CN116919912A - 一种n-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种N‑取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，包括片芯、包裹在所述片芯上的半透膜以及包裹在所述半透膜上的胃溶型薄膜衣，所述片芯包括药物层和助推层，所述半透膜在所述药物层的一侧具有释药孔。本发明释药原理为：水分子经释药孔和半透膜进入药室，药室内的药物在促渗透剂的作用下溶解于水中，在渗透压的作用下缓缓从释药孔分散出来，另一方面片剂下层的聚合物吸水后膨胀，产生推动力，作用于上层的组分，可使药物均匀恒速地释放，获得平稳的血药浓度。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体为一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片及其制备方法。
背景技术
口服渗透泵片是一种控释膜包衣制剂，利用渗透压原理制成，能在体内均匀恒速地释放药物。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。为此，我们提出一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片及其制备方法。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施方式的一些方面以及简要介绍一些较佳实施方式。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：
一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，由如式I所示化合物制成，所述化合物结构式如下：
其中，R1选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、MR5；
L2选自无、C1～4亚烷基，L3选自无、C1～4亚烷基，Re选自氢、C1～6烷基，Rd选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基；
M选自无、C1～4亚烷基，R5为未取代或被一个或多个R6取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基，R6选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R2选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R3选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R4选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述化合物选为以下化合物之一：
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述化合物为化合物4、化合物10、化合物12、化合物14、化合物16、化合物17之一。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，包括片芯、包裹在所述片芯上的半透膜以及包裹在所述半透膜上的胃溶型薄膜衣，所述片芯包括药物层和助推层，所述半透膜在所述药物层的一侧具有释药孔。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述药物层包括以下重量百分比的组分，原料药5.0％-10.0％，药物层促渗透聚合物72.0％-88.0％，粘合剂3.5％-7.5％，润滑剂0.5％-2.0％。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述助推层包括以下重量百分比的组分：助推层促渗透聚合物58.0％-78.0％，渗透压调节剂16.0％-33.0％，粘合剂3.5％-7.5％，着色剂0.5％-1.5％，润滑剂0.5％-2.0％。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述药物层促渗透聚合物为聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一或其任意组合；
所述助推层促渗透聚合物选用聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一或其任意组合；
所述渗透压调节剂选用氯化钠、甘露醇、乳糖、果糖中任一或其任意组合；
所述胃溶型薄膜衣选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯酸树脂中的至少一种；
所述半透膜包含醋酸纤维素和聚乙二醇。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述粘合剂选用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种；所述润滑剂选用硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；所述着色剂选用氧化铁红、日落黄中的至少一种；胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代薄膜包衣预混剂。
作为本发明所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的一种优选方案,其中，所述释药孔的尺寸为0.3-0.9mm。
与现有技术相比，本发明释药原理为：水分子经释药孔和半透膜进入药室，药室内的药物在促渗透剂的作用下溶解于水中，在渗透压的作用下缓缓从释药孔分散出来，另一方面片剂下层的聚合物吸水后膨胀，产生推动力，作用于上层的组分，可使药物均匀恒速地释放，获得平稳的血药浓度。
本发明所述控释制剂同普通制剂相比，可以控制药物缓慢恒速地释放，不受介质pH值、胃肠蠕动以及食物等因素影响；能够获得平稳的血药浓度，避免普通制剂血药浓度波动大的缺点，降低不良反应，提高药物安全性和有效性；同时口服渗透泵制剂给药时间间隔长，服药次数少，一天仅需服药一次，增加患者顺应性，益于长期治疗。
本发明制备工艺简单易行，生产成本低，生产周期短，产品质量可控，稳定性好，适于工业化大生产。
此外，本发明提供的N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片可用于预防和/或治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等消化系统自身免疫性疾病，应用前景广阔。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，由如式I所示化合物制成，所述化合物结构式如下：
