CN117003755A - 吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途 - Google Patents

吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117003755A
CN117003755A CN202210474499.4A CN202210474499A CN117003755A CN 117003755 A CN117003755 A CN 117003755A CN 202210474499 A CN202210474499 A CN 202210474499A CN 117003755 A CN117003755 A CN 117003755A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
hydrogen
compound
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210474499.4A
Other languages
English (en)
Inventor
段公平
张兴民
李敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Broadenbio Co Ltd
Original Assignee
Broadenbio Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Broadenbio Co Ltd filed Critical Broadenbio Co Ltd
Priority to CN202210474499.4A priority Critical patent/CN117003755A/zh
Publication of CN117003755A publication Critical patent/CN117003755A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请提供了如式(I)所示的化合物、含该化合物的药物组合物及其用途。本申请的式(I)化合物，具有抑制HPK1活性的作用。

Description

吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途
技术领域
本申请涉及吡唑并哒嗪酮衍生物，具体为一种具有HPK1抑制活性的吡唑并哒嗪酮衍生物。
背景技术
造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初由造血祖细胞克隆得到(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264；Keifer,F.等,The EMBO Journal 1996；15:7013-7025)，属于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4，MAP4K)家族。HPK1集中分布于淋巴器官或淋巴组织，如骨髓、淋巴结、胸腺等，且主要在免疫细胞(T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞等)中表达(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264)。这使得HPK1的免疫调节作用备受关注。
研究表明，HPK1是T细胞受体(TCR)信号通路的负调节蛋白。TCR信号引起HPK1的激活，并与SLP-76蛋白结合(Lasserre,R.等,J Cell Biol.2011；195:839-853；Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91)。激活的HPK1将磷酸化SLP-76的Ser376残基，促进SLP-76与14-3-3蛋白结合(Di Bartolo,V.等,J.Exp.Med.2007；204:681-691；Shui,J.等,NatureImmuno.2007；8:84-91)。SLP-76/14-3-3相互作用下调ERK信号和钙离子流，并引发SLP-76的泛素化和SLP-76复合物降解，阻断TCR激活通路，从而抑制T细胞功能(Lasserre,R.等,J.Cell Biol.2011；195:839-853)。
在体内实验中，HPK1敲除小鼠在抗原刺激下，T细胞功能增强，产生更多细胞因子，如IL-2和IFN-γ(Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91；Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194；Alzabin,S.等,Cancer Immunol.Immunother.2010；59:419-429)。进一步研究表明，HPK1对免疫细胞的负调控依赖于其激酶活性。与野生型相比，阻断HPK1激酶活性小鼠的CD8+T细胞功能增强，可以更快的清除慢性淋巴细胞性脑膜炎病毒，以及更好地抑制肿瘤生长(Hernandez,S.等,Cell Reports 2018；25:80-94)。在路易斯肺癌(LLC)模型中，转染HPK1-/-T细胞的小鼠表现出比野生型更强的抗肿瘤免疫反应(Sawasdikosol,S.等,Immunol.Res.2012；54:262-265)。类似的研究揭示了HPK1对B细胞(Sauer,K.等,J.Biol.Chem.2001；276:45207-45216；Tsuji,S.等,J.Exp.Med.2001；194:529-539；Wang,X.等,J.Biol.Chem.2012；287:34091-34100；S.等,PLos One,2010；5:e12468)、树突细胞(Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194)、NK细胞和Treg细胞的免疫抑制作用源于也其激酶活性(Liu,J.等,PLos One,2019；14:e0212670)。
临床研究发现，与健康对照组相比，系统性红斑狼疮(Zhang,Q.等,J.Autoimmun.,2011；37:180-189)和银屑病性关节炎(Stoeckman,A.K.等,Genes Immun.2006；7:583-591；Baltiwalla,F.M.等,Mol.Med.2005；11:21-29)病人的组织中HPK1水平显著下调，表明HPK1下调有助于增强自身免疫性反应。另一方面，在多种癌症中都观察到HPK1水平上调，例如急性粒细胞白血病(Chen-Deutsch,X.等,Leuk.Res.2012；36:884-888；Chen-Deutsch,X.等,Cell Cycle 2012；11:1364-1373)，膀胱尿路上皮癌(Wang.Y等,Mol.Med.Rep.2012；5:260-265)，乳腺外佩吉特氏病(Qian,Y等,Am J.Dermatopathol.2011；33:681-686)和结肠癌(Yang,H.S.等,Mol.Cell Biol.2006；26:1297-1306)。
因此，HPK1是治疗肿瘤和病毒性疾病的潜在靶标。开发HPK1激酶小分子抑制剂具有重要的临床前景。尽管已经公开了一些HPK1小分子抑制剂的专利申请，例如WO2018049191、WO2018049200、WO2018102366、WO2018183964、WO2019090198、WO2019206049、WO2019238067和WO2020092528等，但目前仍没有针对HPK1靶点的药物上市。因此开发具有良好活性的新型小分子HPK1抑制剂是目前的迫切需求。
发明内容
本申请提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
其中，
CyA选自未被取代或被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基或6元杂芳基；
R2选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷氧基，其中所述C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷氧基未被取代或独立被1、2或3个选自R21的取代基取代；
R21选自卤原子、羟基、C1-2烷氧基和氰基。
R3、R4和R5中至少有一个为氢，其余两个独立地选自氢、卤原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、氰基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、苯基和5～6元杂芳基未被取代或独立地被1、2或3个选自RG的取代基取代；
其中，
(一)当R5不为氢时；或者R5为氢，且R3不为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基时；或者R5为氢，且R3为C1-4烷基或C3-6环烷基，且R4不为氢时；
R1任选自：
1)卤原子、氰基和ORa1；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基和5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且所述5～7元脂杂环基通过该N原子与CyA选相连结；
3)分别与CyA的芳基或杂芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的C6-7脂环烃基或6～7元脂杂环基；
R11选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-ORa2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRe2C(＝O)NRa2Rb2、-NRa2S(＝O)2Rd2和-NRe2S(＝O)2NRa2Rb2；
2)未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～7元脂杂环基；
3)连接于R1的同一个原子的两个R11基团与它们共同连接的原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
4)分别连接于R1的同一单环上的两个相邻成环原子的两个R11基团相连接，并与所述的两个成环原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
5)R1的同一单环上的两个不相邻成环原子的两个R11基团相连接，并与所述单环的部分成环原子一起形成环状结构，相连的两个R11基团共同形成一个亚甲基；
R12选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rd3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；
2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4～7元脂杂环基；
3)连接于R11的同一个原子的两个R12基团与它们共同连接的原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代；
4)分别连接于R11的同一单环上的两个相邻成环原子的两个R12基团相连接，并与所述的两个成环原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代；
(二)当R3和R5同时为氢，且R4不为氢或氰基时，
R1选自：
1)5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2独立选自N或被A1取代的碳；
A环为5～6元杂芳基或4～6元脂杂环基；
B环为3～6元环烷基或4～6元脂杂环基；
E3选自O或N-R1C；
E4选自O、N-R1C、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1B和R1C选自未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，但R1B不为甲基；
R12选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rd3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4～7元脂杂环基；
各RG1独立地选自氢、卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个任选自氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代；
RG2和RG3各自独立地选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；
(3)连接于同一个碳原子的两个RG2与所述碳原子一起形成未被取代或被1、2或3个氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代的亚环丙基、亚环丁基、氧杂亚环丁基、氮杂亚环丁基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡咯基或哌啶基；
RG4选自：
(1)氢，氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3和-C(＝O)NRa3Rb3；
(2)未被取代或被1、2或3个选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；
k选自0、1或2；
n选自1和2；
p1和p2各自选自0、1、2或3；
2)分别与CyA的芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成6～7元脂杂环基，形如以下结构：
其中，
A1选自氢、氟、氯、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和氰基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基未被取代或被1、2或3个氟取代；
A2选自-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-CHMe-和-CMe2-；
E1和E2选自CH2或O，且E1和E2不同时为O；
R1A选自氢和R11；
R11选自：
1)-C(＝O)Ra2、-C(＝O)NRa2Rb2、-S(＝O)2Rd2和-S(＝O)2NRa2Rb2；
2)未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～7元脂杂环基；
(三)当R4和R5同时为氢，且R3为C1-4烷基或C3-6环烷基时；或当R3和R5同时为氢，且R4为氢或氰基时：
R1选自5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2独立选自N或被A1取代的碳；
A环为5～6元杂芳基或4～6元脂杂环基；
E3选自O或N-R1C；
E4选自O、N-R1C、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1B和R1C独立地选自：
(1)氢；
(2)未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，但R1B不为甲基；
R12选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rd3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；或
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4～7元脂杂环基；
各RG1独立地选自氢、卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个选自氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代；
RG2和RG3各自独立地选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；或
(3)连接于同一个碳原子的两个RG2与所述碳原子一起形成未被取代或被1、2或3个氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代的亚环丙基、亚环丁基、氧杂亚环丁基、氮杂亚环丁基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡咯基或哌啶基；
RG4选自：
(1)氢，氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3和-C(＝O)NRa3Rb3；或
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；
k选自0、1或2；
n选自1和2；
p1和p2各自选自0、1、2或3；
Ra1独立地选自氢、未被取代或被1、2或3个卤原子取代的C1-4烷基和C3-4环烷基；
Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4～6元脂杂环基；
Rd2独立地选自未被取代或被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
Ra3、Rb3和Re3各自独立地选自：
1)氢；
2)未取代的或被1、2或3个RG取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的4～6元脂杂环基；
Rd3独立地选自未取代的或被1、2或3个RG取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
RG选自氧代基、卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个选自氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代。
根据一些实施方式，本申请所述的式(I)化合物中，
CyA选自未被取代或被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基或6元杂芳基；
R2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和环丙氧基；
R5选自氢、氟、氯、C1-3烷基、环丙基、乙炔基、C1-3烷氧基、环丙氧基、氰基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基，其中所述的C1-3烷基、环丙基、乙炔基、C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基未被取代或各自被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基和氰基，
并且，R3、R4和R5中至少有一个为氢；其中，
(一)当R5不为氢时；或者R5为氢，且R3不为氢、烷基或环烷基时；或者R5为氢，且R3为烷基或环烷基，且R4不为氢时；
R1选自：
1)5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过
该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、或
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、或/>并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2；
2)分别与CyA的芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成6～7元脂杂环基，形成以下结构：
其中，
A1任选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基和氰基；
A2任选自-CH2-、-CH(OH)-、-CF2-和-CMe2-；
R1A任选自氢、甲基和环丙基。
(二)当R3和R5同时为氢，且R4不为氢或氰基时，
R1任选自：
1)5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、或
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、或/>并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2；
2)分别与CyA的芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成6～7元脂杂环基，形如以下结构：
其中，
A1任选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基和氰基；
A2任选自-CH(OH)-、-CF2-和-CMe2-；
R1A任选自氢、甲基和环丙基。
(三)当R4和R5同时为氢，且R3为C1-4烷基或C3-6环烷基时；或当R3和R5同时为氢，且R4为氢或氰基时：
R1任选自：5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、或
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、或/>并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；/>
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2。
RG的定义与权利要求1相同。
根据一些实施方式，本申请所述的式(I)化合物中，
R2选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基和二氟甲氧基；
R5选自氟、氯、C1-3烷基、环丙基、乙炔基、C1-3烷氧基、环丙氧基、氰基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基，其中所述的C1-3烷基、环丙基、乙炔基、C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基未被取代或各自被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、甲基和环丙基，并且，R3和R4至少有一个为氢；
CyA具有如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、或
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、或/>并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2。
根据一些实施方式，本申请所述的式(I)化合物中，
R2选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基和二氟甲氧基；优选自甲基和甲氧基；
R5选自氟、氯、甲基、环丙基、乙炔基、氰基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述的甲基、环丙基、乙炔基、苯基和5～6元杂芳基未被取代或各自被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代；
R3独立地选自氢、氟、氯和甲基，优选自氢；
R4为氢。
根据一些实施方式，本申请所述的式(I)化合物中，
R2选自甲基和甲氧基；R3和R4为氢；
R5选自氯、环丙基、乙炔基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基，其中所述的乙炔基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基未被取代或各自被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代；
RG选自卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个选自氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代。
根据另一些实施方式，本申请提供的化合物如下式(II)所示，
其中，
X1和X2选自CH和N，并且不同时为N；
R2选自甲基和甲氧基；
R4为氢；
R3选自氢、氟和氯，并且当R3为氢时，R5选自氟、氯、甲基和环丙基；当R3为氟或氯时，R5为氢；
R1选自以下结构：
本申请的一些实施方式提供了一种药物组合物，包含上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
所述药物组合可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用。施用方式可以是局部的(包括透皮、表皮、眼睛和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或非经肠的。
于一些实施方式中，组合物适合于非经肠的施用方式。其中包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。非经肠施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是通过(例如)连续灌注泵施用。
于一些实施方式中，组合物适合于局部施用。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需或所需的。
本申请一些实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在预防或治疗由HPK1介导的疾病中的用途。
本申请一些实施方式提供了调节(例如，抑制)HPK1活性的方法，包括向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合，用以刺激和/或增强癌症或病毒性疾病中的免疫。
本申请一些实施方式提供了一种预防、改善或治疗由HPK1介导的疾病的方法，包括向罹患由HPK1介导的疾病的患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本申请的一些实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在治疗或改善良性或恶性肿瘤，骨髓增生异常综合征，和/或病毒引发的疾病中的用途。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善良性或恶性肿瘤中的用途。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善病毒引发的疾病中的用途。
