CN116947947A - 抗病毒核苷类似物及其药物组合物和用途 - Google Patents

抗病毒核苷类似物及其药物组合物和用途 Download PDF

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张磊砢
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肖庚富
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Suzhou Wangshan Wangshui Biopharmaceutical Co ltd
Wangshan Wangshui Shanghai Biopharmaceutical Co ltd
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Wuhan Institute of Virology of CAS
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Wangshan Wangshui Shanghai Biopharmaceutical Co ltd
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Wuhan Institute of Virology of CAS
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种抗病毒核苷类似物及其药物组合物和用途。本发明的核苷类似物的结构如式(I)所示，其化学稳定性好，口服生物利用度高，并且具有显著的抗病毒活性，可用于制备抑制病毒复制的抑制剂和/或预防、缓解和/或治疗由病毒感染引起的疾病的药物。

Description

抗病毒核苷类似物及其药物组合物和用途
本申请要求2022年4月20日提交的申请号为202210417953.2、2022年9月19日提交的申请号为202211140951.X和2023年1月18日提交的申请号为202310086663.9的发明名称均为“抗病毒核苷类似物及其药物组合物和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及一种抗病毒核苷类似物，及其药物组合物和抗病毒的用途。
背景技术
由病毒引起的传染性疾病对人类生命健康构成了重大的威胁。呼吸道合胞病毒RSV属于副粘病毒科，是引起婴幼儿急性下呼吸道感染的最常见病毒病原，全球每年有数百万儿童因感染该病毒住院。流感病毒属于正粘病毒科，为RNA病毒，极易发生变异，具有多种亚型，自有记录以来，已引发了多起全球性大流行，造成大量的人口死亡和财产损失。布尼亚病毒是一类分节段负链RNA的病毒，包含许多重要的致人和动物感染的病原体。近年来，全球每年都会发生因蜱虫叮咬致人和动物感染新型布尼亚病毒而死亡的事件。除以上病毒外，沙粒病毒、黄病毒科病毒(如登革热病毒、丙肝病毒、寨卡病毒)、丝状病毒(如埃博拉病毒)和冠状病毒(如新型冠状病毒、动物冠状病毒)同样严重危害人类的生命健康。
核苷类似物是最重要的一类抗病毒药物。已上市的核苷药物大部分是针对慢性病毒性感染疾病，如替诺福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿巴卡韦等，而针对急性病毒性感染疾病的核苷类上市药物较少。
核苷类似物瑞德西韦(remdesivir)和莫努匹韦(molnupiravir)具有广谱抗病毒作用，其中瑞德西韦于2020年10月被FDA批准用于治疗新冠肺炎，莫努匹韦于2021年12月获得紧急使用授权许可。
很多由RNA病毒(如呼吸道合胞病毒RSV、布尼亚病毒、埃博拉病毒)感染引起的疾病尚未有小分子治疗药物。
4′-氟尿嘧啶核苷和4′-氟胞嘧啶核苷对多种RNA病毒具有抑制作用，但这两个化合物的化学稳定差，成药性不佳。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种化学稳定性好、药代性质良好、具有显著抗病毒活性的核苷类似物，及包含其的药物组合物和它们的抗病毒新用途。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
其中，
B选自
X选自O、NH、S；
R5选自氢、氘、卤素；
R6选自C1-20烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-20芳基、5-15元杂芳基、氨基C1-20烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C1-20烷氨基C1-20烷基、C1-20双烷氨基C1-20烷基、C3-20环烷氨基C1-20烷基、C1-20烷氧基C1-20烷基、C3-20环烷氧基C1-20烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-20烷基、R2NH-C1-20烷基、R2O-C3-20环烷基、R2NH-C3-20环烷基；
n选自1-6的整数；
R7为
R1选自氢、氘；
R2、R3各自独立选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、3-20元杂环烷酰基、C2-20烯基酰基、C2-20炔基酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基、氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氨基C1-20烷酰基、C1-20双烷氨基C1-20烷酰基、C3-20环烷氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氧基C1-20烷酰基、C3-20环烷氧基C1-20烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团，其中C1-20烷酰基和C3-20环烷酰基未经取代或被卤素取代，
或R2、R3相互连接，形成
R4选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、3-20元杂环烷酰基、C2-20烯基酰基、C2-20炔基酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基、氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氨基C1-20烷酰基、C1-20双烷氨基C1-20烷酰基、C3-20环烷氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氧基C1-20烷酰基、C3-20环烷氧基C1-20烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团、
R8选自C6-20芳基、5-15元杂芳基；
R9选自C1-20烷基、C6-20芳基亚甲基；
R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-20芳基、5-15元杂芳基。
在一些优选的实施方式中，
B、X、R1、R5定义如上所述；
R6选自C1-20烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、氨基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷氨基C1-10烷基、C1-10双烷氨基C1-10烷基、C3-10环烷氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C3-10环烷氧基C1-10烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-10烷基、R2NH-C1-10烷基、R2O-C3-10环烷基、R2NH-C3-10环烷基；
n选自1-4的整数；
R7为
R2、R3各自独立选自氢、C2-10烷酰基、C3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、C3-10烯基酰基、C3-10炔基酰基、C6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氨基C1-10烷酰基、C1-10双烷氨基C1-10烷酰基、C3-10环烷氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氧基C1-10烷酰基、C3-10环烷氧基C1-10烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团，其中C2-10烷酰基和C3-10环烷酰基未经取代或被卤素取代；
或R2、R3相互连接，形成
R4选自氢、C2-20烷酰基、C3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、C3-10烯基酰基、C3-10炔基酰基、C6-15芳酰基、5-12元杂芳酰基、氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氨基C1-10烷酰基、C1-10双烷氨基C1-10烷酰基、C3-10环烷氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氧基C1-10烷酰基、C3-10环烷氧基C1-10烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团、
R8选自C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R9选自C2-10烷基、C6-15芳基亚甲基；
R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药由下述式(II)表示：
其中，
B选自
R5选自氢、氘；
R2、R3、R4、R6、R7具有如上述式(I)中所述的定义。
在一些优选的实施方式中，R6选自C1-20烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C2-20烯基、C6-20芳基、5-15元杂芳基、C3-20环烷基C1-20烷基、C1-20烷氨基C1-20烷基、C1-20双烷氨基C1-20烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-20烷基；其中R2为C1-20烷酰基；
优选地，R6选自C1-20烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C3-10烯基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷氨基C1-10烷基、C1-10双烷氨基C1-10烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-10烷基；其中R2为C2-10烷酰基；
更优选地，R6选自C1-16烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C3-8烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基C1-8烷基、C1-4烷氨基C1-8烷基、C1-4双烷氨基C1-8烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-8烷基；其中，R2为C2-8烷酰基；优选地，所述3-8元杂环烷基为氮杂环烷基，例如氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷基、哌啶-4-基；优选地，所述C6-10芳基选自苯基、萘基；优选地，所述5-10元杂芳基为5-6元杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；所述氨基酸优选选自L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯甘氨酸；
其他取代基定义分别如上所述。
在一些优选的实施方式中，R6选自C1-20烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C2-20烯基、C6-20芳基、5-15元杂芳基、C3-20环烷基C1-20烷基、C1-20烷氨基C1-20烷基、C1-20双烷氨基C1-20烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-20烷基；其中R2为C1-20烷酰基；
优选地，R6选自C1-20烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C3-10烯基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷氨基C1-10烷基、C1-10双烷氨基C1-10烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-10烷基；其中，R2为C2-10烷酰基；
优选地，所述C6-12芳基选自苯基、萘基；优选地，所述5-12元杂芳基为5-6元杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；所述氨基酸优选选自L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯甘氨酸；
更优选地，R6选自C1-16烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C3-8烯基、C3-8环烷基C1-8烷基、C1-8烷氨基C1-8烷基、C1-8双烷氨基C1-8烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-8烷基；其中R2为C2-8烷酰基；优选地，所述3-8元杂环烷基为氮杂环烷基，例如氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷基、哌啶-4-基；
其他取代基定义分别如上所述。
在一些优选的实施方式中，R2、R3各自独立地选自氢、C1-20烷酰基、C6-20芳酰基、5-20元杂芳酰基，或R2、R3相互连接，形成优选地，R2、R3各自独立地选自氢、C2-10烷酰基、C6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基，或R2、R3相互连接，形成/>优选地，R2、R3各自独立地选自氢、C2-10烷酰基、C6-10芳酰基、5-6元杂芳酰基，或R2、R3相互连接，形成/>优选地，所述C6-10芳基选自苯基、萘基；所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；
其他取代基定义分别如上所述。
在一些优选的实施方式中，R2、R3各自独立地选自氢、C1-20烷酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基，或R2、R3相互连接而形成
其他取代基定义分别如上所述。
在一些优选的实施方式中，R4选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、3-20元杂环烷酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；优选地，R4选自氢、C2-16烷酰基、C3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、C6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；优选地，R4选自氢、C2-16烷酰基、C3-6环烷酰基、3-6元杂环烷酰基、C6-10芳酰基、5-6元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；优选地，所述C6-10芳基选自苯基、萘基；优选地，所述3-6元杂环烷酰基为氮杂环烷酰基，例如氮杂环丁烷-3-基酰基、哌啶-4-基酰基；优选地，所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；所述氨基酸选自L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯甘氨酸；
其他取代基定义分别如上所述。
在一些优选的实施方式中，R4选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；
其他取代基定义分别如上所述。
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药由下述式(III)、式(IV)或式(V)表示：
其中，
R5选自氢、氘；
R2、R3、R4、R6具有如上述式(I)或式(II)中所述的定义。
在一些优选的实施方式中，R2、R3为氢。
在一些优选的实施方式中，R2、R3为C1-20烷酰基、C6-12芳基、5-12元杂芳基，或R2、R3相互连接而形成
在一些优选的实施方式中，R4为C1-20烷酰基。
在一些优选的实施方式中，R4为C6-12芳基、5-12元杂芳基。
在一些优选的实施方式中，R5为氢。
在一些优选的实施方式中，R6为C1-20烷基。
在一些优选的实施方式中，R6为C6-12芳基、5-12元杂芳基。
第二方面，本发明提供了下列化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
/>
/>
/>
/>
/>
特别地，本发明提供了化合物药学上可接受的盐，选自如下结构：
其中，Y各自为氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸，Y各自优选为氯化氢、溴化氢、硫酸、半硫酸、甲磺酸，更优选为氯化氢、溴化氢。
在一些实施方式中，本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐可以以结晶水合物、溶剂化物或共晶化合物的形式存在，因此，这些结晶水合物、溶剂化物和共晶化合物也包括在本发明的范围内。
在一些实施方式中，本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐可以以对映异构体、非对映异构体或者它们的组合的形式存在，因此，这些对映异构体、非对映异构体以及它们的组合也包括在本发明的范围内。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
第一活性成分，所述第一活性成分选自上述化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物、前药中的一种或多种：
以及药学上可接受的载体。
在一些优选实施方式中，所述药物组合物还包含第二活性成分；其中，所述第二活性成分选自抗病毒活性成分、皮质类固醇抗炎药物、辅助治疗药物等中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述抗病毒活性成分选自以下成分中的一种或多种：干扰素、RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734)、VV116、法匹拉韦(Favipiravir)、Galidesivir、GS-441524、NHC(EIDD-1931)、EIDD-2801、GS-441524的5′-异丁酸酯、GS-441524的三异丁酸酯)、3CL蛋白酶抑制剂(如GC-376、Nirmatrelvir、VV993)、洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)、奈非那韦(Nelfinavir)、氯喹(Chloroquine)、羟氯喹(Hydroxychloroquine)、环孢菌素(Cyclosporine)、可利霉素(Carrimycin)、黄芩苷(Baicalin)、黄芩素(Baicalein)、杨梅素、二氢杨梅素、连翘脂苷(Forsythoside)、绿原酸(Chlorogenic acid)、大黄素(Emodin)、霉酚酸(Mycophenolicacid)、霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil)、萘酚喹(Naphthoquine)、环索奈德(Ciclesonide)、利巴韦林(Ribavirin)、喷昔洛韦(Penciclovir)、来氟米特(Leflunomide)、特立氟胺(Teriflunomide)、萘莫司他(Nafamostat)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、达芦那韦(Darunavir)、阿比多尔(Arbidol)、卡莫司他(Camostat)、氯硝柳胺(Niclosamide)、巴瑞替尼(Baricitinib)、芦可替尼(Ruxolitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、沙奎那韦(Saquinavir)、Beclabuvir、司美匹韦(Simeprevir)、帕利珠单抗、莫维珠单抗(Motavizumab)、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444(RSV-604)、MDT-637、BMS-433771、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述皮质类固醇抗炎药物选自以下成分中的一种或多种：地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、双丙酸倍氯美松、甲泼尼龙、氟轻松、氟西奈德、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酯(Fluocortin-21-butylate)、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤贝他索、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、环索奈德、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述辅助治疗药物选自以下成分中的一种或多种：锌(Zinc)、芬戈莫德(Fingolimod)、维生素C(Vitamin C)、奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)、缬沙坦(Valsartan)、氯沙坦(Losartan)、沙利度胺(Thalidomide)、甘草酸(Glycyrrhizicacid)、青蒿素(Artemisinin)、双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(Artesunate)、青蒿酮(Artemisone)、阿奇霉素(Azithromycin)、七叶皂苷(Escin)、萘普生(Naproxen)、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述药物组合物为制剂。
在一些优选的实施方式中，所述制剂为口服制剂或非口服制剂。
在一些更优选的实施方式中，所述制剂为粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、吸入剂、酊剂、口服液、片剂、含片或滴丸。
第四方面，本发明提供了上述核苷类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或其药物组合物在抗病毒，如副粘病毒(副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、尼帕病毒等)、流感病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒、黄病毒科病毒(丙肝病毒、登革热病毒、寨卡病毒等)、丝状病毒(埃博拉病毒、马尔堡病毒)和/或冠状病毒(SARS、MERS、SARS-CoV-2、猪流行性腹泻病毒、猫传染性腹膜炎病毒等)，尤其是抗副粘病毒、流感病毒和布尼亚病毒中的用途。
具体地，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物是(1)抑制病毒复制的抑制剂；和/或(2)预防、缓解和/或治疗由病毒感染引起的疾病的药物。
