CN117025699A - 一种拉罗替尼关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，所述拉罗替尼关键中间体的合成路径如下：所述化合物1和化合物2在三氯化铝和二氯亚砜参与作用下室温反应16小时后，加入三氟乙酸以定量产率得到化合物3，最后在胺化加氢酶的条件下生成化合物4；其中化合物4为拉罗替尼关键中间体，即(R)‑2‑(2,5－二氟苯基)吡咯烷。本发明通过采用化学法和生物法相结合，优先用化学法合成关键化合物3，并在ERED加氢酶作用下生成单手性化合物－(R)‑2‑(2,5－二氟苯基)吡咯烷，ee值大于98％。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体为一种拉罗替尼关键中间体的合成方法。
背景技术
拉罗替尼是一种原肌球蛋白受体激酶抑制剂，由loxooncology生物科技公司和德国拜耳公司共同研发的，并于2018年11月26日获美国食品药品监督管理局批准上市，这种新型口服小分子药物属于高选择性和广谱的原肌球蛋白受体激酶抑制剂，主要用于治疗具有耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳或无替代治疗方案的神经营养性酪氨酸激酶受体(NeurotrophinTyrosineReceptorKinase,NTRK)基因融合的儿童和成人实体瘤患者。
(1)目前国内外关于合成(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷的研究较多，2019年Speed课题组报道了以2-溴-1,4－二氟苯和N-BOC-2-吡咯烷酮为原料，在正丁基锂的醚溶液中反应，在用三氟乙酸处理所得产物生成关键中间体3，最后在特定的手性催化剂下加氢得到(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷，具体合成路径如下：
该方法用到危险化合物正丁基锂，需要在-78℃环境下反应，存在安全隐患和耗能严重的问题，
[DOI:10.1021/jacs.9b07293,J.Am.Chem.Soc.2019,141,14083-14088.]；
(2)2020年，Yin课题组同样报道了以2-溴-1,4－二氟苯和N-BOC-2-吡咯烷酮为原料在异丙基氯化镁的酸溶液中反应，得到关键中间体3，最后用铑/TFE催化体系加氢生成(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷，具体合成路线如下：
该方法亦用到水敏感化合物异丙基氯化镁，规模化生产困难，且其最后一步需要用到贵金属铑和特制配体TFE，成本高、不廉价；
[DOI:10.1021/acs.orglett.0c00669,Org.Lett.2020,22,2707-2713.]；
(3)2021年，Ye课题组同样报道了以2-溴-1,4－二氟苯和N-BOC-2-吡咯烷酮为原料在镁、氯化铝的四氢呋喃溶液中反应，在用浓盐酸处理所得产物生成关键中间体3，最后用硼氢化钠加氢得到2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷外消旋混合物，再分离出R构型异构体，具体合成路线如下：
该方法最后一步得到外消旋混合物，分离难度大且实际需求产物的产率大大降低了，[DOI:10.1002/chir.23366,Chirality.2021,33,931-937.]。
现有的拉罗替尼关键中间体存在的缺陷是：
1、专利文件JP2023502445A中，主要考虑在生产制备时增加吡咯烷衍生物的作用，并没有考虑到现有的拉罗替尼关键中间体在制备时纯度较低的问题；
2、专利文件CN111393347B中，主要考虑如何提高制备拉罗替尼关键中间体的便捷性，提高收率，并没有考虑到现有的拉罗替尼关键中间体在合成时反应溶剂不便于回收的问题；
3、专利文件CN111362854A中，主要考虑如何使合成拉罗替尼关键中间体的反应条件温和，并没有考虑到现有的拉罗替尼关键中间体在合成时产量较低的问题；
4、专利文件CN104672121B中，主要考虑如何提高合成拉罗替尼关键中间体的收率，并没有考虑到现有的拉罗替尼关键中间体在合成时反应溶剂的不同会影响成品收率的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，所述拉罗替尼关键中间体的合成路径如下：
所述化合物1和化合物2在三氯化铝和二氯亚砜参与作用下室温反应16小时后，加入三氟乙酸以定量产率得到化合物3，最后在胺化加氢酶的条件下生成化合物4；
其中化合物4为拉罗替尼关键中间体，即(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷。
优选的，所述拉罗替尼关键中间体的合成包括：化合物1为4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，化合物2为4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，反应溶剂、化学试剂、催化剂、水、无水硫酸钠和乙酸乙酯，原料均从安耐吉直接购买，未经进一步处理，直接参与反应。
优选的，所述利用化合物1和化合物2合成化合物3所用到的反应溶剂为DCM(100mL)。
优选的，利用化合物1和化合物2合成化合物3所用到的化学试剂为二氯亚砜(5mL)、无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)、三氟乙酸(10mL)、二氯甲烷(300mL)、氯化铵饱和溶液(6mL)、锌粉(2.0g，31.3mmol)、氯化钠溶液(2×15mL)、碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)和氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)中的一种或多种。
优选的，所述化合物4在合成时所用到的反应溶剂为DMSO(50mL)和EtOH(20ml)中的一种或多种。
优选的，所述化合物4在合成时所用到的催化剂为ERED加氢酶(3.60g)。
优选的，所述拉罗替尼关键中间体的合成方法如下：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.5—1小时；
步骤二：室温搅拌0.5—1小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌1.8—2.2小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌5—8小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17—17.2g，收率：93％—96％，纯度97％—99.2％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌2.5—4小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17—17.2g，收率：93％—95％，纯度：98％—99.3％)。
