CN117007817A - 一种难治性高血压特征蛋白标志物群及其筛查方法和应用 - Google Patents

一种难治性高血压特征蛋白标志物群及其筛查方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种难治性高血压特征蛋白标志物群筛查方法，并公开了一种难治性高血压特征蛋白标志物群，包括COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、或vWF 7个蛋白任意组合。本发明公开的蛋白标志物群可在制备识别难治性高血压的检测试剂盒和/或芯片中的应用，并可制备试剂盒和/或芯片相关产品。本发明在相关领域的应用有利于难治性高血压的诊断及判断预后，为难治性高血压的精准治疗提供强有力的支撑。

Description

一种难治性高血压特征蛋白标志物群及其筛查方法和应用
技术领域
本发明涉及医学诊断领域，具体涉及一种难治性高血压特征蛋白标志物群及其筛查方法和应用。
背景技术
难治性高血压(RH)是一种严重影响人们身体健康的特殊高血压类型。RH是由多种遗传与环境因素共同作用引起的复杂性疾病，已成为当下困扰高血压防治的“顽疾”。一项基于社区的流行病学调查显示，我国35～75岁人群高血压患病率为44.7％。RH作为高血压的一种严重类型，国外报道显示RH发病率约为10％。RH的病因众多，多由肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的过度活跃、内皮功能障碍和容量超负荷诱发。与血压控制良好的患者相比，RH患者出现靶器官损害的概率明显增加，其中肾功能受损是最常发生的表现之一。若高血压长期持续存在，会诱发肾小动脉的结构改变，肾脏自我调节功能受限，出现血清肌酐、尿素氮以及尿蛋白等临床指标异常。但对于寻找RH生物标志物，探索RH与靶器官损害的相关性，仍然欠缺基于人体样本的高通量数据挖掘。
发明内容
为解决以上技术上的不足，本发明提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群及其筛查方法和应用。
蛋白质组学是对一个细胞、组织、器官或机体内基因表达的全部蛋白质及其活动规律进行研究。蛋白质组位于基因组和转录组的下游，对其进行分析可以识别出DNA和RNA翻译过程中因翻译后修饰、机体生物系统活性及功能改变而导致的差异蛋白质，从而发现蛋白质与疾病之间的联系。本发明利用蛋白质组学建立一种难治性高血压特征蛋白标志物群筛选方法，筛选到了特异性的难治性高血压特征蛋白标志物群，弥补临床上基于血压筛查方法的不足，同时可以作为辅助手段结合临床其他检查结果进行进一步临床决策，实现早发现、早诊断和早治疗。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群筛查方法，包括以下步骤：
(1)样本采集
招募10名难治性高血压住院患者，设为RH组，另外招募同时期10名健康人，设为N组；收集RH组和N组试验参与者的人口学信息；并在清晨空腹状态下采集血液标本，用于蛋白质组学检验以及血常规、生化、甲状腺功能化验；采集尿液、粪便标本用于尿常规和大便常规；
(2)蛋白质组学检验
对血液标本进行预处理，去除干扰物质，并进行蛋白质消化、肽段纯化等步骤进行样品准备用于质谱分析；使用数据非依赖性的扫描模式依据质荷比采集所有母离子的碎片，进行离子信息进行蛋白定性和定量；同时使用数据依赖性的扫描模式进行全扫描采集母离子信号生成一级谱图，二级质谱依次选择一级谱图中信号强度排序为top10/20/40的峰进行碎裂并采集对应的子离子信息；
对DDA扫描方式得到的下机谱图Raw文件，通过Proteome Discoverer进行搜库解谱，将谱图信息转化为蛋白质信息，同时进行DDA数据质控，将质控后的数据导入Spectronaut构建出一个真实的谱图库DDAlibrary；另一方面，通过Spectronaut将DDA扫描方式得到的下机谱图Raw文件比对到DDAlibrary进行蛋白鉴定；
(3)蛋白质筛选
以质谱分析鉴定到的所有蛋白表达量为数据，利用单因素方差分析对样本进行多组比较，经BH矫正，以P值0.05为阈值，对蛋白进行差异表达的筛选，对得到的蛋白按样本间的表达量进行分类。
(4)蛋白质功能注释
以R(4.2.2)中的org.Hs.eg.db包(3.10.0)进行蛋白注释，使用clusterProfiler包(3.14.3)进行KEGG富集分析，采用超几何分布，设置Q<0.05为显著富集通路；同时将使用Metasacpe进行GO条目富集；
(5)建立蛋白质相互作用网络
将RH差异表达蛋白输入STRING其中的智人数据库，建立蛋白质相互作用网络，用于分析RH差异表达蛋白间等相互作用。
(6)WGCNA分析