具体地，本发明提供了一种(1)抑制病毒复制；和/或(2)预防、缓解和/或治疗由病毒感染引起的疾病的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物。
具体地，本发明提供的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物(1)用作抑制病毒复制的抑制剂；和/或(2)用于预防、缓解和/或治疗由病毒感染引起的疾病。
在一些实施方式中，上述病毒选自以下病毒中的一种或多种：
(1)副粘病毒，优选副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)或尼帕病毒；
(2)流感病毒，优选甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒或丁型流感病毒；
(3)布尼亚病毒科病毒，优选布尼亚病毒属、白蛉病毒属，内罗病毒属或汉坦病毒属病毒；
(4)沙粒病毒，优选拉沙热病毒(LASV)、鸠宁病毒(JUNV)或马秋波病毒(MACV)；
(5)黄病毒科病毒，优选丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒(DENV)或寨卡病毒(Zika)；
(6)丝状病毒，优选马尔堡病毒(MBV)、埃博拉病毒(EBV)或奎瓦病毒；和
(7)冠状病毒，优选感染人的冠状病毒或感染动物的冠状病毒；更优选地，所述感染人的冠状病毒为重症急性呼吸综合征冠状病毒SARS-CoV(Severe acuterespiratorysyndrome coronavirus，SARS-CoV)、2019新型冠状病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2)、中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV(Middle East respiratory syndromecoronavirus，MERS-CoV)、人冠状病毒OC43(Human coronavirus OC43)、人冠状病毒229E(Humancoronavirus 229E)、人冠状病毒NL63(Human coronavirus NL63)或人冠状病毒HKU1(Human coronavirus HKU1)，所述感染动物的冠状病毒为猪流行性腹泻病毒(PEDV)或猫传染性腹膜炎病毒(FIFV)。
在一些优选的实施方式中，上述病毒为副粘病毒。
在另一些优选的实施方式中，上述病毒为流感病毒。
在另一些优选的实施方式中，上述病毒为布尼亚病毒。
在一些优选的实施方式中，上述由病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：
(1)呼吸道合胞病毒RSV感染引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；
(2)流感病毒感染引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；
(3)布尼亚病毒感染引起的感染及其并发症；
(4)沙粒病毒感染引起的感染及其并发症；
(5)丙型肝炎病毒感染引起的慢性丙型肝炎及其并发症；
(6)登革热病毒感染引起的登革热及其并发症；
(7)寨卡病毒感染引起的感染及其并发症；
(8)马尔堡病毒或埃博拉病毒感染引起的出血热及其并发症；
(9)人冠状病毒感染引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；
(10)猪流行性腹泻病毒感染引起的猪流行性腹泻；和
(11)猫冠状病毒感染引起的猫传染性腹膜炎。
在一些优选的实施方式中，上述由病毒感染引起的疾病为由副粘病毒感染引起的疾病；优选地，所述由副粘病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：呼吸道感染、肺炎及其并发症。更优选地，所述副粘病毒为呼吸道合胞病毒(RSV)。
在一些优选的实施方式中，上述由病毒感染引起的疾病为由流感病毒感染引起的疾病；优选地，所述由流感病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症。
在一些优选的实施方式中，上述由病毒感染引起的疾病为由布尼亚病毒感染引起的疾病；优选地，所述由布尼亚病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：发热伴血小板减少综合征、肾综合征出血热、类流感疾病、脑炎及其并发症。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
发明的效果
本发明提供的式(I)所示的核苷类似物，即4′-氟嘧啶类核苷化合物，具有化学稳定性好、药代性质良好、可以口服等优势。实验表明，本发明的化合物化学稳定性好，口服生物利用度高，并且具有显著的抗病毒活性，预期用于呼吸道合胞病毒、流感病毒、布尼亚病毒等多种病毒感染的疾病的治疗具有明显优势。
附图说明
图1-2为测试实施例10中化合物X219盐酸盐抗流感病毒小鼠体内药效评价结果。其中图1中A示出了Balb/C小鼠经处理后体重随时间的变化；图1中B示出了经处理第4天Balb/C小鼠肺部病毒载量；图2示出了经处理第4天Balb/C小鼠肺组织中炎症因子表达水平。
图3-5为测试实施例11中化合物X28-1抗发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)小鼠体内药效评价结果。其中，图3中A示出了A129小鼠经处理后体重随时间的变化；图3中B示出了A129小鼠经处理后的生存率曲线；图4示出了A129小鼠经处理第1天和第3天腹侧(图4中A、B)和背侧(图4中C、D)的体内荧光成像及荧光强度和A129小鼠经处理第3天的脾、肾、肝和肠的体外荧光成像及荧光强度(图4中E、F)；图5示出了A129小鼠经处理第3天脾体重比和肾体重比(图5中A)和A129小鼠脾和肾中的病毒滴度和拷贝数(图5中B)。
图6为测试实施例12中化合物X219盐酸盐抗呼吸道合胞病毒(RSV)小鼠体内药效评价结果。其中，图6中A示出了Balb/C小鼠经处理后体重随时间的变化；图6中B示出了Balb/C小鼠经处理第4天肺部病毒载量。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，意外地开发了一类化学稳定性好、药代性质良好的式(I)所示的核苷类似物，即4′-氟嘧啶类核苷化合物。实验表明，本发明的4′-氟嘧啶类核苷化合物化学稳定性好，口服生物利用度高，并且具有显著的抗病毒活性，预计用于呼吸道合胞病毒、流感病毒、布尼亚病毒等多种病毒感染的治疗具有明显优势，在此基础上完成了本发明。
具体地，本发明提供了式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或包含其的药物组合物在抗病毒中的用途，在制备抑制病毒复制的抑制剂中的用途，和/或在制备预防、缓解和/或治疗由病毒感染引起的疾病、障碍和/或病症的药物中的用途。所述病毒是副粘病毒(副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、尼帕病毒等)、流感病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒、黄病毒科病毒(丙肝病毒、登革热病毒、寨卡病毒等)、丝状病毒(埃博拉病毒、马尔堡病毒)和/或冠状病毒(SARS、MERS、SARS-CoV-2、猪流行性腹泻病毒、猫传染性腹膜炎病毒等)，尤其是副粘病毒、流感病毒和布尼亚病毒。
式(I)所示的核苷类似物化学稳定性好，口服生物利用高，对流感病毒、呼吸道合胞病毒、布尼亚病毒等病毒的复制具有较强的抑制作用，具有良好的临床应用前景。
术语定义
如本文所用，“本发明的化合物”、“本发明的核苷类似物”、“本发明的核苷类化合物”、“本发明的核苷前药”、“本发明的活性化合物”、“本发明的抗病毒核苷类似物”、“式(I)所示的核苷类似物”可互换使用，指在体内或体外具有优异抗病毒作用的核苷类似物，包括式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其同位素标记物、或其前药、或其组合。
如本文所用，“本发明的制剂”指含有本发明核苷类似物的制剂。
如本文所用，术语“包括”或其变换形式如“包含”或“包括有”等等，被理解为包括所述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
如本文所用，术语“2019新型冠状病毒”、“新型冠状病毒”、“2019-nCoV”或“SARS-CoV-2”可互换使用，该2019新型冠状病毒是已知感染人的第7种冠状病毒，并且造成新冠肺炎(COVID-19)，是威胁全球人类健康的严重传染性疾病之一。
如本文所用，“卤素”通常是指氟、氯、溴及碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯。
如本文所用，术语“Cn-Cm”与“Cn-m”可互换使用，指具有n至m个碳原子；n代表1-20，m代表1-20。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20烷基”指含有1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基或正己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20烷氧基”指含有1-20个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、异己氧基、戊-3-基氧基、3-甲基戊氧基或正己氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊-3-基氧基或叔丁氧基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C3-20环烷基”指含有1-20个碳原子的环状饱和烃基，例如C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“3-20元杂环烷基”指环上具有3-20个原子并且其中包括选自氮、氧和硫的1-4个环杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)饱和烃基，例如3-8元杂环烷基，例如氮杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C2-20烯基”指含有1-3个双键和2-20个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，既包括顺式构型也包括反式构型，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3-甲基-1-丁烯基或2--甲基-1-丁烯基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C2-20炔基”指含有1-3个三键和2-20个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基或2-己炔基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20烷酰基”指RC(＝O)-，其中，R选自氢或C1-19烷基，C1-20烷酰基的实例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁酰基或己酰基等。有时候烷酰基也可以称为烷基羰基，例如C1-6烷基羰基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C3-20环烷酰基”指RC(＝O)-，其中，R选自C3-19环烷基，C3-20环烷酰基的实例如环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、环庚基甲酰基、环辛基甲酰基等。有时候环烷酰基也可以称为环烷基羰基，例如C3-6环烷基羰基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“3-20元杂环烷酰基”指RC(＝O)-，其中，R选自3-19元杂环烷基，3-20元杂环烷酰基的实例如氮杂环丁烷-3-甲酰基、哌啶-4-甲酰基、四氢-2H-吡喃-4-甲酰基等。有时候杂环烷酰基也可以称为杂环烷基羰基，例如1-6元杂环烷基羰基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C2-20烯基酰基”指RC(＝O)-，其中，R选自C2-19烯基，C2-20烯基酰基的实例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、3-甲基-丁-2-烯酰基、(Z)-9-十八碳烯酰基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C2-20炔基酰基”指RC(＝O)-，其中，R选自C2-19炔基，C2-20炔基酰基的实例如丙炔酰基、2-丙炔基酰基、2-丁炔基酰基、3-丁炔基酰基、1-甲基-2-丙炔基酰基、2-戊炔基酰基、2-己炔基酰基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“氨基C1-20烷酰基”指其上的一个氢被氨基(-NH2)取代的C1-20烷酰基，如-CONH2、-COCH2NH2、-COCH2CH2NH2等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20烷氨基”指其上的一个氢被C1-20烷基取代的氨基(-NH2)，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20烷氨基C1-20烷酰基”指其上的一个氢被C1-20烷氨基取代的C1-20烷酰基，如-CONHCH3、-COCH2NHCH3、-COCH2CH2NHCH2CH3等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20双烷氨基”指氨基(-NH2)上的两个氢各自独立地被C1-20烷基取代所得的基团，例如二甲氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。有时候C1-20双烷氨基也可以称为二(C1-20烷基)胺基，例如二(C1-4烷基)胺基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20双烷氨基C1-20烷酰基”指其上的一个氢被C1-20双烷氨基取代的C1-20烷酰基，如-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-COCH2N(CH2CH3)2、-COCH2CH2N(CH2CH3)2等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C3-20环烷氨基”指氨基(-NH2)上的一个氢被C3-20环烷基取代所得的基团，例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C3-20环烷氨基C1-20烷酰基”指其上的一个氢被C3-20环烷氨基取代的C1-20烷酰基，如环丙基氨基C1-6烷酰基、环丁基氨基C1-6烷酰基、环戊基氨基C1-6烷酰基、环己基氨基C1-6烷酰基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C1-20烷氧基C1-20烷酰基”指其上的一个氢被C1-20烷氧基取代的C1-20烷酰基，如-COCH2OCH3、-COCH2CH2OCH2CH3等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C3-20环烷氧基”指RO-，其中，R选自C3-20环烷基，C3-20环烷氧基的实例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。有时候环烷氧基也可以称为环烷基氧基，例如C1-6环烷基氧基。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C3-20环烷氧基C1-20烷酰基”指其上的一个氢被C3-20环烷氧基取代的C1-20烷酰基，如环丙氧基甲酰基、环丁氧基甲酰、环戊氧基甲酰、环己氧基甲酰、环己氧基乙酰基等。
如本文所用，术语“氨基酸”指天然存在的和合成的氨基酸，在本申请中为α-氨基酸，例如L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-苯甘氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸，所述氨基酸可通过其羧基上羰基与R2或R3相连接的氧形成酯键而连接到母核结构上。
如本文所用，术语“氨基酸脱去羧基后的基团”指氨基酸脱去与氨基连接同一个碳原子的羧基后残留的基团，例如L-缬氨酸脱去其羧基后残留的基团L-丙氨酸脱去其羧基后残留的基团/>L-苯甘氨酸脱去其羧基后残留的基团/>等。
如本文所用，术语“氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团”指氨基酸脱去与氨基连接同一个碳原子的羧基中的羟基后残留的基团，例如L-缬氨酸脱去其羧基中的羟基后残留的基团L-丙氨酸脱去其羧基中的羟基后残留的基团/>L-苯甘氨酸脱去其羧基中的羟基后残留的基团/>等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C6-20芳基”指环上具有6-20个碳原子且不含有杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)芳族环，例如C6-12芳基，例如C6-10芳基，例如苯基、萘基、菲基、蒽基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“C6-20芳酰基”也可以称C6-20芳基甲酰基，例如C6-12芳基甲酰基，例如C6-10芳基甲酰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基、菲基甲酰基、蒽基甲酰基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“5-15元杂芳基”指环上具有5-15个原子并且其中包括选自氮、氧和硫的1-4个环杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)芳族环，例如5-10元杂芳基，5-6元杂芳基，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并异呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噻二唑基，吲哚嗪基，喹啉基、异喹啉基、嘌呤基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，咪唑并吡嗪基，咪唑并哒嗪基，咪唑并三嗪基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，吡唑并吡嗪基，吡唑并三嗪基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡咯并哒嗪基，吡咯并吡嗪基和吡咯并三嗪基等。
如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“5-15元杂芳酰基”也可以称“5-15元杂芳基甲酰基”，指环上具有5-15个原子并且其中包括选自氮、氧和硫的1-4个环杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)芳族环甲酰基，例如5-10元杂芳基甲酰基，5-6元杂芳基甲酰基，例如吡咯基甲酰基，呋喃基甲酰基，噻吩基甲酰基，咪唑基甲酰基，吡唑基甲酰基，噁唑基甲酰基，异噁唑基甲酰基，噻唑基甲酰基，异噻唑基甲酰基，三唑基甲酰基，噁二唑基甲酰基，噻二唑基甲酰基，吡啶基甲酰基，哒嗪基甲酰基，嘧啶基甲酰基，吡嗪基甲酰基，吲哚基甲酰基，异吲哚基甲酰基，吲唑基甲酰基，苯并三唑基甲酰基，苯并噻吩基甲酰基，异苯并噻吩基甲酰基，苯并呋喃基甲酰基，苯并异呋喃基甲酰基，苯并咪唑基甲酰基，苯并噁唑基甲酰基，苯并异噁唑基甲酰基，苯并噻唑基甲酰基，苯并异噻唑基甲酰基，苯并噻二唑基甲酰基，吲哚嗪基甲酰基，喹啉基甲酰基、异喹啉基甲酰基、嘌呤基甲酰基，咪唑并吡啶基甲酰基，咪唑并嘧啶基甲酰基，咪唑并吡嗪基甲酰基，咪唑并哒嗪基甲酰基，咪唑并三嗪基甲酰基，吡唑并吡啶基甲酰基，吡唑并嘧啶基甲酰基，吡唑并吡嗪基甲酰基，吡唑并三嗪基甲酰基，吡咯并吡啶基甲酰基，吡咯并嘧啶基甲酰基，吡咯并哒嗪基甲酰基，吡咯并吡嗪基甲酰基和吡咯并三嗪基甲酰基等。
在本文中，所有以数值范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1-6”的范围描述应视为已经具体公开如1至6、2至6、2至5、3至5、4至6、3至6等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
呼吸道合胞病毒
呼吸道合胞病毒(RSV，简称合胞病毒，属副粘病毒科)是引起小儿病毒性肺炎最常见的病原，可引起间质性肺炎。
RSV与副流感病毒类似，病毒颗粒大小约为150nm，较副流感病毒稍小，为RNA病毒。
尼帕病毒
尼帕病毒是一种人畜共患的RNA病毒，属于副粘病毒科，可引起急性呼吸道感染和致命性脑炎等，给人及动物带来严重危害。
流感病毒
流行性感冒病毒简称流感病毒，常见的流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)和丁(D)型。流感病毒可引起人、禽、猪、马、蝙蝠等多种动物感染和发病，是人流感、禽流感、猪流感、马流感等人与动物疫病的病原体。
流感病毒引起的临床症状包括急性高热、全身疼痛、显著乏力和呼吸道症状。人流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。甲型流感病毒经常发生抗原变异，可以进一步分为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型。
布尼亚病毒(Bunya virus)
布尼亚病毒是一大类具有包膜、分节段的负链RNA病毒，属于虫媒病毒。布尼亚病毒科包括多个属(布尼亚病毒属、白蛉病毒属，内罗病毒属、汉坦病毒属等)，该类病毒可导致多种自然疫源性传染病，如肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征、白蛉热等。
沙粒病毒(arenavirus)
沙粒病毒是一类有囊膜的单股负链RNA病毒，形状像沙粒，是病毒的一个小分支。目前，多种病毒被发现对人类有致病性，如拉沙热病毒(LASV)、鸠宁病毒(JUNV)、马秋波病毒(MACV)等，这三种病毒能够引起出血热等疾病，严重威胁人类的健康。
黄病毒科病毒
黄病毒科病毒是一类主要感染哺乳类动物的RNA病毒，包括3个病毒属，黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus)和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)。登革热病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV)属于黄病毒属，由蚊媒传播。登革病毒感染可引起明显的发热和疼痛症状，重度的登革热症状还表现为头痛，恶心，呕吐，意识不清，甚至休克等。寨卡病毒(ZIKV)感染后症状与登革热相似，一般较轻。丙肝病毒(HCV)属于丙型肝炎病毒属，是慢性丙型肝炎的病原体，可导致肝硬化、肝癌。
丝状病毒科病毒
丝状病毒科目前包含三个属，分别为埃博拉病毒属、马尔堡病毒属、奎瓦病毒属。马尔堡病毒和埃博拉病毒都可以引起严重的出血热，人感染后会出现高烧和出血症状，进一步会导致患者休克、器官衰竭，直至死亡。
猪流行性腹泻病毒(PEDV)
猪流行性腹泻病毒(PEDV)，属于冠状病毒科冠状病毒属。猪流行性腹泻是由PEDV病毒引起的仔猪和育肥猪的一种急性肠道传染病。
PEDV病毒经口和鼻感染后，直接进入小肠。PEDV病毒的复制可在小肠和结肠绒毛上皮细胞浆中进行。PEDV可导致腹泻，属于渗透性腹泻。严重腹泻引起脱水，是导致病猪死亡的主要原因。
冠状病毒
冠状病毒(Coronavirus，CoV)属于套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)，是一种有包膜的正链RNA病毒，其亚科包含α、β、δ及γ四属。
目前已知的感染人的冠状病毒中，HCoV-229E和HCoV-NL63属于α属冠状病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2均为β属冠状病毒。