优选的，在所述步骤六和步骤九中：
收率＝目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量×100％＝生成目产物的原料量/原料进料量×100％；
对映体过剩率用来表示一种手性化合物的光学纯度，其中对映体过剩率计算公式如下：
ee＝([R]-[S]/[R]+[S])*100％。
优选的，在所述步骤一、步骤二、步骤四和步骤六中：
使用的反应溶剂和化学试剂能够用氯化铵饱和溶液(6mL)、锌粉(2.0g，31.3mmol)、氯化钠溶液(2×15mL)、碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)、DMSO(50mL)和氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)替换。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明的拉罗替尼关键中间体在合成时采用化学法和生物法相结合，优先用化学法合成关键化合物3，然后在ERED加氢酶的作用下生成单手性化合物：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷，ee值大于98％，从而提高拉罗替尼关键中间体的纯度。
2、本发明的拉罗替尼关键中间体在合成时采用EtOH为溶剂，提高合成时原料的溶解性，且还能够提高化合物3和反应溶剂之间的反应程度，区别于DMSO溶剂，采用EtOH为溶剂能够提高溶剂回收的便捷性，降低对环境的污染。
3、本发明拉罗替尼关键中间体在合成时采用烯还原酶(ERED)加氢酶来催化不对称的自由基环化，从而提高拉罗替尼关键中间体的产量。
4、本发明拉罗替尼关键中间体在合成时，通过添加不同的化学试剂来作为反应溶剂，试验相同的原料，不同的反应溶剂是否对得到的拉罗替尼关键中间体的收率存在影响，降低规模化生产困难的问题，提供更加经济简便的合成方法。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供的一种实施例：一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，包括拉罗替尼关键中间体的合成路径如下：
化合物1和化合物2在三氯化铝和二氯亚砜参与作用下室温反应16小时后，加入三氟乙酸以定量产率得到化合物3，最后在胺化加氢酶的条件下生成化合物4；
其中化合物4为拉罗替尼关键中间体，即(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷。
拉罗替尼关键中间体的合成包括：化合物1为4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，化合物2为4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，反应溶剂、化学试剂、催化剂、水、无水硫酸钠和乙酸乙酯，原料均从安耐吉直接购买，未经进一步处理，直接参与反应。
利用化合物1和化合物2合成化合物3所用到的反应溶剂为DCM(100mL)。
利用化合物1和化合物2合成化合物3所用到的化学试剂为二氯亚砜(5mL)、无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)、三氟乙酸(10mL)、二氯甲烷(300mL)、氯化铵饱和溶液(6mL)、锌粉(2.0g，31.3mmol)、氯化钠溶液(2×15mL)、碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)和氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)中的一种或多种。
化合物4在合成时所用到的反应溶剂为DMSO(50mL)和EtOH(20ml)中的一种或多种。
化合物4在合成时所用到的催化剂为ERED加氢酶(3.60g)。
拉罗替尼关键中间体的合成方法如下：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.5—1小时；
步骤二：室温搅拌0.5—1小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌1.8—2.2小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌5—8小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17—17.2g，收率：93％—96％，纯度97％—99.2％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌2.5—4小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17—17.2g，收率：93％—95％，纯度：98％—99.3％)。
在步骤六和步骤九中：
收率＝目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量×100％＝生成目产物的原料量/原料进料量×100％；
对映体过剩率用来表示一种手性化合物的光学纯度，其中对映体过剩率计算公式如下：
ee＝([R]-[S]/[R]+[S])*100％。
在步骤一、步骤二、步骤四和步骤六中：
使用的反应溶剂和化学试剂能够用氯化铵饱和溶液(6mL)、锌粉(2.0g，31.3mmol)、氯化钠溶液(2×15mL)、碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)、DMSO(50mL)和氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)替换。
实施例一：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.5小时；