本申请的一些实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在制备用于治疗或改善特定疾病的药物中的应用；所述疾病可以是良性或恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
本申请的一些实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善病毒引发的疾病的药物中的用途。
于一实施方案中，恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、食管鳞状细胞癌、甲状腺癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌等恶性肿瘤，以及皮肤良性与恶性肿瘤(包括但不限于黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌)的一种或多种。于一实施方案中，肿瘤是产生PGE2的肿瘤(例如COX-2过表达的肿瘤)和/或产生腺苷的肿瘤(例如CD39和CD73过表达的肿瘤)，例如结直肠癌、乳癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌。
于一实施方案中，所述病原体选自病毒、细菌或寄生虫(原虫、蠕虫等)。
于一实施方案中，所述细菌选自结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、李斯特菌。
于一实施方案中，所述寄生虫选自利氏曼原虫。
于一实施方案中，所述病原体优选自病毒。
于一实施方案中，所述病毒选自疱疹病毒科、虹彩病毒科、杆状病毒科、弹状病毒科、痘病毒科、腺病毒科、细小病毒科、圆环病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、冠状病毒科、砂粒病毒科、嵌杯病毒科、布尼亚病毒科、动脉炎病毒科、小RNA病毒科、嗜肝DNA病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、多瘤病毒科和乳头瘤病毒科、逆转录病毒科、戊肝病毒科、非洲猪瘟病毒科、朊病毒科和野田村病毒科；
于一实施方案中，病毒包括肝炎病毒(包含甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒)、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、黄热病毒、寨卡病毒、狂犬病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
术语定义与说明
本申请中，如无特别说明，对于某一基团所做的说明或描述适用于包含这一基团的所有基团，无论单独使用或与其他术语组合使用。例如，对于烷基的说明适用于C1-6烷基、C1-3烷基等；对于C1-6烷基的说明或描述适用于“C1-6烷氧基”等，且下述的定义适用于权利要求书及说明书。
其中，当某一结构中包含多个以同一符号表示的取代基时，这些取代基的种类可以相同，也可以不相同；例如CyB基团包含2个R13取代基，这2个R13可以均为甲氧基，也可以一个是甲氧基，另一个是甲基。
术语“卤族原子”包括氟、氯、溴、碘。
术语“Cm-n”基团(其中m和n是整数)指示包括终点的范围，表示相应的基团中含m-n个碳原子。例如，C1-6烷基表示含1-6个碳原子的烷基，C2-6烯基表示含2-6个碳原子的烯基。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。“m-n元”指示包括终点的范围，表示相应的环结构中含m-n个成环原子。例如，哌啶基是6元杂环基的实例，吡唑基是5元杂芳环基的实例。
术语“被取代”是指原子或原子的群组形式上置换氢作为连接至另一基团的“取代基”。除非另有说明，否则术语“被取代”是指任何程度的取代，只要允许所述取代。取代基的选择是独立的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，在给定原子上的取代受化合价的限制。应当理解，在给定原子上的取代产生化学稳定的分子。单个二价取代基(例如氧代基)可以置换两个氢原子。
“化合物其余部分”是指完整分子结构中除去所述的“取代基”以外的部分。化合物其余部分通过一个或多个未饱和化合价与取代基连接。化合物其余部分可以包含一个或多个“连接点”，两个及两个以上连接点可以处在同一个原子上，也可以处在不同原子上。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基基团。烷基为烷烃失去一个氢原子所形成的基团。烷基的实例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙级、正己基、1,2,2-三甲基丙级等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基。炔基为炔烃失去一个氢原子所形成的基团。炔基的实例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、丁-3-烯-1-炔基、3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基等。
术语“亚烷基”是指烷烃的碳原子上同时失去两个氢原子形成的二价基团，其可以是两个连接价集中在同一个原子上，也可以是两个连接价分别位于两个原子上。其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，亚甲基(-CH2-或＝CH2)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-或＝CH-CH3)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、2,2-二甲基-丙-1,3-二基等。
术语“烷氧基”是指式“-O-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基及正己氧基等。
术语“羰基”是指式-(C＝O)-的基团，其还可以写为-C(O)-。
术语“氰基”是指式-C≡N的基团，其还可以写为-CN。
术语“羟甲基”是指式-CH2OH的基团。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳原子上时形成羰基，或连接至杂原子时形成亚砜或砜，或N-氧化物基团等。在一些实施例中，环烷基和杂环基可任选地由1或2个氧代基取代。
术语“环烃基”包括单环或多环的脂环烃基和芳香烃基。单环脂环烃基含有一个烃环，包括环化的烷基和烯基。多环脂环环烃基含有两个或两个以上烃环，其中至少含有一个脂环烃环(包括环化的烷基和烯基)，其他环可以是脂环烃环和/或芳香烃环；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。多环环烃基通过烃环上的成环碳原子与化合物其余部分连接。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、二环[3.1.0]己烷基、降冰片基、降蒎烷基、二环[1.1.1]戊基、1H-茚-1-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基等。当环烃基包含的任一环都是饱和环时，该环烃基就是饱和环烃基，也称为“环烷基”。
“环烷基氧基”是指式“-O-环烷基”的基团，其中环烷基如上文所定义。例如环丙基氧基。
环烃基包括“亚环烃基”，即环烃基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚环烃基的同一个碳原子上，也可以分别处在亚环烃基的两个碳原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，1,1-亚环丁基、1,3-亚环丁基等。
术语“芳基”是指单环或多环的芳香族烃基团。例如：苯基、萘基等。
术语“杂环基”是指具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员的单环或多环基团。多环杂环基含有两个或两个以上环结构，其中至少一个环结构具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员，其他环结构可以具有成环杂原子或不具有成环杂原子；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。杂环基可以通过任选的一个成环碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个成环杂原子与化合物其余部分连接。在一些实施方案中，杂环基中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一些实施方案中，杂环基中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基中的任一成环氮原子可以是季铵离子。
杂环基包括芳香杂环基(即“杂芳基”)和“脂杂环基”。
“杂芳基”是指具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。杂芳基可以通过任选的一个碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个杂原子与化合物其余部分连接，条件是所述碳原子或杂原子的化合价允许。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是季铵离子。例如，吡咯基(包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮-1-基、吡啶-4(1H)-酮-1-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪-3(2H)-酮-2-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等等。
“脂杂环基”包括单环或多环脂杂环基。单环脂杂环基可以不包含成环双键，或者含有一个或多个成环双键。多环脂杂环基中至少含有一个脂环结构，其他环可以是脂环或芳香族环；多环脂杂环基中的任一环结构可以不包含成环双键，或含有一个或多个成环双键。例如：氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、2-氧代噁唑烷基、哌啶基、3-氧代哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
杂环基包括亚杂环基，即杂环基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚杂环基的同一个成环原子上，也可以分别处在亚杂环基的两个成环原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分两个原子上。例如，1,1-(3-氧杂亚环丁烷基)、1,3-(2-氮杂亚环戊烷基)等。
术语“并环”是指两个环共用两个相邻成环原子形成的桥环环系；所述的两个环可以是饱和脂环、不饱和脂环或芳环，所述的两个相邻成环原子任选为碳原子或杂原子。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本申请所述化合物的“立体异构体”是指所有立体异构体。例如，当所述化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体和非对映异构体；当所述化合物存在碳碳双键、碳氮双键或环结构时，会产生顺反异构体。除非另外指明，本申请所述化合物包括其所有异构体，如光学活性异构体、几何异构体、旋转异构体、互变异构体、能稳定存在的构象异构体等；并且可以以异构体的混合物或分离的异构体形式存在。
从无光学活性的起始材料制备光学活性的产物的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种实施。一种方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸的分级重结晶。
外消旋混合物的拆分方法还包括，例如可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或莫氏(Mosher’s)酰氯)反应转换为非对映异构体，分离非对映异构体并转化(如水解)为相对应的单一的光学异构体来实施。例如，通过在填充有光学活性拆分剂的色谱柱上洗脱来实施。适宜的色谱柱和洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
术语“同位素标记物”是指一个或多个组成原子被其特定同位素原子取代的本申请化合物。例如，本申请的化合物中的同位素可包括H、C、N、O、F、P、S、Cl及I等元素的各种同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F、30P、32P、35S、36S、123I、124I和125I等。本申请包括所定义的各种被同位素标记的化合物。例如其中存在放射性同位素(诸如3H及14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如2H及13C)的那些化合物。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗等。
具体而言，18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即2H或D)取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改良，并且因此在一些情况下可能是优选的。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指保留本申请化合物的生物学效用及特性且通常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本申请的化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸加成盐和/或碱加成盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱来形成。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以与其他物质(例如溶剂，包括水和其他溶剂等)一起发现(例如水合物和溶剂化物)或者可以被分离。当呈固体状态时，本文所述的化合物和其盐可以以各种形式存在，包括水合物和溶剂化物。本文所述的化合物和其盐的水合物和溶剂化物包括其中的水和溶剂可被同位素取代的那些水合物和溶剂合物。水合物和溶剂化物的存在可由本领域技术人员使用诸如核磁共振(NMR)等手段鉴别。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的，和以无定形形式存在的本申请化合物。本申请的化合物和其盐的多晶型物还包括各种晶格形式的混合物，以及一种或若干种晶格形式与无定形形式的混合物。多晶型物的存在可由本领域技术人员使用诸如X-射线衍射等手段鉴别。
因此除非另有明确说明，否则本说明书中提到的化合物和其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
“药学上可接受的前药”是指本申请的化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐、酰胺或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点递送的那些化合物。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、透皮贴剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本申请的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。
“个体”或“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；其他家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。
合成
本申请的化合物及其盐可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据许多可能的合成途径(例如下文方案中的那些)中的任一种制备。
用于制备本申请的化合物的反应可以在适宜溶剂中实施。适宜溶剂可以在实施反应的温度(例如可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本申请的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择。
下文方案提供了与制备本申请的化合物有关的一般指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的方法以制备本申请的各种化合物。
式(I)化合物可以根据如下文方案中所阐释的方法制备。
可以使用如方案1所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案1所展示的方法中，首先，式1-1化合物通过重氮化以及偶联反应形成式1-2化合物。式1-2化合物通过关环反应(例如热关环，以及酸或碱催化的关环反应)形成式1-3化合物。式1-3化合物通过氯代反应形成式1-4化合物。式1-4化合物通过与过量的肼(或水合肼)缩合形成式1-5A化合物；或者式2-4化合物通过与当量的肼(或水合肼)缩合形成式1-5B化合物。式1-5A或式1-5B化合物都可以通过关环反应(例如热关环，以及酸或碱催化的关环反应)形成式1-6化合物。式1-6化合物通过卤代反应(例如氯代、溴代等)形成式1-7化合物。选用适宜的保护基保护吡唑的NH基团形成式1-8化合物。式1-8化合物通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应等)，以及后续反应(如还原胺化、羧胺缩合等)形成式1-9化合物。最后经过去保护形成式(I)化合物。通过选择适宜的催化剂(例如SPhos-Pd-G2)，式1-7化合物可以直接通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应等)，以及后续反应(如还原胺化、羧胺缩合等)形成所需式(I)化合物。根据经过中间体式2-1A或式2-1B化合物的不同，方案2细分为方案1A和方案1B。
方案1
或者，可以使用如方案2A或2B所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案2A所展示的方法中，羧酸衍生物式2-1a化合物(其中X为卤素或类卤素，例如溴、碘等；L1为芳环或杂芳环；LG为离去基团例如卤素、烷氧基、-N(Me)OMe等)通过缩合形成式2-3化合物；或者式2-1b醛类化合物经过加成反应及氧化反应(如使用戴斯-马丁氧化剂)形成式2-3化合物。式1-1化合物通过重氮化以及与式2-3化合物偶联形成式2-4化合物。式2-4化合物通过关环反应生成式2-5化合物。式2-5化合物通过与肼(或水合肼)缩合形成式2-6化合物。式2-6化合物通过选用适宜的保护基保护吡唑的NH基团形成式2-7化合物。式2-7化合物中卤素或类卤素通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig amination)等偶联反应)形成式1-9化合物。最后经过去保护形成式(I)化合物。通过选择适宜的催化剂，式2-6化合物可以直接通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig amination)等偶联反应)形成所需式(I)化合物。
方案2A
或者，可以通过方案2B所阐述的方法制备各种式(I)化合物。当式2-5化合物与取代的肼缩合时，可以形成式2-6B化合物。式2-6B化合物中卤素或类卤素通过各种交叉偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig amination)等偶联反应)形成式1-9B化合物。最后经过去保护形成式(I)化合物。
方案2B
除非另外指明或明显与上下文矛盾，否则本说明书中所描述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。使用本说明书所提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本申请的范围造成限制。
以下，结合具体实施例对本申请一些实施方式的式(I)化合物的制备及性能做进一步说明。其中，所使用的起始原料为已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，实施例的所有反应均在连续的磁力搅拌下进行，反应温度单位为摄氏度。
可以根据本领域已知的任何适宜方法监测反应，例如核磁共振谱(NMR)、红外光谱(IR)、分光光度法(如紫外-可见光谱)、液质联用(LC-MS)、质谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法(或称薄层层析法)等。产物可以通过本领域已知的任何适宜方法纯化，例如柱层析(正相或反相)、制备型薄层层析、打浆、重结晶等。正相柱层析通常使用青岛海洋100～200目硅胶为载体。薄层层析(TLC)使用Merck公司的Silica gel 60 F254硅胶板，制备型薄层层析(pre-TLC)使用安徽良臣硅源GF254制备硅胶板。
本申请的实施例的化合物结构是通过核磁共振谱(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。核磁共振谱通过Bruker AVANCE-400核磁共振仪测定，测定溶剂通常为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标物为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱通过Agilent 1100系列液相色谱仪和BrukerHCT-Ultra离子阱质谱仪测定。
缩写表
实施例1A：中间体1-6A和1-7A的制备(方案1A)
步骤1：2-(2-(2-氟-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯的制备(中间体1-1A)
2-氟-6-甲基苯胺(50.0g，0.40mol)加入纯化水(400ml)于冰浴下搅拌，随后滴加浓盐酸(180ml)，滴加完毕后控温0～10℃，滴加亚硝酸钠(27.6g，0.40mol)与纯化水(6ml)配制而成的溶液，滴加完毕后于冰浴下继续搅拌1小时，随后将反应液滴加到1,3-丙酮二羧酸二甲酯(69.6g，0.40mol)与乙醇(300ml)、乙酸钠(196.6g，2.40mol)与纯化水(600ml)混合而成的溶液中，滴加完毕后，室温搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取(1.5L*2)。合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩得标题产物粗品(124.3g，橙红色液体)，直接用于下一步反应。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝310.9([M+H]+)。
步骤2：1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备(中间体1-2A)
将2-(2-(2-氟-6-甲基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯粗品(124.3g，0.40mol)溶于二氯苯(497mL)，置于175℃油浴中搅拌12小时。反应完毕后降至室温。反应液用5％NaHCO3水溶液萃取(500mL*2)。合并水相，加入柠檬酸水溶液调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(500mL*7)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩得标题产物(88.2g，棕黄色固体)，产率79.1％。
ESI-MS：m/z＝279.1([M+H]+)。
步骤3：4-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备(中间体1-3A)
将1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(88.2g，0.32mol)加入三氯氧磷(221ml)置于100℃油浴中氮气保护下搅拌14小时。反应完毕后降至室温。将反应液浓缩至干，残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯体积比为5/1进行洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(74.5g，浅棕色固体)，产率79.2％。
ESI-MS：m/z＝264.1([M+H]+)。
步骤4：1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-肼基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰肼盐酸盐的制备(中间体1-4A)
将4-氯-1-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(35.0g，0.118mol)加入无水乙醇(175ml)，80％水合肼(21.5mL，0.354mol)，二异丙基乙胺(61.6ml，0.354mol)置于80℃油浴中氮气保护下搅拌1.5小时。反应完毕后冷却至室温，浓缩至干得标题产物粗品(48.0g，棕色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝293.3([M+H-HCl]+)。
步骤5：5-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(5H)-二酮的制备(中间体1-5A)
将1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-肼基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰肼盐酸盐粗品(48.0g，0.118mmol)加入正丁醇(172mL)，冰乙酸(33.8mL)，二异丙基乙胺(82.2mL)置于120℃油浴中氮气保护下搅拌7小时。反应完毕后降至室温，将反应液浓缩至干，残渣柱色谱纯化，用乙酸乙酯/无水甲醇体积比为10/1至6/1进行梯度洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(42.0g，橙红色固体，0.118mol)。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝261.3([M+H]+)。