该类病毒的基因组是一条单股正链RNA，是基因组最大的RNA病毒之一，编码包括复制酶、刺突蛋白、囊膜蛋白、包膜蛋白和核壳蛋白等。在病毒复制的初始阶段，基因组被翻译成两条长达几千个氨基酸的肽链即前体多聚蛋白(Polyprotein)，随后前体蛋白被蛋白酶切割生成非结构蛋白(如RNA聚合酶和解旋酶)和结构蛋白(如刺突蛋白)及辅助蛋白。
除特殊说明外，本申请所采用的材料、试剂等均为本领域常规市购可得，所采用的设备、方法均为本领域常规使用的设备、方法。
制备实施例
在以下实施例中，化合物A-1参考中国专利CN115215914A中记载的方案制备，化合物X28-1和X133-1参考PCT专利WO2014100505中记载的方案制备，化合物B和C参考中国专利CN201980030574.4中记载的方案制备，尿苷购自芜湖诺威化学技术有限公司。
制备实施例1：X37和X22的制备
向500mL三口瓶中加入40％四丁基氢氧化铵(160g，247mmol)，三氟乙酸(32g，281mmol)，A-1(20g，50.20mmol)，二氯甲烷(150mL)，室温搅拌，分批加入85％间氯过氧苯甲酸(50g，246mmol)，反应过夜，TLC显示反应完全。过滤，滤饼用2-丁酮(30mL)打浆，1小时后过滤，滤饼用2-丁酮淋洗，40℃下真空干燥5小时，得中间体A-2，11g，收率76％。
向500mL三口瓶中加入A-2(11g，38.20mmol)，4-二甲氨基吡啶(280mg，2.30mmol)，三乙胺(9.7g，95.90mmol)，异丁酸酐(7.3g，46.11mmol)，乙酸乙酯(220mL)，室温搅拌30分钟，TLC显示反应完全。加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体A，7.6g，收率56％。
将A(300mg，0.84mmol)加入吡啶(3mL)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(433mg，3.40mmol)，冰浴下滴加氯甲酸乙酯(227mg，2.11mmol)，滴加完毕后升至室温，反应10分钟后，TLC显示反应完全。向反应液中加入硫酸铜水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到X37，269mg，直接进行下一步反应。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88(d，J＝2.1Hz，1H)，5.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(dd，J＝19.2，6.9Hz，1H)，4.43-4.35(m，2H)，4.29(dd，J＝12.0，8.2Hz，1H)，4.03-3.66(m，2H)，2.68-2.56(m，1H)，1.23-1.09(m，9H)。ESI-MS m/z＝431.3[M+1]+。
将上步得到的X37加到甲醇(2mL)中，加入碳酸钾(17mg，0.13mmol)，室温搅拌5分钟，TLC显示反应完全，向反应液中滴加乙酸至pH为7左右，加入水和2-甲基四氢呋喃，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到化合物X22，96mg，两步收率28％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(d，J＝8.3Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.59-4.36(m，6H)，3.40-3.31(m，1H)，3.13-3.02(m，1H)，2.66-2.54(m，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.15(m，6H)。19F NMR(377MHz，Chloroform-d)δ-121.73。ESI-MS m/z＝405.1[M+1]+。
制备实施例2：X28的合成
将X28-1(1.59g，6.06mmol)加入到原甲酸三甲酯(15mL)中，氮气保护，加入对甲苯磺酸一水合物(1.14g，6.06mmol)，23℃下搅拌1.5小时，TLC显示反应完毕。冰浴下向反应液滴入三乙胺(0.61g，6.06mmol)，蒸除溶剂，柱层析分离，得X28-2，1.51g，收率82％。
X28-2(150mg，0.50mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)，依次加入三乙胺(125mg，1.23mmol)，异丁酸酐(94mg，0.60mmol)，室温反应0.5小时，TLC显示反应完毕。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体X28-3，168mg，收率91％。
将2-羟基乙基乙酸酯I-1(1g，9.61mmol)加至乙酸乙酯(10mL)中，氮气保护，冰浴下同时滴加N，N-二甲基苯胺(1.14g，9.42mmol)与三光气(1.14g，3.81mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液，冰浴下搅拌2小时后，升至室温，反应过夜。向反应液中加入20％盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体I，直接进行下一步反应。
将X28-3(200mg，0.54mmol)加至吡啶(3mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(276mg，2.11mmol)，冰浴下加入中间体I(240mg，1.40mmol)，加毕，升至室温，搅拌10分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入硫酸铜水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用水和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X28-4，233mg，直接进行下一步反应。
将上步产物X28-4加至二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入甲酸(2mL)，加毕，升至室温，搅拌30分钟，TLC显示反应完全。向反应液中滴加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH为7左右，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X28，65mg，两步收率26％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.70-4.34(m，8H)，3.42-3.34(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，2.10(s，3H)，1.27-1.16(m，6H)。19F NMR(377MHz，Chloroform-d)δ-121.74。ESI-MS m/z＝463.2[M+1]+。
制备实施例3：X113和X51的制备
将A(200mg，0.60mmol)加至N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，氮气保护，冰浴下加入碳酸钾(77mg，0.60mmol)，搅拌5分钟后，加入氯甲基异丙酯(153mg，1.20mmol)，升至室温，搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离得到X113，205mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.93(d，J＝8.1Hz，1H)，5.81-5.63(m，4H)，4.44-4.36(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，1.15-1.03(m，12H)。ESI-MSm/z＝481.2[M+1]+。
将X113(205mg，0.45mmol)加至甲醇(2mL)中，室温下加入碳酸钾(38mg，0.30mmol)，室温搅拌7分钟，TLC显示反应完全。向反应液中滴加乙酸至pH为7左右，加入水和2-甲基四氢呋喃，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离得到X51，90mg，两步收率37％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(d，J＝1.5Hz，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.41(d，J＝7.9Hz，2H)，3.39(d，J＝4.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝9.7，2.1Hz，1H)，2.67-2.49(m，2H)，1.24-1.11(m，12H)。19F NMR(377MHz，Chloroform-d)δ-121.74。ESI-MS m/z＝433.2[M+1]+。
制备实施例4：X102的合成
向25mL三口瓶中加入A(200mg，0.56mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，氮气保护，冰浴下加入碳酸钾(77mg，0.56mmol)，搅拌5分钟后加入氯甲基乙基碳酸酯(155mg，1.12mmol)，升至室温，搅拌过夜。TLC显示反应完全，加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离得到X102-1，248mg，收率97％。
向25mL三口瓶中加入X102-1(200mg，0.43mmol)，甲醇(2mL)，碳酸钾(3mg，0.02mmol)，室温搅拌5分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸至pH为7左右，加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离得到X102，50mg，收率26％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(d，J＝1.4Hz，1H)，4.64-4.46(m，2H)，4.40(d，J＝7.8Hz，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(d，J＝4.2Hz，1H)，3.05(dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，2.67-2.55(m，1H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.17(m，6H)。19F NMR(377MHz，Chloroform-d)δ-121.58。ESI-MS m/z＝435.2[M+1]+。
制备实施例5：X133的合成
冰水浴下，将X133-1(5.00g，13.44mmol)和咪唑(5.50g，88.71mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，缓慢加入三乙基氯硅烷(8.06g，53.73mmol)，室温下搅拌，约30分钟后，反应结束。浓缩反应液，加入水，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离，得X133-2，无色透明油状物6.35g，收率79％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.05(d，J＝6.2Hz，1H)，5.78(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，4.56(t，J＝5.7Hz，1H)，4.43(t，J＝5.5Hz，1H)，3.76-3.63(m，2H)，0.96(t，J＝7.9Hz，9H)，0.86(t，J＝7.9Hz，9H)，0.66(q，J＝7.7Hz，6H)，0.57-0.47(m，6H)。
冰水浴下，向50％四丁基氢氧化铵水溶液(19.72g，38mmol)中加入三氟乙酸至pH为4左右，将该溶液加入到X133-2(4.57g，7.61mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)中，加入85％间氯过氧苯甲酸(7.70g，38mmol)，撤去冰浴，室温下搅拌，监测溶液pH值，反应约1小时后，反应液pH降至2左右，加入1N氢氧化钠水溶液至pH为4左右。继续搅拌约12小时后，反应结束，加入五水合硫代硫酸钠饱和水溶液，加入碳酸氢钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离，得X133-3，白色固体1.67g，收率45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.04(d，J＝4.7Hz，1H)，5.74(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.65(t，J＝5.6Hz，1H)，4.38-4.29(m，2H)，3.63-3.51(m，2H)，0.95(t，J＝7.9Hz，9H)，0.88(t，J＝7.9Hz，9H)，0.63(q，J＝7.9Hz，6H)，0.58-0.48(m，6H)。
室温下，将X133-3(1.01g，2.04mmol)、三乙胺(409mg，4.05mmol)和4-二甲氨基吡啶(124mg，1.02mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，加入异丁酸酐(478mg，3.03mmol)。搅拌约30分钟，反应完全。向反应液中加入1N稀盐酸溶液，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离，得X133-4，白色泡沫状固体894mg，收率78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.00(d，J＝5.4Hz，1H)，5.75(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H)，4.46-4.35(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，1.12(d，J＝7.0Hz，6H)，0.96(t，J＝7.9Hz，9H)，0.88(t，J＝7.9Hz，9H)，0.64(q，J＝7.9Hz，6H)，0.59-0.50(m，6H)。
冰水浴下，将X133-4(305mg，0.54mmol)、三乙胺(126mg，1.25mmol)和4-二甲氨基吡啶(9mg，0.07mmol)加到二氯甲烷(5mL)中，缓慢加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(326mg，1.08mmol)，室温下搅拌4小时后，加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌，分出有机相，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的产物溶于二氯甲烷中，加入2-甲基烯丙醇(549mg，7.63mmol)，随后加入三乙胺(542mg，5.37mmol)，搅拌15分钟后，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(90mg，0.59mmol)，搅拌16小时后，TLC显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离，得化合物X133-5，白色泡沫状固体208mg，收率63％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.20(d，J＝7.4Hz，1H)，6.02(d，J＝4.4Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.95(s，1H)，4.78-4.68(m，2H)，4.55(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50-4.37(m，2H)，4.21-4.13(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，1.75(s，3H)，1.14-1.07(m，6H)，0.95(t，J＝7.9Hz，9H)，0.86(t，J＝7.9Hz，9H)，0.63(q，J＝7.9Hz，6H)，0.53(q，J＝7.8Hz，6H)。
冰水浴下，将X133-5(208mg，0.34mmol)加到四氢呋喃(2mL)中，加入冰醋酸(10mg，0.17mmol)和1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.34mL)，搅拌30分钟后反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱色谱分离，得化合物X133，白色固体124mg，收率94％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝7.4Hz，1H)，6.13(d，J＝7.4Hz，1H)，5.96(d，J＝2.1Hz，1H)，5.77(d，J＝5.1Hz，1H)，5.29(d，J＝9.3Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.95(s，1H)，4.71(s，2H)，4.44-4.33(m，2H)，4.27-4.18(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，1.75(s，3H)，1.11-1.05(m，6H)。ESI-MS m/z＝409.3[M+23]+。
制备实施例6：X134的合成
冰水浴下，将X133-4(307mg，0.55mmol)、三乙胺(129mg，1.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(29mg，0.24mmol)加到二氯甲烷(5mL)中，缓慢加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(325mg，1.08mmol)，撤去冰浴，室温下搅拌4小时后，加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌，分出有机相，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的产物溶于二氯甲烷中，加入3-甲基-2-丁烯-1-醇(660mg，7.67mmol)和三乙胺(566mg，5.60mmol)，搅拌15分钟后，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(89mg，0.59mmol)，搅拌16小时后，TLC显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离，得X134-1，白色泡沫状固体131mg，收率36％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.00(d，J＝4.3Hz，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.83-4.72(m，2H)，4.58-4.53(m，1H)，4.49-4.36(m，2H)，4.20-4.12(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，1.73(s，3H)，1.70(s，3H)，1.14-1.08(m，6H)，0.95(t，J＝7.9Hz，9H)，0.86(t，J＝7.9Hz，9H)，0.63(q，J＝7.9Hz，6H)，0.53(q，J＝7.7Hz，6H)。
冰水浴下，将X134-1(130mg，0.21mmol)加到四氢呋喃(2mL)中，加入1滴冰醋酸，和1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.2mL)，搅拌30分钟后反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱色谱分离，得化合物X134，54mg，收率64％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.04(d，J＝7.4Hz，1H)，5.95(d，J＝2.1Hz，1H)，5.45-5.38(m，1H)，4.82-4.73(m，2H)，4.44-4.32(m，2H)，4.28-4.17(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，1.74(s，3H)，1.70(s，3H)，1.10-1.07(m，6H)。
制备实施例7：X163的合成
将X131-1(1.50g，4.03mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，再依次加入三乙胺(1.60g，16.12mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.24g，2.02mmol)、异丁酸酐(1.30g，8.10mmol)，室温下搅拌1小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷，依次用1M稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，浓缩，得到化合物X163-1，白色泡沫状固体1.67g，收率81％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.01(d，J＝2.3Hz，1H)，5.79-5.71(m，2H)，5.58(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，3.64-3.47(m，2H)，2.64-2.53(m，2H)，1.14-1.08(m，12H)。
冰浴下，将三氟乙酸(2.07g，18.21mmol)加入到四丁基氢氧化铵的水溶液(8.46g，16.30mmol)中，调节其pH至4左右，将该溶液加入到X163-1(1.67g，3.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再加入85％间氯过氧苯甲酸(3.31g，16.30mmol)，加完后恢复至室温，搅拌过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入硫代硫酸钠，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取，有机相再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离(石油醚：丙酮＝4：1→1：1)，浓缩，得到化合物X163-2，白色泡沫状固体1g，收率77％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.01(d，J＝2.5Hz，1H)，5.72-5.66(m，2H)，5.54(dd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，5.50(t，J＝6.3Hz，1H)，3.64-3.54(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，1.12-1.08(m，12H)。
