CN116947886A - 一种头孢美唑mmt异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢美唑MMT异构体的制备方法。该方法先高温破坏头孢美唑钠原料药，再采用液相色谱法，以十八烷基键合硅胶色谱柱为固定相，以乙腈‑甲酸水为流动相，可以分离纯化得到头孢美唑MMT异构体，良好地控制头孢美唑钠的质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢美唑MMT异构体的制备方法。
背景技术
注射用头孢美唑钠，是β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类，化学结构式见下式（I）化合物，其化学名为：(6R,7S)-7-[2-[(氰甲基硫基)乙酰]胺基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。头孢美唑钠为第二代半合成类头霉素抗菌药物，具有着广谱、高效、低毒等作用，对革兰阳性和阴性菌、厌氧菌均有较好的抗菌作用，同时对葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、溶血性链球菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等均有良好的抗菌活性。
头孢美唑MMT异构体，化学结构式见下式（II）化合物，其化学名为：(6R,7S)-7-[2-[(氰甲基硫基)乙酰]胺基]-7-甲氧基-3-[(4-甲基-5-硫代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
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注射用头孢美唑钠产品储存过程中，pH值降低，含量降低，杂质增加，主要增加杂质为头孢美唑内脂，5-巯基-1-甲基四氮唑以及一未知杂质。
注射用头孢美唑钠对酸、碱、热、氧化十分敏感，对光照亦不稳定，头孢美唑钠在不同温度和光照的条件下呈现一级动力学特征，而在不同湿度条件下呈非线性动力学特征。随着离子强度和温度的增加，头孢美唑钠的降解加快；其在pH值5～9之间相对稳定；
在注射用水、0.9%氯化钠注射液以及5%葡萄糖注射液此3种不同配伍溶液中8h内均不稳定。
为了有效控制注射用头孢美唑钠的质量，有必要研究稳定性过程中增长明显杂质的结构，实现对注射用头孢美唑钠的有效控制，对其质量控制具有重要的意义，因此需要制备出该杂质，作为对照品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢美唑MMT异构体的制备方法，该方法可将杂质头孢美唑MMT异构体进行有效的制备、分离纯化，制得的杂质品用于实现对头孢美唑钠和注射用头孢美唑钠的质量控制。
本发明人在进行头孢美唑钠原料药和注射液用头孢美唑钠稳定性研究过程中，发现在原料药和制剂中有同一个未知杂质稳步增长，临近抗生素指导原则对未知杂质的鉴定限，为更好的控制头孢美唑钠的质量，得到该未知杂质的对照品，本发明人分离制备了头孢美唑MMT异构体，并进行了结构确证，证明其为头孢美唑的同分异构体。
在一实施方案中，本发明的一种头孢美唑MMT异构体的制备方法，包括以下步骤：
1）将头孢美唑钠原料药，在温度60~120℃加热3~48h, 加水溶解，溶液放置室温；
2）用液相色谱对上步获得的溶液进行分离纯化即得，所述液相色谱，其谱柱为十八烷基键合硅胶色谱柱，流动相由乙腈-甲酸水组成，
其中，所述流动相，乙腈为20%~30%v/v，甲酸水为80%~70% v/v，所述甲酸水，甲酸含量为0.05%~0.15%，优选为0.1%。
优选的，上述本发明的制备方法，所述流动相，乙腈-甲酸水的体积比为75:25。
优选的，上述本发明的制备方法，步骤1）中，所述温度为105℃，加热时间为12h。
优选的， 上述本发明的制备方法， 步骤2）中，所述液相色谱，流动相的流速为4.5ml/min，所述检测波长为254nm，柱温为35℃。
在一具体实施方案中，上述本发明的一种头孢美唑MMT异构体的制备方法，包括以下步骤：
a)将头孢美唑原料药，在60~120℃下加热3~48h ，加水溶解，所得溶液送入液相色谱柱进行分离纯化，接收目标化合物的洗脱液；
b)将步骤a）所得洗脱液，用氮气吹去有机相；以反相固相萃取的方式对头孢美唑MMT异构体进行富集，甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液；
c)将步骤b）的甲醇洗脱液，用氮气吹去有机相后得到水溶液，将所述水溶液再次送入液相色谱柱进行分离纯化，接收目标化合物的洗脱液；
d)将步骤c）所得洗脱液，用冻干机冻干，即得头孢美唑MMT异构体。
在一优选具体实施方案中，本发明的一种头孢美唑MMT异构体的制备方法，包括以下步骤：
1）取头孢美唑钠原料药，105℃加热破坏，用水溶解，以C18为固定相（9.4×250mm，5μm），乙腈-0.1%甲酸水（75：25）为流动相，进行第一次制备纯化，接收目标化合物的洗脱液（如图8的8-9.5min洗脱液）；
2）将步骤1）所得洗脱液，氮气吹去有机溶剂，洗脱液以反相固相萃取的方式对头孢美唑MMT异构体进行富集，甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，氮气吹去有机溶剂，得水溶液；
3）将步骤2）所得水溶液，以C18为固定相（9.4×250mm，5μm），乙腈-0.1%甲酸水为流动相，进行第二次制备纯化，接收目标化合物的洗脱液（如图9的8-11.5min洗脱液）；
4）将步骤3）所得洗脱液，直接放入冰箱冷冻室，待分离完成后，将所有洗脱液置冻干机进行冻干，得到白色粉末状固体，即头孢美唑MMT异构体。
基于以上的制备思路，本领域的技术人员也可采用其他、的条件或者根据该物质结构特点，设计合成路线得到头孢美唑MMT异构体。
本发明所述的头孢美唑MMT异构体的光谱数据如下：
头孢美唑MMT异构体：白色粉末状固体，ESI-MS：m/z 472.00 [M+H]+, (calcd for472.05 ); 1H-NMR(DMSO), 13C-NMR(DMSO), 13C-DEPT(DMSO), 1H-1H COSY(DMSO), 1H-13CHSQC(DMSO)以及1H-13C HMBC(DMSO)见图1~图6，核磁信号归属见表1和表2，二维相关信号图见图7。
表1 头孢美唑MMT异构体1H-NMR、1H-1H COSY测定数据
表2 头孢美唑MMT异构体13C谱、HSQC、HMBC测定数据
综合解析：该化合物分子式为C15H17N7O5S3，分子中有17个H，分别属于2个CH3、4个CH2、1个CH、1个OH和1个NH，H谱检测结果为17个H，与分子中H个数相符。将1H-NMR、1H-1HCOSY测定数据列于表1中，结合13C-NMR、13C-DEPT-135、13C-DEPT-90、1H-13C HSQC以及1H-13CHMBC的数据，对各个氢的归属进行确定。分子中有15个碳，DEPT显示此15个碳分别属于2个伯碳（含2个伯碳）、4个仲碳（含4个仲碳）、1个叔碳（含1个叔碳）、8个季碳（含8个季碳），这表明分子中无对称性碳。将13C-NMR谱数据按照C化学位移从大到小依次列于表2中，DEPT谱数据用于确定C的种类，HSQC谱用于确定直接相连的C-H归属，HMBC谱用于与目标C原子相近的原子上H的归属，HSQC、HMBC数据及解析同时列入表2中。
附图说明
图1 头孢美唑MMT异构体1H-NMR谱，
图2 头孢美唑MMT异构体1H-1H COSY谱，
图3 头孢美唑MMT异构体13C-NMR谱，
图4 头孢美唑MMT异构体13C-DEPT谱，
图5 头孢美唑MMT异构体1H-13C HSQC谱，
图6 头孢美唑MMT异构体1H-13C HMBC谱，
图7 头孢美唑MMT异构体二维相关信号图，
图8 头孢美唑MMT异构体第一次分离纯化典型图，
图9 头孢美唑MMT异构体第二次分离纯化典型图，
图10 头孢美唑MMT异构体纯品纯度图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和理解本发明的精神，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 头孢美唑钠MMT异构体的制备
仪器与条件
美国Agilent 1200型液相色谱仪及Instrument工作站；手动进样；
仪器：Agilent 1200 高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18，9.4×250mm，5μm；
流速：4.5ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
流动相：0.1%甲酸水-乙腈（75:25）。
实验步骤：
1）取适量头孢美唑钠原料药，105℃加热破坏12h，用水溶解成溶液，放置室温。
2)取上步的溶液，按照上述色谱条件进行第一次过柱分离纯化，接收8-9.5min 目标峰的洗脱液，见图8。合并脱洗液，置氮气下吹去有机溶剂，然后以反相固相萃取的方式对目标物进行富集，用甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，氮气吹去有机相，得到第一次分离的粗品水溶液。
去上步得到的第一次分离的粗品水溶液，按照上述色谱条件进行第二次过柱分离纯化接收8-11.5min 目标峰的洗脱液，见图9。合并洗脱液，置冰箱冷冻保存，然后置冻干机进行冻干，得到头孢美唑钠MMT异构体纯品，收率10%。
按照下述方法检测头孢美唑钠MMT异构体纯品纯度，纯度为97.23%，见图10。
仪器与条件
美国Agilent 1200型液相色谱仪及Instrument工作站；手动进样；
仪器：Agilent 1200 高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18，4.6×250mm，5μm；
流速：1ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
流动相：0.1%甲酸水-乙腈（75:25）。
实施例2
仪器与条件
美国Agilent 1200型液相色谱仪及Instrument工作站；手动进样；
仪器：Agilent 1200 高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18，9.4×250mm，5μm；
流速：4.5ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
流动相：0.1%甲酸水-乙腈（75:25）。
实验步骤：
1）取适量头孢美唑钠原料药，60℃加热破坏48h，加水溶解成溶液，放置室温。
2）取上述溶液，按照上述色谱条件进行第一次过柱分离纯化，接收目标峰的洗脱液，脱洗液合并，置氮气下吹去有机溶剂，然后以反相固相萃取的方式对目标物进行富集，甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，氮气吹去有机相，得到第一次分离的粗品水溶液。
3) 将上步骤得到的第一次分离的粗品水溶液，按照上述色谱条件进行第二次过柱分离纯化，接收目标峰的洗脱液，合并脱洗液，置冰箱冷冻保存，然后置冻干机进行冻干，得到头孢美唑钠MMT异构体纯品，收率约5%。
按照下述方法检测头孢美唑钠MMT异构体纯品纯度，纯度为96.2%。
仪器与条件
美国Agilent 1200型液相色谱仪及Instrument工作站；手动进样；
仪器：Agilent 1200 高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18，4.6×250mm，5μm；
流速：1ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
流动相：0.1%甲酸水-乙腈（75:25）。
实施例3
仪器与条件
美国Agilent 1200型液相色谱仪及Instrument工作站；手动进样；
仪器：Agilent 1200 高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18，9.4×250mm，5μm；
流速：4.5ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
流动相：0.1%甲酸水-乙腈（75:25）。
实验步骤：
1）取适量头孢美唑钠原料药，120℃加热破坏3h，用水溶解成溶液，放置室温。
2) 取上步的溶液，按照上述色谱条件进行第一次过柱分离纯化，接收目标峰的洗脱液，合并脱洗液，置氮气下吹去有机溶剂，然后以反相固相萃取的方式对目标物进行富集，用甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，氮气吹去有机相，得到第一次分离的粗品水溶液。
去上述步骤中得到的第一次分离的粗品水溶液，按照上述色谱条件进行第二次过柱分离纯化，接收目标峰的洗脱液，合并洗脱液，置冰箱冷冻保存，然后后置冻干机进行冻干，得到头孢美唑钠MMT异构体纯品。
按照下述方法检测头孢美唑钠MMT异构体纯品纯度，纯度为97.5%。
仪器与条件
美国Agilent 1200型液相色谱仪及Instrument工作站；手动进样；
仪器：Agilent 1200 高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18，4.6×250mm，5μm；
流速：1ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：254nm；
流动相：0.1%甲酸水-乙腈（75:25）。
Claims (8)
1.一种头孢美唑MMT异构体的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1）将头孢美唑钠原料药，在温度60~120℃加热3~48h，加水溶解，溶液放置室温；
2）用液相色谱对上步的溶液进行分离纯化即得，所述液相色谱，其色谱柱为十八烷基键合硅胶色谱柱，流动相由乙腈-甲酸水组成，
其中，所述流动相，乙腈为20%~30%v/v，甲酸水为80%~70% v/v。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述甲酸水，甲酸含量为0.05%~0.15%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述甲酸水，甲酸含量为0.1%。
4.根据权利要求1所述的方法，所述流动相，乙腈-甲酸水的体积比为75:25。
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1）中，所述温度为105℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1）中，加热时间为12h。
7.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，具体包含以下步骤：
将头孢美唑原料，在60~120℃下加热3~48h ，加水溶解，所得溶液送入液相色谱柱进行分离纯化，接收目标化合物的洗脱液；
将步骤a）所得洗脱液，用氮气吹去有机相；以反相固相萃取的方式对头孢美唑MMT异构体进行富集，甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液；
将步骤b）的甲醇洗脱液，用氮气吹去有机相后，将洗脱液再次送入液相色谱柱进行分离纯化，接收目标化合物的洗脱液；
将步骤c）所得洗脱液，用冻干机冻干，即得头孢美唑MMT异构体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，步骤a）和步骤c）中所述流动相的流速为4.5ml/min，所述检测波长为254nm，柱温为35℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210410732.2A CN116947886A (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种头孢美唑mmt异构体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202210410732.2A CN116947886A (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种头孢美唑mmt异构体的制备方法 |
Publications (1)
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| CN116947886A true CN116947886A (zh) | 2023-10-27 |
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| CN202210410732.2A Pending CN116947886A (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种头孢美唑mmt异构体的制备方法 |
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- 2022-04-19 CN CN202210410732.2A patent/CN116947886A/zh active Pending
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