步骤二：室温搅拌0.5小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌2小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌6小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17.2g，收率：95％，纯度99％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.63(d,J＝2.5Hz,1H)，7.05-6.99(m,2H)，3.98(t,J＝7.5,2H)，2.93(q,J＝7.8Hz,2H)，1.99(q,J＝7.9Hz,2H)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌3小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(17.2g，收率：94％，纯度：99.1％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.22(d,J＝3.0Hz,1H)，6.92-6.83(m,2H)，4.35(t,J＝7.6Hz,1H)，3.14-3.11(m,1H)，3.04-2.98(m,1H)，2.25-2.17(m,1H)，2.12(s,1H)，1.90-1.78(m,2H)，1.63-1.56(m,1H)。
实施例二：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(1g)，乙醇(10ml)、氯化铵饱和水溶液(5ml)，室温搅拌0.5小时；
步骤二：室温搅拌0.5小时后，加入化合物1和锌粉(1.94g,17.38mmol)，在氮气的保护下，室温搅拌反应3h(TLC监测)；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，进行抽滤操作，滤饼用二氯甲烷(3×3ml)洗涤，并收集有机相；
步骤四：步骤三中收集的有机相用饱和氯化钠溶液(2×15ml)洗涤；
步骤五：无水MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂得到拉罗替尼关键中间体(0.86g，收率93.70％)。
实施例三：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(1.69g，4.9mmol)，二氯亚砜(5mL)；
步骤二：接着在氮气的保护下，于5℃下将化合物2(1.69g，4.9mmol)与碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)溶于20mL乙醇溶剂中，加入氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)，室温反应2h(TLC监测)；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：萃取步骤三中得到的滤液；
步骤五：使用无水硫酸镁干燥步骤四中得到的滤液，经过滤减压后除去溶剂得到拉罗替尼关键中间体(2.12g，收率90.80％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:8.16～8.15(m，2H)，7.10～7.06(m，4H)，6.96～6.93(m，2H)，6.75～6.74(m，2H)，5.98～5.96(m，1H)，5.36～5.35(m，1H)，3.99～3.98(m，1H)，3.82～3.80(m，1H)，2.52～2.50(m，1H)，2.12～2.10(m，3H)，1.72～1.71(m，1H)。
实施例四：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.6小时；
步骤二：室温搅拌0.6小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌1.8小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌5小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17.1g，收率：93.7％，纯度98％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌2.7小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17.1g，收率：93.5％，纯度：98.3％)。
实施例五：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.7小时；
步骤二：室温搅拌0.7小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌1.9小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌5.5小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17.17g，收率：94％，纯度98.6％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌3.2小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17.17g，收率：93.89％，纯度：99.05％)。
实施例六：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.8小时；
步骤二：室温搅拌0.8小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌2.1小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌6.5小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17.17g，收率：94％，纯度98.6％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌3.5小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17.17g，收率：93.87％，纯度：99.06％)。
实施例七：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.9小时；
步骤二：室温搅拌0.9小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌2.2小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌7.3小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17.1g，收率：93.7％，纯度98％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌3.8小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17.1g，收率：93.7％，纯度：98.32％)。