使用WGCNA分析不同患者之间的蛋白表达模式，鉴定高度协同的蛋白集合。根据分析患者化验结果中白细胞、促甲状腺激素、游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰胺转肽酶等指标与差异蛋白关联规则，对蛋白进行功能划分，从而验证各个潜在生物标志物的调控方向，本发明使用R(4.2.2)中的WGCNA(1.72-1)包实现；(7)统计学分析
采用R(4.2.2)分析数据；对于连续性数据若同时满足正态性和方差齐性，应用独立样本t检验比较两组数据之间的差异，否则采用非参数检验。对于二分类变量，采用卡方检验；以P<0.05为统计学差异。
本发明提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群，包括COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、或vWF 7个蛋白任意组合。
优选的，本发明提供的一种难治性高血压特征蛋白标志物群，包括COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、和vWF 7个蛋白。
本发明提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群在制备识别难治性高血压的检测试剂盒和/或芯片中的应用。
本发明提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群在制备识别难治性高血压检测试剂盒和/或芯片中应用的产品，其特征在于，所述产品包括检测所述生物标志物表达水平的试剂。
优选的，所述试剂包括检测引物和/或探针。
优选的，所述产品是试剂盒或基因芯片。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群筛查方法，并提供了一种难治性高血压特征蛋白标志物群，包括COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、或vWF 7个蛋白任意组合。本发明提供的蛋白标志物群可在制备识别难治性高血压的检测试剂盒和/或芯片中的应用，并可制备试剂盒和/或芯片相关产品。本发明有利于难治性高血压的诊断及判断预后，为难治性高血压的精准治疗提供强有力的支撑。
附图说明
图1是RH.vs.N差异蛋白分析火山图。
图2是RH.vs.N差异蛋白PPIN网络图。
图3是KEGG显著通路气泡图。
图4是GO通路关联网络。
图5是软阈值分布，其中a是R2对应的软阈值；b是蛋白邻接系数对应的软阈值。
图6是通过基因邻接系数层次聚类构建的基因树状图。
图7是表达蛋白模块与RH临床特征的关系。
具体实施方式
实施例1一种难治性高血压特征蛋白标志物群筛选方法
1.1样本采集
招募10名2022年1月至2022年12月就诊于山东中医药大学附属医院、济南市第五人民医院的难治性高血压住院患者，设为RH组，另外招募同时期10名健康人，设为N组。本发明已获得山东中医药大学附属医院伦理委员会批准，批准文号：(2021)伦审第(035)号。
1.1.1诊断标准
2018年美国心脏协会(AHA)对于RH定义为同时使用3种降压药物，包括长效钙通道阻滞剂(CCB)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和利尿剂，所有药物以最大剂量/最大耐受剂量，并按适当的频率给药，准确测定血压但仍高于目标值或使用超过4种降压药物才能达到目标值，不包括白大衣高血压或服药依从性差的患者。
1.1.2纳入标准
(1)年龄大于等于18岁，小于等于70岁；
(2)符合上述诊断标准，且出院诊断中有明确诊断；
(3)电子病历数据完整。
(4)患者签署知情同意书，并同意捐献血样。
1.1.3排除标准
(1)患有继发性高血压；
(2)合并严重心脑血管疾病、恶性肿瘤、严重造血系统、呼吸系统、消化系统、感染性疾病和精神疾病患者；
(3)妊娠期或哺乳期妇女。
1.1.4临床资料采集
收集RH组和N组试验参与者的人口学信息；并在清晨空腹状态下采集血液标本，用于蛋白质组学检验以及血常规、生化、甲状腺功能化验；采集尿液、粪便标本用于尿常规和大便常规。
1.2蛋白质组学检验
对血液标本进行预处理，去除干扰物质，并进行蛋白质消化、肽段纯化等步骤进行样品准备用于质谱分析；本发明使用数据非依赖性的扫描模式(Data-independentacquisition,DIA)依据质荷比(m/z)采集所有母离子的碎片，进行离子信息进行蛋白定性和定量。同时使用数据依赖性的扫描模式(Data-dependent acquisition,DDA)进行全扫描采集母离子信号生成一级谱图，二级质谱依次选择一级谱图中信号强度排序为top10/20/40的峰进行碎裂并采集对应的子离子信息。