将X163-2(817.4mg，2.03mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，再依次加入三乙胺(308.2mg，3.05mmol)、4-二甲氨基吡啶(49.6mg，0.41mmol)和异丁酸酐(385.9mg，2.44mmol)，室温下搅拌10分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷，依次用1M稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物X163-3，直接投下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(d，J＝2.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝20.0，7.2Hz，1H)，5.70(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.59(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.45-4.21(m，2H)，2.67-2.52(m，3H)，1.20-1.00(m，18H)。
将X163-3(100.0mg，0.21mmol)加入到二氯甲烷(1mL)中，冰浴下，依次加入三乙胺(42.5mg，0.42mmol)、4-二甲氨基吡啶(51.3mg，0.42mmol)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(127.2mg，0.42mmol)，搅拌30分钟后，加入25％氨水(856.8mg，100.82mmol)，撤掉冰浴，恢复至室温，搅拌过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷，依次用饱和食盐水洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到化合物X163-4，白色固体67.6mg，收率68％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(d，J＝16.5Hz，2H)，5.94-5.84(m，2H)，5.73(d，J＝7.4Hz，1H)，5.56(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，4.38-4.21(m，2H)，2.61-2.53(m，3H)，1.14-1.05(m，18H)。
将X163-4(53.4mg，0.11mmol)加入到二氯甲烷(1mL)中，冰浴下，依次加入吡啶(13.1mg，0.17mmol)、氯甲酸异丙酯(16.7mg，0.14mmol)，恢复至室温搅拌4小时，TLC显示基本反应完全。向反应液中加入二氯甲烷，依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备板分离，得到化合物X163，白色固体32.5mg，收率52％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.89(dd，J＝20.3，7.2Hz，1H)，5.60(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.42-4.25(m，2H)，2.63-2.52(m，3H)，1.26-1.23(m，6H)，1.14-1.06(m，18H)。
制备实施例8：X181和X182的合成
在三口瓶中加入A(1.5g，4.18mmol)和乙腈(15mL)，搅拌，依次加入硝酸铈铵(1.33g，2.41mmol)和碘(740mg，2.92mmol)，90℃反应过夜，TLC显示反应完全。将反应液浓缩，柱层析色谱分离后得粗品，用异丙醚(6mL)打浆，得到X181-1，1.2g，收率59％。
在高压反应釜中依次加入四氢呋喃(12mL)，X181-1(600mg，1.22mmol)，三乙胺(250mg，2.50mmol)，钯碳(600mg)，通入氘气，加压至1.1MPa，室温反应过夜，TLC显示反应完全。过滤，浓缩滤液，得到X181-2粗品，777mg，直接进行下一步反应。
在三口瓶中，加入上步得到X181-2粗品和N，N-二甲基甲酰胺(16mL)，加入碳酸钾(298mg，2.20mmol)，氮气保护，在冰浴下滴加入氯甲基异丁酸酯(442mg，3.20mmol)，加毕，升至室温，反应过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到X181粗品，柱层析色谱分离，得265mg，两步收率48％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，6.42(s，1H)，5.81-5.63(m，4H)，4.40(d，J＝15.4Hz，2H)，2.65-2.49(m，2H)，-1.15-1.03(m，12H)。ESI-MS m/z＝504.1[M+l]+。
参考X51的合成方法，X181(200mg，0.44mmol)和碳酸钾(18mg，0.13mmol)在甲醇中反应，得X182，118mg，收率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，5.96(d，J＝2.5Hz，1H)，5.82-5.73(m，3H)，5.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.43-4.26(m，3H)，4.21(t，J＝11.3Hz，1H)，2.66-2.51(m，2H)，1.15-0.99(m，12H)。ESI-MS m/z＝434.2[M+1]+。
制备实施例9：X183和X184的合成
向25mL三口瓶中依次加入A(500mg，1.40mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，碳酸钾(193mg，1.40mmol)，月桂酸氯甲酯(697mg，2.80mmol)，25℃下搅拌直至完全。向反应液中加水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X183，537mg，收率67％。
向25mL三口瓶中加入X183(537mg，0.94mmol)，甲醇(3mL)，碳酸钾(13mg，0.09mmol)，室温搅拌15分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸(5.6mg，0.09mmol)，加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X184，67mg，收率14％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.62-4.46(m，2H)，4.41(d，J＝7.8Hz，2H)，3.07-2.99(m，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.66-2.56(m，1H)，2.31(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.36-1.20(m，16H)，1.23-1.17(m，6H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H)。ESI-MS m/z＝545.3[M+1]+。
制备实施例10：X185半马来酸盐和X186盐酸盐的合成
向100mL三口瓶中加入A(4.0g，11.20mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，氮气保护，冰浴下加入碳酸钾(1.5g，10.90mmol)，搅拌5分钟，加入氯碘甲烷(9.8g，55.60mmol)，升至室温，搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X185-1，1.0g，收率22％。
向25mL三口瓶中加入X185-1(300mg，0.74mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，碳酸钾(306mg，2.21mmol)，4-二甲基氨基丁酸盐酸盐(248mg，1.48mmol)，碘化钠(11mg，0.07mmol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，与马来酸成盐，得到X185半马来酸盐，180mg，收率48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.04(s，2H)，5.95(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83-5.73(m，2H)，5.71-5.60(m，1H)，4.42(d，J＝15.2Hz，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.77(s，6H)，2.69-2.56(m，1H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.17-1.06(m，6H)。ESI-MS m/z＝502.3[M+1]+。
向25mL三口瓶中加入X185(200mg，0.40mmol)，甲醇(4mL)，碳酸钾(5.0mg，0.04mmol)，室温搅拌5分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸(2mg，0.04mmol)，加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得X186，用氯化氢-乙酸乙酯处理，得X186盐酸盐，130mg，收率64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83-5.75(m，3H)，5.41(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43-4.14(m，4H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.63-2.54(m，1H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.15-1.03(m，6H)。ESI-MS m/z＝476.2[M+1]+。
制备实施例11：X187和X188的合成
向100mL三口瓶中加入A(4.0g，11.20mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，氮气保护，冰浴下加入碳酸钾(1.5g，10.90mmol)，搅拌5分钟后，加入氯碘甲烷(9.8g，55.60mmol)，升至室温，搅拌过夜。TLC显示反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X187，2.8g，收率34％。
向25mL三口瓶中加入X187(400mg，0.55mmol)，甲醇(4mL)，碳酸钾(7.6mg，0.06mmol)，室温搅拌5分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入乙酸至pH为7左右，加入水和乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析色谱分离，得到X188，217mg，收率58％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，5.95(d，J＝2.5Hz，2H)，5.88(s，2H)，5.82-5.69(m，4H)，5.34(d，J＝9.0Hz，2H)，4.43-4.28(m，4H)，4.26-4.10(m，4H)，2.64-2.53(m，2H)，1.14-1.03(m，12H)。ESI-MS m/z＝677.2[M+1]+。
制备实施例12：X114和X52的合成
参考制备实施例3的操作，A(400mg，1.12mmol)与2-乙基丁酸氯甲酯(368mg，2.24mmol)反应，得到X114，X114和碳酸钾在甲醇中反应，得到化合物X52，经柱层析分离，得287mg，两步收率55％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，5.94(s，2H)，5.82(d，J＝8.1Hz，1H)，5.74(d，J＝1.6Hz，1H)，4.60-4.44(m，2H)，4.41(d，J＝8.1Hz，2H)，3.36-3.30(m，1H)，3.05(d，J＝9.7Hz，1H)，2.67-2.56(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，1.64-1.45(m，4H)，1.24-1.16(m，6H)，0.89(t，J＝7.5Hz，6H)。19F NMR(377MHz，Chloroform-d)δ-121.59。ESI-MS m/z＝461.2[M+1]+。
制备实施例13：X115和X55的合成
参考制备实施例3的操作，A(400mg，1.12mmol)与环己基甲酸氯甲酯(395mg，2.24mmol)反应，得到X115，X115和碳酸钾在甲醇中反应，得到化合物X55，经柱层析分离，得220mg，两步收率42％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，5.91(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.59-4.44(m，2H)，4.41(d，J＝7.8Hz，2H)，3.40(d，J＝4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝9.7，2.1Hz，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.37-2.24(m，1H)，1.96-1.82(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.50-1.36(m，2H)，1.32-1.14(m，9H)。19F NMR(377MHz，Chloroform-d)δ-121.57。ESI-MS m/z＝473.2[M+1]+。
制备实施例14：X14的合成
将B(1g，1.56mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(808mg，6.24mmol)溶于吡啶(10mL)中，氮气保护，冰水浴下滴加入氯甲酸乙酯(339mg，3.12mmol)，升至室温，反应3h，TLC监控原料少量剩余。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得中间体X14-1，815mg粗品，直接用于下一步反应。
50ml反应瓶中依次加入40％四丁基氢氧化铵(3.70g，5.70mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(649mg，5.70mmol)，搅拌10min。随后室温下滴加入X14-1(815mg，1.14mmol)的二氯甲烷溶液，再分批加入85％间氯过氧苯甲酸(1.16g，5.70mmol)，反应过夜，TLC监控原料基本消失。反应液中加入水和二氯甲烷，静置分层，分出有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，硅胶柱层析纯化，得中间体X14-2，340mg油状物，两步收率36％。
将X14-2(340mg)溶于四氢呋喃(6.8mL)中，加入10％钯碳(170mg)，氢气置换，常压、室温反应1h，TLC监控原料反应完毕。反应液滤除钯碳，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物X14，120mg白色固体，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.8Hz，1H)，5.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，5.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30-4.17(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。ESI-MS m/z＝335.1[M+1]+。
制备实施例15：X43的合成
将B(800mg，1.25mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入碳酸钾(173mg，1.25mmol)，氮气保护，冰水浴下滴加氯甲基异丁酸酯(257mg，1.88mmol)，室温反应3h，TLC显示原料反应完全。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得中间体X43-1，770mg油状物，收率83％。
将40％四丁基氢氧化铵(3.37g，5.20mmol)溶于二氯甲烷中(7.7mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(593mg，5.20mmol)，搅拌10min。随后滴加入X43-1(770mg，1.04mmol)的二氯甲烷(7.7mL)溶液，再分批加入85％间氯过氧苯甲酸(1.06g，5.20mmol)，室温反应过夜，TLC监控原料基本消失。反应液中加入水和二氯甲烷，搅拌，静置分层；分出有机相，有机相依次水洗和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，硅胶柱层析纯化，得中间体X43-2，320mg油状物，收率49％。
将X43-2(320mg，0.51mmol)溶于四氢呋喃中(3.2mL)，加入10％钯碳(160mg)，氢气置换三次，常压、室温反应2h，TLC监控原料反应完。反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物X43，90mg，收率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，5.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.73(d，J＝5.5Hz，1H)，5.53(t，J＝5.8Hz，1H)，5.21(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31-4.14(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，1.06(d，J＝6.9Hz，6H)。ESI-MS m/z＝363.2[M+1]+。
制备实施例16：X44的合成
参考制备实施例15的操作，B(1g，1.56mmol)与氯甲基2-乙基丁酸酯(770mg，4.68mmol)反应，得到中间体X44-1；X44-1经间氯过氧苯甲酸氧化，得到中间体X44-2；X44-2经氢气/钯碳脱保护，得到的产物经硅胶柱层析纯化，得到化合物X44，100mg，三步收率16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.6Hz，1H)，5.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.73(d，J＝5.4Hz，1H)，5.53(t，J＝5.9Hz，1H)，5.22(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31-4.12(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，2.23-2.14(m，1H)，1.56-1.37(m，4H)，0.82(t，J＝7.4Hz，6H)。ESI-MS m/z＝391.2[M+1]+。
制备实施例17：X47的合成
参考制备实施例15的操作，B(1g，1.56mmol)与氯甲基环己基甲酸酯(828mg，4.68mmol)反应，得中间体X47-1；X47-1经间氯过氧苯甲酸氧化，得中间体X47-2；X47-2经氢气/钯碳脱保护，得到的产物经硅胶柱层析纯化，得到化合物X47，130mg，三步收率21％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.00(d，J＝2.5Hz，1H)，5.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.73(d，J＝5.3Hz，1H)，5.53(t，J＝5.9Hz，1H)，5.21(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31-4.13(m，2H)，3.62-3.54(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.40-1.10(m，6H)。ESI-MS m/z＝403.2[M+1]+。
制备实施例18：X57的合成
向100mL三口瓶中加入C(1.1g，2.07mmol)，4-二甲氨基吡啶(127mg，1.04mmol)，二异丙基乙胺(677mg，5.18mmol)和二氯甲烷(11mL)，搅拌溶清。冰水浴下滴加2-乙基丁酰氯(339mg，2.48mmol)，在该温度下反应30min，TLC监控原料反应完全。反应液中加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗涤四次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物X57-1，1.40g粗品，直接用于下一步反应。
向100mL三口瓶中加入X57-1(1.40g，2.07mmol)，碳酸钾(286mg，2.07mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(13mL)，搅拌。冰水浴下，滴加异丁酸氯甲酯(565mg，4.14mmol)，加毕，升至室温，反应过夜，TLC监控原料反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，有机相浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物X57-2，620mg，两步收率41％。
向25mL单口瓶中加入X57-2(620mg，0.85mmol)，10％Pd/C(310mg)和四氢呋喃(12mL)，氢气置换3次，常压、室温反应3h，TLC监控原料反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物X57，250mg，收率64％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.75(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.42-4.28(m，4H)，3.38(s，1H)，3.03(s，1H)，2.55-2.41(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，1.58-1.42(m，4H)，1.10(d，J＝7.0Hz，6H)，0.83(t，J＝7.4Hz，6H)。ESI-MS m/z＝459.2[M-1]-。
制备实施例19：X58的合成
参考制备实施例18的操作，C(300mg，0.57mmol)和2-乙基丁酰氯(100mg，0.74mmol)反应，得到中间体X58-1；X58-1和2-乙基丁酸氯甲酯反应，得中间体X58-2；最后X58-2在氢气/钯碳条件下脱除保护基，得化合物X58，70mg，三步收率25％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.87(d，J＝8.1Hz，1H)，5.82-5.74(m，3H)，5.38(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44-4.16(m，4H)，2.30-2.13(m，2H)，1.61-1.39(m，8H)，0.90-0.73(m，12H)。ESI-MS m/z＝487.2[M-1]-。
制备实施例20：X61的合成
参考制备实施例18的操作，C(600mg，1.13mmol)与环己甲酰氯(215mg，1.47mmol)反应，得到中间体X61-1；X61-1和异丁酸氯甲酯反应，得到中间体X61-2；X61-2经氢气/钯碳脱保护，得到化合物X61，200mg，三步收率37％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.84-5.76(m，2H)，4.56-4.35(m，4H)，3.49(s，1H)，3.14(s，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.41-2.30(m，1H)，1.97-1.86(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.52-1.38(m，2H)，1.36-1.21(m，4H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H)。ESI-MS m/z＝471.2[M-1]-。