步骤6：3-氯-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体1-6A)
将5-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(5H)-二酮(29.0g，81.5mmol)加入乙腈(435ml)，三氯氧磷(52mL，0.56mol)，苄基三甲基氯化铵(20.7g，111mmol)置于70℃油浴中氮气保护下搅拌16小时。反应完毕后降至室温，将反应液浓缩至干，将残渣分散在乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)中，析出沉淀，打浆。过滤，收集滤饼。母液分相，水相用乙酸乙酯萃取(400mL*5)。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残渣经甲醇打浆(100mL)，过滤，收集滤饼。两批滤饼合并，经真空干燥得标题产物(15.03g，棕黄色固体)，产率66.2％(三步反应)。
ESI-MS：m/z＝279.2[M+H]+。
步骤7：3-氯-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体1-7A)
将中间体1-6A(5.000g，17.9mmol)溶于干燥的DMF(100mL)，加入碳酸钾(7.492g,58.8mmol)，冷却至0℃。滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(4.13mL，23.3mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌2小时。将反应液倒入水中(1L)，并用乙酸乙酯萃取三次(300mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(200mL*3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)得到标题产物(6.685g，黄色固体)，产率90.9％。
ESI-MS：m/z＝409.3[M+H]+。
通过适当的起始原料，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下中间体：
实施例1：化合物1的制备(方案1A)
步骤1：(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺的制备(中间体1-1)
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈(3.000g,13.51mmol)的四氢呋喃(68mL)1.58mmol)溶液冷却至0℃，缓慢滴加10M硼烷-二甲硫醚溶液(6.8mL,68mmol)，滴加完毕，升温至70℃，搅拌2小时。反应完毕后，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲醇(100mL)，直至无气泡产生，升温至室温，继续缓慢滴加甲醇，直至无气泡产生，升温至70℃，搅拌4小时。减压浓缩至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝200/100/3洗脱，得到标题化合物(2.206g，无色透明油状物)，产率68.0％。
ESI-MS：m/z＝209.0，[M+H]+。
步骤2：N-((1-(4-溴苯基)环丙基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备(中间体1-2)
将中间体1-1(2.206g,9.757mmol)和三乙胺(1.479g，14.635mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃，缓慢滴加三氟乙酸酐(2.459g，11.708mmol)。滴加完毕，在0℃下搅拌10分钟后，升至室温，反应完毕后。将反应液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到标题化合物(3.014g，白色固体)，产率95.9％。
ESI-MS：m/z＝322.1[M+H]+
步骤3：1-(7'-溴-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)-2,2,2-三氟乙酮的制备(中间体1-3)
将多聚甲醛(407mg)加入中间体1-2(2.479g，7.70mmol)的醋酸(16.7mL)溶液，室温下缓慢滴加浓硫酸(9.65mL)。滴加完毕，室温搅拌5分钟，升温至50℃，搅拌5小时。反应完毕后，反应液降至室温，倒入冰水(50mL)中，用碳酸氢钠调节至pH＝8-9。乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干。残余物经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝35/1洗脱，得到标题化合物(1.502g，白色固体)，产率51.4％。
ESI-MS：m/z＝334.1，[M+H]+。
步骤4：7'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺环[环丙烷-1,4'-异喹啉]的制备(中间体1-4)
将中间体1-3(1.008g，2.99mmol)溶于甲醇(5mL)与水(2.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸钠(381mg，3.592mmol)，搅拌5分钟，升温至60℃。反应完毕后，反应液降至室温，浓缩除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干得到标题化合物(702mg，白色固体)，产率：98.5％。
ESI-MS：m/z＝238.1，[M+H]+。
步骤5：7'-溴-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体1-5)
室温下，向中间体1-4(702mg，2.94mmol)和三乙胺(596mg，5.897mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(966mg，4.423mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，残余物经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝30/1洗脱，得到标题化合物(983mg，白色油状物)，产率：98.5％。
ESI-MS：m/z＝338.1，[M+H]+。
步骤6：7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体1-6)
在氮气保护下，向中间体1-5(983mg，2.91mmol)，Pd(dppf)Cl2(213mg，0.29mmol)，醋酸钾(856mg，8.72mmol)和联硼酸频那醇酯(1.103g，4.36mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(20mL)，升温至100℃，搅拌过夜。反应完毕后，反应液浓缩至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到标题化合物(1.151g，白色固体)。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝286.3，[M+H-tBu]+。
步骤7：7'-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体1-7)
将中间体1-7A(350mg，0.86mmol)、中间体1-6(430mg，1.11mmol)和磷酸钾(545mg，2.57mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和纯化水(2.5mL)，在氮气保护后于室温下搅拌，随后加入SPhos-Pd-G2(62mg，0.086mmol)，置于100℃油浴中氮气保护下搅拌18.5小时。反应完毕后降至室温，将反应液浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用二氯甲烷/无水甲醇＝50/1进行梯度洗脱，收集含有产物洗脱液减压浓缩至干得标题产物(593mg，黄绿色固体)，产率：92.5％。
ESI-MS：m/z＝632.4，[M+H]+。
步骤8：3-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物1)
将中间体1-7(510mg,0.807mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5小时。反应完毕，反应液浓缩至干。残渣溶于四氢呋喃(5mL)，加入氨水，调节至pH>10，室温搅拌30分钟。反应液浓缩至干，残渣通过柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷＝1/10洗脱，得到标题化合物(320mg，黄色固体)。产率：94.6％。
ESI-MS：m/z＝402.1，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.03(s,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(td,J＝8.0,5.7Hz,1H),7.30(dt,J＝8.9,5.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.40(s,1H),3.66(s,2H),2.34(s,3H),1.03-0.83(m,4H)。
实施例2：化合物2的制备
步骤1：5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物2)
氮气保护下，将化合物1(120mg,0.299mmol)溶于二氯甲烷(5mL)与甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(67mg，0.45mmol)和醋酸(4μL)，搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(193mg，0.90mmol)，室温反应1.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，残渣经制备薄层色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷＝1/10为展开剂，所得产物经甲醇打浆得到标题化合物(320mg，黄色固体)。产率：29.6％。
ESI-MS：m/z＝416.4，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.03(s,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(td,J＝8.0,5.7Hz,1H),7.30(dt,J＝8.9,5.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(s,1H),3.66(s,2H),2.34(s,3H),2.10(s,3H),1.03-0.83(m,4H)。
实施例3：化合物3制备(方案1A)
步骤1：2-(4-溴-2-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的制备(中间体3-1)
氮气保护下，向5-溴-2碘苯氰基(3.000g，9.744mmol)的二甲基亚砜(60mL)溶液中依次加入铜粉(3.243g)和二氟溴乙酸乙酯(1.9mL，15mmol)，搅拌5分钟，升温至80℃，搅拌过夜。反应完毕，反应液浓缩至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20：1洗脱，得到标题化合物(1.201g，黄色油状物)。产率：40.5％。
ESI-MS：m/z＝303.9[M+H]+。
步骤2：7-溴-4,4-二氟异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备(中间体3-2)
氮气保护下，将中间体3-1(1.101g,3.621mmol)加入浓硫酸(3mL)中，室温搅拌30分钟。反应完毕，将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10:1洗脱，得到标题化合物(322mg，白色固体)。产率：32.2％。
ESI-MS：m/z＝273.7[M-H]-。
步骤3：7-溴-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备(中间体3-3)
将中间体3-2(250mg，0.91mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液降至0℃，加入硼氢化钠(103mg，2.718mmol)保持温度搅拌5分钟，缓慢滴加三氟化硼乙醚复合物(460uL，3.62mmol)，室温反应5分钟后，升温至70℃，搅拌过夜。反应完毕，反应液降至室温，加入甲醇(10mL)。滴加浓盐酸调节至pH＝4-5，升温至70℃，搅拌2小时。将反应液降至室温，浓缩至干。将残余物溶于水(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH>8，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干得到标题化合物(181mg，无色透明固体)。产率：80.2％。
ESI-MS：m/z＝248.0[M+H]+。
步骤4：7-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体3-4)
向化合物中间体3-3(181mg，0.730mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，依次加入三乙胺(150mg，1.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(240mg，1.10mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，反应液浓缩至干。残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝40:1洗脱，得到标题化合物(150mg，无色透明油状物)。产率：71.2％。
ESI-MS：m/z＝291.0[M-tBu+H]+。
步骤5：7-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体3-5)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体3-4替代中间体1-5作为起始原料制备，收率52.6％。
ESI-MS：m/z＝396.2，[M+H]+。
实施例6：化合物6的制备(方案1A)
步骤1：2-叔丁基3-甲基7-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二羧酸盐的制备(中间体6-1)
氮气保护及0℃下，向Boc-甘氨酸甲酯(2.590g，13.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氢化钠(880mg,22.00mmol)，搅拌1分钟，加入4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.080g，10.00mmol)，在此温度下搅拌1小时。将反应体系倒入氯化铵水溶液(150mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1洗脱，得到标题化合物(2.948g，白色固体)，产率76.7％。
ESI-MS：m/z＝406.0，[M+H]+。
步骤2：7-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮盐酸盐的制备(中间体6-2)
室温下，向中间体6-1(2.948g,7.67mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入6NHCl(25mL)，升温至90℃搅拌过夜。反应液旋蒸至干。残留物用二氯甲烷(20mL)在40℃打浆2小时，降至室温，抽滤，手机固体得到标题化合物(2.0g，黄色固体)，产率99.5％。
ESI-MS：m/z＝226.0，[M+H]+。
步骤3：7-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体6-3)
室温下，向中间体6-2(2.000g，7.62mmol)的无水乙醇(40mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.828g,8.38mmol)和DIEA(2.264g,17.55mmol),搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(150mL)稀释，并依次用碳酸氢钠溶液(100mL)，水(100mL)，饱和食盐水(100mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10：1洗脱，得到标题化合物(2.664g，黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝348.0，[M+Na]+
步骤4：7-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体6-4)
0℃下，向中间体6-3(1.034g，3.17mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中加入硼氢化钠(144mg,3.81mmol)，搅拌1小时。在0℃下，用5％柠檬酸溶液淬灭反应，调节体系pH＝7。向体系中加入适量水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(80mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1洗脱，得到标题化合物(897mg，白色固体)，产率86％。
ESI-MS：m/z＝350.1，[M+Na]+。
步骤5：4-羟基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体6-5)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体6-4替代中间体1-5作为起始原料制备，收率94.5％。
ESI-MS：m/z＝398.2，[M+Na]+。
通过适当的起始原料和中间体(包括中间体3-4和中间体6-5)，采用与实施例1和实施例2类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
实施例8：化合物8的制备(方案1A)
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体8-1)
将3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1000mg，4.62mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)，加入3,4-二氟硝基苯(809mg，5.09mmol)，氮气保护后置于室温下搅拌，随后加入氢氧化钾(778mg，13.9mmol)。反应液置于30℃油浴中，在氮气保护下搅拌6小时。反应完毕后，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(1412mg，淡黄色油状液体)，产率：85.9％。
ESI-MS：m/z＝356.1[M+H]+。
步骤2：8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体8-2)
向中间体8-1(1410mg，3.97mmol)的二甲基亚砜(14mL)溶液中加入氢氧化钾(445mg，7.94mmol)，氮气保护后置于60℃油浴中搅拌2小时，有固体析出。反应完毕，降至室温，过滤，收集滤饼，加水(20mL×3)淋洗。粗品柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝6/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(1014mg，黄色液体)，产率：76.2％。
ESI-MS：m/z＝336.1[M+H]+。
步骤3：8-氨基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体8-3)
向中间体8-2(810mg，2.41mmol)的无水乙醇(16mL)溶液中加入还原铁粉(944mg，16.90mmol)，氯化铵(646mg，12.07mmol)和纯化水(3.2mL)，置于80℃油浴中搅拌1.5小时。反应完毕，降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(658mg，黄色油状液体)，产率：89.2％。
ESI-MS：m/z＝306.1[M+H]+。
步骤4：8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体8-4)
将中间体8-3(550mg，1.80mmol)加入无水甲醇(11mL)，置于冰浴中搅拌。加入盐酸(3M,1.8mL)，随后滴加亚硝酸钠(124mg，1.80mmol)的水(5.5mL)溶液，滴加完毕后，0℃搅拌20分钟。加入双联频那醇硼酸酯(1372mg，5.40mmol)，保持0℃搅拌1小时。反应完毕，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯5/1进行洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物粗品(930mg，棕色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝417.2[M+H]+。
步骤5：8-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体8-5)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体1-6A替代中间体1-7A，中间体8-4替代中间体1-6作为起始原料制备。产率：72.0％。
ESI-MS：m/z＝533.3，[M+H]+。
步骤6：5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-1,5-二氢-6H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6-酮的制备(中间体8-6)
向中间体8-5(110mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL,4mol/L)，于室温下搅拌1小时。反应完毕后减压浓缩。残渣用二氯甲烷(5mL)和甲基叔丁基醚(10mL)混合溶剂打浆，过滤。滤饼真空干燥得标题产物的盐酸盐(46mg，红棕色固体)，产率：51.5％。
ESI-MS：m/z＝433.2，[M+H]+。
步骤7：5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物8)
此化合物根据实施例2(步骤1)中所述程序，使用中间体8-6替代化合物1作为起始原料制备。产率：36.4％。
ESI-MS：m/z＝447.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.82(s,1H),7.62-7.55(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.02-6.94(m,1H),6.67(s,1H),4.23(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),3.99-3.85(m,1H),3.80-3.66(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.94-2.76(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.22(s,3H),2.14-2.00(m,4H),1.69(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例10：化合物10的制备(方案1A)
步骤1：4-苄基-1-(叔丁基)-2-((2-溴苄基)氧甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备(中间体10-1)
将1-(叔丁基)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸-4-苄酯(2600mg，7.42mmol)溶于二氯甲烷(52mL)，加入2-溴苄溴(2782mg，11.23mmol)和四丁基碘化铵(1370mg，3.71mmol)，氮气保护下于室温避光搅拌，随后加入氧化银(2063mg，8.90mmol)，室温避光搅拌12.5小时。反应完毕，减压浓缩至干，残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝8/1～5/1进行梯度洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(3277mg，无色油状液体)，产率：85.0％。
ESI-MS：m/z＝419.1[M+H-Boc]+。
步骤2：3-((2-溴苄基)氧甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体10-2)
向中间体10-1(3277mg，6.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL,4mol/L)，室温下搅拌3.5小时，有固体析出。反应完毕，减压浓缩至干，残渣溶于无水甲醇(50mL)，加入碱性离子交换树脂，搅拌，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物(2520mg，无色油状液体)，产率：95.3％。
ESI-MS：m/z＝419.1[M+H]+
步骤3：4,4a,5,7-四氢-1H-苯并[e]吡嗪[2,1-c][1,4]氧氮杂卓-3(2H)-羧酸苄酯的制备(中间体10-3)