对DDA扫描方式得到的下机谱图Raw文件，通过Proteome Discoverer进行搜库解谱，将谱图信息转化为蛋白质信息，同时进行DDA数据质控，将质控后的数据导入Spectronaut构建出一个真实的谱图库DDAlibrary。另一方面，通过Spectronaut将DDA扫描方式得到的下机谱图Raw文件比对到DDAlibrary进行蛋白鉴定。
1.3蛋白质筛选
以质谱分析鉴定到的所有蛋白表达量为数据，利用单因素方差分析对样本进行多组比较，经BH矫正，以P值0.05为阈值，对蛋白进行差异表达的筛选，对得到的蛋白按样本间的表达量进行分类。
1.4蛋白质功能注释
本发明以R(4.2.2)中的org.Hs.eg.db包(3.10.0)进行蛋白注释，使用clusterProfiler包(3.14.3)进行KEGG富集分析，采用超几何分布，设置Q<0.05为显著富集通路；同时将使用Metasacpe(https://metascape.org/)进行GO条目富集。
1.5建立蛋白质相互作用网络
STRING(https://cn.string-db.org/)是一个包含网络加权的蛋白质-蛋白质相互作用数据库，集成了包括实验数据、算法预测和文献挖掘在内的多种数据源。将RH差异表达蛋白输入其中的智人数据库，建立蛋白质相互作用网络(protein-protein interactionnetwork，PPIN)，用于分析RH差异表达蛋白间等相互作用。
1.6WGCNA分析
加权基因共表达网络分析(weighted correlation network analysis，WGCNA)是一种能够发现具有较高生物学意义的共表达蛋白模块并探索基因网络与疾病之间关系的算法。为了进一步挖掘RH的潜在生物标志物，分析其与患者临床特征内在关联特征，我们使用WGCNA分析不同患者之间的蛋白表达模式，鉴定高度协同的蛋白集合。根据分析患者化验结果中白细胞、促甲状腺激素、游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰胺转肽酶等指标与差异蛋白关联规则，对蛋白进行功能划分，从而验证各个潜在生物标志物的调控方向，本发明使用R(4.2.2)中的WGCNA(1.72-1)包实现。
1.7统计学分析
采用R(4.2.2)分析数据。对于连续性数据若同时满足正态性和方差齐性，应用独立样本t检验比较两组数据之间的差异，否则采用非参数检验。对于二分类变量，采用卡方检验。以P<0.05为统计学差异。
实施例2难治性高血压特征蛋白标志物群筛选结果分析
2.1患者特征
RH组中男性6例，女性4例，平均年龄66.00±13.17岁。健康组中男3例，女7例，平均年龄35.70±3.50岁。两组受试者性别分布、年龄、病程相比无差异(P＝0.766，P＝0.159)，具有可比性。
2.2差异蛋白筛选
根据RH组与N组蛋白的表达量，进行差异表达蛋白筛选，质谱分析结果得到206个差异蛋白。其中主要上调蛋白包括D6RF86、D9IWP9、L8E853、P02675、P02753、P04275等63个。主要下调蛋白包括、A0A0X9T7V9、A0A0X9UWK7、A0A0X9V9B3、A0A109PSY4、A0A120HG44等143个。图1显示通过火山图绘制两组样品中差异蛋白表达水平。
为了分析206个差异蛋白之间的相互作用，以及各差异蛋白之间在基因融合、共同表达等方面均相互联系和作用。本发明使用STRING数据库的蛋白融合关联算法，识别同源蛋白，循环计算蛋白间的关联系数，发现蛋白的功能聚集，并以信息论算法衡量蛋白节点的互作信息，保留置信度≥0.9的节点，如图2所示得到包含60个核心蛋白，含有318条边的PPIN。
2.3通路富集分析
STRING获得了包含60个核心蛋白，为了深入分析蛋白质在生物过程中的参与，本发明将60个核心蛋白进行KEGG和GO分析。KEGG分析将帮助我们揭示蛋白质在特定信号传导通路中的角色，为发现潜在生物标志物，解释相关生物过程提供线索。GO分析将提供更广泛的功能注释，帮助我们确定蛋白质在细胞组分、分子功能和生物过程中的参与程度。如表1和图3所示，KEGG富集共发现20条显著通路，结合GO条目富集发现RH与19种生物学过程密切相关，如图4所示。在GO条目网络中，细胞因子、细胞代谢、生长因子等生物过程形成多个网络社团，与RH的生物标志物密切相关。
表1 20条KEGG显著通路
2.4基于临床信息和WGCNA算法的RH标志物分析
为了验证60个核心差异蛋白作为临床潜在生物标志的价值，本发明使用WGCNA算法，利用了系统生物学的思想寻找蛋白之间表达的相似性，将表达高度相关的蛋白进行模块划分，发现与RH临床指标相关的关键模块，识别关键调控蛋白。
在WGCNA分析中，根据连接度选择合适的阈值，使用最小模块值为8来定义邻接矩阵(图5a)；基因邻接系数层次聚类构建的基因树状图见(图5b)。随后将拓扑矩阵使用相异度对基因进行聚类，并使用动态剪切法将聚类树分割成不同的模块(图6)；每个蛋白模块都有一个独特的颜色标签来显示平均连接度。将聚类模块与样本的性状(如白细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶等)相关联，以R＞0.4为筛选条件，发现MElightcyan、MEpurple、MEgrey模块为重点，见图7。