制备实施例21：X79盐酸盐的合成
将C(680mg，1.28mmol)，N-叔丁氧基羰基-L缬氨酸(361mg，1.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(497mg，3.84mmol)，4-二甲氨基吡啶(156mg，1.28mmol)溶于二氯甲烷中(3mL)，氮气保护，冰水浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(731mg，1.92mmol)，升温至室温，反应1h，TLC监控反应完毕。反应液中加水，搅拌、静置分层，分出有机相，有机相浓缩，硅胶柱层析纯化，得中间体X79-1，870mg，收率93％。
X79-1(830mg，1.14mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(9mL)，加入碳酸钾(158mg，1.14mmol)，氮气保护，冰水浴下缓慢加入氯甲基异丁酸酯(233mg，1.14mmol)，室温反应过夜，TLC监控原料消失。向反应液中加水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，干燥、浓缩得中间体X79-2，1.28g粗品，直接用于下一步反应。
X79-2(1.28g，1.14mmol)溶于四氢呋喃(12mL)，加入10％的钯碳(640mg)，氢气置换三次，常压、室温反应4h，TLC监控原料消失。反应液过滤，浓缩得中间体X79-3，890mg粗品，直接用于下一步反应。
将X79-3(200mg，0.36mmol)、4-二甲氨基吡啶(44mg，0.36mmol)和三乙胺(182mg，1.80mmol)溶于二氯甲烷中，氮气保护，冰水浴下滴加入异丁酸酐(171mg，1.08mmol)，室温反应2h，TLC监控原料反应完全。向反应液中加入水，搅拌、静置分层，有机相干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化得中间体X79-4，180mg，收率72％。
X79-4(180mg)溶于乙酸乙酯中(1mL)，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)，室温反应2h，TLC监控原料反应完全，反应液浓缩得化合物X79盐酸盐，105mg，收率64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，3H)，6.13(d，J＝2.1Hz，1H)，5.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.86-5.72(m，3H)，5.62(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.54-4.44(m，2H)，3.82(d，J＝4.2Hz，1H)，2.66-2.52(m，3H)，2.27-2.14(m，1H)，1.16-1.03(m，18H)，0.95(d，J＝6.9Hz，6H)。ESI-MS m/z＝602.3[M+1]+。
制备实施例22：X97盐酸盐的合成
将X97-01(2.0g，10.57mmol)加入到乙醇(20mL)中，滴加碳酸铯(3.4g，10.57mmol)的水(7ml)溶液，室温搅拌30min，浓缩至干。加入甲苯，浓缩至干，重复2次，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，0～10℃滴加氯碘甲烷(8mL，105.70mmol)，室温搅拌过夜。反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得到化合物X97-1，1.20g，收率48％。
将X163-3(300mg，0.63mmol)、X97-1(449mg，1.89mmol)、碳酸钾(174mg，1.26mmol)和碘化钠(94mg，0.63mmol)加入到丙酮(10mL)中，室温搅拌过夜。反应液加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物X97-2，380mg，收率89％。
将X97-2(380mg，0.56mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)，室温搅拌2h，浓缩干，加水和乙酸乙酯，静置分层，将分出的水相冻干，得化合物X97盐酸盐，200mg，收率58％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，3H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.06-5.82(m，4H)，5.68(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.51-4.33(m，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，1H)，2.77-2.57(m，3H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.12(m，18H)。ESI-MS m/z＝574.3[M+1]+。
制备实施例23：X98盐酸盐的合成
参考制备实施例22的操作，化合物X163-3(300mg，0.63mmol)和自制的X98-1(502mg，1.89mmol)反应，得化合物X98-2；化合物X98-2经氯化氢乙酸乙酯溶液脱保护基，得到化合物X98盐酸盐，240mg，两步收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，3H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.005.93(m，2H)，5.86-5.73(m，2H)，5.58(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，4.42-4.24(m，2H)，3.92(d，J＝4.4Hz，1H)，2.66-2.53(m，3H)，2.202.08(m，1H)，1.17-1.04(m，18H)，0.980.88(m，6H)。ESI-MS m/z＝602.3[M+i]+。
制备实施例24：X100盐酸盐的合成
X100-01(1.0g，7.16mmol)溶于甲醇(10mL)中，滴加氢氧化钾(402mg，7.16mmol)的甲醇(2mL)溶液，搅拌30min后将反应液浓缩干，得化合物X100-1，800mg粗品，直接用于下一步反应。
将X163-3(600mg，1.27mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，冰水浴下加入60％钠氢(102mg，2.54mmol)，反应30min。然后将上述反应液缓慢加至氯碘甲烷(2.23g，12.70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中，反应2h，TLC监控原料有剩余。反应液加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置分层，分出的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化，得化合物X100-2，400mg，收率60％。
将X100-2(470mg，0.90mmol)、碘化钾(150mg，0.90mmol)和X100-1(255mg，1.80mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温反应过夜，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩后加入水和乙酸乙酯，搅拌、静置分层，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化，得化合物X100，用氯化氢-乙酸乙酯处理，得X100盐酸盐，96mg，收率17％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.97-5.89(m，3H)，5.80(dd，J＝20.1，7.2Hz，1H)，5.61(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，4.41-4.17(m，4H)，2.83(s，6H)，2.65-2.52(m，3H)，1.16-1.05(m，18H)。ESI-MS m/z＝588.3[M+1]+。
制备实施例25：X173的合成
将A-1(500mg，1.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(174mg，1.26mmol)，搅拌；冰水浴下滴加氯甲基异丁酸酯(258mg，1.89mmol)，室温下反应过夜。TLC显示原料反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出的有机相浓缩，硅胶柱纯化，得化合物X173-1，300mg，收率48％。
将40％含量的四丁基氢氧化铵(1.95g，3.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下加入三氟乙酸(342mg，3.00mmol)，搅拌10min。将X173-1(300mg，0.60mmol)、85％间氯过氧苯甲酸(600mg，3.00mmol)加入反应液中，室温反应过夜。TLC显示原料反应完全。向反应液中加入水，静置分层，分出的有机相浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物X173，85mg，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.81-5.67(m，3H)，5.64-5.51(m，2H)，3.80-3.53(m，2H)，2.57-2.49(m，1H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H)。ESI-MS m/z＝389.2[M+l]+。
制备实施例26：X174的合成
参考制备实施例25，A-1(500mg，1.26mmol)和2-乙基丁酸氯甲酯(311mg，1.89mmol)反应，得化合物X174-1；化合物X174-1再经过间氯过氧苯甲酸氧化得化合物X174，85mg，两步收率16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.81-5.69(m，3H)，5.63-5.51(m，2H)，3.78-3.54(m，3H)，2.24-2.12(m，1H)，1.55-1.37(m，4H)，0.81(t，J＝8.0Hz，6H)。ESI-MS m/z＝417.2[M+1]+。
制备实施例27：X198的合成
将A-2(600mg，2.08mmol)和N，N-二异丙基乙胺(673mg，5.20mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下滴加肉桂酰氯(416mg，2.50mmol)，室温反应2h，TLC显示原料部分剩余。反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物X198-1，450mg，收率52％。
将反式肉桂酸(2.0g，13.50mmol)、四丁基硫酸氢铵(458mg，1.35mmol)和碳酸氢钠固体(4.31g，51.30mmol)加入到二氯甲烷(14mL)和水(14mL)中，搅拌，冰水浴下滴加氯甲基氯磺酸酯(2.45g，14.85mmol)，室温反应2h后，TLC显示无原料剩余。反应液中加入水，静置分层，分出有机相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物X198-2，2g，收率75％。
将X198-1(450mg，1.08mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，0～10℃下滴加X198-2(425mg，2.16mmol)，室温反应5h，TLC显示原料无剩余。反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析纯化，得到化合物X198-3，380mg，收率61％。
将X198-3(380mg，0.66mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，冰水浴下滴加氢氧化钾(37mg，0.66mmol)水溶液(3mL)，加完继续搅拌2h，TLC显示原料有剩余。反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析纯化，得到化合物X198，200mg，收率55％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.81-7.64(m，2H)，7.56-7.44(m，4H)，7.44-7.33(m，7H)，6.50-6.31(m，2H)，6.11-6.01(m，2H)，5.86-5.76(m，2H)，4.71-4.48(m，4H)，3.26(s，1H)，3.09-2.96(m，1H)。ESI-MS m/z＝551.1[M-1]-。
制备实施例28：X199的合成
参考制备实施例18的操作，C(600mg，1.13mmol)和月桂酰氯(297mg，1.36mmol)反应，得到化合物X199-1；X199-1和氯甲基月桂酸酯反应，得到X199-2；最后X199-2经氢气/钯碳脱保护，得化合物X199，100mg，三步收率13％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.58-4.37(m，3H)，3.29(s，1H)，3.00(d，J＝9.3Hz，1H)，2.43-2.23(m，4H)，1.69-1.54(m，4H)，1.37-1.19(m，32H)，0.88(t，J＝6.7Hz，6H)。ESI-MS m/z＝323.2[M-1]-。
制备实施例29：X200的合成
参考制备实施例18的操作，C(400mg，0.75mmol)和棕榈酰氯(247mg，0.90mmol)反应，得到化合物X200-1；X200-1和氯甲基棕榈酸酯反应，得到X200-2；最后X200-2经氢气/钯碳脱保护，得化合物X200，50mg，三步收率9％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.57-4.37(m，4H)，3.42-2.88(m，2H)，2.42-2.26(m，4H)，1.81-1.50(m，4H)，1.38-1.15(m，48H)，0.88(t，J＝6.7Hz，6H)。ESI-MS m/z＝379.3[M+1]+。
制备实施例30：X201的合成
将X163-3(250mg，0.53mmol)、碳酸钾(147mg，1.06mmol)和碘化钠(79mg，0.53mmol)加入到丙酮(5mL)中，滴加入异丁酸氯甲酯(145mg，1.06mmol)，室温反应过夜，TLC监控原料转化完全。反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物X201，270mg油状物，收率89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(d，J＝2.1Hz，1H)，5.97-5.74(m，4H)，5.61(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，4.42-4.25(m，2H)，2.67-2.50(m，4H)，1.17-1.02(m，24H)。ESI-MS m/z＝573.3[M+1]+。
制备实施例31：X202盐酸盐的合成
X202-01(3g，40.47mmol)溶于乙腈(45mL)中，滴加三氟乙酸乙酯(5.75g，40.47mmol)，反应液升温至80℃，反应1h，TLC监控原料反应完全。浓缩反应液得化合物X202-1，6.75g粗品，直接用于下一步反应。
将X202-1(6.75g，39.67mmol)溶于四氢呋喃(33mL)中，滴加二碳酸二叔丁酯(10.39g，47.60mmol)的四氢呋喃(33mL)溶液，室温反应1h，TLC监控原料反应完毕。浓缩反应液，得化合物X202-2，10.50g粗品，直接用于下一步反应。
将X202-2(10.50g，39.67mmol)溶于甲醇(105mL)和水(31.5mL)中，再加入氢氧化钠固体(6.35g，158.68mmol)，室温反应1h，TLC监控原料反应完全。浓缩反应液，加入水和二氯甲烷，静置分层，分出有机相，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩得化合物X202-3，6.66g粗品，直接用于下一步反应。
将X202-3(6.65g，38.16mmol)和三乙胺(7.72g，76.32mmol)溶于二氯甲烷(66mL)中，冰水浴下滴加氯甲酸氯甲酯(4.92g，38.16mmol)，室温反应1h，TLC监控原料反应完全。反应液中加入水和二氯甲烷，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物X202-4，3.75g油状物，四步收率35％。
将X163-3(500mg，1.06mmol)、X202-4(339mg，1.27mmol)、碘化钠(159mg，1.06mmol)和碳酸钾(293mg，2.12mmol)加入到丙酮(8mL)中，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物X202-5，220mg油状物，收率30％。
X202-5(220mg，0.31mmol)溶于乙酸乙酯(2.20mL)中，氮气保护，加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(2.20mL)，室温反应30min，TLC监控原料反应完全。浓缩反应液，乙醚打浆，过滤得化合物X202盐酸盐，100mg类白色固体，收率50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，2H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝5.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88-5.72(m，2H)，5.72-5.53(m，2H)，4.43-4.23(m，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.02-2.86(m，2H)，2.67-2.45(m，6H)，1.22-0.97(m，18H)。ESI-MS m/z＝603.3[M+1]+。
制备实施例32：X203盐酸盐的合成
参考制备实施例31的操作，X163-3(500mg，1.06mmol)和X203-4(356mg，1.27mg)反应，得到中间体X203-5；X203-5经氯化氢-乙酸乙酯脱保护基，得到化合物X203盐酸盐，75mg白色固体，两步收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝5.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88-5.71(m，2H)，5.70-5.54(m，2H)，4.42-4.24(m，2H)，3.13-2.98(m，2H)，2.92-2.78(m，2H)，2.68-2.45(m，6H)，1.79-1.65(m，2H)，1.18-1.01(m，18H)。ESI-MS m/z＝617.0[M+1]+。
制备实施例33：X204盐酸盐的合成
将X204-01(2.0g，8.72mmol)、四丁基硫酸氢铵(295mg，0.87mmol)加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中，分批加入碳酸氢钠固体(2.78g，33.15mmol)，搅拌10min。冰水浴下滴加氯甲基氯磺酸酯(1.87g，11.34mmol)，加毕，恢复至室温，反应3h，TLC监控显示无原料剩余。加入水和二氯甲烷，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析纯化得化合物X204-1，2.40g油状物，收率99％。
将X163-3(300mg，0.63mmol)、碳酸钾(174mg，1.26mmol)、碘化钾(105mg，0.63mmol)和X204-1(350mg，1.26mmol)加入到丙酮(5mL)中，室温反应过夜，TLC显示无原料剩余。反应液过滤，滤液浓缩干，柱层析纯化得化合物X204-2，260mg油状物，收率57％。
将X204-2(200mg，0.28mmol)溶于4M氯化氢乙酸乙酯(2mL)中，冰水浴下反应30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩干，加入乙醚，搅拌，倒掉乙醚层，残余物浓缩干得化合物X204盐酸盐，130mg固体，收率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.93(d，J＝8.1Hz，1H)，5.86-5.75(m，3H)，5.60(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.77-2.52(m，4H)，2.01-1.90(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.17-1.04(m，18H)。ESI-MS m/z＝6l4.4[M+1]+。
制备实施例34：X205盐酸盐的合成
参考制备实施例24，化合物X100-2(300mg，0.63mrnol)和N-甲基哌啶-4-羧酸钾盐(342mg，1.89mmol)反应，得化合物X205，用氯化氢-乙酸乙酯处理，得X205盐酸盐，240mg固体，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86-5.74(m，3H)，5.60(d，J＝7.3Hz，1H)，4.41-4.26(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，3.01-2.82(m，2H)，2.71(s，3H)，2.67-2.51(m，4H)，2.08-1.95(m，2H)，1.85-1.67(m，2H)，1.18-1.03(m，18H)。ESI-MS m/z＝628.4[M+1]+。
制备实施例35：X206和X206盐酸盐的合成
参考制备实施例33，化合物X206-01(5g，40.61mmol)和氯磺酸氯甲酯(7.37g，44.67mmol)反应，得化合物X206-1，4g粗品，直接用于下一步反应；化合物X163-3(300mg，0.63mmol)和X206-1(218mg，1.27mmol)反应，硅胶柱层析纯化得X206，104mg类白色固体，收率28％。1H NMR(X206，400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.83(d，J＝4.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.14(s，1H)，6.11-6.01(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.1，7.2Hz，1H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.39-4.26(m，2H)，2.68-2.53(m，2H)，2.49-2.40(m，1H)，1.16-1.08(m，12H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。