将中间体10-2(2670mg，6.37mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(583mg，0.64mmol)，BINAP(991mg，1.59mmol)和叔丁醇钠(1836mg，19.10mmol)加入甲苯(135mL)中，氮气保护下于110℃搅拌2小时。反应完毕，降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(1452mg，黄色油状液体)，产率：67.4％。
ESI-MS：m/z＝339.2[M+H]+。
步骤4：9-溴-4,4a,5,7-四氢-1H-苯并[e]吡嗪[2,1-c][1,4]氧氮杂卓-3(2H)-羧酸苄酯的制备(中间体10-4)
将中间体10-3(1212mg，3.58mmol)溶于无水二氯甲烷(12mL)，氮气保护下冷却至0℃，滴加N-溴代丁二酰亚胺(701mg，3.94mmol)的无水乙腈(12mL)溶液，滴加完毕，继续搅拌0.5小时。反应完毕，加入硫代硫酸钠饱和水溶液(5mL)和碳酸钠饱和水溶液(5mL)淬灭，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝8/1～6/1洗脱，收集含有产物洗脱液，浓缩至干得标题产物(1290mg，黄色油状液体)，产率：86.3％。
ESI-MS：m/z＝417.1[M+H]+。
步骤5：9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4,4a,5,7-四氢-1H-苯并[e]吡嗪[2,1-c][1,4]氧氮杂卓-3(2H)-羧酸苄酯的制备(中间体10-5)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体10-4替代中间体1-5作为起始原料制备，产率：86.8％。
ESI-MS：m/z＝465.3[M+H]+。
通过上述适当的中间体，采用与实施例8相似的方法，合成了下列化合物：
实施例11：化合物11的制备(方案1A)
步骤1：(2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体11-1)
将5-溴水杨醛(2.000g,9.95mmol)溶于DMF(25mL)，加入碳酸钾(2.750g，19.900mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.345g，14.924mmol)，室温搅拌5分钟，升温至70℃，反应2.5小时。反应完毕后，反应液降至室温，用水(250mL)稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱，得到标题化合物(3.259g，黄色固体)，产率92.8％。
ESI-MS：m/z＝344.2，[M+H]+。
步骤2：2-(2-氨基乙氧基)-5-溴苯甲醛盐酸盐的制备(中间体11-2)
将中间体11-1(3.259g,9.469mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(40mL)中，室温反应2小时。反应液浓缩至干，得到标题化合物(2.600g，白色固体)，产率97.8％。
ESI-MS：m/z＝244.1，[M+H]+。
步骤3：7-溴-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓的制备(中间体11-3)
氮气保护下，向中间体11-2(2.500g，8.912mmol)的甲醇(30mL)溶液中依次加入醋酸钠(1.462g，17.82mmol)和氰基硼氢化钠(2.011g，17.823mmol)，室温搅拌1.5小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，残渣溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题化合物粗品(2.032g，棕色油状物)。
ESI-MS：m/z＝227.1，[M+H]+。
步骤4：7-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体11-4)
室温下，将中间体11-3粗品(2.032g，8.91mmol)溶于二氯甲烷(55mL)，依次加入三乙胺(1.801g，3.592mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.918g，13.369mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到标题化合物(2.856g，棕色油状物)。产率：94.0％(两步)。
ESI-MS：m/z＝238.1，[M-Boc+H]+。
步骤5：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-羧酸叔丁酯制备(中间体11-5)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体11-5替代中间体1-5作为起始原料制备。产率：86.4％。
ESI-MS：m/z＝276.3，[M-Boc+H]+。
步骤6：7-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-yl)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-羧酸叔丁酯的制备(中间体11-6)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体9-6替代中间体1-7A，中间体11-5替代中间体1-6作为起始原料制备。产率：80.8％。
ESI-MS：m/z＝508.3，[M+H]+。
步骤7：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物11)
将中间体11-6(70mg,0.138mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mL)中，室温反应30分钟。反应完毕，反应液浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝9，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，残渣经制备薄层色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷＝1/10为展开剂，所得产物经甲醇打浆得到标题化合物(9.37mg，黄色固体)，产率：17.3％。
ESI-MS：m/z＝408.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.97(s,1H),7.89(dq,J＝4.9,2.2Hz,2H),7.56(td,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.16-7.02(m,3H),6.67(s,1H),3.99(dd,J＝5.2,3.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.79(s,3H),3.04(t,J＝4.3Hz,2H),2.49-2.87(s,1H)。
实施例12：化合物12的制备(方案1A)
步骤1：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物12)
此化合物根据实施例2(步骤1)中所述程序，使用化合物11替代化合物1作为起始原料制备。产率：36.4％。
ESI-MS：m/z＝421.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.99(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.56(td,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.16-6.99(m,3H),6.68(s,1H),4.06-3.97(m,2H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),2.94-2.84(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例2A：中间体14-4和中间体14-5的制备(方案2A)
步骤1：2-甲氧基-6-氟苯基重氮四氟硼酸盐的制备(中间体14-1)
将干燥甲基叔丁基醚(8mL)冷却至-5℃，在氮气保护下，依次加入三氟化硼乙醚络合物(1.1mL，8.9mmol)和2-氟-6-甲氧基苯胺(614mg，4.35mmol)的干燥甲基叔丁基醚(3mL)溶液。保温搅拌15分钟后，将反应体系冷却至-15℃。滴加亚硝酸叔丁酯(0.62mL，5.2mmol)的干燥甲基叔丁基醚(3mL)溶液。滴加毕，反应液自然升温至0℃，加入干燥四氢呋喃(5mL)，并继续在0℃搅拌2小时。反应混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基洗涤，收集滤饼，室温干燥得到标题产物(955mg，3.98mmol，灰色固体)，产率91％。
步骤2：6-(2-(4-溴苯基)-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)肼基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备(中间体14-2)
将6-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(694mg，2.13mmol)溶于乙醇(20mL)，加入乙酸钠(506mg，6.16mmol)，冷却至-5℃。滴加中间体14-1(539mg,2.25mmol)的乙腈(3mL)溶液，搅拌20分钟。将反应液倒入乙酸乙酯和氯化铵水溶液的混合液，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相干燥，浓缩得到标题产物粗品(970mg)。该粗品不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝477.1[M+H]+。
步骤3：6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备(中间体14-3)
将中间体14-2粗品(970mg，2.03mmol)溶于1,2-二氯苯(4mL)，加入冰乙酸(485μL)。加热至130℃反应1小时。反应液冷却至室温，在搅拌下倒入正庚烷(120mL)中，冰水浴冷却，析出固体。过滤收集所得固体。滤饼经真空干燥得到标题产物(518mg，1.23mmol，橙红色固体)。产率61％。
ESI-MS：m/z＝419.1[M+H]+。
步骤4：3-(4-溴苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体14-4)
将中间体14-3(46mg，0.11mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入冰乙酸(31uL，0.55mmol)和水合肼(33uL，0.55mmol)，在氮气保护下加热至120℃，搅拌15小时，反应完毕。将反应液冷却至室温，析出固体，过滤。滤饼真空干燥得到标题产物(32mg，0.077mmol，黄色固体)，产率70％。
ESI-MS：m/z＝415.1[M+H]+。
步骤5：3-(4-溴苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体14-5)
将中间体14-4(2.750g，6.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(55mL)，加入碳酸钾(2.755g,19.9mmol)，冷却至0℃。滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(2.34mL，13.2mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液，升至室温，搅拌4小时。将反应液倒入水中(300mL)，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL*3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：3/1)得到标题产物(2.954g，5.4mmol，黄色固体)，产率82％。
ESI-MS：m/z＝545.2,[M+H]+。
通过适当的起始原料，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下中间体：
/>
实施例18：化合物18的制备(方案2A)
步骤1：3-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-碳酸叔丁酯的制备(中间体18-1)
向中间体14-5(164mg，0.30mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(169mg，0.85mmol)、醋酸钯(7mg，0.03mmol)、碳酸铯(458mg，1.41mmol)和BINAP(36mg，0.06mmol)。在氮气保护下升温至100℃搅拌14小时。反应结束后减压浓缩，残渣分散在水中(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干。残留物通过柱层析纯化，洗脱剂用二氯甲烷/甲醇＝20/1，得到标题产物(198mg，0.30mmol，红色固体)，产率定量。
ESI-MS：m/z＝663.3，[M+H]+。
步骤2：3-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体18-2)
向中间体18-1(198mg，0.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1.5小时。反应结束后，蒸干溶剂。残渣溶于乙腈(10mL)，降温至0-5℃，滴加氨水(2mL)，搅拌10min，浓缩溶剂至干。残渣通过制备色谱板纯化，展开剂选择二氯甲烷/甲醇＝7/1，得到标题产物(53mg，红色固体)，产率41％(两步反应)。
ESI-MS：m/z＝433.2，[M+H]+。
步骤3：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物18)
向中间体18-2(53mg,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入甲醇(2mL)、醋酸钠(25mg，0.18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.31mmol)和1H-苯并三唑-1-甲醇(28mg，0.18mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩至干。残渣通过制备色谱纯化，展开剂选择二氯甲烷/甲醇＝7/1得到粗产品。粗产品用二氯甲烷和正庚烷结晶打浆，得到标题化合物(15mg，0.034mmol，红色固体)，产率：28％。
ESI-MS：m/z＝447.2，[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.02–7.95(m,2H),7.60–7.51(m,1H),7.15–7.03(m,2H),6.89–6.80(m,2H),6.59(s,1H),3.79(s,3H),3.57(d,J＝5.9Hz,2H),3.48(d,J＝11.3Hz,2H),3.28(s,1H),2.43(d,J＝7.1Hz,2H),1.99(s,3H),1.50(d,J＝8.2Hz,1H)。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
/>
实施例29：化合物29的制备(方案1A)
步骤1：6-(4-溴苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的制备(中间体29-1)
将三甲基碘化亚砜(381mg，1.73mmol)和叔丁醇钠(166mg，1.73mmol)溶于无水DMSO(15mL)中，室温搅拌1小时。向反应体系中加入1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮(400mg，1.57mmol)，继续在室温搅拌2小时，反应完毕。将反应液倒入水(120mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干得到标题化合物粗品，不经过纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝268.0[M+H]+。
步骤2：1-(4-溴苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇的制备(中间体29-2)
向6-(4-溴苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷粗品(1.57mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入四氢吡咯(560mg,7.87mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕。反应液倒入水(120mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(120mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干，残渣通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝8/1洗脱，得到标题化合物(440mg，1.30mmol，白色粉末状固体)，产率：82.4％(两步)。
ESI-MS：m/z＝339.1，[M+H]+。
步骤3：4-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-醇的制备(中间体29-3)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体29-2替代中间体1-5作为起始原料制备，产率：27.5％。
ESI-MS：m/z＝387.3，[M+H]+。
步骤4：5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(4-(4-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物29)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体29-3替代中间体1-6，中间体1-6A替代中间体1-7A作为起始原料制备，得到标题产物的盐酸盐，产率：61％。
ESI-MS：m/z＝503.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.84(s,1H),9.56(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.52-7.46(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(s,1H),5.26(s,1H),3.66-3.52(m,4H),3.24-3.02(m,6H),2.10(s,3H),2.02-1.82(m,4H),1.74-1.60(m,4H)。
实施例33：化合物33的制备(方案1A)
步骤1：1-(4-溴苯基)-4-(吗啉甲基)哌啶-4-醇的制备(中间体33-1)
此化合物根据实施例29(步骤2)中所述程序，使用吗啉替代四氢吡咯作为起始原料制备，收率：定量。
ESI-MS：m/z＝355.1，[M+H]+。
步骤2：4-((1-(4-溴苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)吗啉的制备(中间体33-2)
将中间体33-1(500mg，1.41mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)，在氮气保护下冷却到-50℃，滴加二乙胺基三氟化硫(465uL，3.52mmol)。滴加完毕后，在氮气保护下升至室温，搅拌15小时。反应完毕后，将反应液降温至0℃，加入冰水(10mL)淬灭，用氨水调节至pH＝9～10，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩至干，残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱，收集含有产物洗脱液，浓缩至干得标题产物(310mg，淡黄色固体)，产率61.6％。
ESI-MS：m/z＝357.1，[M+H]+。
步骤3：4-((4-氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)吗啉的制备(中间体33-3)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体33-2替代中间体1-5作为起始原料制备，收率：81.2％。
ESI-MS：m/z＝405.3，[M+H]+。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
实施例35：化合物35的制备(方案1A)
步骤1：4-((1-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备(中间体35-1)
此化合物根据实施例29(步骤2)中所述程序，使用硫代吗啉-1,1-二氧化物替代四氢吡咯作为起始原料制备，收率：58.2％。
ESI-MS：m/z＝403.1[M+H]+。
步骤2：4-((1-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲基)硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备(中间体35-2)
在氮气保护下，将中间体35-1(598mg,1.483mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下加入氢化钠(180mg，4.448mmol)，升温至70℃，反应1小时，降温至30℃，加入碘甲烷(370uL，5.931mmol)，保持30℃搅拌。反应完毕后，反应液降至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1洗脱，得到标题化合物(392mg，棕色固体)，产率：64.9％。
ESI-MS：m/z＝417.1[M+H]+。
步骤3：4-((4-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备(中间体35-3)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体35-2替代中间体1-5作为起始原料制备，收率：57.7％。
ESI-MS：m/z＝465.3[M+H]+。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
实施例36：化合物36的制备(方案1A)
步骤1：1-(4-溴苯基)-4-(((2-羟乙基)氨基)甲基)哌啶-4-醇的制备(中间体36-1)
此化合物根据实施例29(步骤2)中所述程序，使用乙醇胺替代四氢吡咯作为起始原料制备，收率：定量％。
ESI-MS：m/z＝329.1[M+H]+。
步骤2：((1-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体36-2)
将中间体36-1(800mg，2.43mmol)溶于二氯甲烷(16mL)，在氮气保护下，于室温加入三乙胺(2.7mL，19.43mmol)和碳酸二叔丁酯(2654mg，12.15mmol)，滴加完毕，在氮气保护下室温搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩至干，残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/2梯度洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(1389mg，无色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝429.2[M+H]+。
步骤3：9-(4-溴苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁酯的制备(中间体36-3)
将中间体36-2(227mg，0.53mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下于0℃加入三苯基磷(555mg，5.12mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(428mg，2.12mmol)，在氮气保护下加热至40℃，搅拌12.5小时。反应完毕，反应液加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(330mg，淡黄色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝411.2[M+H]+。
步骤4：9-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁酯的制备(中间体36-4)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体36-3替代中间体1-5作为起始原料制备，收率：76.5％。
ESI-MS：m/z＝459.4[M+H]+。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
实施例38：化合物38的制备(方案1A)
步骤1：1-(4-溴苯基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶的制备(中间体38-1)
向1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮(200mg,0.79mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入四氢吡咯(112mg,1.574mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(500mg,2.361mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入半饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，用DCM(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝30:1洗脱，得到标题化合物(233mg，0.75mmol，白色固体)，产率：95.7％。
