提及同时兼具两种活性成分功能的透明质酸寡肽、以及它在化妆用组合物中的研制和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供美容肽的透明质酸修饰物及其应用，该美容肽的透明质酸修饰物表现出更加优异的保湿、祛皱抗衰老的效果；应用于化妆品或护肤品中，能够更好地透过皮肤吸收，改善产品使用效果。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种美容肽的透明质酸修饰物的制备方法，包括：取美容肽与透明质酸钠通过酰胺化反应制备获得美容肽的透明质酸修饰物；
上述美容肽包括多肽或其衍生物；上述多肽包括二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽或九肽中的一种。本发明将美容多肽与透明质酸钠通过共价键偶联的方式制备美容肽的透明质酸修饰物，改善美容肽结构不稳定的情况，且修饰物兼具美容肽和透明质酸的功能活性，从根本上赋予其更优的生物活性，能够有效促进美容肽穿透皮肤屏障，进而增强皮肤对美容肽的吸收与结合，增加美容肽的使用效果；同时美容肽的透明质酸修饰物的保湿祛皱效果明显优于美容肽与透明质酸分别使用以及组合使用的效果，生物活性稳定，抗酶解能力提升，延长作用时间。本发明提供的技术方案能够将美容肽很好地连接到透明质酸上，合成步骤简单，纯化简易，同时将其应用于化妆品以及美容产品中，能够明显增强功能型化妆品或美容产品的使用效果，如补水祛皱、抗衰老和美白的效果明显增强，进而明显提升用户的使用满意度。
需要说明的是，透明质酸钠的结构式如式I所示：
I，式中n为≥2的自然数。
优选地，n=2~100；更优选地，n选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
需要说明的是，美容肽的透明质酸修饰物包含有如式II所示的结构：
II；
式中，R代表美容肽除去反应基团的结构。
需要说明的是，美容肽结构中可能存在不止一个反应位点，即不止一个活性氨基与透明质酸结构中的羧基反应，并且透明质酸结构中不止一个羧基反应位点，故而本发明制备的美容肽的透明质酸修饰物为混合物。
优选地，二肽或其衍生物包括二肽-2和肌肽中的一种。
优选地，三肽或其衍生物包括类蛇毒肽、三肽-1、三肽-5、三肽-8、三肽-38和棕榈酰三肽-38中的一种。
优选地，四肽或其衍生物包括四肽-5、四肽-7、四肽-9、四肽-11、四肽-30和四肽-15中的一种。
优选地，五肽或其衍生物包括五肽-4和肉豆蔻五肽-4中的一种。
优选地，六肽或其衍生物包括六肽-1、六肽-8、六肽-9、六肽-11和六肽-38中的一种。
优选地，九肽或其衍生物包括九肽-1。
优选地，多肽还包括玻尿酸多肽。
具体的，上述美容肽的透明质酸修饰物的制备方法，包括：
称取美容多肽用偶联溶剂溶解，加入透明质酸、缩合试剂，冰浴条件下缓慢加入反应碱，投料结束后控温反应3~5h，用水稀释后经过柱层析或透析膜得到产品。
优选地，偶联溶剂选自DMF、N,N-二乙基乙酰胺、DMSO、乙腈、氮甲基吡咯烷酮（NMP）、甲醇、乙醇、丙酮、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环和水等单一溶剂或混合溶剂。
优选地，反应碱选自NMM、DIEA、TEA、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、四丁基胺和四甲基胺中一种。
优选地，缩合试剂包括DIC、DCC和EDCI中的一种与HOBt、HOAt、HOSu、HOOBt、Oxyma和DMAP中任意一种的组合，或者选自HBTU、HATU、HCTU、Pybop、PyBrop和DEPBT（3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮）中的一种。
更优选地，缩合试剂还选自丙炔酸乙酯、2-萘基丙炔酸酯和1,6己二醇二丙炔酸酯中的至少一种。本发明采用丙炔酸乙酯、2-萘基丙炔酸酯或1,6己二醇二丙炔酸酯作为缩合试剂，相对分子量小，反应后处理干扰少，表现出更高的活性，应用于美容肽与透明质酸钠的酰胺化反应过程，能够有效促进反应进程的发生，制备得到的美容肽的透明质酸修饰物的产品收率得到明显提升；并且能够有效增强美容肽的透明质酸修饰物的生物活性，其保湿能力得到明显改善；同时在丙炔酸乙酯与2-萘基丙炔酸酯或1,6己二醇二丙炔酸酯复配使用时，增强效果更佳。
优选地，反应温度为10~100℃，更优选20~30℃。
优选地，当美容肽为肌肽时，美容肽与透明质酸的质量比为1:6~10。
本发明有公开了上述制备方法获得的美容肽的透明质酸修饰物。
本发明的又一目的在于，提供了上述美容肽的透明质酸修饰物在制备化妆品或护肤品中的用途。
本发明的又一目的在于，公开了上述美容肽的透明质酸修饰物在增强化妆品或护肤品保湿和/或祛皱能力中的用途。
本发明还公开了丙炔酸乙酯或2-萘基丙炔酸酯在制备美容肽的透明质酸修饰物中的用途。
本发明还公开了丙炔酸乙酯和2-萘基丙炔酸酯在制备美容肽的透明质酸修饰物中的用途。
本发明还公开了丙炔酸乙酯和1,6己二醇二丙炔酸酯在制备美容肽的透明质酸修饰物中的用途。
本发明又公开了丙炔酸乙酯或2-萘基丙炔酸酯在提高美容肽的透明质酸修饰物产品收率中的用途。
本发明还公开了丙炔酸乙酯和2-萘基丙炔酸酯在提高美容肽的透明质酸修饰物产品收率中的用途。
本发明还公开了丙炔酸乙酯和1,6己二醇二丙炔酸酯在提高美容肽的透明质酸修饰物产品收率中的用途。
需要说明的是，本发明提供的美容肽的透明质酸修饰物可用于配置具有防晒、保湿、补充皮肤营养、抗炎、抗氧化、祛皱、抗衰老和皮肤修护等功能化妆品；化妆品的剂型包括水溶液、乳液、精华、凝胶、粉底、膏霜和面膜；化妆品的应用范围包括头部洗护、面部洗护和身体洗护等均可以实现本发明的乙酰透明质酸寡肽的应用方法。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明将美容多肽与透明质酸钠通过共价键偶联的方式链接，获得的修饰物兼具美容肽和透明质酸的功能活性，增强皮肤对美容肽的吸收与结合，增加美容肽的使用效果；同时美容肽的透明质酸修饰物的保湿祛皱效果明显优于美容肽与透明质酸组合使用的效果，生物活性稳定，能够延长作用时间；且美容肽的透明质酸修饰物的美白性能得到增强。本发明提供的技术方案能够将美容肽很好地连接到透明质酸上，合成步骤简单；并且采用丙炔酸乙酯、2-萘基丙炔酸酯或1,6己二醇二丙炔酸酯作为缩合试剂，表现出更高的活性，应用于美容肽与透明质酸钠的酰胺化反应过程，能够有效促进反应进程的发生，产品收率得到明显提升；并且能够有效增强美容肽的透明质酸修饰物的生物活性，其保湿能力得到明显改善；同时在丙炔酸乙酯与2-萘基丙炔酸酯或1,6己二醇二丙炔酸酯复配使用时，增强效果更佳。本发明提供的美容肽的透明质酸修饰物应用于化妆品以及美容产品中，能够明显增强功能型化妆品或美容产品的使用效果。