将X206(104mg，0.17mmol)加入到4M氯化氢-乙酸乙酯(1mL)中，浓缩干得化合物X206盐酸盐，110mg。1H NMR(X206盐酸盐，400MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.32-8.27(m，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.13(d，J＝2.1Hz，1H)，6.10-6.01(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.82(dd，J＝20.1，7.2Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，4.38-4.26(m，2H)，2.68-2.54(m，2H)，2.48-2.40(m，1H)，1.14-1.08(m，12H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。ESI-MS m/z＝608.3[M+1]+。
制备实施例36：X207的合成
参考制备实施例18的操作，C(500mg，0.94mmol)和异丁酰氯(120mg，1.13mmol)反应，得到中间体X207-1；然后X207-1和X206-1反应，得中间体X207-2；X207-2再经氢气/钯碳脱保护，得化合物X207，65mg，三步收率15％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝1.9Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.30-8.25(m，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.10-6.01(m，2H)，5.97(d，J＝2.2Hz，1H)，5.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(d，J＝4.8Hz，1H)，5.35(d，J＝8.7Hz，1H)，4.44-4.18(m，4H)，2.59-2.50(m，1H)，1.10-1.01(m，6H)。ESI-MS m/z＝468.2[M+1]+。
制备实施例37：X208的合成
50ml反应瓶中依次加入X43-2(800mg，1.27mmol)、烟酸(237mg，1.91mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(966mg，2.54mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(492mg，2.54mmol)、DMAP(155mg，1.27mmol)和二氯甲烷(16mL)，氮气保护，室温下反应1h，TLC监控原料基本消失。反应液浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物X208-1，730mg油状物，收率78％。
25ml反应瓶中依次加入X208-1(200mg)、10％钯碳(200mg)和四氢呋喃(4mL)，氢气置换三次，常压反应3h，TLC监控原料反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物X208，100mg白色固体，收率79％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.6Hz，1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，5.98(d，J＝2.3Hz，1H)，5.81-5.75(m，2H)，5.72(s，2H)，5.42(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69-4.47(m，3H)，4.38-4.28(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，1.03(d，J＝7.0Hz，6H)。ESI-MS m/z＝468.2[M+1]+。
制备实施例38：X209的合成
参考制备实施例37的操作，化合物X43-2(750mg，1.19mmol)和N-甲基哌啶-4-羧酸(340mg，2.38mmol)反应，得到中间体X209-1；随后X209-1经氢气/钯碳脱保护，得到的产物再经制备液相纯化，得到化合物X209，40mg，两步收率7％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.48-4.35(m，3H)，2.99-2.88(m，2H)，2.61-2.49(m，2H)，2.44-2.26(m，5H)，2.18-2.04(m，2H)，1.92-1.77(m，2H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H)。ESI-MS m/z＝488.3[M+1]+。
制备实施例39：X210的制备
参考制备实施例18的操作，C(800mg，1.51mmol)和特戊酰氯(218mg，1.81mmol)反应，得中间体X210-1；X210-1和X206-1反应，得中间体X210-2；X210-2经氢气/钯碳脱保护，得化合物X210，220mg类白色固体，三步收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.10-6.00(m，2H)，5.95(s，1H)，5.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(d，J＝4.7Hz，1H)，5.34(d，J＝8.6Hz，1H)，4.43-4.27(m，3H)，4.24-4.16(m，1H)，1.11(s，9H)。ESI-MS m/z＝482.2[M+1]+。
制备实施例40：X211的制备
参考制备实施例18的操作，C(800mg，1.51mmol)和2-乙基丁酰氯(244mg，1.81mmol)反应，得中间体X211-1；X211-1和X206-1反应，得中间体X211-2；X211-2经氢气/钯碳脱保护，得化合物X211，150mg固体，三步收率20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝2.3Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.11-6.01(m，2H)，5.97(s，1H)，5.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.77(d，J＝4.7Hz，1H)，5.37(d，J＝8.4Hz，1H)，4.42-4.29(m，3H)，4.29-4.20(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，1.58-1.36(m，4H)，0.83-0.74(m，6H)。ESI-MS m/z＝496.2[M+1]+。
制备实施例41：X214的制备
参考制备实施例3的操作，A(400mg，1.12mmol)和X206-1(384mg，2.24mmol)反应，得化合物X214，340mg类白色固体，收率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.31-8.24(m，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.06-5.95(m，3H)，5.83(d，J＝7.4Hz，1H)，5.68(dd，J＝12.0，7.4Hz，1H)，4.50-4.32(m，2H)，2.64-2.51(m，1H)，1.10-1.03(m，6H)。ESI-MS m/z＝494.2[M+1]+。
制备实施例42：X222的制备
将C(1g，1.89mmol)、碳酸钾(261mg，1.89mmol)、碘化钠(283mg，1.89mmol)溶于丙酮(10mL)中，滴加入特戊酸氯甲酯(427mg，2.84mmol)，室温下反应过夜，TLC监控原料反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得中间体X222-1，900mg油状物，收率74％。
参考制备实施例37的操作，X222-1(800mg，1.24mmol)和烟酸(229mg，1.86mmol)反应，得中间体X222-2；X222-2经氢气/钯碳脱保护，得化合物X222，50mg类白色固体，两步收率8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝4.6Hz，1H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，5.98(d，J＝1.6Hz，1H)，5.83-5.75(m，2H)，5.72(s，2H)，5.44(d，J＝9.0Hz，1H)，4.67-4.48(m，3H)，4.38-4.30(m，1H)，1.08(s，9H)。ESI-MS m/z＝482.2[M+1]+。
制备实施例43：X223的制备
参考制备实施例37的操作，X44-2(800mg，1.21mmol)和烟酸(224mg，1.82mmol)反应，得中间体X223-1；X223-1经氢气/钯碳脱保护，得化合物X223，70mg类白色固体，两步收率12％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.38-8.31(m，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，5.84-5.71(m，4H)，5.44(d，J＝9.1Hz，1H)，4.66-4.47(m，3H)，4.37-4.31(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.55-1.37(m，4H)，0.79(t，J＝7.4Hz，6H)。ESI-MSm/z＝496.3[M+1]+。
制备实施例44：X231的合成
参考制备实施例37和42的操作，C(1g，1.89mmol)和X206-1(486mg，2.83mmol)反应，得中间体X231-1；X231-1和烟酸反应，得中间体X231-2；X231-2经氢气/钯碳脱保护，得化合物X231，40mg类白色固体，三步总收率4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，9.02(s，1H)，8.81(d，J＝4.9Hz，1H)，8.76(d，J＝4.9Hz，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，6.08-5.96(m，3H)，5.85-5.78(m，2H)，5.45(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70-4.46(m，3H)，4.43-4.36(m，1H)。ESI-MS m/z＝503.2[M+1]+。
制备实施例45：X232的合成
X231(50mg，0.10mmol)、烟酸(37mg，0.25mmol)、N，N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)和对二甲氨基吡啶(12mg，0.10mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，分批加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(114mg，0.30mmol)，室温反应1～2h，TLC监控原料反应完全。将反应液浓缩干，硅胶柱层析纯化，得化合物X232，45mg类白色固体，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝2.2Hz，1H)，9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.91(d，J＝2.3Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.83-8.75(m，2H)，8.63(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.32-8.10(m，4H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.40(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.51(dd，J＝20.1，7.2Hz，1H)，6.17(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，6.10-6.03(m，2H)，6.00(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87-4.69(m，2H)。ESI-MS m/z＝713.2[M+1]+。
制备实施例46：X233的合成
A-2(400mg，1.39mmol)、烟酸(257mg，2.09mmol)、N，N-二异丙基乙胺(539mg，4.17mmol)和对二甲氨基吡啶(170mg，1.39mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，分批加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.06g，2.78mmol)，室温反应1～2h，TLC监控原料反应完全。将反应液浓缩干，硅胶柱层析纯化，得化合物X233-1，380mg类白色固体，收率70％。
参考制备实施例3的操作，X233-1(380mg，0.97mmol)和X206-1(333mg，1.94mmol)反应，得化合物X233，120mg，类白色固体，收率23％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝1.4Hz，1H)，9.02(d，J＝1.4Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.35-8.28(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，6.50(s，1H)，6.01-5.86(m，5H)，4.76-4.60(m，2H)。ESI-MS m/z＝529.2[M+1]+。
制备实施例47：X260盐酸盐的合成
参考制备实施例24，X100-2(100mg，0.19mmol)和N，N-二乙基甘氨酸钠盐(44mg，0.29mmol)反应，得化合物X260，用氯化氢-乙酸乙酯处理，得X260的盐酸盐，60mg类白色固体，收率48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.00-5.90(m，3H)，5.80(dd，J＝20.1，7.2Hz，1H)，5.61(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，4.43-4.15(m，4H)，3.26-3.10(m，4H)，2.66-2.52(m，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.05(m，18H)。ESI-MS m/z＝616.3[M+1]+。
实施例48：X219的合成
将X28-1(500mg，1.91mmol)、对二甲胺基吡啶(47mg，0.38mmol)、三乙胺(966mg，9.55mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，滴加入乙酸酐(780mg，7.64mmol)，室温反应2h，TLC监控原料反应完全。将反应液浓缩干，加入水搅拌，析出固体，过滤，60℃烘干得中间体X219-1，550mg类白色固体，收率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(d，J＝2.3Hz，1H)，5.79(dd，J＝20.2，7.5Hz，1H)，5.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.10(s，3H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)。
将X219-1(550mg，1.42mmol)、X206-1(487mg，2.84mmol)、碳酸铯(925mg，2.84mmol)和碘化钠(213mg，1.42mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中，氮气保护，于70℃搅拌2h，TLC显示原料反应完全。向反应液中加入水和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物X219，560mg泡状固体，收率75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.27(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.11-6.01(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.24(dd，J＝12.0，10.0Hz，1H)，，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，1.95(s，3H)。ESI-MS m/z＝524.2[M+1]+。
实施例49：X220的合成
参考制备实施例48的操作，X28-1(200mg，0.76mmol)和丙酸酐(396mg，3.04mmol)反应，得到中间体X220-1；然后X220-1和X206-1反应，得化合物X220，105mg泡状物，两步收率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.28(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12-6.01(m，2H)，5.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.48-4.36(m，1H)，4.28(dd，J＝12.3，9.2Hz，1H)，2.47-2.16(m，6H)，1.05(t，J＝7.5Hz，6H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z＝566.2[M+1]+。
实施例50：X257的合成
参考制备实施例44的操作，X163-2(300mg，0.75mmol)和X206-1(257mg，1.50mmol)反应，得中间体X257-1；然后X257-1和烟酸反应，得化合物X257，55mg泡状物，两步收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.35-8.27(m，1H)，8.22-8.14(m，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，6.19(s，1H)，6.14-5.91(m，4H)，5.71(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.68(dd，J＝12.1，8.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，2.68-2.52(m，2H)，1.16-1.09(m，6H)，1.09-1.01(m，6H)。ESI-MS m/z＝643.3[M+1]+。
实施例51：X265的合成
参考制备实施例7和实施例48的操作，X133-1(1g，2.69mmol)和乙酸酐(824mg，8.07mmol)反应，得到中间体X265-1；X265-1与间氯过氧苯甲酸反应，得到X265-2；X265-2与异丁酸酐反应，得到X265-3；X265-3与X206-1反应，得化合物X265，110mg泡状物，四步收率10％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.27(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.11-5.99(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.4，7.3Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.41-4.25(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.97(d，J＝7.0Hz，3H)。ESI-MS m/z＝552.3[M+1]+。
实施例52：X266盐酸盐的合成
参考制备实施例33的操作，X266-01(5g，23.23mmol)和氯磺酸氯甲酯(4.95g，30.20mmol)反应，得中间体X266-1，4.7g油状物，收率77％；X163-3(300mg，0.63mmol)和X266-1(332mg，1.26mmol)反应，得到X266-2；X266-2和氯化氢乙酸乙酯溶液反应，得到化合物X266盐酸盐，145mg固体，两步收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.01-5.87(m，3H)，5.80(dd，J＝20.2，7.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.46-4.25(m，3H)，3.27-3.12(m，2H)，2.69-2.53(m，3H)，2.31-2.18(m，1H)，2.03-1.84(m，3H)，1.22-1.00(m，18H)。ESI-MSm/z＝600.3[M+1]+。
实施例53：X267盐酸盐的合成
参考制备实施例24，化合物X100-2(300mg，0.63mmol)和N-甲基-L-脯氨酸钾盐(211mg，1.26mmol)反应，得化合物X267，用氯化氢-乙酸乙酯处理，得到化合物X267盐酸盐，150mg固体，收率37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.01-5.87(m，3H)，5.81(dd，J＝20.1，7.2Hz，1H)，5.61(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.44-4.25(m，3H)，3.70-3.48(m，1H)，3.22-3.02(m，1H)，2.87(s，3H)，2.67-2.52(m，3H)，2.47-2.33(m，1H)，2.09-1.85(m，3H)，1.19-1.00(m，18H)。ESI-MS m/z＝614.3[M+1]+。
实施例54：X206氢溴酸盐、X206甲磺酸盐和X206硫酸盐的合成
将X206(100mg，0.17mmol)和48％氢溴酸(29mg，0.17mmol)水溶液加入乙腈(1mL)中，浓缩干得化合物X206氢溴酸盐，115mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝2.3Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.31(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.11-6.00(m，2H)，5.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.3，7.2Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.39-4.24(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.48-2.39(m，1H)，1.16-1.06(m，12H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。
将X206(100mg，0.17mmol)和甲磺酸(16mg，0.17mmol)加入乙腈(1mL)中，浓缩干得化合物X206甲磺酸盐，117mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.88(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.37(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.12-6.00(m，2H)，5.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.2，7.2Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.39-4.24(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.48-2.38(m，1H)，2.36(s，3H)，1.16-1.07(m，12H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。