ESI-MS：m/z＝309.2[M+H]+。
步骤2：4-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶的制备(中间体38-2)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体38-1替代中间体1-5作为起始原料制备，收率52.9％。
ESI-MS：m/z＝357.3[M+H]+。
步骤3：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物38)
/>
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体38-2替代中间体1-6，中间体9-6替代中间体1-7A作为起始原料制备，收率32.9％。
ESI-MS：m/z＝489.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.79(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.59-7.52(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.09-7.02(m,3H),6.61(s,1H),3.90-3.74(m,5H),2.85(br,5H),2.78(t,J＝11.6Hz,2H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.50(m,6H)。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
实施例39：化合物39的制备(方案1A)
步骤1：8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷的制备(中间体39-1)
向1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(819mg，5.72mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入1,4-二溴苯(3633mg，15.40mmol)、醋酸钯(149mg，0.66mmol)、BINAP(872mg，1.40mmol)和碳酸铯(9123mg，27.99mmol)，然后升温至100℃搅拌16小时。反应结束后冷却至室温，浓缩至干。残渣通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10：1洗脱，得到标题化合物(1390mg，4.66mmol，黄色液体)，产率81.5％。
ESI-MS：m/z＝298.1，[M+H]+。
步骤2：8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷的制备(中间体39-2)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体39-1替代中间体1-5作为起始原料制备，收率：90.0％。
ESI-MS：m/z＝346.2，[M+H]+。
步骤3：3-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体39-3)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体39-2替代中间体1-6，中间体9-7替代中间体1-7A作为起始原料制备，收率：92.0％。
ESI-MS：m/z＝346.2，[M+H]+。
步骤4：3-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体39-4)
向中间体39-3(2204mg，3.63mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌6小时。反应结束后，反应液浓缩至干。残渣溶于乙腈(25mL)，在0℃下滴加氨水(5mL)，搅拌15分钟后，再次浓缩至干。残渣溶于饱和碳酸钠水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残渣经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5：1至二氯甲烷/甲醇＝50：1洗脱，得到标题产物(1797mg，3.76mmol，红色固体)，产率97.0％。
ESI-MS：m/z＝478.2，[M+H]+。
步骤5：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体39-5)
向中间体39-4(1797mg,3.90mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液加入盐酸(3M，25mL)，升温至65℃反应6小时，反应结束后，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，并滤液浓缩至干。残渣经通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至纯乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1134mg，2.62mmol，红色固体)，产率63.0％。
ESI-MS：m/z＝434.2，[M+H]+。
步骤6：的制备(化合物39)
向中间体39-5(60mg,0.138mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入醋酸钠(43mg，0.524mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸(66mg，0.460mmol)，常温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.500mmol)，常温搅拌14h。将反应液浓缩至干，残渣通过制备薄层色谱纯化，展开剂为二氯甲烷：甲醇＝12：1。粗产品经甲醇打浆，过滤，收集固体得到标题产物(49mg，0.093mmol，红色固体)，产率68.0％。
ESI-MS：m/z＝525.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)，δ12.76(s,1H),7.98–7.90(m,2H),7.61–7.50(m,1H),7.16–6.98(m,4H),6.61(s,1H),3.78(s,3H),2.94(t,J＝13.7Hz,2H),2.85–2.66(m,5H),2.35–2.15(m,4H),1.86(d,J＝11.9Hz,2H),1.51–1.35(m,2H)。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
/>
实施例45：化合物45的制备(方案2A)
步骤1：4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体45-1)
氮气保护下，向N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.600g,13.08mmol)的甲醇溶液(45mL)中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物(1.000g，7.39mmol)和冰醋酸(470uL)，室温搅拌10分钟，加入氰基硼氢化钠(511mg，8.13mmol)，室温反应6小时。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，然后真空浓缩至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/2洗脱，得到标题化合物(1.041g，绿色油状物)。产率：22.4％。
ESI-MS：m/z＝263.1，[M-tBu+H]+。
步骤2：4-(哌啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物双盐酸盐的制备(中间体45-2)
氮气保护下，将中间体45-1(1.041g,3.27mmol)加入4M氯化氢1,4-二氧六环溶液(12mL)中，室温搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，得到标题化合物粗品(952mg，白色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝218.3[M+H]+。
步骤3：3-(4-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)哌啶-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体45-3)
此化合物根据实施例18(步骤1)中所述程序，使用中间体45-2替代6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始原料制备，收率38.8％。
ESI-MS：m/z＝683.2，[M+H]+。
步骤4：3-(4-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)哌啶-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物45)
此化合物根据实施例18(步骤2)中所述程序，使用中间体45-3替代中间体18-1作为起始原料制备，收率27.7％。
ESI-MS：m/z＝553.3，[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),9.38(s,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.48(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.52(td,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.32(dt,J＝8.8,5.0Hz,2H),6.84(s,1H),2.15(s,3H)。
实施例50：化合物50的制备(方案2A)
步骤1：4-(1-(叔丁氧羰基)-4-氰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体50-1)
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5000mg，25.09mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(5527mg，25.09mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，在氮气保护后于室温下搅拌，随后加入钛酸四异丙酯(8559mg，30.11mmol)，在氮气保护下室温搅拌24小时。加入二乙基氢化铝(37.6mL，37.6mmol,1M甲苯溶液)，氮气保护下室温搅拌41.5小时。反应完毕，反应液后降至0℃，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)淬灭，过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯体＝5/1洗脱，收集含有产物洗脱液减压浓缩至干得标题产物(9042mg，白色固体)，产率：84.1％。
ESI-MS：m/z＝451.3[M+Na]+。
步骤2：4-乙基-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体50-2)
将中间体50-1(1500mg，3.50mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，在氮气保护下，于0℃下滴加乙基溴化镁(5.15mL，17.50mmol，3.4M 2-甲基四氢呋喃溶液)，滴加完毕，氮气保护下室温搅拌15小时。反应完毕，加入无水甲醇(5mL)淬灭，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物粗品(1600mg，淡黄色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝298.3[M+Na]+。
步骤3：4-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体50-3)
将中间体50-2(1600mg，5.38mmol)溶于无水甲醇(16mL)和二氯甲烷(16mL)，加入冰醋酸(160uL)和苯并三唑-1-甲醇(1605mg，10.76mmol)，在氮气保护下加入三乙酰氧基硼氢化钠(2280mg，10.76mmol)，室温搅拌20小时。反应完毕，加入饱和碳酸钠水溶液(20mL)淬灭，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用二氯甲烷/无水甲醇＝50/1～20/1梯度洗脱，收集含有产物洗脱液减压浓缩至干得标题产物(790mg，淡黄色油状液体)，产率：72.5％(两步)。
ESI-MS：m/z＝312.3[M+H]+。
步骤4：1-(4-乙基哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的制备(中间体50-4)
将中间体50-3(720mg，2.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温搅拌1.5小时。反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，残液加甲基叔丁基醚(20mL)分散，过滤。滤饼溶于无水甲醇(25mL)溶解，加入碱性离子交换树脂游离，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物(300mg，淡黄色油状液体)，产率：61.5％。
ESI-MS：m/z＝212.2[M+H]+。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
实施例55：化合物55的合成(方案1A)
步骤1：(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备(中间体55-1)
向1-(叔丁基)2-甲基(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2000mg，7.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌14小时。反应完毕，减压浓缩至干得标题产物粗品(2110mg，淡黄色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝166.1，[M+H]+。
步骤2：(S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备(中间体55-2)
将中间体55-1(1245mg，7.54mmol)，N-(9-芴甲氧羰基)甘氨酸(2241mg，7.54mmol)，DIPEA(3.81mL，37.66mmol)和HATU(4300mg，11.31mmol)加入DMF(25mL)，氮气保护下室温下搅拌15小时。反应完毕，反应液降至0℃，加水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝3/1～3/1梯度洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(3321mg，淡黄色固体)，产率：99.1％。
ESI-MS：m/z＝445.1，[M+H]+。
步骤3：(S)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备(中间体55-3)
/>
将中间体55-2(1500mg，3.38mmol)溶于无水甲醇(30mL)，加入哌啶(1.81mL，16.88mmol)，室温搅拌12小时，有固体析出。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用二氯甲烷/无水甲醇＝100/1～10/1梯度洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(579mg，类白色固体)，产率：90.2％。
ESI-MS：m/z＝191.1，[M+H]+。
步骤4：(S)-7,7-二氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪的制备(中间体55-4)
将中间体55-3(528mg，2.78mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)，氮气保护下加入硼烷二甲硫醚溶液(833uL，8.33mmol，10M)，加热至65℃搅拌15.5小时。反应完毕，降至室温，滴加甲醇(10mL)淬灭，加热至65℃继续搅拌0.5小时，随后减压浓缩至干，残渣柱色谱纯化，用二氯甲烷/无水甲醇＝50/1～10/1梯度洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(300mg，黄色油状液体)，产率：66.6％。
ESI-MS：m/z＝163.1，[M+H]+。
步骤5：((S)-2-(4-溴苯基)-7,7-二氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪的制备(中间体55-5)
此化合物根据实施例39(步骤1)中所述程序，使用中间体55-4替代1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷作为起始原料制备，收率74.5％。
ESI-MS：m/z＝317.1，[M+H]+。
步骤6：(S)-7,7-二氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪的制备(中间体55-6)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体55-5替代中间体1-5作为起始原料制备，产率：68.8％。
ESI-MS：m/z＝365.2，[M+H]+。
步骤7：(S)-3-(4-(7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,5-二氢-6H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6-酮的制备(化合物55)
/>
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体55-6替代中间体1-6，中间体9-6替代中间体1-7A作为起始原料制备，产率：55.8％。
ESI-MS：m/z＝497.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.78(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.62(s,1H),4.13-4.01(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.81-3.73(m,4H),3.48-3.38(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.53(m,2H),2.40-2.28(m,2H),2.09-1.86(m,1H)。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
实施例1B：中间体60-6A的制备(方案1B)
步骤1：2-(2-(4-氰基-2-氟代-6-甲氧基苯基)肼基)-3-氧代戊二酸二乙酯的制备(中间体60-1A)
此化合物根据实施例1A(步骤1)中所述程序，使用4-氨基-3-氟-5-甲氧基苯腈替代2-氟-6-甲基苯胺，使用1,3-丙酮二羧酸二乙酯替代1,3-丙酮二羧酸二甲酯作为起始原料制备，收率86.1％。
ESI-MS：m/z＝380.2，[M+H]+。
步骤2：1-(4-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯的制备(中间体60-2A)
此化合物根据实施例1A(步骤2)中所述程序，使用中间体60-1A替代中间体1-1A作为起始原料制备，收率93.2％。
ESI-MS：m/z＝334.4，[M+H]+。
步骤3：4-氯-1-(4-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯的制备(中间体60-3A)
此化合物根据实施例1A(步骤3)中所述程序，使用中间体60-2A替代中间体1-2A作为起始原料制备，收率74.3％。
ESI-MS：m/z＝352.3，[M+H]+。
步骤4：1-(4-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-肼基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯的制备(中间体60-4A)
将中间体60-3A(9.963g,28.3mmol)分散在异丙醇(115mL)中，降温至0℃，搅拌20分钟，缓慢滴加水合肼(1.418g，28.3mmol)，用时20分钟。滴加完毕，在0℃搅拌30分钟，升至室温，搅拌1.5小时。向反应体系中补加异丙醇(115mL)，降温至0℃，缓慢滴加水合肼(1.418g，28.3mmol)，用时20分钟。滴加完毕，在0℃搅拌30分钟，升至室温，搅拌1.5小时。再重复此补加过程一次。过滤，用异丙醇(20mL)洗涤固体，在空气中干燥，得标题产物(10.422g，黄色固体)。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝348.2，[M+H]+。
步骤5：4-(3,6-二氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-3-氟-5-甲氧基苯腈的制备(中间体60-5A)
将中间体60-4A(10.422g，28.3mmol)溶于甲醇(70mL)和四氢呋喃(70mL)混合溶剂中，室温搅拌10分钟，在室温下缓慢滴加氢氧化锂一水合物(1.442g，60.05mmol)的水溶液(70mL)，用时10分钟。滴加完毕，室温反应2小时。用1M盐酸调节pH＝4～5，析出固体。过滤手机固体，用水洗涤(30mL)，经干燥得到标题产物(5.808g，黄色固体)，产率64.2％(两步)。
ESI-MS：m/z＝302.2，[M+H]+。
步骤6：4-(3-氯-6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-3-氟-5-甲氧基苯腈的制备(中间体60-6A)
/>
此化合物根据实施例1A(步骤6)中所述程序，使用中间体60-5A替代中间体1-5A作为起始原料制备，收率54.0％。
ESI-MS：m/z＝320.4，[M+H]+。
通过适当的起始原料，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下中间体：
实施例60：化合物60的制备(方案1A)
步骤1：(S)-4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体60-1)
向(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1000mg，4.62mmol)、1,4-二溴苯(2400mg，9.24mmol)和碳酸铯(4519mg，13.88mmol)的混合物中加入甲苯(20ml)，在氮气下置于室温下搅拌。随后加入醋酸钯(104mg，0.46mmol)和BINAP(576mg，0.92mmol)。混合物在氮气保护下，置于100℃油浴中搅拌4小时。反应完毕后降至室温，减压浓缩至干。残渣经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1梯度洗脱，收集含有产物洗脱液，浓缩至干得标题产物(870mg，黄色固体)，产率50.7％。
ESI-MS：m/z＝371.0，[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪的制备(中间体60-2)
向中间体60-1(870mg，2.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，于室温下搅拌18小时，有固体析出。反应完毕后减压浓缩至干。残渣溶于无水甲醇(20mL)，加入碱性离子交换树脂(IRN-78)搅拌，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物(663mg，黄色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝270.9，[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙烷-1-酮的制备(中间体60-3)
将中间体60-2(663mg，2.45mmol)溶于二氯甲烷(13mL)，于0℃下搅拌，并滴加0.25M氢氧化钠水溶液(13.7mL)，滴加完毕后，滴加氯乙酰氯(387mg，3.43mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，滴加完毕后，于0℃搅拌0.5小时。反应完毕后，加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干得标题产物(852mg，黄色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝347.0，[M+H]+。
步骤4：(S)-8-(4-溴苯基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-4(3H)-酮的制备(中间体60-4)
将中间体60-3(852mg，2.45mmol)溶于叔丁醇(26mL)和四氢呋喃(26mL)混合溶剂，在氮气保护下，于室温加入叔丁醇钾(550mg，4.90mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕，将反应液降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干得标题产物(751mg，黄色固体)，产率：98.4％(三步)。