因此，本发明提供了美容肽的透明质酸修饰物及其应用，该美容肽的透明质酸修饰物表现出更加优异的保湿、祛皱抗衰老的效果；应用于化妆品或护肤品中，能够更好地透过皮肤吸收，改善产品使用效果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请所要求保护的技术方案。
本发明实施例所用透明质酸，n=2。
实施例1：
H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入936mg透明质酸，122.28mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入182.97mg NMM，114.13mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.15%，收率35.84%；1HNMR（D2O，500MHz）分析发现，H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽的透明质酸修饰物较H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2，在δ＝4.45ppm~4.65ppm以及δ＝3.20ppm~3.95ppm范围内新增宽多重峰，包含葡萄醛酸残基以及N-乙酰氨基葡糖残基的氢的吸收峰，表明成功发生化学反应。
实施例2：
H-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入915.04mg透明质酸，119.55mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入178.88mg NMM，111.58mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.71%，收率25.35%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例3：
H-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1330.20mg透明质酸，173.78mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入260.03mg NMM，162.20mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.37%，收率17.83%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例4：
H-β-Ala-Pro-Dab-NH-Bzl美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入2064.08mg透明质酸，269.66mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入403.49mg NMM，251.68mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.37%，收率11.67%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例5：
H-Gly-His-Lys-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入2276.87mg透明质酸，297.46mgHoBt，冰浴条件下缓慢加入445.09mg NMM，277.63mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.27%，收率7.88%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例6：
H-Gly-Gln-Pro-Arg-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1697.70mg透明质酸，221.80mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入331.87mg NMM，207.01mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.95%，收率21.52%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例7：
H-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1374.97mg透明质酸，179.63mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入268.78mg NMM，167.66mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.3%，收率25.69%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例8：
H-Lys-Val-Lys-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入2074.97mg透明质酸，271.08mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入405.62mg NMM，253.01mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.13%，收率24.27%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例9：