其中，R1选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、MR5；
L2选自无、C1～4亚烷基，L3选自无、C1～4亚烷基，Re选自氢、C1～6烷基，Rd选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基；
M选自无、C1～4亚烷基，R5为未取代或被一个或多个R6取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基，R6选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R2选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R3选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R4选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素。
本发明进一步说明，所述化合物选为以下化合物之一：
本发明进一步说明，所述化合物为化合物4、化合物10、化合物12、化合物14、化合物16、化合物17之一。
本发明进一步说明,包括片芯、包裹在所述片芯上的半透膜以及包裹在所述半透膜上的胃溶型薄膜衣，所述片芯包括药物层和助推层，所述半透膜在所述药物层的一侧具有释药孔。
本发明进一步说明，所述药物层包括以下重量百分比的组分，原料药5.0％-10.0％，药物层促渗透聚合物72.0％-88.0％，粘合剂3.5％-7.5％，润滑剂0.5％-2.0％。
本发明进一步说明，所述助推层包括以下重量百分比的组分：助推层促渗透聚合物58.0％-78.0％，渗透压调节剂16.0％-33.0％，粘合剂3.5％-7.5％，着色剂0.5％-1.5％，润滑剂0.5％-2.0％。
本发明进一步说明，所述药物层促渗透聚合物为聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一或其任意组合；
所述助推层促渗透聚合物选用聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一或其任意组合；
所述渗透压调节剂选用氯化钠、甘露醇、乳糖、果糖中任一或其任意组合；
所述胃溶型薄膜衣选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯酸树脂中的至少一种；
所述半透膜包含醋酸纤维素和聚乙二醇。
本发明进一步说明，所述粘合剂选用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种；所述润滑剂选用硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；所述着色剂选用氧化铁红、日落黄中的至少一种；胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代薄膜包衣预混剂。
本发明进一步说明，所述释药孔的尺寸为0.3-0.9mm。
本发明还提供一种制备N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的方法，包括以下步骤：
S1：将N-取代的薁磺酰胺类衍生物微粉化，平均粒径小于20μm；
S2：将N-取代的薁磺酰胺类衍生物微粉、药物层促渗透聚合物混合均匀后置流化床中，将配制的粘合剂溶液喷入流化床进行制粒，制粒完成后筛分，将合格颗粒与润滑剂混合均匀，得药物层颗粒备用；
S3：将助推层促渗透聚合物、渗透压调节剂、着色剂混合均匀后置流化床中，将配制的粘合剂溶液喷入流化床进行制粒，制粒完成后筛分，将合格颗粒与润滑剂混合均匀，得助推层颗粒备用；
S4：将药物层颗粒、助推层颗粒按照先预压药物层，再充填助推层的顺序压制成双层片芯；
S5：用溶剂溶解成膜材料、致孔剂配制成半透膜包衣液，片芯置于流化床内，将配制的半透膜包衣液喷入流化床进行包衣，至片芯重量的10％-20％，40℃下老化，在药物层片芯一侧半透膜表面打孔，孔径范围为0.3-0.9mm，致孔剂选用聚乙二醇、羟丙基纤维素、山梨醇中的至少一种，制得打孔片；
S6：将薄膜包衣预混剂溶于溶剂配制成薄膜包衣液，使用薄膜包衣液对S5中打孔片进行包衣，得到控释片。
(1)实施例控释片在标准介质中(pH6.8磷酸盐缓冲液)体外释放曲线
由释放数据可以看出，本发明实施例控释片2小时内的累积释放度小于5％，4小时内的累积释放度约35％；4小时后，控释片在24小时内呈现良好的零级释放特征。
本发明实施例控释片在标准介质中显示出良好的批间均一性。
(2)实施例控释片在不同介质中的体外释放曲线
将实施例控释片分别置于pH6.8的磷酸盐缓冲液、pH4.0的醋酸盐缓冲液、pH1.0的盐酸及纯化水中，进行释放度测试，结果如下：
实施例1化合物4制备控释片：
实施例2化合物10制备控释片：
实施例3化合物12制备控释片：
实施例4化合物14制备控释片：
实施例5化合物16制备控释片：
实施例6化合物17制备控释片：
本发明实施例控释片在pH1.2、pH4.0、pH6.8及纯化水四种介质中显示出良好的批内均一性。
(3)对比实施例控释片在不同介质中的体外释放曲线
将对比实施例控释片分别置于pH6.8的磷酸盐缓冲液、pH4.0的醋酸盐缓冲液、pH1.0的盐酸及纯化水中，进行释放度测试，结果如下：
对比实施例1化合物4制备控释片：
对比实施例2化合物10制备控释片：
对比实施例3化合物12制备控释片：
对比实施例4化合物14制备控释片：
以上试验结果表明，本发明实施例控释片在不同释放介质中累积释放度的RSD小，样品间累积释放度波动小，具有稳定的释药行为。对比实施例控释片在不同释放介质中样品间累积释放度波动较大，释放行为很不稳定。
实验例2药物制剂的稳定性
(1)实验方法
取本发明实施例化合物4、化合物10、化合物12、化合物14、化合物16和化合物17制备的控释片，分别在高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)和光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，并于10天后取样进行性状、释放度、有关物质及含量的检测。
释放度检测方法：参照中国药典2020年版四部0931第二法进行。
有关物质及含量检测方法：参照中国药典2020年版四部0512进行。
实验结果见表1～表3。
(2)实验结果
表1高温(60℃)实验结果
表2高湿(RH92.5％)实验结果
表3光照(4500lx±500lx)实验结果
从上述结果可以看出，在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)和光照(4500Lx±500Lx)条件下放置10天后，按照本发明实施例制备的控释片的性状、释放度、有关物质和含量均无明显变化，说明本发明实施例控释片的稳定性良好，质量可靠。