实施例八：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.5小时；
步骤二：室温搅拌0.5小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌2小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌6小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17.2g，收率：95％，纯度99％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.63(d,J＝2.5Hz,1H)，7.05-6.99(m,2H)，3.98(t,J＝7.5,2H)，2.93(q,J＝7.8Hz,2H)，1.99(q,J＝7.9Hz,2H)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，DMSO(50ml)，室温搅拌3小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17.2g，收率：96％，纯度：94.32％)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (9)
1.一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：所述拉罗替尼关键中间体的合成路径如下：
所述化合物1和化合物2在三氯化铝和二氯亚砜参与作用下室温反应16小时后，加入三氟乙酸以定量产率得到化合物3，最后在胺化加氢酶的条件下生成化合物4；
其中化合物4为拉罗替尼关键中间体，即(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷。
2.根据权利要求1所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：所述拉罗替尼关键中间体的合成包括：化合物1为4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，化合物2为4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，反应溶剂、化学试剂、催化剂、水、无水硫酸钠和乙酸乙酯，原料均从安耐吉直接购买，未经进一步处理，直接参与反应。
3.根据权利要求2所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：所述利用化合物1和化合物2合成化合物3所用到的反应溶剂为DCM(100mL)。
4.根据权利要求2所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：利用化合物1和化合物2合成化合物3所用到的化学试剂为二氯亚砜(5mL)、无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)、三氟乙酸(10mL)、二氯甲烷(300mL)、氯化铵饱和溶液(6mL)、锌粉(2.0g，31.3mmol)、氯化钠溶液(2×15mL)、碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)和氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物4在合成时所用到的反应溶剂为DMSO(50mL)和EtOH(20ml)中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物4在合成时所用到的催化剂为ERED加氢酶(3.60g)。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：所述拉罗替尼关键中间体的合成方法如下：
步骤一：在250mL三口烧瓶中依次加入化合物2，4-(BOC-氨基)-丁酸(20.3g，0.1mol)，DCM(100mL)，二氯亚砜(5mL)，室温搅拌0.5—1小时；
步骤二：室温搅拌0.5—1小时后，加入化合物1,4－二氟苯(11.4g，0.1mol)，并往三口烧瓶中添加无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)继续搅拌1.8—2.2小时；
步骤三：当步骤二中的混合液体反应完成后，使用过滤器过滤混合液体，并收集滤液；
步骤四：往步骤三中得到的滤液中加入三氟乙酸(10mL)继续搅拌5—8小时；
步骤五：当步骤四中的溶液反应完成后，往反应液中加入二氯甲烷(300mL)，水洗数次，并收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物3的粗产物；
步骤六：将步骤五中得到的粗产物分散在乙酸乙酯中，重结晶得到固体产物—化合物3(17—17.2g，收率：93％—96％，纯度97％—99.2％)；
步骤七：将步骤六中合成的化合物3(18.1g,0.1mol)放入在250mL单口烧瓶中，ERED加氢酶(3.60g)，室温搅拌2.5—4小时；
步骤八：将步骤七中得到的反应液分散到水中，然后使用过滤器过滤并收集滤渣，得到化合物4的粗产物；
步骤九：将步骤八中所得粗产物分散到20毫升的乙醇中，再次过滤并用少量乙醇洗涤，得到白色产物—化合物4：(R)-2-(2,5－二氟苯基)吡咯烷(17—17.2g，收率：93％—95％，纯度：98％—99.3％)。
8.根据权利要求7所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：在所述步骤六和步骤九中：
收率＝目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量×100％＝生成目产物的原料量/原料进料量×100％；
对映体过剩率用来表示一种手性化合物的光学纯度，其中对映体过剩率计算公式如下：
ee＝([R]-[S]/[R]+[S])*100％。
9.根据权利要求7所述的一种拉罗替尼关键中间体的合成方法，其特征在于：在所述步骤一、步骤二、步骤四和步骤六中：
使用的反应溶剂和化学试剂能够用氯化铵饱和溶液(6mL)、锌粉(2.0g，31.3mmol)、氯化钠溶液(2×15mL)、碳酸钾水溶液(1.39g，10.1mmol)、DMSO(50mL)和氯甲酸苯酯(0.834g，5.3mmol)替换。
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