H-Dab-Val-Dab-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入2441.79mg透明质酸，319.01mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入477.33mg NMM，297.74mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.15%，收率22.81%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例10：
H-Gln-Asp-Val-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用30mL DMSO溶解，加入1557.76mg透明质酸，203.51mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入304.52mg NMM，189.95mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.64%，收率30.08%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例11：
H-Pro-Pro-Tyr-Leu-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1586.20mg透明质酸，207.23mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入310.08mg NMM，193.41mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.15%，收率21.69%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例12：
H-Met-Pro-D-Phe-Arg-D-Trp-Phe-Lys-Pro-Val-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入642.34mg透明质酸，83.92mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入125.57mg NMM，78.32mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.14%，收率22.93%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例13：
H-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1145.06mg透明质酸，149.60mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入223.84mg NMM，139.62mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.72%，收率23.24%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例14：
H-Pro-Lys-Glu-Lys-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1548.14mg透明质酸，202.26mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入302.64mg NMM，188.77mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.15%，收率23.61%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例15：
H-Val-Trp-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入2554.72mg透明质酸，333.76mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入499.41mg NMM，311.51mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.99%，收率27.84%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例16：
H-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1176.38mg透明质酸，153.69mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入229.96mg NMM，143.44mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.04%，收率28.83%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例17：
Pal-Lys-Met(O)2-Lys-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1146.50mg透明质酸，149.78mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入224.12mg NMM，139.80mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.43%，收率29.23%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例18：