综上，本发明提供了式I所示的N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片的制备方法。本发明首次将该N-取代的薁磺酰胺类衍生物制备成推-拉式渗透泵。特别的，实施例控释片在不同pH介质中RSD值较小，几乎不受介质的影响，释药平稳，充分体现渗透泵控释制剂因释放介质的差异所带来的影响较小，释药平稳，安全性高的优势。本发明提供的N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片均匀恒速地释放药物，稳定性好，质量可靠，可用于消化系统自身免疫性疾病，应用前景广阔。
虽然在上文中已经参考实施方式对本发明进行了描述，然而在不脱离本发明的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件。尤其是，只要不存在结构冲突，本发明所披露的实施方式中的各项特征均可通过任意方式相互结合起来使用，在本说明书中未对这些组合的情况进行穷举性的描述仅仅是出于省略篇幅和节约资源的考虑。因此，本发明并不局限于文中公开的特定实施方式，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。
Claims (10)
1.一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，由如式I所示化合物制成，所述化合物结构式如下：
其中，R1选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、MR5；
L2选自无、C1～4亚烷基，L3选自无、C1～4亚烷基，Re选自氢、C1～6烷基，Rd选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基；
M选自无、C1～4亚烷基，R5为未取代或被一个或多个R6取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基，R6选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R2选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R3选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R4选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述化合物选为以下化合物之一：
3.根据权利要求2所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述化合物为化合物4、化合物10、化合物12、化合物14、化合物16、化合物17之一。
4.根据权利要求3所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，包括片芯、包裹在所述片芯上的半透膜以及包裹在所述半透膜上的胃溶型薄膜衣，所述片芯包括药物层和助推层，所述半透膜在所述药物层的一侧具有释药孔。
5.根据权利要求4所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述药物层包括以下重量百分比的组分，原料药5.0％-10.0％，药物层促渗透聚合物72.0％-88.0％，粘合剂3.5％-7.5％，润滑剂0.5％-2.0％。
6.根据权利要求5所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述助推层包括以下重量百分比的组分：助推层促渗透聚合物58.0％-78.0％，渗透压调节剂16.0％-33.0％，粘合剂3.5％-7.5％，着色剂0.5％-1.5％，润滑剂0.5％-2.0％。
7.根据权利要求6所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述药物层促渗透聚合物为聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一或其任意组合；
所述助推层促渗透聚合物选用聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一或其任意组合；
所述渗透压调节剂选用氯化钠、甘露醇、乳糖、果糖中任一或其任意组合；
所述胃溶型薄膜衣选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯酸树脂中的至少一种；
所述半透膜包含醋酸纤维素和聚乙二醇。
8.根据权利要求7所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述粘合剂选用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种；所述润滑剂选用硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；所述着色剂选用氧化铁红、日落黄中的至少一种；胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代薄膜包衣预混剂。
9.根据权利要求7所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，所述释药孔的尺寸为0.3-0.9mm。
10.一种制备方法，用于制备权利要求1-8任一所述的一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物控释片，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将N-取代的薁磺酰胺类衍生物微粉化，平均粒径小于20μm；
S2：将N-取代的薁磺酰胺类衍生物微粉、药物层促渗透聚合物混合均匀后置流化床中，将配制的粘合剂溶液喷入流化床进行制粒，制粒完成后筛分，将合格颗粒与润滑剂混合均匀，得药物层颗粒备用；
S3：将助推层促渗透聚合物、渗透压调节剂、着色剂混合均匀后置流化床中，将配制的粘合剂溶液喷入流化床进行制粒，制粒完成后筛分，将合格颗粒与润滑剂混合均匀，得助推层颗粒备用；
S4：将药物层颗粒、助推层颗粒按照先预压药物层，再充填助推层的顺序压制成双层片芯；
S5：用溶剂溶解成膜材料、致孔剂配制成半透膜包衣液，片芯置于流化床内，将配制的半透膜包衣液喷入流化床进行包衣，至片芯重量的10％-20％，40℃下老化，在药物层片芯一侧半透膜表面打孔，孔径范围为0.3-0.9mm，致孔剂选用聚乙二醇、羟丙基纤维素、山梨醇中的至少一种，制得打孔片；
S6：将薄膜包衣预混剂溶于溶剂配制成薄膜包衣液，使用薄膜包衣液对S5中打孔片进行包衣，得到控释片。
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