将X206(100mg，0.17mmol)和硫酸(17mg，0.17mmol)加入乙腈(1mL)中，浓缩干得化合物X206硫酸盐，113mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.88(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.12-6.02(m，2H)，5.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.3，7.2Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.39-4.24(m，2H)，2.69-2.52(m，2H)，2.49-2.39(m，1H)，1.19-1.07(m，12H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例55：X219盐酸盐、X219氢溴酸盐、X219甲磺酸盐、X219半硫酸盐和X219硫酸盐的合成
将X219(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入37％浓盐酸(19mg，0.19mmol)，搅拌10min，再加入异丙醚(1mL)，过滤，60℃烘干得化合物X219盐酸盐，95mg，收率90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝2.2Hz，1H)，8.88(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，8.41-8.33(m，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.17(d，J＝2.2Hz，1H)，6.12-6.02(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.2，10.3Hz，1H)，4.25(dd，J＝12.2，9.8Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(s，3H)。
将X219(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入48％的溴化氢水溶液(19mg，0.19mmol)，搅拌10min，再加入异丙醚(1mL)，过滤，60℃烘干得化合物X219氢溴酸盐，105mg，收率91％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝2.2，1H)，8.90(dd，J＝5.0，1.6Hz，1H)，8.43(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.67(m，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.13-6.02(m，2H)，5.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.2，10.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝12.3，9.9Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(s，3H)。
将X219(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入甲磺酸(18mg，0.19mmol)，搅拌10min，再加入异丙醚(1mL)，过滤，45℃烘干得化合物X219甲磺酸盐，80mg，收率68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.88(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.38(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.11-6.02(m，2H)，5.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.2，10.3Hz，1H)，4.25(dd，J＝12.3，9.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(s，3H)。
将X219(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入硫酸(10mg，0.10mmol)，搅拌10min，再加入异丙醚(1mL)，过滤，60℃烘干得化合物X219半硫酸盐，70mg，收率64％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.87(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.37(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.62(m，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12-6.02(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.2，10.3Hz，1H)，4.25(dd，J＝12.3，9.9Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(s，3H)。
将X219(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入硫酸(19mg，0.19mmol)，搅拌10min，再加入异丙醚(1mL)，过滤，60℃烘干得化合物X219硫酸盐，100mg，收率84％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.87(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.36(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.11-6.02(m，2H)，5.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.2，10.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝12.3，9.8Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(s，3H)。
实施例56：X265盐酸盐、X265氢溴酸盐的合成
将X265(250mg，0.45mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入4M的氯化氢乙酸乙酯溶液(125μL，0.50mmol)，搅拌30min，过滤，45℃烘干得化合物X265盐酸盐，150mg，收率56％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.0，1.6Hz，1H)，8.41(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12-6.01(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.4，7.3Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.41-4.27(m，2H)，2.50-2.39(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。
将X265(250mg，0.45mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入33％的溴化氢乙酸溶液(123mg，0.50mmol)，搅拌30min，过滤，45℃烘干得化合物X265氢溴酸盐，245mg，收率85％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝2.1Hz，1H)，8.88(dd，J＝5.0，1.6Hz，1H)，8.38(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12-6.01(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.4，7.3Hz，1H)，5.65(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，4.41-4.26(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例57：X275的合成
参考制备实施例51的操作，化合物X265-2(3.0g，8.67mmmol)和丙酸酐(1.69g，13.01mmol)反应，得化合物X275-1；X275-1和X206-1反应，得化合物X275，2.30g泡状物，两步收率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.88(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.32(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.22(d，J＝2.1Hz，1H)，6.17-6.06(m，2H)，6.01(d，J＝8.1Hz，1H)，5.86(dd，J＝20.3，7.4Hz，1H)，5.68(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.47(dd，J＝12.2，10.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝12.2，9.1Hz，1H)，2.43-2.20(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z＝538.3[M+1]+。
实施例58：X275盐酸盐和X275氢溴酸盐的合成
将X275(300mg，0.56mmol)溶于乙酸乙酯(1.2mL)中，滴加入4M的氯化氢乙酸乙酯溶液(155μL，0.62mmol)，搅拌30min，过滤，45℃烘干得化合物X275盐酸盐，200mg，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.40(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12-6.02(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.3，7.3Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.41(dd，J＝12.2，10.5Hz，1H)，4.29(dd，J＝12.2，9.3Hz，1H)，2.34-2.16(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
将X275(900mg，1.67mmol)溶于乙酸乙酯(3.6mL)中，滴加入33％的溴化氢乙酸溶液(451mg，1.84mmol)，搅拌30min，过滤，45℃烘干得化合物X275氢溴酸盐，820mg，收率79％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.93(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，8.48(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.13-6.02(m，2H)，5.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝20.2，7.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝12.2，10.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝12.2，9.4Hz，1H)，2.37-2.16(m，2H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例59：X220盐酸盐和X220氢溴酸盐的合成
将X220(120mg，0.21mmol)溶于乙酸乙酯(0.5mL)中，滴加入4M的氯化氢乙酸乙酯溶液(58μL，0.23mmol)，搅拌30min后浓缩，得化合物X220盐酸盐，130mg，收率100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝2.3Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.29(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.11-6.00(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.2，7.3Hz，1H)，5.64(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.46-4.33(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，2.45-2.20(m，6H)，1.04(t，J＝7.5Hz，6H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
将X220(500mg，0.88mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，滴加入33％的溴化氢乙酸溶液(237mg，0.97mmol)，搅拌30min，过滤，45℃烘干得化合物X220氢溴酸盐，290mg，收率51％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝2.2Hz，1H)，8.87(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.35(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12-6.01(m，2H)，5.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝20.2，7.3Hz，1H)，5.64(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，4.53-4.35(m，1H)，4.28(dd，J＝12.2，9.3Hz，1H)，2.46-2.19(m，6H)，1.04(t，J＝7.5Hz，6H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
测试实施例1：大鼠体内的药代动力学评价
雄性SD大鼠，分为静脉组(iv)和灌胃组(po)，实验前禁食16h(静脉组不禁食)，自由饮水，给药后2h统一进食。化合物X28-1静脉注射剂量为10.0mg/kg(n＝3)，化合物X22、X51和X102灌胃给药(n＝3)，与X28-1等摩尔量，分别为15.5mg/kg，16.5mg/kg和16.6mg/kg，给药溶媒为5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline。于给药后5min(仅静脉)、0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h经颈静脉取血0.2-0.3mL，置肝素钠抗凝管中，轻轻混匀，2000g离心10min，分离血浆，于-70℃冰箱中冷冻待测。采用LC-MS-MS法测定血浆中核苷X28-1的浓度，计算药动学参数，结果见表1。
表1：化合物X28-1单次静脉注射给药和X22、X51和X102单次口服给药大鼠体内核苷X28-1的药动学参数
F：相对X28-1静脉给药的生物利用度。
由表1可知，化合物X51和X102口服后，核苷代谢产物X28-1在大鼠体内的暴露量高。相较于核苷X28-1静脉注射，化合物X51和X102口服生物利用度分别可达100.5％和78.9％。
测试实施例2：大鼠体内的药代动力学评价
雄性SD大鼠共12只，分为静脉组(IV)和灌胃组(PO)，实验前禁食12h(静脉组不禁食)，自由饮水，给药后2h统一进食。化合物X28-1灌胃给药剂量为10.0mg/kg(n＝3)，静脉注射剂量为5.0mg/kg(n＝3)，化合物X52和X55灌胃给药剂量都为18.0mg/kg(n＝3)，给药溶媒为5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline。静脉组于给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0和24.0h，灌胃组于给药后5min，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24.0h经颈静脉取血0.2-0.3mL，置肝素钠抗凝管中，轻轻混匀，2000g离心10min，分离血浆，于-70℃冰箱中冷冻待测。采用LC-MS-MS法测定血浆中核苷X28-1的浓度，计算药动学参数，结果见表2。
表2：化合物X28-1单次静脉注射和口服给药、X52单次口服给药和X55单次口服给药大鼠体内核苷X28-1的药动学参数
F：相对X28-1静脉给药的生物利用度。
由表2可知，化合物X52和X55口服后，核苷代谢产物X28-1在大鼠体内的暴露量高。相较于核苷X28-1静脉注射，化合物X52和X55口服生物利用度分别可达90.0％和64.0％，其中，化合物X52的口服生物利用度高于X28-1的口服生物利用度。
测试实施例3：大鼠体内的药代动力学评价
雄性SD大鼠共12只，分为4组，实验前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。化合物X28-1、X100盐酸盐、X206盐酸盐、X207等摩尔量灌胃给药，剂量分别为10.0mg/kg(n＝3)、24.0mg/kg(n＝3)、25.0mg/kg(n＝3)、18.0mg/kg(n＝3)，给药溶媒为5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline。于给药后5min，0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24.0h经颈静脉取血0.2-0.3mL，置肝素钠抗凝管中，后续步骤与实施例2中的相同，计算得到的药动学参数见表3。
表3：化合物X28-1、X100、X206和X207单次口服给药大鼠体内核苷X28-1的药动学参数
由表3可知，在SD大鼠上，等摩尔量的X28-1、X100盐酸盐、X206盐酸盐和X207灌胃给药，大鼠血浆中核苷的暴露量的高低排序为X206盐酸盐>X100盐酸盐>X28-1>X207，其中，X206盐酸盐灌胃给药后核苷的暴露量最高，是X28-1的1.3倍。
测试实施例4：大鼠体内的药代动力学评价
雄性SD大鼠，实验前禁食12h，自由饮水，给药后2h统一进食。化合物X28-1、X219和X219盐酸盐按等摩尔剂量灌胃给药，溶媒为5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline，给药剂量分别为10.0mg/kg(n＝3)、20.0mg/kg(n＝3)和21.0mg/kg(n＝3)。于给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24.0h经颈静脉取血0.2mL，置肝素钠抗凝管中，轻轻混匀，置于冰上，立即离心(4℃，2000g，10min)，准确吸取30μL血浆于含内标的600μL甲醇溶液的塑料管中，涡旋后暂存于干冰上，然后转入超低温冰箱存放，待测。采用LC-MS-MS法测定血浆中核苷X28-1的浓度，计算药动学参数，结果见表4。
表4：化合物X28-1、X219和X219盐酸盐单次灌胃给药后大鼠体内核苷X28-1的药动学参数
由表4可知，SD大鼠上，按等摩尔剂量灌胃给于X28-1，X219和X219盐酸盐，X219和X219盐酸盐组大鼠血浆中核苷的Cmax和暴露量(AUC0-t)均明显高于X28-1组的。
测试实施例5：食蟹猴体内的药代动力学评价
雄性食蟹猴，灌胃前禁食12h，自由饮水，给药后2h统一进食。X28-1静脉注射和灌胃给药，剂量分别为1.0mg/kg(n＝3)和5.0mg/kg(n＝3)，X219盐酸盐灌胃给药，剂量为10.7mg/kg(n＝3)，化合物的溶媒为5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline。于给药后5min(仅静脉)，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24.0h，经前肢静脉取血0.5mL，置肝素钠抗凝管中，轻轻震荡混匀，置于冰上，立即离心(4℃，2000g，10min)，离心后准确吸取100μL血浆于含内标的400μL甲醇溶液的塑料管，涡旋后暂存于干冰上，然后转入超低温冰箱存放，待测。采用LC-MS-MS法测定血浆中核苷X28-1的浓度，计算药动学参数，结果见表5。
表5：化合物X28-1单次注射和灌胃给药和X219盐酸盐单次灌胃给药后食蟹猴体内核苷X28-1的药动学参数
F：相对X28-1静脉给药的生物利用度。
由表5可知，X219盐酸盐在食蟹猴上有良好的口服药代性质，口服生物利用度可达68.7％。
测试实施例6：化合物在不同pH溶液中的稳定性实验
化合物各取约0.001g，精密称定，加入不同pH值的缓冲盐溶液，使其溶解。pH 4.0的醋酸钠缓冲盐溶液配置方法：取醋酸钠1.22g，加入2mol/L的醋酸水溶液20.5mL，加水稀释至1000mL。pH 6.8的磷酸二氢钾缓冲盐溶液配置方法：取250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与112.0mL的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000mL，摇匀，即得。采用液相色谱法分析化合物在pH 4.0和pH 6.8溶液中含量的变化，以此评价化合物的稳定性。结果见表6。
表6：化合物在不同pH值缓冲盐溶液中24小时内含量的降低程度
由上表可见，化合物X28-1在pH 4.0和pH 6.8溶液中稳定性较差，24小时含量降低分别达到了40.1％和46.9％。相比，X51、X52、X219、X219盐酸盐和X206稳定性较好，24小时含量变化在10％以内；尤其在pH4.0溶液中，X219、X219盐酸盐和X206的含量变化分别为1.02％，0.87％和0.0％，显示出很好的稳定性。X55在pH 6.8溶液中24小时含量变化在10％以内，总体上稳定性也优于X28-1。
测试实施例7：化合物体外抗呼吸道合胞病毒、流感病毒的活性评价实验抗呼吸道合胞病毒活性测试实验：HEp-2细胞以每孔100μL培养基，6,000个细胞的密度接种到96孔测试板中，于5％CO2、37℃培养箱中培养过夜。化合物使用DMSO溶解，测试起始浓度为10μM或5μM。将不同浓度的化合物(除特别说明外，以10μM为初始浓度，3倍稀释)和呼吸合胞病毒(RSV)ALong株(MOI＝0.02)加入到测试板中，设置细胞对照(细胞，无化合物处理或病毒感染)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)和培养液对照(只有培养液)。培养液中DMSO的终浓度为0.5％。细胞于5％CO2、37℃培养箱中培养5天。
抗流感病毒活性测试实验：MDCK细胞以每孔100μL培养基，15,000个细胞的密度接种到96孔测试板中，于5％CO2、37℃培养箱中培养过夜。化合物使用DMSO溶解，测试起始浓度为10μM或5μM。将不同浓度的化合物(除特别说明外，以10μM为初始浓度，3倍稀释)和流感病毒(IFV)A/California/07/2009(H1N1)pdm09株(MOI＝0.02)加入到测试板中，设置细胞对照(细胞，无化合物处理或病毒感染)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)和培养液对照(只有培养液)。培养液中DMSO的终浓度为0.5％。细胞于5％CO2、37℃培养箱中培养5天。