H-Lys-Met(O)2-Lys-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1771.19mg透明质酸，231.40mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入346.24mg NMM，215.97mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.17%，收率25.78%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例19：
H-Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1554.41mg透明质酸，203.08mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入303.86mg NMM，189.54mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.77%，收率27.05%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例20：
Myr-Lys-Leu-Ala-Lys-Lys-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入973.42mg透明质酸，127.17mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入190.29mg NMM，118.69mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.87%，收率38.48%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例21：
H-His-D-Phe-Arg-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1693.84mg透明质酸，221.29mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入331.12mg NMM，206.54mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.05%，收率22.24%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例22：
H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1355.65mg透明质酸，177.11mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入265.01mg NMM，165.30mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度99.53%，收率41.87%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例23：
H-bataAla-His-Ser-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入1720.46mg透明质酸，224.77mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入336.32mg NMM，209.79mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.56%，收率44.86%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例24：
H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入3425.57mg透明质酸，447.53mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入669.64mg NMM，417.70mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品，纯度98.71%，收率33.13%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例25：
H-Trp-Phe-Arg-D-Leu-Ala-His-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入936mg透明质酸，122.28mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入182.97mg NMM，114.13mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，LC-MS中控检测反应完全，反应液经过柱层析得到产品，纯度98.75%，收率31.79%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例26：
H-Trp-Phe-Arg-Leu-Ala-His-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入936mg透明质酸，122.28mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入182.97mg NMM，114.13mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，LC-MS中控检测反应完全，反应液经过柱层析得到产品，纯度98.99%，收率33.95%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例27：
H-Arg-Arg-Gln-D-Met-Glu-Glu-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入915.04mg透明质酸，119.55mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入178.88mg NMM，111.58mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，LC-MS中控检测反应完全，反应液经过柱层析得到产品，纯度99.07%，收率28.67%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例28：