ESI-MS：m/z＝310.9，[M+H]+。
步骤5：(S)-8-(4-溴苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体60-5)
将中间体60-4(750mg，2.41mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下，于室温加入10M硼烷二甲硫醚溶液(720uL，7.23mmol)。升温至60℃搅拌14小时。反应完毕后降至室温，小心加入甲醇(10mL)淬灭反应。待气体释放平息后，加热至60℃继续搅拌0.5小时，随后减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，收集含有产物洗脱液，浓缩至干得标题产物(523mg，白色固体)，产率73.0％。
ESI-MS：m/z＝297.0，[M+H]+。
步骤6：(S)-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)硼酸频哪醇酯的制备(中间体60-6)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体60-5替代中间体1-5作为起始原料制备，收率68.0％。
ESI-MS：m/z＝345.3，[M+H]+。
步骤7：(S)-3-氟-4-(3-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)-6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-5-甲氧基苯腈的制备(化合物60)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体60-6替代中间体1-6，中间体60-6A替代中间体1-7A作为起始原料制备，收率57.4％。
ESI-MS：m/z＝502.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.85(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.78(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.66(s,1H),3.87(s,3H),3.80-3.67(m,3H),3.66-3.58(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.87-2.74(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.38-2.14(m,4H)。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
实施例68：化合物68的制备(方案1A)
步骤1：(R)-8-(5-溴吡啶-2-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体68-1)
向(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪(360mg，1.67mmol)、2-氟-5-溴吡啶(295mg，1.67mmol)和碳酸钾(694mg，5.02mmol)的混合物中加入DMF(7.2mL)，置于90℃油浴中氮气保护下搅拌15小时。反应完毕后降至室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(410mg，淡绿色固体)，产率：82.2％。
ESI-MS：m/z＝298.1[M+H]+。
步骤2：(R)-8-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体68-2)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体68-1替代中间体1-5作为起始原料制备，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝346.1[M+H]+。
步骤3：(R)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物68)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体9-6替代中间体1-7A，中间体68-2替代中间体1-6作为起始原料制备。产率：21.0％。
ESI-MS：m/z＝478.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.86(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.64(s,1H),4.30-4.15(m,2H),3.80-3.70(m,5H),3.53(td,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.15(t,J＝10.4Hz,1H),2.95(td,J＝12.5,2.9Hz,1H),2.79(d,J＝11.1Hz,1H),2.65(d,J＝11.3Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.24-2.06(m,3H)。
实施例71：化合物71的制备(方案1A)
步骤1：(R)-8-(5-溴嘧啶-2-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体71-1)
将(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪二盐酸盐(300mg，1.40mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(270mg，1.40mmol)和碳酸钾(578mg，4.18mmol)，加入DMF(6mL)，氮气保护后置于90℃油浴中搅拌13.5小时。反应完毕，降至室温，加水(30mL)稀释，固体产品析出，过滤，滤饼用水(5mL×3)淋洗，干燥，再经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺＝100/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(337mg，白色固体)，产率：80.8％。
ESI-MS：m/z＝299.1，[M+H]+。
步骤2：(R)-8-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体71-2)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体71-1替代中间体1-5作为起始原料制备，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝347.3，[M+H]+。
通过适当的中间体，采用与上述类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
/>
实施例72：化合物72的制备(方案1A)
步骤1：(R)-1-(叔丁基)-2-甲基-4-(4-溴苯基)哌嗪-1,2-二羧酸酯的制备(中间体72-1)
向(R)-哌嗪-1,2-二甲酸-1-叔丁酯-2-甲酯(5000mg，20.47mmol)的甲苯溶液(100mL)中加入1,4-二溴苯(12071mg，51.17mmol)和碳酸铯(20006mg，61.40mmol)，随后于氮气保护下加入醋酸钯(460mg，2.05mmol)和BINAP(2549mg，4.09mmol)，置于100℃油浴中，氮气保护下搅拌21小时。反应完毕后降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝12/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(4995mg，淡黄色油状液体)，产率：61.1％。
ESI-MS：m/z＝399.1，[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体72-2)
将中间体72-1(4995mg，12.51mmol)加入干燥的四氢呋喃(75mL)中，于氮气保护下置于0℃搅拌，随后分批加入氢化铝锂(475mg，12.51mmol)。加入完毕后，于氮气保护下搅拌1小时。反应完毕，加入固体十水合硫酸钠淬灭反应，过滤。滤液减压浓缩至干得标题产物(4830mg，黄色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝371.1[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪的制备(中间体72-3)
向中间体72-2(2430mg，6.55mmol)的二氯甲烷(24.3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL,4mol/L)，室温搅拌15小时，有固体析出。反应完毕后，倒出上清液。固体溶于无水甲醇(30mL)，加入碱性离子交换树脂，室温搅拌，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物(1350mg，类白色固体)，产率：76.1％。
ESI-MS：m/z＝271.1[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-溴-2-甲基丙-1-酮的制备(中间体72-4)
在0℃下，向中间体72-3(350mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加氢氧化钠(67mg)的水(6mL)溶液，随后滴加2-溴-2-甲基丙酰溴(386mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，滴加完毕后，在0℃搅拌0.5小时。反应完毕，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干得标题产物粗品(598mg，棕黄色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝419.0[M+H]+。
步骤5：(R)-8-(4-溴苯基)-3,3-二甲基六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-4(3H)-酮的制备(中间体72-5)
中间体72-4(598mg，1.42mmol)溶于干燥四氢呋喃(12mL)，在氮气保护下加入叔丁醇钾(319mg，2.85mmol)，室温搅拌0.5小时。反应完毕，反应液降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(158mg，白色固体)，产率:32.3％。
ESI-MS：m/z＝339.1[M+H]+。
步骤6：(R)-8-(4-溴苯基)-3,3-二甲基八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体72-6)
向中间体72-5(158mg，0.47mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚溶液(140ul，1.40mmol，10mol/L)，于氮气保护下加热至60℃，搅拌11.5小时。反应完毕，降至室温，缓慢滴加甲醇(5mL)，随后升温至60℃继续搅拌0.5小时。反应液浓缩至干，残渣经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝7/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(135mg，白色固体)，产率：89.1％。
ESI-MS：m/z＝325.1[M+H]+。
步骤7：(R)-3,3-甲基-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪的制备(中间体72-7)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体72-6替代中间体1-5作为起始原料制备。产率：65.4％。
ESI-MS：m/z＝373.1[M+H]+。
步骤8：(R)-3-(4-(3,3-二甲基六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,5-二氢-6H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6-酮的制备(化合物72)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体72-6替代中间体1-6，中间体9-6替代中间体1-7A作为起始原料制备。产率：38.0％。
ESI-MS：m/z＝505.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.78(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.59-7.52(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.61(s,1H),3.78(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.52(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.40(t,J＝10.8Hz,1H),2.82(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),2.77-2.71(m,1H),2.55(d,J＝11.1Hz,1H),2.37(t,J＝11.2Hz,1H),2.17(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),2.07(tt,J＝10.3,2.9Hz,1H),1.92(d,J＝11.0Hz,1H),1.28(s,3H),1.09(s,3H)。
实施例73：化合物73制备(方案1A)
步骤1：合成(R)-4-(4-溴苯基)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体73-1)
将中间体72-2(840mg，2.26mmol)溶于无水乙腈(8.4mL)，加入碳酸铯(1474mg，4.53mmol)，于氮气下室温搅拌，随后加入丙烯酸叔丁酯(1535uL，13.58mmol)，加热至80℃搅拌15小时。降至室温，减压浓缩，残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝12/1洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(695mg，类白色固体)，产率：61.5％。
ESI-MS：m/z＝499.3，[M+H]+。
步骤2：(R)-3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-2-基)甲氧基)丙酸的制备(中间体73-2)
将中间体73-1(695mg，1.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.5mL,4M)，于室温下搅拌15小时，有固体析出。反应完毕，浓缩除去二氯甲烷，残液用甲基叔丁基醚(10mL)稀释，过滤，滤饼经真空干燥得标题产物粗品(557mg，白色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝343.1，[M+H]+。
步骤3：合成(R)-2-(4-溴苯基)-八氢-6H-吡嗪[2,1-c][1,4]氧氮杂卓-6-酮的制备(中间体73-3)
将中间体73-2(500mg，1.46mmol)溶于DMF(25mL)，加入HATU(831mg，2.19mmol)和DIPEA(1015ul，5.83mmol)，室温搅拌2小时。反应完毕，反应液加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物粗品(600mg，棕色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝325.1，[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(4-溴苯基)八氢-6H-吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂卓的制备(中间体73-4)
将中间体73-3(600mg，1.85mmol)溶于无水四氢呋喃(12mL)，在氮气保护下加入硼烷二甲硫醚溶液(550uL，5.54mmol，10M)，加热至60℃搅拌16小时。反应完毕，降至室温，滴加甲醇(10mL)淬灭，升温至60℃继续搅拌0.5小时，随后减压浓缩至干。残渣柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/2洗脱，收集含有产物洗脱液浓缩至干得标题产物(426mg，白色固体)，产率74.2％。
ESI-MS：m/z＝311.1，[M+H]+。
实施例75：化合物75的制备(方案1A)
步骤1：4-(4-溴苯基)-2-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体75-1)
将草酰氯(808μL，9.54mmol)溶于干燥二氯甲烷(30mL)，降温至-70℃，滴加二甲基亚砜(1356μL，19.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，保持-70℃反应30分钟。滴加4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.575g，4.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕，保持-70℃继续反应1小时。滴加三乙胺(2654μL，19.09mmol)，保持-70℃继续反应1小时。反应完毕，加入水(100mL)淬灭，恢复至室温，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残渣通过柱色谱纯化，展开剂选择石油醚/乙酸乙酯＝10/1，得到标题化合物(1648mg，黄色液体),产率：94.0％。
ESI-MS：m/z＝369.1，[M+H]+。
步骤2：4-(4-溴苯基)-2-((甲氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体75-2)
将甲氨盐酸盐(542mg，7.97mmol)的甲醇(10mL)溶液降温至0℃，加入乙酸钾(1181mg，11.96mmol)，恢复至室温，滴加中间体75-1(1472mg，3.99mmol)的甲醇溶液(10mL)，室温搅拌1小时，将反应液降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2539mg，11.96mmol)，室温反应14小时。反应液浓缩至干，残渣溶于饱和碳酸钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到标题化合物(1515mg，黄色液体)，产率：99.0％。
ESI-MS：m/z＝384.1，[M+H]+。
步骤3：4-(4-溴苯基)-2-((2-氯-N-甲基乙酰氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体75-3)
将中间体75-2(700mg，1.82mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却至0℃，加入氢氧化钠(102mg，2.55mmol)的水(8mL)溶液，滴加氯乙酰氯(288μL，2.55mmol)，升至室温，搅拌2小时。反应结束，加水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到标题化合物(811mg，黄色液体)，产率：97.0％。
ESI-MS：m/z＝456.1，[M+H]+。
步骤4：N-((4-(4-溴苯基)哌嗪-2-基)甲基)-2-氯-N-甲基乙酰胺盐酸盐的制备(中间体75-4)
向中间体75-3(811mg,1.77mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴加氯化氢的二氧六环溶液(10mL，4M)，室温搅拌2小时。反应结束，反应液减压蒸干标题化合物粗品(805mg，黄色固体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝360.1，[M+H]+。
步骤5：8-(4-溴苯基)-2-甲基六氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-3(2H)-酮的制备(中间体75-5)
向中间体75-4(805mg,1.77mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(936mg，6.69mmol)和碘化钾(372mg，2.23mmol)，室温搅拌1.5小时。反应结束，反应液浓缩至干，残渣通过柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇＝30/1洗脱，得到标题产物(324mg，黄色固体)，产率：60.0％。
ESI-MS：m/z＝324.1，[M+H]+。
实施例74：化合物74的制备(方案1A)
步骤1：2-(4-溴苯基)-8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的制备(中间体74-1)
此化合物根据实施例73(步骤4)中所述程序，使用中间体75-5替代中间体73-3作为起始原料制备。产率：76.8％。
ESI-MS：m/z＝310.1，[M+H]+。
实施例76：化合物76的制备(方案1A)
步骤1：4-(4-溴苯基)-2-((异丁基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体76-1)
此化合物根据实施例75(步骤2)中所述程序，使用异丁胺替代甲氨盐酸盐作为起始原料制备。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝428.2，[M+H]+。
步骤2：4-(4-溴苯基)-2-((2-氯-N-异丁基乙酰氨基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体76-2)
此化合物根据实施例75(步骤3)中所述程序，使用中间体76-1替代中间体75-2作为起始原料制备。产率：95.0％。
ESI-MS：m/z＝502.1，[M+H]+。
步骤3：N-((4-(4-溴苯基)哌嗪-2-基)甲基)-2-氯-N-异丁基乙酰胺盐酸盐的制备(中间体76-3)
此化合物根据实施例75(步骤4)中所述程序，使用中间体76-2替代中间体75-3作为起始原料制备。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝402.1，[M+H]+。
步骤4：8-(4-溴苯基)-2-异丁基六氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-3(2H)-酮的制备(中间体76-4)
此化合物根据实施例75(步骤5)中所述程序，使用中间体76-3替代中间体75-4作为起始原料制备。产率：76.0％。
ESI-MS：m/z＝366.1，[M+H]+。
实施例77：化合物77的制备(方案1A)
步骤1：(R)-3-(4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯的制备(中间体77-1)
在氮气保护下，将中间体72-3(415mg，1.53mmol)溶于无水乙醇(8mL)，依次加入三乙胺(1.550g，15.30mmol)和丙烯酸叔丁酯(2982mg，7.66mmol)，反应液加热至80℃反应48h。反应完毕，浓缩，残渣经硅胶柱色谱纯化，以石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到标题化合物(398mg，黄色油状物)，收率：74.1％。
ESI-MS：m/z＝399.2，[M+H]+。
步骤2：(R)-3-(4-(4-溴苯基)-2-甲酰基哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯的制备(中间体77-2)
此化合物根据实施例75(步骤1)中所述程序，使用中间体77-1替代4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料制备。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝397.2，[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(4-(4-溴苯基)-2-((甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯的制备(中间体77-3)
此化合物根据实施例75(步骤2)中所述程序，使用中间体77-2替代中间体75-1作为起始原料制备。产率：39.1％(两步)。
ESI-MS：m/z＝412.2，[M+H]+。
步骤4：(S)-3-(4-(4-溴苯基)-2-((甲氨基)甲基)哌嗪-1-基)丙酸的制备(中间体77-4)
在氮气保护下，将中间体77-3(61mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入氯化氢的二氧六环溶液(1mL，4M)，常温搅拌18h。浓缩至干，得到标题化合物盐酸盐(41mg，白色固体)。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝356.2，[M+H]+。
步骤5：(R)-2-(4-溴苯基)-9-甲基八氢吡嗪[1,2-a][1,4]氧氮杂卓-8(2H)-酮的制备(中间体77-5)
此化合物根据实施例73(步骤2)中所述程序，使用中间体77-4替代中间体73-1作为起始原料制备。产率：65.0％(两步)。
ESI-MS：m/z＝338.2，[M+H]+。
实施例80：化合物80的制备(方案1A)
步骤1：3-((R)-4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙腈的制备(中间体80-1)
将中间体72-3(218mg，0.803mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)中，加入2-氯丙烯腈(232mg，2.651mmol)，混合均匀后，真空下除去溶剂。将残余物室温静置48小时，得到标题化合物粗品(317mg，黄色固体)，收率：定量。