其中MElightcyan包含CSF1R、ITGA2B等30个蛋白；MEpurple包含VWF、THBS1等23个蛋白，MEgrey模块包含PDGFB、HSPG2、COL6A3。此系列蛋白与RH高度相关，且在模块中具有高连接度，为相互作用网络中的枢纽蛋白，与RH患者的肾脏功能异常明显相关。同时结合与PI3K-AKT、HIF-1等关键信号通路富集情况，最终筛选出COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、和vWF 7个核心差异蛋白，可作为RH潜在生物标志物。
以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。

Claims (7)

1.一种难治性高血压特征蛋白标志物群筛查方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)样本采集
招募10名难治性高血压住院患者，设为RH组，另外招募同时期10名健康人，设为N组；收集RH组和N组试验参与者的人口学信息；并在清晨空腹状态下采集血液标本，用于蛋白质组学检验以及血常规、生化、甲状腺功能化验；采集尿液、粪便标本用于尿常规和大便常规；
(2)蛋白质组学检验
对血液标本进行预处理，去除干扰物质，并进行蛋白质消化、肽段纯化等步骤进行样品准备用于质谱分析；使用数据非依赖性的扫描模式依据质荷比采集所有母离子的碎片，进行离子信息进行蛋白定性和定量；同时使用数据依赖性的扫描模式进行全扫描采集母离子信号生成一级谱图，二级质谱依次选择一级谱图中信号强度排序为top10/20/40的峰进行碎裂并采集对应的子离子信息；
对DDA扫描方式得到的下机谱图Raw文件，通过Proteome Discoverer进行搜库解谱，将谱图信息转化为蛋白质信息，同时进行DDA数据质控，将质控后的数据导入Spectronaut构建出一个真实的谱图库DDA library；另一方面，通过Spectronaut将DDA扫描方式得到的下机谱图Raw文件比对到DDA library进行蛋白鉴定；
(3)蛋白质筛选
以质谱分析鉴定到的所有蛋白表达量为数据，利用单因素方差分析对样本进行多组比较，经BH矫正，以P值0.05为阈值，对蛋白进行差异表达的筛选，对得到的蛋白按样本间的表达量进行分类。
(4)蛋白质功能注释
以R(4.2.2)中的org.Hs.eg.db包(3.10.0)进行蛋白注释，使用clusterProfiler包(3.14.3)进行KEGG富集分析，采用超几何分布，设置Q<0.05为显著富集通路；同时将使用Metasacpe进行GO条目富集；
(5)建立蛋白质相互作用网络
将RH差异表达蛋白输入STRING其中的智人数据库，建立蛋白质相互作用网络，用于分析RH差异表达蛋白间等相互作用。
(6)WGCNA分析
使用WGCNA分析不同患者之间的蛋白表达模式，鉴定高度协同的蛋白集合。根据分析患者化验结果中白细胞、促甲状腺激素、游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰胺转肽酶等指标与差异蛋白关联规则，对蛋白进行功能划分，从而验证各个潜在生物标志物的调控方向，本发明使用R(4.2.2)中的WGCNA(1.72-1)包实现；
(7)统计学分析
采用R(4.2.2)分析数据；对于连续性数据若同时满足正态性和方差齐性，应用独立样本t检验比较两组数据之间的差异，否则采用非参数检验。对于二分类变量，采用卡方检验；以P<0.05为统计学差异。
2.一种难治性高血压特征蛋白标志物群，其特征在于包括COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、或vWF 7个蛋白任意组合。
3.根据权利要求2所述的一种难治性高血压特征蛋白标志物群，其特征在于包括COL6A3、CSF1R、HSPG2、ITGA2、PDGFB、THBS1、和vWF7个蛋白。
4.根据权利要求2所述的一种难治性高血压特征蛋白标志物群在制备识别难治性高血压的检测试剂盒和/或芯片中的应用。
5.根据权利要求5所述的一种难治性高血压特征蛋白标志物群在制备识别难治性高血压检测试剂盒和/或芯片中应用的产品，其特征在于，所述产品包括检测所述生物标志物表达水平的试剂。
6.根据权利要求5所述应用的产品，其特征在于，所述试剂包括检测引物和/或探针。
7.根据权利要求5所述应用的产品，其特征在于，所述产品是试剂盒或基因芯片。
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