使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活力。受试样品的抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下的样品对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)和细胞的活率(％)表示。
抑制率(％)＝(测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)×100；
细胞活率(％)＝(测试孔读值-培养基对照平均值)/(细胞对照平均值-培养基对照平均值)×100；
使用GraphPad Prism对样品的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析，计算样品的半数有效浓度(EC50)和半数细胞毒性浓度(CC50)值。
表7：化合物对呼吸道合胞病毒、流感病毒的体外抑制活性
/>
/>
/>
/>
a：5μM浓度下的抑制率；b：为盐酸盐；c：为半马来酸盐；NT：未测试
体外抗病毒活性测试显示，表7所列的化合物具有显著的抗呼吸道合胞病毒和流感病毒活性。化合物X51、X55、X61、X63、X113、205盐酸盐、X208、X210、X214、X222和X260盐酸盐对流感病毒的EC50小于0.37μM，与X28-1的EC50相当；表中大部分化合物对呼吸道合胞病毒的抑制活性优于X28-1。
测试实施例8：化合物体外抗发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)的活性评价实验
将Vero(ATCC公司)细胞以每孔100μL培养基，3*104个细胞的密度接种到96孔测试板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。化合物使用DMSO溶解，用含2％FBS的培养液稀释，测试化合物在10μM浓度下对病毒的抑制率，EC50测试的浓度梯度设置为10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125μM，设置细胞对照(无化合物处理，无病毒感染)，和MOCK组(含一定浓度DMSO，病毒感染)，MOCK组DMSO含量根据所检测药物的浓度决定，与药物组保持一致。将培养液稀释的化合物加入到测试板中，每个浓度两个或三个复孔，培养2h后，感染SFTSV-Nluc(自构建的带有Nluc荧光标记的SFTSV病毒)，感染复数MOI＝0.1，培养48h。弃去上清液，使用Passive lysis buffer裂解细胞(每孔100uL)，震荡混匀，20min后，取20μL检测luc值，加入等体积工作液上机检测。以MOCK组为对照组计算抑制率(抑制率＝(1-样品值/对照值)×100％)，使用GraphPad Prism计算样品的半数有效浓度(EC50)。
表8：化合物对SFTSV的体外抑制活性
/>
a：为盐酸盐；NT：未测试。
由表8可知，测试化合物除X79外，都能够显著抑制SFTSV-Nluc在Vero细胞中的复制，在10μM浓度下的抑制率都在90％以上，化合物X51和X61的EC50分别为0.43μM和0.59μM，抗SFTSV-Nluc的活性优于X28-1。
测试实施例9：化合物的溶解性比较
选取化合物X219-1，X219、X265及其盐，比较溶解度。称取供试品5mg，置于玻璃样试管中，加去离子水1mL，超声溶解15min，期间逐步递增加入供试品直至不能完全溶解。过滤取饱和供试品溶液稀释50倍，测定各化合物在水中的溶解度。
表9：化合物在水中的溶解度
/>
水溶性是影响药物在体内吸收与生物利用度的重要参数。由上表可见，化合物X219的水溶性优于X219-1，化合物X219、X265成盐后的水溶性明显提高。
测试实施例10：化合物X219盐酸盐抗流感病毒小鼠体内药效评价
试验方法：
将3-4周龄Balb/C雄性小鼠分为6组，每组7只小鼠，设有空白对照组、溶媒组、阳性药组(法匹拉韦200mpk，mpk＝mg/kg)和X219盐酸盐三个剂量组(10mpk、20mpk和30mpk)，通过滴鼻方式感染流感病毒Influenza A/PR/8/34(PR8)(3×104PFU，滴鼻体积为30uL)，化合物溶媒为5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline。空白对照组无病毒处理、无化合物或溶媒处理。除空白对照组，第0天对小鼠进行攻毒，攻毒后1小时进行一次灌胃给药或给溶媒，第1-3天各组小鼠每天给药或给溶媒一次，每天记录小鼠的体重变化。在第4天处死小鼠，解剖取材，小鼠左肺固定于组织固定液，右肺浸泡于DMEM中进行组织匀浆，检测病毒拷贝数(病毒载量，viral copies)和炎症因子表达水平。
试验结果：
结果见图1和图2。感染4天后，与初始体重相比，PR8+溶媒组小鼠体重减轻超过20％，阳性药组(PR8+法匹拉韦200mpk)和PR8+X219盐酸盐组(10mpk、20mpk、30mpk)小鼠体重变化不明显(图1中A)；与PR8+溶媒组相比，给予X219盐酸盐的小鼠肺部病毒载量显著下降，在20mg/kg和30mg/kg剂量下，病毒载量下降幅度大于4log10，对病毒的抑制效果显著优于阳性药法匹拉韦(200mpk)(图1中B)；X219盐酸盐组小鼠肺部的炎症因子(IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、ISG-15以及TNF-1β)水平均明显低于PR8+溶媒组。以上试验结果表明，X219盐酸盐在小鼠体内具有良好的抗流感病毒PR8作用(图2)。
测试实施例11：化合物X28-1抗发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)小鼠体内药效评价
试验方法：
将6-8周龄的A129小鼠分为7组，每组5只小鼠，使用野生型SFSV病毒(SFTSV-WT)和自构建的带有Nluc荧光标记的SFTSV病毒(SFTSV-Nluc)，设有空白对照溶媒组(无病毒处理，给予溶媒：5％DMSO+5％enthanol+40％PEG400+50％saline)、SFTSV-WT溶媒组、SFTSV-WTX28-120mpk组、SFTSV-WT阳性药组(法匹拉韦150mpk)、SFTSV-Nluc溶媒组、SFTSV-NlucX28-120mpk组以及SFTSV-Nluc阳性药组(法匹拉韦150mpk)。使用异氟烷和氧气混合物麻醉小鼠，以进行抽血和病毒接种实验。在第0天，SFTSV-WT组小鼠腹腔内注射SFTSV-WT(DMEM溶液，1×103PFU/只)，SFTSV-Nluc组小鼠腹腔内注射SFTSV-Nluc(DMEM溶液，1×104PFU/只)，注射体积均为100μL。除空白对照组和溶媒对照组外，在病毒感染后的第0天到第6天，各组动物每天灌胃给予受试化合物或法匹拉韦一次，监测小鼠体重变化和存活情况。
进一步评价受试化合物在小鼠体内对SFTSV-Nluc的抑制效果。与上述实验方案类似，但只在病毒感染后的第0天到第2天给药，各组动物每天灌胃给予受试化合物或法匹拉韦一次。在第1天和第3天对所有小鼠进行麻醉，然后荧光成像。在感染后第3天将所有小鼠安乐死，收集组织(脑、肺、心脏、脾、肾、睾丸、肝、肠和股骨)，在体外成像，并分成两部分，保存在-80℃备用或石蜡包埋用于后续病理分析。
试验结果：
结果见图3-5。SFTSV-WT溶媒组和SFTSV-Nluc溶媒组小鼠在感染后的第二天体重开始明显减轻，并在感染后第3天至第4天期间全部死亡(体重减轻超过20％判定为死亡)；在X28-1治疗组中，感染SFTSV-WT或SFTSV-Nluc的所有小鼠体重变化不明显(图3中A)，生存率可达100％(图3中B)。
荧光成像显示，X28-1治疗的小鼠均表现出可忽略的荧光强度，用法匹拉韦治疗的个别小鼠在第1天和第3天在腹侧(图4中A和B)和背侧(图4中C和D)表现出微弱的荧光强度。对小鼠的脾、肾、肝和肠进行体外成像，SFTSV-Nluc X28-120mpk组小鼠所有器官的荧光强度均明显弱于SFTSV-Nluc溶媒组的(图4中E和F)。
与空白对照组相比，SFTSV-Nluc溶媒组小鼠的脾体重比和肾体重比数值显著增大，X28-1治疗小鼠脾体重比和肾体重比与空白对照组的一致(图5中A)。与SFTSV-Nluc溶媒组小鼠相比，SFTSV-Nluc X28-120mpk组可显著降低小鼠脾和肾中的病毒滴度和拷贝数(图5中B)。上述试验结果表明，X28-1在A129小鼠体内有良好的抗SFTSV药效。
测试实施例12：化合物X219盐酸盐抗呼吸道合胞病毒(RSV)小鼠体内药效评价试验方法：
将6-8周龄的BALB/C雌性小鼠分为3组，每组3只小鼠。滴鼻方式感染呼吸道合胞病毒(RSV A2)，攻毒剂量为4×106FFU，滴鼻体积不超过50μL/只。动物分组情况为：X219盐酸盐(RSV A2+X219盐酸盐组)、X28-1组(RSV A2+X28-1组)和溶媒组(RSV A2+溶媒组)，化合物溶媒为5％DMSO+5％ethanol+40％PEG400+50％Saline。在Day 0，攻毒1-2h后，每组灌胃给予溶媒、X219盐酸盐(20mpk)或X28-1(10mpk)，200μL/只；Day 1至Day4，每天灌胃给药一次；每日记录各组小鼠体重变化。在Day 4，称重后，颈椎脱臼法处死小鼠，解剖取肺，右肺浸泡于装有PBS的组织研磨管中，用于检测肺部病毒载量。
实验结果：
结果见图6。感染后4天，溶媒组小鼠体重降低最多，降低幅度接近20％。X219盐酸盐和X28-1组小鼠体重在攻毒后的第3天起开始回升(图6中A)。与溶媒组相比，RSV A2+X219盐酸盐20mpk组小鼠肺部病毒载量明显降低，约降低0.7log10值；RSV A2+X28-1 10mpk组小鼠肺部病毒载量降低约0.4log10(图6中B)。

Claims (12)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
其中，
B选自
X选自O、NH、S；
R5选自氢、氘、卤素；
R6选自C1-20烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-20芳基、5-15元杂芳基、氨基C1-20烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C1-20烷氨基C1-20烷基、C1-20双烷氨基C1-20烷基、C3-20环烷氨基C1-20烷基、C1-20烷氧基C1-20烷基、C3-20环烷氧基C1-20烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-20烷基、R2NH-C1-20烷基、R2O-C3-20环烷基、R2NH-C3-20环烷基；
n选自1-6的整数；
R7为
R1选自氢、氘；
R2、R3各自独立选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、3-20元杂环烷酰基、C2-20烯基酰基、C2-20炔基酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基、氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氨基C1-20烷酰基、C1-20双烷氨基C1-20烷酰基、C3-20环烷氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氧基C1-20烷酰基、C3-20环烷氧基C1-20烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团，其中C1-20烷酰基和C3-20环烷酰基未经取代或被卤素取代，
或R2、R3相互连接而形成
R4选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、3-20元杂环烷酰基、C2-20烯基酰基、C2-20炔基酰基、C6-20芳酰基、5-15元杂芳酰基、氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氨基C1-20烷酰基、C1-20双烷氨基C1-20烷酰基、C3-20环烷氨基C1-20烷酰基、C1-20烷氧基C1-20烷酰基、C3-20环烷氧基C1-20烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团、
R8选自C6-20芳基、5-15元杂芳基；
R9选自C1-20烷基、C6-20芳基亚甲基；
R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-20芳基、5-15元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
B、X、R1、R5如权利要求1所定义；
R6选自C1-20烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、氨基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷氨基C1-10烷基、C1-10双烷氨基C1-10烷基、C3-10环烷氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C3-10环烷氧基C1-10烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-10烷基、R2NH-C1-10烷基、R2O-C3-10环烷基、R2NH-C3-10环烷基；
n选自1-4的整数；
R7为
R2、R3各自独立选自氢、C2-10烷酰基、C3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、C3-10烯基酰基、C3-10炔基酰基、C6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氨基C1-10烷酰基、C1-10双烷氨基C1-10烷酰基、C3-10环烷氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氧基C1-10烷酰基、C3-10环烷氧基C1-10烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团，其中C2-10烷酰基和C3-10环烷酰基未经取代或被卤素取代；或R2、R3相互连接，形成
R4选自氢、C2-20烷酰基、C3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、C3-10烯基酰基、C3-10炔基酰基、C6-15芳酰基、5-12元杂芳酰基、氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氨基C1-10烷酰基、C1-10双烷氨基C1-10烷酰基、C3-10环烷氨基C1-10烷酰基、C1-10烷氧基C1-10烷酰基、C3-10环烷氧基C1-10烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团、
R8选自C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R9选自C2-10烷基、C6-15芳基亚甲基；
R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，其由下述式(II)表示：
其中，
B选自
R5选自氢、氘；
R2、R3、R4、R6、R7如权利要求1或2中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
R6选自C1-20烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环烷基、C2-20烯基、C6-20芳基、5-15元杂芳基、C3-20环烷基C1-20烷基、C1-20烷氨基C1-20烷基、C1-20双烷氨基C1-20烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-20烷基；其中R2为C1-20烷酰基；优选地，R6选自C1-20烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C3-10烯基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷氨基C1-10烷基、C1-10双烷氨基C1-10烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-10烷基；其中R2为C2-10烷酰基；更优选地，R6选自C1-16烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C3-8烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基C1-8烷基、C1-4烷氨基C1-8烷基、C1-4双烷氨基C1-8烷基、氨基酸脱去羧基后的基团、R2O-C1-8烷基；其中，R2为C2-8烷酰基；优选地，所述3-8元杂环烷基为氮杂环烷基，例如氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷基、哌啶-4-基；优选地，所述C6-10芳基选自苯基、萘基；优选地，所述5-10元杂芳基为5-6元杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；所述氨基酸优选选自L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯甘氨酸；和/或
R2、R3各自独立地选自氢、C1-20烷酰基、C6-20芳酰基、5-20元杂芳酰基，或R2、R3相互连接，形成优选地，R2、R3各自独立地选自氢、C2-10烷酰基、C6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基，或R2、R3相互连接，形成/>优选地，R2、R3各自独立地选自氢、C2-10烷酰基、C6-10芳酰基、5-6元杂芳酰基，或R2、R3相互连接，形成/>优选地，所述C6-10芳基选自苯基、萘基；所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；和/或
R4选自氢、C1-20烷酰基、C3-20环烷酰基、3-20元杂环烷酰基、C6-20芳酰基、5-20元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；优选地，R4选自氢、C2-16烷酰基、C3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、C6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；优选地，R4选自氢、C2-16烷酰基、C3-6环烷酰基、3-6元杂环烷酰基、C6-10芳酰基、5-6元杂芳酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团；优选地，所述C6-10芳基选自苯基、萘基；优选地，所述3-6元杂环烷酰基为氮杂环烷酰基，例如氮杂环丁烷-3-基酰基、哌啶-4-基酰基；优选地，所述5-6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，优选为含N原子的芳杂基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基；所述氨基酸选自L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯甘氨酸；
其中，B、X、R1、R5、R7如权利要求1-3中任一所定义。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，所述化合物的结构为下述式(III)表示：
R5选自氢、氘；
R2、R3、R4、R6如权利要求1-4中任一项所定义。
6.下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
/>
/>
/>
7.化合物药学上可接受的盐，选自如下结构：
其中，Y各自为氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸；Y各自优选为氯化氢、溴化氢、硫酸、半硫酸、甲磺酸，更优选为氯化氢、溴化氢。
8.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含：
根据权利要求1-6任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物、前药，或者权利要求7所述的化合物药学上可接受的盐中的一种或多种，以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，或者权利要求7所述的化合物药学上可接受的盐，或者权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物是抑制病毒复制的抑制剂，和/或预防、缓解和/或治疗由病毒感染引起的疾病的药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述病毒选自以下病毒中的一种或多种：
副粘病毒，优选副流感病毒、麻疹病毒、尼帕病毒或呼吸道合胞病毒RSV；
流感病毒，优选甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒或丁型流感病毒；
布尼亚病毒科病毒，优选布尼亚病毒属、白蛉病毒属、内罗病毒属或汉坦病毒属病毒；
沙粒病毒，优选拉沙热病毒LASV、鸠宁病毒JUNV或马秋波病毒MACV；
黄病毒科病毒，优选丙型肝炎病毒HCV、登革热病毒DENV或寨卡病毒ZIKV；
丝状病毒，优选马尔堡病毒MBV、埃博拉病毒EBV或奎瓦病毒；和
冠状病毒，优选感染人的冠状病毒或感染动物的冠状病毒；更优选地，感染人的冠状病毒为重症急性呼吸综合征冠状病毒SARS-CoV、2019新型冠状病毒SARS-CoV-2、中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV、人冠状病毒OC43、人冠状病毒229E、人冠状病毒NL63或人冠状病毒HKUl，感染动物的冠状病毒为猪流行性腹泻病毒PEDV或猫传染性腹膜炎病毒FIFV。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述由病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：
呼吸道合胞病毒RSV感染引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；
流感病毒感染引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；
布尼亚病毒感染引起的感染及其并发症；
沙粒病毒感染引起的感染及其并发症；
丙型肝炎病毒感染引起的慢性丙型肝炎及其并发症；
登革热病毒感染引起的登革热及其并发症；
寨卡病毒感染引起的感染及其并发症；
马尔堡病毒或埃博拉病毒感染引起的出血热及其并发症；
人冠状病毒感染引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；
猪流行性腹泻病毒感染引起的猪流行性腹泻；和
猫冠状病毒感染引起的猫传染性腹膜炎。
12.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，
所述由病毒感染引起的疾病为由呼吸道合胞病毒RSV感染引起的疾病；优选地，所述由呼吸道合胞病毒RSV感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：呼吸道感染、肺炎及其并发症；或者
所述由病毒感染引起的疾病为由流感病毒感染引起的疾病；优选地，所述由流感病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症；或者
所述由病毒感染引起的疾病为由布尼亚病毒感染引起的疾病；优选地，所述由布尼亚病毒感染引起的疾病选自以下疾病中的一种或多种：发热伴血小板减少综合征、肾综合征出血热、类流感疾病、脑炎及其并发症。
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