CN116942653A - 艾贝司他用于制备防治细胞因子风暴相关疾病药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种艾贝司他用于制备防治细胞因子风暴相关疾病药物的用途。本发明基于C57小鼠腹腔注射LPS建立全身炎症模型，观察艾贝司他对炎症小鼠生存率和细胞因子释放的影响。小鼠腹腔注射艾贝司他20mg/kg和40mg/kg能降低LPS诱导的小鼠死亡，可有效提高生存率；艾贝司他20mg/kg和40mg/kg用药下，呈剂量依赖性降低LPS诱导的小鼠血清TNF‑α含量，同时具有降低IL‑6的趋势，证明了所述艾贝司他具有预防及治疗细胞因子风暴相关疾病的药物效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种艾贝司他用于制备防治细胞因子风暴相关疾病药物的新用途。
背景技术
细胞因子是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的低分子质量蛋白或多肽，通过调节免疫反应的强度和持续时间在免疫系统中起重要作用。在感染期间通过免疫细胞产生细胞因子引发炎症反应，对于早期清除病原体至关重要。然而，细胞因子在高炎症状态下被过度分泌释放可能会引发患者体内发生“细胞因子风暴”(或高细胞因子血症)的现象，从而在组织和关键器官内产生无节制的炎症。而随着社会的发展和人类活动交流的频繁，传染病有比以前更加快速的传播途径，也给当今社会和医疗技术带来巨大挑战。
细胞因子风暴(高细胞因子血症)这一术语首次在1993年作为移植物抗宿主病(GVHD)的发病机制被提出。细胞因子风暴(cytokine storm)又称为细胞因子瀑布级联(cytokine cascade)或高细胞因子血症(hypercy-tokinemia)，是一种失控的全身系统性炎症反应，可由多种因素触发细胞因子风暴。在严重感染(主要是呼吸道感染)的情况下，其启动非常迅速，而且很少发生在其他类型的大规模免疫反应激活中(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮病等自身免疫性疾病)；在器官移植、某些药物治疗(如单克隆抗体及过继性T细胞疗法等)等医疗干预措施中也经常出现；风疹、人乳头瘤病毒或乙型肝炎疫苗免疫后也会发生轻微的细胞因子风暴现象。细胞因子风暴与流感、败血症/败血性休克、急性呼吸窘迫综合征等密切相关，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因，其浓度与疾病的严重程度和预后相关。
据报道，COVID-19的病情严重性及引起的死亡主要由病毒性肺部感染引发的细胞因子风暴(包括ARDS)引起的，造成患者多器官衰竭。促炎性细胞因子和趋化因子是细胞因子风暴的主要参与者，针对促炎性细胞因子和趋化因子的治疗措施可有效缓解不良炎症反应。此外，应尽快确定细胞因子风暴标志物，对其浓度的高低与疾病的严重程度的相关性研究对于临床评估疾病严重程度、疗效及预后具有重要的现实意义。由于血液中的IL-6水平与COVID-19的致死性并发症高度相关，其可以作为确定疾病严重程度的有效生物标记。
因此，本领域期待开发可用于细胞因子风暴相关疾病预防及治疗的药物，以及用于细胞因子TNF-α、IL-6相关疾病预防及治疗的药物。
发明内容
为此，本发明的第一个目的在于提供一种艾贝司他用于制备预防及治疗细胞因子风暴相关疾病药物的新用途；
本发明的第二个目的在于提供艾贝司他用于制备预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病药物的用途。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种艾贝司他用于制备防治细胞因子风暴相关疾病药物的用途。
具体的，所述细胞因子包括细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6。
具体的，所述细胞因子风暴包括感染引发的细胞因子风暴。
具体的，所述细胞因子风暴包括病毒感染引发的细胞因子风暴。
具体的，所述细胞因子风暴包括因COVID-19病毒感染引发的细胞因子风暴。由于血液中的IL-6水平与COVID-19的致死性并发症高度相关，所述艾贝司他用于制备COVID-19感染引起的细胞因子风暴相关疾病。
具体的，所述细胞因子风暴包括因COVID-19病毒性肺部感染引发的细胞因子风暴。
具体的，所述艾贝司他作为唯一活性成分。
具体的，所述艾贝司他的日服用有效剂量为20-200mg/日。
具体的，所述艾贝司他包括艾贝司他和/或艾贝司他的盐。
优选的，所述艾贝司他的盐选自艾贝司他的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种或几种的混合物。