H-Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，加入915.04mg透明质酸，119.55mg HoBt，冰浴条件下缓慢加入178.88mg NMM，111.58mg DIC，投料结束后反应液控温25℃反应4h，LC-MS中控检测反应完全，反应液经过柱层析得到产品，纯度99.31%，收率34.08%；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例29：
H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备与实施例1的区别：
称取500.00mg美容多肽于25mL三口烧瓶中，用10mL DMSO溶解，同时加入1.2倍摩尔当量的丙炔酸乙酯，接着加入936mg透明质酸，投料结束后反应液控温25℃反应4h，反应液用水稀释后经过柱层析得到产品；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例30：
H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备与实施例29的区别：采用2-萘基丙炔酸酯替代1/2摩尔量的丙炔酸乙酯；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例31：
H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备与实施例29的区别：采用1,6己二醇二丙炔酸酯（CAS号为74987-93-2）替代1/2摩尔量的丙炔酸乙酯；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例32：
H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽的透明质酸修饰物的制备与实施例29的区别：采用等摩尔量的2-萘基丙炔酸酯替代丙炔酸乙酯；同样经1H NMR（D2O，500MHz）分析化学反应成功进行。
实施例33：
H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备于实施例24的区别：美容多肽与透明质酸的质量比为1：8.3。
实施例34：
H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备于实施例24的区别：美容多肽与透明质酸的质量比为1：10。
实施例35：
H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备于实施例24的区别：美容多肽与透明质酸的质量比为1：6.1。
对比例1：
H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备于实施例24的区别：美容多肽与透明质酸的质量比为1：4.5。
对比例2：
H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物的制备于实施例24的区别：美容多肽与透明质酸的质量比为1：5.3。
试验例1：
实施例1和实施例29~32制备的美容肽的透明质酸修饰物的收率测试结果如表1所示：
表1 产品测试结果
| 样品 | 收率（%） |
| 实施例1 | 35.84 |
| 实施例29 | 41.02 |
| 实施例30 | 46.76 |
| 实施例31 | 43.69 |
| 实施例32 | 40.13 |
从表1中的数据分析可知，实施例29和实施例32制备的美容肽的透明质酸修饰物的收率明显大于实施例1制备的，且实施例30的效果明显好于实施例29和实施例32的，表明采用丙炔酸乙酯和/或2-萘基丙炔酸酯作为缩合试剂制备美容肽的透明质酸修饰物，能够明显促进酰胺化反应的发生，制备获得的产品收率得到明显提升。实施例31的效果明显好于实施例29的，表明采用1,6己二醇二丙炔酸酯和丙炔酸乙酯复配使用，能够进一步促进反应的发生，增加产品收率。
试验例2：
测试样配制：取无菌水加入4wt%的丁二醇和0.8wt%的PE9010作为基质，然后加入0.6wt%的样品，并设置空白组（加入等质量的无菌水）、对照组1（加入等质量的透明质酸钠）、对照组2（加入等质量的透明质酸钠与H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2美容肽，其中透明质酸钠与美容肽的用量关系和实施例1样品中一致），调节pH值为6.1得到测试样。
保湿性能测定
测试方法：选取175名志愿者，随机分为35组，每组5人，女性，年龄在35~40周岁之间，测试区域为左右手前臂皮肤，受试前统一用清水清洗，并做好测量标记，测试区域面积为3×3cm2；之后在20℃、50%相对湿度的恒定环境中静坐0.5h，采用Corneometer CM 825水分测试仪进行受试区域部位空白值的测量。然后取测试样涂抹于受试者的测试区域，涂抹量为0.18g，并开始计时，测量4h后MMV值的变化。最后按照下列式子计算MMV值的增长率：
增长率/%=(MMV1-MMV0)/ MMV0×100%
式中，MMV0代表涂抹前皮肤MMV；MMV1代表涂抹4h后皮肤MMV。
祛皱效果
测试样配制：取无菌水加入4wt%的丁二醇和0.8wt%的PE9010作为基质，然后加入0.6wt%的样品，并设置空白组（加入等质量的无菌水）、对照组3（加入等质量的透明质酸钠）、对照组4（加入等质量的透明质酸钠与H-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-OH美容肽，其中透明质酸钠与美容肽的用量关系和实施例3样品中一致），调节pH值为6.1得到测试样。
测试方法：选取175名志愿者，随机分为35组，每组5人，女性，年龄在35~50周岁之间，测试区域为面部皮肤，每天使用一次，连续使用4周，并且在此期间不适用其他化妆品/护肤品。测试前，先用Visioline VL 650皱纹测试仪测定受试者面部皮肤皱纹面积S0（皮肤皱纹的硅胶复制膜片的变化，经软件分析得到脸部皮肤皱纹面积的变化）。然后取0.5g测试样均匀涂抹于受试者面部皮肤，再分别取每天下午两点的时间点时面部皮肤皱纹面积S1，最后按照下列情况计算皮肤皱纹面积减少量：
皮肤皱纹面积减少量/%=(S0-S1)/ S0×100%
本发明列举数据为4周后皮肤皱纹面积减少量。
对实施例1~实施例32制备的美容肽的透明质酸修饰物进行上述测试，保湿结果如表2所示：
表2 保湿效果测试数据
| 样品 | 增长率/% |
| 实施例1 | 30.13 |
| 实施例2 | 28.45 |
| 实施例3 | 26.37 |
| 实施例4 | 29.28 |
| 实施例5 | 25.41 |
| 实施例6 | 27.66 |
| 实施例7 | 30.08 |
| 实施例8 | 28.02 |
| 实施例9 | 29.33 |
| 实施例10 | 25.43 |
| 实施例11 | 26.97 |
| 实施例12 | 26.03 |
| 实施例13 | 24.27 |
| 实施例14 | 28.14 |
| 实施例15 | 32.55 |
| 实施例16 | 31.63 |
| 实施例17 | 30.17 |
| 实施例18 | 30.96 |
| 实施例19 | 29.73 |
| 实施例20 | 27.52 |
| 实施例21 | 28.21 |
| 实施例22 | 26.48 |
| 实施例23 | 25.42 |
| 实施例24 | 25.53 |
| 实施例25 | 27.47 |
| 实施例26 | 28.65 |
| 实施例27 | 29.01 |
| 实施例28 | 26.63 |
| 实施例29 | 35.44 |
| 实施例30 | 40.11 |
| 实施例31 | 37.18 |
| 实施例32 | 36.67 |
| 对照组1 | 20.89 |
| 对照组2 | 25.23 |
| 空白组 | 1.10 |
从表2中的数据分析可知，相比于空白组、对照组1，本发明实施例1~实施例28制备的美容肽的透明质酸修饰物使用后受试者皮肤的MMV值增长率明显提升，表明采用美容肽修饰透明质酸获得其修饰物，能够有效增强修饰物的生物活性，其保湿性能以及抗皱能力得到明显提升；且实施例1的效果又好于对照组2的，表明采用本发明制备的美容肽的透明质酸修饰物的保湿能力明显好于两者组合使用的效果。实施例29和实施例32制备的美容肽的透明质酸修饰物的效果明显大于实施例1制备的，且实施例30的效果明显好于实施例29和实施例32的，表明采用丙炔酸乙酯和/或2-萘基丙炔酸酯作为缩合试剂制备美容肽的透明质酸修饰物，能够明显促进酰胺化反应的发生，并且有可能对产物组分结构产生一定的有益影响，使得制备的美容肽的透明质酸修饰物的保湿能力得到明显增强。实施例31的效果明显好于实施例29的，表明采用1,6己二醇二丙炔酸酯和丙炔酸乙酯复配使用，对产品保湿性能的增强效果更佳。
抗皱结果如表3所示：
表3 抗皱效果测试数据
| 样品 | 皮肤皱纹面积减少量/% |
| 实施例3 | 31.5 |
| 实施例4 | 34.3 |
| 实施例13 | 32.1 |
| 实施例17 | 33.0 |
| 实施例24 | 35.1 |
| 对照组3 | 5.9 |
| 对照组4 | 19.5 |
| 空白组 | 0.2 |
从表3中的数据分析可知，相比于空白组、对照组3，本发明实施例3~4、实施例13、实施例17以及实施例24制备的美容肽的透明质酸修饰物使用后受试者皮肤皱纹面积减少量明显提升，表明采用美容肽修饰透明质酸获得其修饰物，能够有效增强修饰物的生物活性，其保湿性能以及抗皱能力得到明显提升；且实施例3的效果又好于对照组4的，表明采用本发明制备的美容肽的透明质酸修饰物的祛皱能力明显好于两者组合使用的效果。
试验例3：
美白效果测定
用磷酸缓冲溶液（pH 6.5）配制浓度为1mmol/L的测试样品溶液。在比色杯中依次加入酶液（酪氨酸酶液）0.1mL。测试样品溶液0.1mL，再加入邻苯二酚（浓度0.2mol/L）2.8mL；实验设置2.8mL邻苯二酚（浓度0.3mol/L）中加入0.2mL双蒸馏水为对照（A）。于最大波长处扫描，记录30s处OD值（C）。最后对酪氨酸酶的抑制率按照下列式子计算：
抑制率=(A-C)/A×100%
上述酪氨酸酶液的制备：取4g丙酮粉加入80mL磷酸缓冲溶液（pH 6.5），-1℃下磁力搅拌匀浆40min，然后放入冷冻高速离心机中，-1℃、12000r/min离心40min，取上清液即为酪氨酸酶液。
对实施例24、实施例33~35、对比例1~2制备的H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物以及肌肽进行上述测试，结果如表4所示：
表4 美白性能测试结果
| 样品 | 抑制率（%） |
| 实施例24 | 36.47 |
| 实施例33 | 44.83 |
| 实施例34 | 50.16 |
| 实施例35 | 34.92 |
| 对比例1 | 24.35 |
| 对比例2 | 25.34 |
| 肌肽 | 21.38 |
从表4中的数据分析可知，实施例24制备的H-β-Ala-His-OH美容肽的透明质酸修饰物对酪氨酸酶的抑制率明显好于肌肽的，并且明显好于对比例1~2的，表明采用肌肽修饰透明质酸，制备的产物表现出更佳的酪氨酸酶抑制能力，美白效果更佳。并且在本实施例限定的美容肽与透明质酸的质量比范围内，才具有明显的美白能力增强作用。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (3)
1.一种美容肽的透明质酸修饰物的制备方法，包括：称取美容肽用偶联溶剂溶解，加入透明质酸钠、缩合试剂，冰浴条件下缓慢加入反应碱，投料结束后控温反应3~5h，用水稀释后经过柱层析或透析膜得到透明质酸修饰物；
其中，所述透明质酸钠的结构式如式I所示：
I，式中n为2；
所述美容肽为六肽-1，六肽-1为H-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2；
所述缩合试剂为丙炔酸乙酯和/或2-萘基丙炔酸酯，或，所述缩合试剂为1,6己二醇二丙炔酸酯和丙炔酸乙酯。
2.权利要求1所述制备方法获得的美容肽的透明质酸修饰物。
3.权利要求2所述的美容肽的透明质酸修饰物在制备化妆品或护肤品中的用途。
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