ESI-MS：m/z＝359.1，[M+H]+。
步骤2：(9aR)-8-(4-溴苯基)八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-3-甲腈的制备(中间体80-2)
将中间体80-1粗品(317mg)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，缓慢加入叔丁醇钠(412mg，4.287mmol)，完毕后恢复至室温，反应3.5小时。反应结束，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯＝5/1，得到标题化合物(81mg，黄色固体)。收率：31.0％(两步)。
ESI-MS：m/z＝322.1，[M+H]+。
实施例81：化合物81的制备(方案1A)
步骤1：(R,E)-4-(4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯的制备(中间体81-1)
将中间体72-3(980mg，3.61mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液和碳酸钠(575mg，5.42mmol)的水(10mL)溶液置于冰浴下搅拌，滴加富马酸单乙酯酰氯(588mg，3.61mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌0.5小时。反应完毕，反应液加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物(1313mg，棕黄色固体)，产率：91.5％。
ESI-MS：m/z＝397.1，[M+H]+。
步骤2：2-((9aR)-8-(4-溴苯基)-4-氧代八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-3-基)乙酸乙酯的制备(中间体81-2)
在氮气保护和冰水浴冷却下，向中间体81-1(1313mg，3.31mmol)的无水乙腈(26mL)溶液中加入碳酸铯(1077mg，3.31mmol)，室温搅拌15.5小时。反应完毕，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物(1271mg，棕色油状液体)，产率：96.8％。
ESI-MS：m/z＝397.1，[M+H]+。
步骤3：2-((9aR)-8-苯基八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-3-基)1-乙醇的制备(中间体81-3)
在氮气保护和冰水浴冷却下，向中间体81-2(770mg，1.94mmol)的无水四氢呋喃(15mL)加入氢化铝锂(6.8mL，6.78mmol，1M四氢呋喃溶液)，加热至45℃搅拌8小时。反应完毕，加入十水合硫酸钠淬灭，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物粗品(1000mg，黄色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝263.2，[M+H]+。
步骤4：合成2-((9aR)-8-苯基八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-3-基)乙醛的制备(中间体81-4)
在氮气保护和冰水浴冷却下，向中间体81-3(1300mg，4.96mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(2522mg，5.95mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得标题产物粗品(2030mg，棕色油状液体)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝261.2，[M+H]+。
步骤5：2-((9aR)-8-苯基八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-3-基)乙腈的制备(中间体81-5)
将中间体81-4(2030mg，7.80mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液置于冰浴下搅拌，依次加入氨水(10mL)和碘(5937mg，23.40mmol)，保温搅拌10分钟，随后升至室温，搅拌10分钟。反应完毕，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残渣经柱色谱纯化，以石油醚/乙酸乙酯＝2/1至3/2梯度洗脱，收集含有产物洗脱液减压浓缩至干得标题产物(310mg，棕色油状液体)，产率：37.7％(三步综合)。
ESI-MS：m/z＝258.1，[M+H]+。
步骤6：2-((9aR)-8-(4-溴苯基)八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-3-基)乙腈的制备(中间体81-6)
在氮气保护和冰水浴冷却下，向中间体81-5(310mg，1.21mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中滴加N-溴代丁二酰亚胺(257mg，1.45mmol)的无水乙腈(6mL)溶液，滴加完毕后，升至室温搅拌1.5小时。反应完毕，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残渣经柱色谱纯化，以石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1梯度洗脱，收集含有产物洗脱液减压浓缩至干得标题产物(326mg，棕黄色油状液体)，产率：80.5％。
ESI-MS：m/z＝336.1，[M+H]+。
实施例95和实施例96：化合物95和化合物96的制备(方案1A)
步骤1：(R)-3-(4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙腈的制备(中间体95-1)
在氮气保护下，将中间体72-3(360mg，1.33mmol)溶于甲醇(5mL)，加入丙烯腈(353mg，6.65mmol)，加热至70℃反应3小时。反应完毕，反应液浓缩至干，残渣用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(394mg，黄色油状物)，收率：91.8％。
ESI-MS：m/z＝324.2，[M+H]+。
步骤2：(R)-3-(4-(4-溴苯基)-2-(氯甲基)哌嗪-1-基)丙腈的制备(中间体95-2)
在氮气保护下，将中间体95-1(394mg，1.21mmol)溶于三氯甲烷(8mL)，冷却至0℃，滴加氯化亚砜(1mL)，加热至80℃反应1h。反应液浓缩，残渣经硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到标题化合物(219mg，黄色油状物)，收率：52.8％。
ESI-MS：m/z＝342.1，[M+H]+。
步骤3：(8aS)-2-(4-溴苯基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈的制备(中间体95-3和中间体96-3)
在氮气保护下，将中间体95-2(219mg，0.64mmol)溶于DMF(8mL)，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(216mg，1.93mmo)，升至室温反应1h。反应完毕，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，残渣用制备板色谱纯化，以石油醚/乙酸乙酯＝1/1展开，得到异构体A(中间体95-3，90mg，黄色油状物，收率：46.1％)和异构体B(中间体96-3，53mg，黄色油状物，收率：27.2％)。
ESI-MS：m/z＝306.2，[M+H]+。
通过上述中间体，采用与实施例72类似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
/>
/>
/>
实施例84：化合物84的制备(方案1A)：
步骤7：5-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体84-7)
将中间体84-6(500mg，1.338mmol)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(30mL)，冷却至0℃，加入NaH(107mg,2.667mmol)，保持0℃搅拌30分钟，滴加SEMCl(469mg,2.810mmol)，滴加完毕，自然升温至室温，搅拌1.5个小时。反应完毕，将反应液倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(120mL*2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到标题化合物(382mg，琥珀色固体)，产率：56.6％。
ESI-MS：m/z＝505.0，[M+H]+。
步骤8：3-氯-5-(2-氟-6-甲氧基-3-乙烯基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体84-8)
将中间体84-7(200mg，0.397mmol)，乙烯基硼酸频哪酯(67mg，0.436mmol)，Pd(dppf)Cl2(43mg，0.059mmol)和磷酸钾(252mg，1.191mmol)分散于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，加热至95℃，搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝3/2洗脱，得到标题化合物粗品(158mg，淡黄色凝胶状固体)。
ESI-MS：m/z＝451.0，[M+H]+。
步骤9：3-(3-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醛的制备(中间体84-9)
将中间体84-8粗品(158mg，0.397mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，依次加入水(1.7mL)，2,6-二甲基吡啶(48mg，0.444mmol)和锇酸钾(2mg，0.004mmol)，室温搅拌10分钟，加入高碘酸钠(190mg,0.888mmol)，继续搅拌2个小时。反应完毕，将反应液倒入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)中，搅拌30min，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到标题化合物(105mg，淡黄色凝胶状固体)，产率：42.8％(两步)。
ESI-MS：m/z＝453.1，[M+H]+。
步骤10：3-(3-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-yl)-2-氟-4-甲氧基苯甲醛肟的制备(中间体84-10)
将中间体84-9(105mg，0.232mmol)溶于无水乙醇(6mL)，依次加入三乙胺(66μL，0.48mmol)和盐酸羟胺(32mg，0.46mmol)，室温搅拌3小时。反应完毕，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到标题化合物(99mg，黄绿色凝胶状固体)，产率：91.3％。
ESI-MS：m/z＝468.1，[M+H]+。
步骤11：3-(3-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-2-氟-4-甲氧基苯腈的制备(中间体84-11)
将中间体84-10(99mg，0.212mmol)溶于无水二甲亚砜(3mL)中，加入无水碳酸钾(59mg，0.424mmol)和醋酸酐(44mg，0.42mmol),在氮气保护下，加热至50℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入半饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到标题化合物(82mg,黄绿色凝胶状固体)，产率：81.6％。
ESI-MS：m/z＝450.1，[M+H]+。
步骤12：(R)-2-氟-3-(3-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-4-甲氧基苯腈的制备(中间体84-12)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用(R)-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)硼酸频哪醇酯替代中间体1-6，中间体84-11替代中间体1-7A作为起始原料制备。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝632.2，[M+H]+。
步骤13：(R)-2-氟-3-(3-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)-6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-4-甲氧基苯腈的制备(化合物84)
此化合物根据实施例18(步骤2)中所述程序，使用中间体84-12替代中间体18-1作为起始原料制备。产率：59.0％(两步)。
ESI-MS：m/z＝502.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.90(s,1H),8.15(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,1H),3.91(s,3H),3.79-3.69(m,3H),3.60(d,J＝11.3Hz,1H),3.52(td,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.15(t,J＝10.4Hz,1H),2.85-2.77(m,2H),2.67(d,J＝11.3Hz,1H),2.38-2.16(m,4H)。
实施例85：化合物85的制备(方案2B)：
步骤1：6-(4-溴苯甲酰基)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备(中间体85-1)
将中间体14-3(800mg，1.91mmol)溶于干燥的二氯甲烷(16mL)，在氮气保护下降温至-70℃，滴加三溴化硼(543μL，5.73mmol)，滴加完毕后，保温继续搅拌0.5小时，随后升至室温，继续搅拌1.5小时。反应完毕，降温至0℃，加入甲醇(5mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸钠萃取(50mL×2)。合并水相，调节至pH＝1-2，逐渐析出固体，过滤，滤饼用水洗涤(20mL×2)，收集滤饼，真空干燥得到标题产物(600mg，淡黄色固体)，产率：77.6％。
ESI-MS：m/z＝405.0，[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2-氟-6-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体85-2)
将中间体85-1(650mg，1.60mmol)，醋酸钠(526mg，6.42mmol)和(2,4-二甲氧基苄基)肼盐酸盐(532mg，2.09mmol)加入正丁醇(6.5mL)中，在氮气保护下加热至100℃，搅拌4小时。反应完毕，反应液于70℃下减压浓缩至干，残渣加二氯甲烷(300mL)稀释，过滤，滤液浓缩至干，残渣经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/2为展开剂洗脱，收集含产品洗脱液减压浓缩至干得标题产物(200mg，黄色固体)，产率：19.6％。
ESI-MS：m/z＝551.1，[M+H]+。
步骤3：3-(4-溴苯基)-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体85-3)
将中间体85-2(180mg，0.33mmol)，氯二氟乙酸钠(124mg，0.82mmol)，和碳酸钾(135mg，0.98mmol)加入DMF(9mL)中，在氮气保护下加热至100℃，搅拌7小时。反应完毕，反应液降至室温，加入5％盐水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残渣经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1洗脱，收集含有产物洗脱液减压浓缩至干得标题产物(135mg，黄色固体)，产率：61.9％。
ESI-MS：m/z＝601.1，[M+H]+。
步骤4：(R)-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8)(1H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体85-4)
此化合物根据实施例18(步骤1)中所述程序，使用(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪替代6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，中间体85-3替代中间体14-5作为起始原料制备，收率：52.6％。
ESI-MS：m/z＝663.1，[M+H]+。
步骤5：(R)-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(4-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-8(1H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(化合物85)
将中间体85-4(29mg，0.044mmol)加入三氟乙酸(3mL)和苯甲醚(0.15mL)，加热至80℃，搅拌2小时。反应完毕，降至室温，反应液浓缩至干，残渣溶于二氯甲烷(2mL)和无水甲醇(1mL)，加入醋酸钠(16mg，0.18mmol)，室温搅拌20分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，残渣经薄层色谱纯化，用二氯甲烷/无水甲醇＝9/1为展开剂，得到粗品。粗品经无水甲醇(2mL)打浆得到标题产物(12mg，橙色固体)，产率：53.5％。
ESI-MS：m/z＝513.1，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.90(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.73-7.67(m,1H),7.44(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(dd,J＝73.4,72.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,1H),3.79-3.70(m,3H),3.62(d,J＝11.3Hz,1H),3.52(td,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.15(t,J＝10.4Hz,1H),2.85-2.77(m,2H),2.67(d,J＝11.3Hz,1H),2.38-2.16(m,4H)。
实施例97：化合物97的制备(方案1A)
步骤1：(R)-4-(4-溴苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体97-1)
/>
在室温下，向中间体72-3(438mg，1.62mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中依次加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(245mg，1.94mmol)和碳酸钠(258mg，4.85mmol)水溶液(5mL)，室温搅拌6小时。反应完毕，向反应体系中加水(80mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干，残留物经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1洗脱，得到标题化合物(666mg，无色油状物)，产率：定量。
ESI-MS：m/z＝405.1，[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(4-溴苯基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体97-2)
在氮气保护和冰水浴冷却下，向中间体97-1(203mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次滴加三乙胺(104μL，0.75mmol)和甲基磺酰氯(58μL，0.75mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌20分钟。反应完成，反应液加入二氯甲烷(30mL)稀释，依次用1N盐酸(20mL)，水(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干，得到甲磺酸酯粗品。
在氮气保护下，向三甲基氰硅烷(199mg，2.00mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，1.8mL，1.8mmol)，室温搅拌1小时。滴加甲磺酸酯粗品(242mg，0.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升温至70℃，搅拌5小时。反应完毕，降至室温，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干，残留物经柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱，得到标题化合物(80mg，无色油状物)，产率：38.6％。
ESI-MS：m/z＝414.1，[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体97-3)
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用中间体97-2替代中间体1-5作为起始原料制备。产率：62.0％。
ESI-MS：m/z＝462.1，[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(5-(2-氟代-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体97-4)
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用中间体97-3替代中间体1-6，中间体9-7替代中间体1-7A作为起始原料制备。产率：83.5％。
ESI-MS：m/z＝724.3，[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-2-基)乙腈的制备(中间体97-5)
向中间体97-4(54mg，0.07mmol)的无水甲醇(4mL)溶液中加入10％钯碳(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌5小时，垫硅藻土抽滤。滤液浓缩至干得到标题化合物(44mg，黄色油状物)。产率：定量。
ESI-MS：m/z＝590.3，[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈的制备(中间体97-6)
此化合物根据实施例2(步骤1)中所述程序，使用中间体97-5替代化合物1作为起始原料制备。产率：定量％。
ESI-MS：m/z＝604.3，[M+H]+。
步骤7：(S)-2-(4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基))-6-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈的制备(化合物97)
此化合物根据实施例18(步骤2)中所述程序，使用中间体97-6替代中间体18-1作为起始原料制备。产率：45.7％。
ESI-MS：m/z＝474.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.82(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.59-7.52(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.63(s,1H),3.78(s,3H),3.73-3.66(m,1H),3.61-3.54(m,1H),2.97-2.80(m,3H),2.78-2.70(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.26(s,3H)。
生物活性检测方法及结果：
1.HPK1激酶活性抑制测试：
测试物：本申请的实施例所制备的化合物。
测试步骤：将待测化合物使用DMSO从0.2mM起进行4倍稀释。取2μL系列稀释的化合物加入到78μL的化合物稀释缓冲液中(20mM Hepes，5mM MgCl2，0.01％Triton X-100)。在振荡器上振荡20分钟。转移1μL的化合物至384孔反应板中(784075，Greiner)。用1X的激酶反应缓冲液(50mM Hepes，10mM MgCl2，0.01％Brij，2mM DTT)，准备2.5X的HPK1(0.25nM)激酶溶液，转移2μL的激酶溶液至384孔反应板中。使用离心机在1000g时离心30秒，室温反应10分钟。用激酶反应缓冲液准备2.5X的MBP底物(0.125mg/mL)和ATP(25μm)的混合液，向反应板中加入2μL的MBP底物和ATP的混合液开始反应，使用离心机在1000g时离心30秒。使用封板膜封住板子，室温反应60min。向反应板的每个孔中加入5μL室温孵育的ADP-GloReagent(Promega，Cat:V9103)，离心30秒，室温反应40分钟。向反应板的每个孔中加入10μL室温孵育的Detection Reagent(Promega，Cat:V9103)，离心30秒，室温反应40分钟。使用BMG读取化学发光(luminescence)信号。利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝500nM<IC50<2000nM。