具体的，所述药物包括临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。
本发明还公开了一种艾贝司他用于制备细胞因子TNF-α抑制剂和/或细胞因子IL-6抑制剂的用途。
本发明还公开了一种艾贝司他用于制备预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病药物的用途。
具体的，所述艾贝司他在预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病方面，所述艾贝司他作为唯一活性成分。
具体的，所述艾贝司他在预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病方面，所述艾贝司他的日服用有效剂量为20-200mg/日。
具体的，所述艾贝司他在预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病方面，所述艾贝司他包括艾贝司他和/或艾贝司他的盐；
优选的，所述艾贝司他的盐包括艾贝司他的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
具体的，所述艾贝司他在预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病方面，所述药物包括临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。
本发明基于传统药物艾贝司他进行开发其预防及治疗细胞因子风暴相关疾病的药物新用途，本发明基于C57小鼠腹腔注射LPS建立全身炎症模型，观察艾贝司他对炎症小鼠生存率和细胞因子释放的影响。小鼠腹腔注射艾贝司他20mg/kg和40mg/kg能降低LPS诱导的小鼠死亡，可有效提高生存率；艾贝司他20mg/kg和40mg/kg用药下，呈剂量依赖性降低LPS诱导的小鼠血清TNF-α含量，同时具有降低IL-6的趋势，证明了所述艾贝司他具有预防及治疗细胞因子风暴相关疾病的药物效果。
本发明所述生存率试验中，以雌性C57小鼠，分为模型组、艾贝司他20mg/kg和40mg/kg组；其中，模型组腹腔注射0.9％NaCl，艾贝司他各剂量组分别腹腔注射艾贝司他20mg/kg和40mg/kg，观察艾贝司他对LPS(50mg/kg)腹腔注射诱导的小鼠死亡的影响，并对观察终末动物进行解剖，取肺组织进行免疫组化染色，观察肺组织ACE2蛋白表达量。本发明首次生存率试验中，模型组和艾贝司他40mg/kg组动物终末生存率分别为40％和60％；第二次生存率试验中，艾贝司他给药剂量降低为20mg/kg，模型对照组和艾贝司他20mg/kg组动物终末生存率分别为58％和33％。
本发明所述细胞因子测定实验中，以雌性C57小鼠，分为空白对照组、模型组和艾贝司他20mg/kg和40mg/kg组，空白对照组和模型组小鼠腹腔注射0.9％NaCl，艾贝司他各剂量组分别腹腔注射艾贝司他20mg/kg和40mg/kg，首次给药后24小时除空白对照组外，各组腹腔注射LPS(30mg/kg)建立全身炎症模型，次日麻醉动物取血，分离血清，测定血清中TNF-α和IL-6蛋白含量。本发明细胞因子试验中，艾贝司他20mg/kg、40mg/kg腹腔注射呈剂量依赖性抑制LPS诱导的小鼠血清TNF-α上升，艾贝司他40mg/kg对LPS诱导的小鼠血清IL-6的上升具有抑制趋势。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为艾贝司他对LPS诱导全身炎症小鼠生存率的影响结果；其中，A：第一次生存率试验，B：第二次生存率试验；
图2实施例4中艾贝司他对LPS诱导的全身炎症小鼠肺组织ACE2蛋白表达的影响结果(IHC，×100)；其中，A：空白对照组(Control)，B：模型组(LPS)，C：艾贝司他20mg/kg组(Abexinostat)，D：免疫组化统计结果；
图3为实施例5中艾贝司他对LPS诱导的全身炎症小鼠血清细胞因子的影响结果，其中，A：细胞因子IL-6，B：细胞因子TNF-α。
具体实施方式
本发明如下实施例方案中，选用供试品艾贝司他(NA，10g/瓶)，贮存条件为10-30℃，密闭保存。有效期为36个月，生产单位为常州全和药业有限公司，提供单位为徐诺药业(南京)有限公司。
本发明如下实施例方案中，选用对照品和溶媒为氯化钠注射液(0.9％NaCl)，批号B2209061，规格100mL：0.9g，贮存条件10-30℃，密闭保存，生产单位为杭州民生药业有限公司。
本发明如下实施例方案中，涉及的主要仪器与试剂见下表1。
表1主要仪器及试剂信息
本发明如下实施例中，称取适量艾贝司他，加入0.9％ NaCl，分别配制成浓度为2mg/mL和4mg/mL的给药制剂，保存并备用。
实施例1：动物实验模型构建
本发明如下实施例中，选择实验小鼠的种属为C57BL/6JNifdc小鼠，等级为SPF级。
动物性别和数量：雌性，74只。
体重给药时体重范围：20-22g。
实验动物生产单位：浙江维通利华实验动物技术有限公司。
生产许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
实验动物质量合格证号：20230105Abzz0619040936、20230203Abzz0619040732。
动物标识：动物接收后采用动物记号笔在动物尾根部编号标记，根据标记颜色深浅进行重复标记。各饲养笼外挂有检疫动物标签，标明专题编号、品系、组别、数量和性别等信息。
动物饲养环境：控制温度20-26℃，控制相对湿度40％-70％。
动物饲养光照条件：自动光照，每12h明暗交替，8:00a.m.开灯，8:00p.m.关灯。
动物饲养条件：小鼠饲养于容积为420mm×270mm×200mm(长×宽×高)的塑料笼盒中，笼盒内铺有经灭菌的刨花垫料，每笼5只。动物自由摄食，自由饮水。
动物模型构建：本实施例利用上述C57小鼠腹腔注射LPS建立全身炎症模型。
实施例2：第一次生存率试验
取上述C57小鼠，雌性、20只，随机分为2组，分别为模型组和艾贝司他40mg/kg组，分组和给药情况见下表2。
表2第一次生存率试验动物分组给药表
| 组别 | 动物号 | 给药 |
| 模型组 | 1M01-1M10 | 0.9％NaCl，10mL/kg，腹腔注射 |
| 艾贝司他40mg/kg组 | 2M01-2M10 | 艾贝司他4mg/mL，10mL/kg，腹腔注射 |
本实施例中，模型组和艾贝司他40mg/kg组小鼠分别腹腔注射0.9％NaCl和艾贝司他(40mg/kg)，每日1次，连续给药至生存率观察结束。首次给药后24小时，各组动物腹腔注射LPS(50mg/kg)，建立全身炎症模型。每日观察动物死亡情况，绘制生存率曲线见附图1中A。
可见，在首次生存率试验中，艾贝司他给药剂量为40mg/kg，给予LPS 50mg/kg后，终末生存率为60％；模型组小鼠给予0.9％ NaCl，终末生存率为40％。
实施例3：第二次生存率试验
另取C57小鼠，雌性、24只，随机分为2组，分别为模型组和艾贝司他20mg/kg组，具体分组和给药见下表3。
表3第二次生存率试验动物分组给药表
| 组别 | 动物号 | 给药 |
| 模型组 | 1M01-1M12 | 0.9％NaCl，10mL/kg，腹腔注射 |
| 艾贝司他20mg/kg组 | 2M01-2M12 | 艾贝司他2mg/mL，10mL/kg，腹腔注射 |
本实施例中，模型组和艾贝司他20mg/kg组小鼠分别腹腔注射0.9％NaCl和艾贝司他(20mg/kg)，每日1次，连续给药4天。首次给药后24小时，各组动物腹腔注射LPS(50mg/kg)，建立全身炎症模型。每日观察动物死亡情况，绘制生存率曲线见附图1中B。
可见，第二次生存率试验中，艾贝司他给药剂量为20mg/kg，给予LPS 50mg/kg后，终末生存率为58％；模型组小鼠给予0.9％ NaCl，终末生存率为33％。
实施例4：肺组织ACE2蛋白表达测定(免疫组化)
在上述第二次生存率试验结束，麻醉处死小鼠，取左肺上叶保存于组织固定液中。组织液固定的各组小鼠肺组织样本，石蜡包埋切片；经烤片和柠檬酸抗原修复后，对ACE2蛋白进行免疫组化染色。玻片显微镜采图后，采用Imagle Pro软件测定阳染IOD值。
本实施例中，第二次生存率试验动物终末观察结束后(LPS造模后D7)，模型组(LPS)、艾贝司他20mg/kg组(Abexinostat)动物以及细胞因子试验空白对照组(Control)动物肺组织进行免疫组化检测肺组织中ACE2蛋白表达量，结果见附图2。
结果显示，小鼠腹腔注射LPS(30mg/kg)后，肺组织中ACE2蛋白表达量有降低趋势，但无统计学差异；与艾贝司他20mg/kg组比较也未见明显差异。
实施例5：细胞因子测定试验
本实施例中，取上述C57小鼠，雌性、30只，分为4组，分别为空白对照组(Control)、模型组(Model)和艾贝司他20mg/kg组和40mg/kg组，分组和给药见下表4。
表4试验动物分组给药表
| 组别 | 动物号 | 给药 |
| 空白对照组 | 1M01-1M06 | 0.9％NaCl，10mL/kg，腹腔注射 |
| 模型组 | 2M01-2M08 | 0.9％NaCl，10mL/kg，腹腔注射 |
| 艾贝司他20mg/kg组 | 3M01-3M08 | 艾贝司他2mg/mL，10mL/kg，腹腔注射 |
| 艾贝司他40mg/kg组 | 4M01-4M08 | 艾贝司他4mg/mL，10mL/kg，腹腔注射 |
各组小鼠根据表4腹腔注射给药，每日1次，连续给药2天。首次给药后24小时，各组动物腹腔注射LPS(30mg/kg)，建立全身炎症模型。LPS造模后24小时，动物麻醉，眼眶取血，2000rpm室温离心10min，分离血清，-80℃保存备用。取血后处死小鼠，取左肺上叶保存于组织固定液中备用。
本实施例中，血清细胞因子测定过程将小鼠血清室温复温。根据TNF-α和IL-6Elisa试剂盒说明书，经血清样本孵育、生物素化抗体孵育、酶结合物孵育、洗板和显色后，于450nM波长处测定吸光度值，采用4参数曲线拟合，计算待测血清中TNF-α和IL-6蛋白含量。
本实施例中，在进行数据统计时，用Excel软件录入数据。采用GraphPad Prism 8软件作图，SPSS18软件进行统计分析。将各组数据做方差齐性检验。若方差齐(P>0.05)则做单因素方差分析，有显著性差别(P≤0.05)，则各剂量组与模型组间做Dunnett检验；否则检验结束。若方差不齐(P≤0.05)，则进行非参数检验(Kruskal-Wallis H检验，即K-W H检验)，如K-W H检验有统计学差异(P≤0.05)，则各剂量组与模型组做Mann-Whitney U检验；否则检验结束。
本实施例细胞因子测定结果见附图3所示。可见，小鼠腹腔注射30mg/kg LPS，诱导小鼠血清中IL-6和TNF-α蛋白含量明显上升(P<0.01)。艾贝司他20mg/kg、40mg/kg腹腔注射，呈剂量依赖性降低血清TNF-α蛋白含量，40mg/kg组与模型组比较具有统计学差异(P<0.05)；艾贝司他20mg/kg、40mg/kg具有降低血清IL-6蛋白含量的趋势。
综上，本发明通过C57小鼠腹腔注射LPS建立的全身炎症模型对艾贝司他的作用进行验证，由于细胞因子风暴是一个感染炎症等疾病引发的结果，艾贝司他有效对抗细胞因子风暴的效果虽然不针对诱发因素，而是对抗各种因素诱发的细胞因子风暴，从而减轻细胞因子风暴对病人的损害。
本发明利用艾贝司他验证可知，小鼠腹腔注射艾贝司他20mg/kg和40mg/kg能降低LPS诱导的小鼠死亡，可有效提高生存率；艾贝司他20mg/kg(连续给药4天)优于40mg/kg(连续给药7天)，推测与高剂量艾贝司他连续给药的毒性有关。艾贝司他20mg/kg和40mg/kg用药下，呈剂量依赖性降低LPS诱导的小鼠血清TNF-α含量，同时具有降低IL-6的趋势。经免疫组化检测，LPS腹腔注射未能明显降低小鼠肺组织中ACE2蛋白表达，艾贝司他20mg/kg也未见上调肺组织ACE2蛋白表达，因采用生存率存活动物进行免疫组化检测，终末取样时间为LPS给药后7天，推测ACE2蛋白表达无明显改变可能与LPS造模后时间过长和重症动物均已死亡有关。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (12)
1.一种艾贝司他用于制备防治细胞因子风暴相关疾病药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子包括细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述细胞因子风暴包括感染引发的细胞因子风暴。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述细胞因子风暴包括病毒感染引发的细胞因子风暴。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述细胞因子风暴包括因COVID-19病毒感染引发的细胞因子风暴。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述艾贝司他作为唯一活性成分。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述艾贝司他的日服用有效剂量为20-200mg。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，所述艾贝司他包括艾贝司他和/或艾贝司他的盐。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述艾贝司他的盐包括艾贝司他的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于，所述药物包括临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。
11.一种艾贝司他用于制备细胞因子TNF-α抑制剂和/或细胞因子IL-6抑制剂的用途。
12.一种艾贝司他用于制备预防及治疗细胞因子TNF-α和/或细胞因子IL-6相关疾病药物的用途。
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