表1化合物对HPK1激酶活性的抑制作用
化合物 IC50 化合物 IC50
化合物1 +++ 化合物58 ++++
化合物2 ++++ 化合物59 ++++
化合物4 ++ 化合物60 ++++
化合物5 ++++ 化合物61 ++++
化合物6 ++ 化合物62 +++
化合物7 ++ 化合物63 ++++
化合物8 +++ 化合物64 +++
化合物9 ++++ 化合物65 +++
化合物10 +++ 化合物66 ++++
化合物11 ++ 化合物67 ++++
化合物12 ++ 化合物68 +++
化合物18 ++++ 化合物69 +++
化合物19 ++++ 化合物70 +++
化合物20 ++++ 化合物71 ++++
化合物21 ++++ 化合物72 ++++
化合物 IC50 化合物 IC50
化合物22 +++ 化合物73 ++++
化合物23 ++++ 化合物74 ++++
化合物24 ++++ 化合物75 ++++
化合物25 ++++ 化合物76 ++++
化合物26 ++++ 化合物77 ++++
化合物27 ++++ 化合物78 ++++
化合物28 ++++ 化合物79 ++++
化合物29 +++ 化合物80 ++++
化合物30 ++++ 化合物81 ++++
化合物31 ++++ 化合物82 ++++
化合物32 ++++ 化合物83 ++++
化合物33 +++ 化合物84 ++++
化合物34 ++++ 化合物85 +++
化合物35 ++++ 化合物86 ++++
化合物36 ++++ 化合物87 ++++
化合物37 ++++ 化合物88 ++++
化合物38 ++++ 化合物89 ++++
化合物39 +++ 化合物90 ++++
化合物40 ++++ 化合物91 +++
化合物41 ++++ 化合物92 ++++
化合物42 +++ 化合物93 +++
化合物43 ++++ 化合物94 ++++
化合物44 ++++ 化合物95 ++++
化合物45 ++++ 化合物96 ++++
化合物46 ++++ 化合物97 ++++
化合物47 ++++ 化合物98 ++++
化合物48 ++++ 化合物99 ++++
化合物49 ++++ 化合物100 ++++
化合物50 ++++ 化合物101 +++
化合物51 ++++ 化合物102 ++++
化合物52 ++++ 化合物103 ++++
化合物53 ++++ 化合物104 +++
化合物54 ++++ 化合物105 +++
化合物55 +++ 化合物106 ++++
化合物 IC50 化合物 IC50
化合物56 ++++ 化合物107 ++++
化合物57 ++++ 化合物108 +++
化合物117 +++
表1的数据表明，本申请的实施例的化合物对HPK1激酶活性具有抑制作用。
2.ELISA检测Jurkat细胞分泌IL-2
测试步骤：
用不同浓度的测试化合物与人Jurkat-E6-1细胞在37℃和5％CO2的加湿培养箱中温育30分钟。将细胞转移到预先包被有抗人CD3抗体的细胞培养板上，然后加入可溶性抗人CD28抗体，在37℃和5％CO2的加湿培养箱中刺激细胞24小时。离心收集细胞培养液，将细胞培养样液转移至预先包被抗人IL-2抗体的96孔透明酶标板中(Thermo)，在室温温育2小时，并轻轻振荡，用洗涤缓冲液洗涤酶标板4次，然后遵循ELISA MAX Deluxe Set Human IL-2(BioLegend)试剂盒操作流程，使用酶标仪(Molecular Device,i3X)读取OD值。通过酶标仪应用软件选取最佳标准曲线，根据标准品的OD值计算出相应浓度。结果以化合物处理/DMSO处理的细胞分泌IL-2量的百分率表示。
表2化合物对人Jurkat细胞分泌IL-2的作用
/>
/>
/>
表2的数据表明，以经过DMSO处理的Jurkat细胞作为空白对照组，与之相比，本申请的实施例的化合物对Jurkat细胞分泌细胞因子IL-2具有明显的促进作用。
除非特别限定，本申请的所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本申请所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本申请的保护范围，本领域技术人员可在本申请的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本申请不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (9)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
其中，
CyA选自未被取代或被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基或6元杂芳基；
R2选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷氧基，其中所述C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷氧基未被取代或独立被1、2或3个选自R21的取代基取代；
R21选自卤原子、羟基、C1-2烷氧基和氰基；
R3、R4和R5中至少有一个为氢，其余两个独立地选自氢、卤原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、氰基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、苯基和5～6元杂芳基未被取代或独立地被1、2或3个选自RG的取代基取代；
其中，
(一)当R5不为氢时；或者R5为氢，且R3不为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基时；或者R5为氢，且R3为C1-4烷基或C3-6环烷基，且R4不为氢时；
R1任选自：
1)卤原子、氰基和ORa1；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基和5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且所述5～7元脂杂环基通过该N原子与CyA选相连结；
3)分别与CyA的芳基或杂芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的C6-7脂环烃基或6～7元脂杂环基；
R11选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-ORa2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRe2C(＝O)NRa2Rb2、-NRa2S(＝O)2Rd2和-NRe2S(＝O)2NRa2Rb2；
2)未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～7元脂杂环基；
3)连接于R1的同一个原子的两个R11基团与它们共同连接的原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
4)分别连接于R1的同一单环上的两个相邻成环原子的两个R11基团相连接，并与所述的两个成环原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
5)R1的同一单环上的两个不相邻成环原子的两个R11基团相连接，并与所述单环的部分成环原子一起形成环状结构，相连的两个R11基团共同形成一个亚甲基；
R12选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rd3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；
2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4～7元脂杂环基；
3)连接于R11的同一个原子的两个R12基团与它们共同连接的原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代；
4)分别连接于R11的同一单环上的两个相邻成环原子的两个R12基团相连接，并与所述的两个成环原子一起形成一个C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环，所述C3-7单环环烃基或4～7元单环脂杂环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代；
(二)当R3和R5同时为氢，且R4不为氢或氰基时，
R1选自：
1)5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2独立选自N或被A1取代的碳；
A环为5～6元杂芳基或4～6元脂杂环基；
B环为3～6元环烷基或4～6元脂杂环基；
E3选自O或N-R1C；
E4选自O、N-R1C、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1B和R1C选自未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，但R1B不为甲基；
R12选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rd3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4～7元脂杂环基；
各RG1独立地选自氢、卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个任选自氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代；
RG2和RG3各自独立地选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；
(3)连接于同一个碳原子的两个RG2与所述碳原子一起形成未被取代或被1、2或3个氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代的亚环丙基、亚环丁基、氧杂亚环丁基、氮杂亚环丁基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡咯基或哌啶基；
RG4选自：
(1)氢，氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3和-C(＝O)NRa3Rb3；
(2)未被取代或被1、2或3个选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；
k选自0、1或2；
n选自1和2；
p1和p2各自选自0、1、2或3；
2)分别与CyA的芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成6～7元脂杂环基，形如以下结构：
其中，
A1选自氢、氟、氯、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和氰基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基未被取代或被1、2或3个氟取代；
A2选自-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-CHMe-和-CMe2-；
E1和E2选自CH2或O，且E1和E2不同时为O；
R1A选自氢和R11；
R11选自：
1)-C(＝O)Ra2、-C(＝O)NRa2Rb2、-S(＝O)2Rd2和-S(＝O)2NRa2Rb2；
2)未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～7元脂杂环基；
(三)当R4和R5同时为氢，且R3为C1-4烷基或C3-6环烷基时；或当R3和R5同时为氢，且R4为氢或氰基时：
R1选自5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2独立选自N或被A1取代的碳；
A环为5～6元杂芳基或4～6元脂杂环基；
E3选自O或N-R1C；
E4选自O、N-R1C、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1B和R1C独立地选自：
(1)氢；
(2)未被取代或被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，但R1B不为甲基；
R12选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rd3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；或
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4～7元脂杂环基；
各RG1独立地选自氢、卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个选自氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代；
RG2和RG3各自独立地选自：
(1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；或
(3)连接于同一个碳原子的两个RG2与所述碳原子一起形成未被取代或被1、2或3个氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代的亚环丙基、亚环丁基、氧杂亚环丁基、氮杂亚环丁基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡咯基或哌啶基；
RG4选自：
(1)氢，氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3和-C(＝O)NRa3Rb3；或
(2)未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；
k选自0、1或2；
n选自1和2；
p1和p2各自选自0、1、2或3；
Ra1独立地选自氢、未被取代或被1、2或3个卤原子取代的C1-4烷基和C3-4环烷基；
Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4～6元脂杂环基；
Rd2独立地选自未被取代或被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
Ra3、Rb3和Re3各自独立地选自：
1)氢；
2)未取代的或被1、2或3个RG取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代的4～6元脂杂环基；
Rd3独立地选自未取代的或被1、2或3个RG取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；
RG选自氧代基、卤原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基和3-氧杂环丁基未被取代或独立地被1、2或3个选自氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基或氰基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
其中，
CyA选自未被取代或被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基或6元杂芳基；
R2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和环丙氧基；
R5选自氢、氟、氯、C1-3烷基、环丙基、乙炔基、C1-3烷氧基、环丙氧基、氰基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基，其中所述的C1-3烷基、环丙基、乙炔基、C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基和咪唑基未被取代或各自被1、2或3个独立地选自RG的取代基取代；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基和氰基，
并且，R3、R4和R5中至少有一个为氢；其中，
(一)当R5不为氢时；或者R5为氢，且R3不为氢、烷基或环烷基时；或者R5为氢，且R3为烷基或环烷基，且R4不为氢时；
R1选自：
1)5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2；
2)分别与CyA的芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成6～7元脂杂环基，形成以下结构：
其中，
A1任选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基和氰基；
A2任选自-CH2-、-CH(OH)-、-CF2-和-CMe2-；
R1A任选自氢、甲基和环丙基；
(二)当R3和R5同时为氢，且R4不为氢或氰基时，
R1任选自：
1)5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2；
2)分别与CyA的芳基上两个相邻的成环原子相连的两个R1取代基和与所述两个成环原子一起形成6～7元脂杂环基，形如以下结构：
其中，
A1任选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基和氰基；
A2任选自-CH(OH)-、-CF2-和-CMe2-；
R1A任选自氢、甲基和环丙基；
(三)当R4和R5同时为氢，且R3为C1-4烷基或C3-6环烷基时；或当R3和R5同时为氢，且R4为氢或氰基时：
R1任选自：5～7元脂杂环基，所述5～7元脂杂环基至少包含1个成环N原子，且通过该N原子与CyA相连结，形成如下结构：
其中，
R1选自以下结构：
X1和X2任选自CH或N；
RK选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
RL选自氢、甲基或二氟甲基；
RM选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、环丙基、环丙甲基、2-甲基-1-丙基、3-氧杂环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-3-基；
RN选自氢、甲基、乙基、2,2-二氟甲基、环丙基、-CH2-ORL或氰基；
W1选自-CH2-、-CF2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-CH(CN)-、
W2选自O、N-RM或SO2；
V独立地选自-CH2-、-CH(Me)-、-CMe2-、-C(＝O)-、-CH(CN)-、-CH(CH2CN)-、-CH(CH2OH)-、并且处于同一个环上的两个V不同时为-C(＝O)-；
T独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
且处于同一个环上的V和T不同时为-C(＝O)-；处于同一个环上的两个T不同时为-C(＝O)-；
n选自1或2；
各q独立地选自1或2；
RG的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求1所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
其中，
X1和X2选自CH和N，并且不同时为N；
R2选自甲基和甲氧基；
R4为氢；
R3选自氢、氟和氯，并且当R3为氢时，R5选自氟、氯、甲基和环丙基；当R3为氟或氯时，R5为氢；
R1选自以下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，所述化合物选自下列化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
5.一种药物组合物，包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药在制备预防或治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途；所述的药物包括人用药和兽药。
7.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药在制备预防或治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病选自良性或恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征以及由病原体感染引发的疾病；所述病原体任选自病毒、细菌(如分枝杆菌、李斯特菌)或寄生虫(如利氏曼原虫)；所述疾病的患者包括人和其他动物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述良性或恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、食管鳞状细胞癌、甲状腺癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌等恶性肿瘤，以及皮肤良性与恶性肿瘤(包括但不限于黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌)的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述病毒选自肝炎病毒(包含甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒)、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、黄热病毒、寨卡病毒、狂犬病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒。
CN202210474499.4A 2022-04-29 2022-04-29 吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途 Pending CN117003755A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210474499.4A CN117003755A (zh) 2022-04-29 2022-04-29 吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210474499.4A CN117003755A (zh) 2022-04-29 2022-04-29 吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117003755A true CN117003755A (zh) 2023-11-07

Family

ID=88573292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210474499.4A Pending CN117003755A (zh) 2022-04-29 2022-04-29 吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117003755A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2957233T3 (es) Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina
RU2722363C2 (ru) Замещенное производное 2н-пиразола
US11845760B2 (en) PRMT5 inhibitors
KR20230170658A (ko) 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1(usp1) 억제제
CN105732637B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
BR112015027951B1 (pt) Arilquinazolinas, seu uso e seu processo de produção, e composição farmacêutica
KR20120101402A (ko) Ｊａｋ３ 키나아제 저해제로서의 ｎ?함유 헤테로아릴 유도체
CN110563722A (zh) 吡啶或哒嗪并环化合物及其应用
CN111560012B (zh) 一种作为irak抑制剂的化合物
TW202003510A (zh) 噁二唑暫時受體電位通道抑制劑
JP2022540671A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
CN115298183A (zh) 作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物
JP2022523477A (ja) ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
WO2021247971A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
AU2021373162B2 (en) Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
BR112019015314A2 (pt) compostos para inibir a atividade da quinase lrrk2
CN115260187A (zh) 吡啶酮化合物及其用途
WO2023041049A1 (zh) 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途
CN117003755A (zh) 吡唑并哒嗪酮衍生物、其组合物及用途
CN115768764A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的并环类化合物及其用途
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
CN117024441A (zh) 一种mat2a抑制剂
WO2024109660A1 (zh) Cdk抑制剂
JP2024518784A (ja) 含窒素複素環式化合物
CN115677729A (zh) Aak1抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication