CN116916905A - 治疗癌症的药物组合 - Google Patents

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R·莱哈尔
C·乌雷奇
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Abstract

本发明涉及包含抗凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂的药物组合及其在受试者中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法中的用途。

Description

治疗癌症的药物组合
发明领域
本发明涉及包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂的药物组合，及其在受试者中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法中的用途。
发明背景
尽管通常癌症疗法的数量不断增加，特别是组合癌症疗法，但癌症仍然是世界范围内继心血管疾病和传染性/寄生虫病之后的第三大常见死亡原因；在绝对数量方面，这相当于任何给定年份中的760万例死亡(约为所有死亡的13％)。WHO估计到2030年由于癌症导致的死亡增加到1310万，而美国癌症协会预计2016年在美国诊断出超过1,685,210例新癌症病例和595,690例癌症死亡。英国McMillan Cancer Support的2012年调查显示，自20世纪70年代以来，癌症患者的中位存活时间总体上从1年增加到6年。这些统计表明，癌症仍然是关键的健康状况，并且迫切需要新的抗癌药物。
癌症组合化疗的基本原理是使用通过不同机制起作用的药物，从而降低抗性癌细胞发展的可能性。另一方面，施用两种或更多种药物以治疗给定的病症，例如癌症，通常由于药物之间复杂的体内相互作用而引起许多潜在的问题。任何单一药物的作用与其吸收、分布和消除有关。当将两种药物引入体内时，每种药物可以影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或诱导参与消除另一种药物的代谢途径的酶的产生。因此，当施用两种药物以治疗相同的病症时，不可预测每种药物是否将补充、不影响或干扰另一种药物在受试者中的治疗活性。两种药物之间的相互作用不仅可以影响每种药物的预期治疗活性，而且这种相互作用可以增加毒性代谢物的水平。相互作用还可以提高或减轻每种药物的副作用。因此，在施用两种药物来治疗疾病时，其是在每种药物的副作用曲线中将发生何种变化(恶化或改善)是不可预测的。另外，难以准确地预测两种药物之间的相互作用的效果何时将变得明显。例如，药物之间的代谢相互作用可能在最初施用第二种药物后、在两种药物达到稳态浓度后或在药物之一停用后变得明显。因此，不易预测两种或更多种药物的组合疗法的效果。
发明概述
目前令人意外地发现，包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂、例如BCL-2抑制剂或MCL-1抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂、例如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的组合可用于预防癌症、延迟其进展或治疗癌症，特别是用于预防T-细胞急性淋巴母细胞白血病、乳腺癌和腺样囊性癌(ACC)、延迟其进展或治疗它们。令人意外地发现，使用所述组合治疗提供了高于任一单独活性剂的效果的协同抗肿瘤作用。
考虑到这些预料不到的发现，本发明人在以下方面提供了本发明。
在第一个方面，本发明提供了药物组合，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在第二个方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，用作药物。
在第三个方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，用于预防受试者中的癌症、延迟其进展或治疗癌症的方法中。
在第四个方面，本发明提供了成套药盒，其包含第一个容器、第二个容器和包装插页，其中第一个容器包含至少一种剂量的包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂的药物；第二个容器包含至少一种剂量的含有NOTCH信号传导途径抑制剂的药物，并且包装插页包含任选的用于使用所述药物治疗受试者癌症的说明书。
附图简述
图1：用媒介物和不同药物处理的小鼠中的ACC PDX肿瘤生长。用6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和ABT-263的组合治疗引起ACC肿瘤消退。
图2A)-D)：治疗携带白血病的小鼠：A)白细胞(WBC)(103/μl)；B)淋巴细胞(103/μl)；C)单核细胞(103/μl)；D)平均血小板质量(pg/PLT)。
发明详述
如上所述，本发明提供了包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂、例如BCL-2抑制剂或MCL-1抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂、例如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺的药物组合，其可用于预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症。
因此，在第一个方面，本发明提供了药物组合，其包含
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是限制性的。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”和“包括”应被解释为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，与其不相容的除外。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，但其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合除外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或者扩展到如此公开的任何方法或过程的步骤中的任何新颖的一个或任何新颖的组合。
如本文所用，术语″抗细胞凋亡蛋白抑制剂″是指能够阻断蛋白质的作用的化合物，所述蛋白质阻止细胞中的凋亡机制。抗凋亡蛋白的抑制剂的非限制性实例包括B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤XL(BCL-XL)抑制剂、B-细胞淋巴瘤W(BCLW)抑制剂和髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂。
如本文所用，术语“BCL-2蛋白家族”是指调节细胞中细胞凋亡的B-细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白。
术语″BCL-2家族的抗细胞凋亡蛋白″或“抗细胞凋亡BCL-2家族蛋白”在本文中可以互换使用，是指阻止细胞中的凋亡机制的B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)家族的成员。BCL-2家族的抗凋亡蛋白的非限制性实例包括B-细胞淋巴瘤XL(BCL-XL)、B-细胞淋巴瘤W(BCLW)、B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)和髓样细胞白血病-1(MCL-1)。
如本文所用，术语″B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂″是指能够阻断BCL-2蛋白家族的抗凋亡BCL-2成员的作用的化合物。BCL-2抑制剂的非限制性实例包括维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746。
如本文所用，术语″B-细胞淋巴瘤XL(BCL-XL)抑制剂″是指能够阻断BCL-2蛋白家族的抗凋亡BCL-XL成员的作用的化合物。
如本文所用，术语″B-细胞淋巴瘤W(BCLW)抑制剂″是指能够阻断BCL-2蛋白家族的抗凋亡BCLW成员的作用的化合物。
如本文所用，术语″髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂”是指能够阻断BCL-2蛋白家族的抗凋亡MCL-1成员的作用的化合物。MCL-1抑制剂的非限制性实例包括S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991。
如本文所用，术语″NOTCH信号传导途径抑制剂″是指抑制Notch信号传导途径的化合物。如本文所用的NOTCH信号传导途径抑制剂包括如下所示的式(I)的化合物、γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物的抑制剂。NOTCH信号传导途径代表在发育、细胞存活和细胞增殖期间控制细胞命运的分子回路中的关键成分(Shih IeM，Wang TL in Cancer Res 2007；67(5)：1879-82)。该途径的异常激活有助于肿瘤发生。NOTCH家族成员被揭示为越来越多的癌症中的致癌基因。最近，NOTCH在人癌症中的作用已经通过在人癌症中存在活化突变和NOTCH基因的扩增以及通过证明NOTCH信号传导途径中的基因/蛋白质可能是潜在的治疗靶标而突出显示。已经清楚的是，NOTCH途径中的主要治疗靶标之一为NOTCH受体，其中γ-分泌酶抑制剂阻止NOTCH分子的致癌(胞内)结构域的产生并抑制NOTCH活性。尽管在剖析该信号传导途径的复杂工作方面已经取得了显著进展，但是可用于开发新型Notch抑制剂的选择非常有限。然而，开创性类别的NOTCH抑制剂已经在用于少数癌症类型的临床试验中，例如来自Ayala Pharma的γ-分泌酶抑制剂AL101(以前称作BMS 906024)、来自Eli Lilly的LY3039478和来自SpringWorksTherapeutics的PF-03084014(尼罗加司他)(一种合成的小分子)，其抑制NOTCH信号传导途径，这可能导致诱导其中NOTCH信号传导途径过度激活的肿瘤细胞中的生长停滞。
如本文所用，术语“NOTCH受体”是指NOTCH受体NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4。“针对NOTCH配体的阻断抗体”是特异性结合NOTCH受体的胞外部分的化合物，因此阻止该途径的组成型活化或通过配体结合的活化。
如本文所用，术语“NOTCH配体”是指NOTCH配体δ样1、δ样3、δ样4、Jagged1、Jagged2。“针对NOTCH配体的阻断抗体”是特异性结合配体之一，因此阻断与NOTCH受体的结合并防止随后的途径活化的化合物。
如本文所用，术语“NOTCH转录复合物的抑制剂”是指阻止NOTCH转录复合物的成分正确组装成功能性复合物的化合物。NOTCH转录复合物抑制剂的非限制性实例包括式I的化合物，例如6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺；以及化合物例如2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)苯甲酰胺和2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-亚噻唑烷基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯。
如本文所用，术语“γ分泌酶抑制剂”(GSI)是指阻断蛋白质的γ分泌酶复合物的活性的化合物。γ分泌酶抑制剂的非限制性实例包括AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752和PF-03084014。
术语″个体″、″受试者″或″患者″在本文中可以互换使用。在某些实施方案中，受试者为哺乳动物。哺乳动物包括、但不限于灵长类(包括人和非人的灵长类)。在一个优选的实施方案中，受试者为人。
如本文所用，术语″癌症″和″癌性″是指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。这类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”))、肺腺癌和肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric或stomach cancer)，包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、胃肠(GI)道癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney或renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
如本文所用的术语“转移癌”是指癌症的状态，例如肺癌或胃肠(GI)道癌症的状态，其中癌细胞通过血管或淋巴管从原始部位传递到身体其他部位的一个或多个部位，以在原始部位或器官之外的一个或多个部位或器官处形成一个或多个继发性肿瘤。
本文所用的术语“实体瘤”或“实体瘤适应症”是指通常不含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可以是良性的(非癌症)或恶性的(癌症)。优选地，用本发明的方法治疗恶性实体瘤。不同类型的恶性实体瘤通常以形成它们的细胞类型命名。恶性实体瘤的实例为肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成恶性实体瘤(根据NIH的国家癌症研究所定义)。恶性实体瘤包括但不限于可能源自不同组织类型的异常细胞团块。
本文所用的术语“血液恶性肿瘤”是指影响血液、骨髓和淋巴结的癌症。用本发明的方法治疗血液恶性肿瘤。该分类包括但不限于各种类型的白血病(急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病)、骨髓瘤和淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)。
如本文所用的术语“客观响应率”(ORR)是指具有预定量和最小时间段的肿瘤尺寸减小的患者的比例。反应持续时间通常从初始反应时间直至记录的肿瘤进展测量。通常，FDA将ORR定义为部分响应加完全响应的总和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接量度，其可以在单臂研究中评估。ORR是指完全响应(CR)和部分响应(PR)的总和。
如本文关于靶病变所用的术语“完全响应”(CR)是指所有靶病变的消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标还是非靶标)的短轴必须减小至＜10mm。如本文所用，与非靶病变相关的术语完全响应(CR)是指所有非靶病变的消失和肿瘤标志物水平的正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(短轴＜10mm)。
如本文关于靶病变所用的术语“部分响应”(PR)是指以基线直径总和作为参考，靶病变的直径总和减少至少30％。
如本文所用，关于靶病变的术语“进行性疾病”(PD)是指以研究中的最小总和(如果基线总和是研究中最小的，则这包括基线总和)作为参考，靶病变的直径总和增加至少20％。除了20％的相对增加之外，总和还必须表现出至少5mm的绝对增加。一个或多个新病变的出现也被认为是进展。如本文所用，与非靶病变相关的术语进行性疾病(PD)是指一个或多个新病变的出现和/或现有非靶病变的明确进展。明确的进展通常不应胜过靶病变状态。它必须代表整体疾病状态变化，而不是单个病变增加。
如本文关于靶病变所用的术语“稳定疾病”(SD)是指以研究时的最小总和直径为参考，既没有足够的收缩以符合PR，也没有足够的增加以符合PD。
如本文所用的术语“无进展存活”(PFS)是指从治疗开始到进展或死亡时间的持续时间，以先发生者为准。
本文所用，术语“药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体”是指适用于人和/或动物而没有与合理的利益/风险比相称的过度不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)的稀释剂、赋形剂或载体。“稀释剂”是添加到构成固体组合物的活性剂的总体积中的试剂。作为结果，固体组合物的尺寸增加，这使其更容易处理。当每种固体组合物的药物剂量低并且固体组合物太小时，稀释剂是便利的。“赋形剂”可以是粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣添加剂或其组合。因此，赋形剂旨在用于多种目的。“载体”可以是用于将本化合物递送至受试者的溶剂、助悬剂或媒介物。
术语化合物的″药学上可接受的盐″是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理学活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的配位化合物。
如本文所用，术语″约″是指指定测量值的+/-10％。
因此，在第一个方面，本发明提供了药物组合，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
抗细胞凋亡蛋白抑制剂
在一个实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂为BCL-2家族的抗细胞凋亡蛋白抑制剂。
在一个实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂选自B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤XL(BCL-XL)抑制剂、B-细胞淋巴瘤W(BCLW)抑制剂和髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂。
在一个优选的实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂为B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂或髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂。
在另一个优选的实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂为B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂。
在另一个优选的实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂为髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂。
在一个更优选的实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂为BCL-2抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746，优选为维奈托克或纳维托克，更优选纳维托克。
在一个更优选的实施方案中，抗细胞凋亡蛋白抑制剂为MCL-1抑制剂，其选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选维奈托克、纳维托克或S63845，甚至更优选纳维托克或S63845。
具有化学名称4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(噁烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺的维奈托克描述在例如WO2005049593 Al中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺的纳维托克描述在例如WO2005049593 Al中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚的奥巴克拉描述在例如US7425553B2中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称2,3,5-三羟基-7-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-6-[1，6,7-三羟基-3-甲基-5-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基甲酰基]萘-2-基]萘-1-甲酰胺的萨布托克描述在例如Wei J等人的Front Oncol.2011；1：28中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称4-{4-[(4′-氯联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺的ABT-737描述在例如Chauhan D等人，Oncogene第26卷，2007，2374-2380中，并且由如下所示的结构式表示：
PNT-2258为脂质体包封的DNA干扰(DNAi)寡核苷酸纳米颗粒，如例如NCT01733238或Ebrahim A.S.等人Oncotarget，2016年7月5日；7(27)中所述。
具有化学名称(S)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-(3-(吗啉代甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺的S-055746描述在例如Casara等人Oncotarget.2018年4月13日；9(28)：20075-20088或WO2019161221A2中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸的S63845描述在例如Kotschy A等人Nature 2016年10月27日；538(7626)中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称为(3′R，4S，6′R，7′S，8′E，11′S，12′R)-7-氯-7′-甲氧-11′，12′-二甲基-13′，13′-二氧代螺[2，3-二氢-1H-萘-4，22′-20-氧杂-13λ6-硫杂-1，14-二氮杂四环[14.7.2.03，6.019’24]二十五碳-8,16(25)，17，19(24)-四烯]-15′-酮的AMG-176描述在例如Caenepeel S等人Cancer Discov.2018年12月；8(12)或US-2016068545-A1中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称为(13S,31R,32R,4R,5E,8S,9R)-6′-氯-4-甲氧基-8,9-二甲基-4-{[(9aR)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲基}-3′，4′-二氢-12H，14H，2′H-螺[10λ6-硫杂-11-氮杂-1(5，7)-[1，5]苯并氧杂吖庚因-3(1，2)-环丁烷环二甲烷(cyclobutanacyclododecaphan)-5-烯-13,1′-萘]-10，10，12-三酮的AMG-397描述在例如Caenepeel S等人Proceedings 0f the Annual Meeting of the American Associationfor Cancer Research 2020；2020年4月27-28日和6月22-24日。Philadelphia(PA)：AACR；Cancer Res 2020；80(16增刊)：摘要nr 6218或NCT03465540中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称(Z)-16-氯-11，21，25，61-四甲基-11H，21H，61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7，3)-吲哚-2(4,3)，6(3，5)-二吡唑-9(3，1)-萘环三二甲烷(naphthalenacyclotridecaphane)-12-甲酸的AZD5991描述在例如CA-3020378-A1或TronA.E.等人Nat Commun.2018年12月17日；9(1)中，并且由如下所示的结构式表示：
NOTCH信号传导途径抑制剂
在一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂选自γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物的抑制剂。
在一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为选自γ-分泌酶抑制剂和NOTCH转录复合物抑制剂的化合物。
在一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为选自γ-分泌酶抑制剂和如下所示的式(I)的化合物的化合物。优选地，γ-分泌酶抑制剂选自AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752和PF-03084014，更优选自AL-101、AL-102、PF-03084014和LY3039478。
因此，在另一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为γ-分泌酶抑制剂，其选自AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752和PF-03084014；或NOTCH转录复合物的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为γ-分泌酶抑制剂；或选自2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-亚噻唑烷基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯和如下所示的式(I)化合物的化合物。
在另一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为γ-分泌酶抑制剂，其选自AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752和PF-03084014；或选自2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯和如下所示的式(I)化合物的化合物。
在另一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为选自2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-亚噻唑烷基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯和如下所示的式(I)的化合物的化合物。
在另一个实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为γ-分泌酶抑制剂，其选自AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752和PF-03084014；或如下所示的式(I)的化合物。
在一个优选的实施方案中，所述NOTCH信号传导途径抑制剂为式(I)的化合物
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，其中所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R12选自H、NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；和任选的一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
式(I)的化合物及其合成分别描述在WO2013093885A1和WO2020208139A1中。
如本文所用，术语″烷基″是指通过去除一个氢原子而衍生自烷烃的碳原子的饱和直链或支链基团。C1-C3烷基包含例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，并且优选包含无支链的C1-C3烷基。C1-C4烷基包含例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，并且优选包括无支链的C1-C4烷基。C1-C6烷基烷基包含例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基，并且优选包含无支链的C1-C6烷基。C1-C10烷基烷基包含例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，并且优选包含无支链的C1-C10烷基。如本文所用，术语“C0烷基“是指共价键。因此，例如术语“C0烷基OC0烷基芳基”是指O芳基。
如本文所用，当C0-C3烷基均为C0烷基时，术语“C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基”是指如本文所定义的O芳基。当第一个C0-C3烷基为C0烷基时，术语是指OC0-C3烷基芳基。当第二个C0-C3烷基为C0烷基时，术语是指C0-C3烷基O芳基。优选地，C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基为C0-C3烷基O芳基，更优选O芳基或C1-C3烷基O芳基。如本文所用，当C0-C3烷基均为C0烷基时，术语“C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基”是指如本文所定义的O杂芳基。当第一个C0-C3烷基为C0烷基时，术语是指OC0-C3烷基杂芳基。当第二个C0-C3烷基为C0烷基时，术语是指C0-C3烷基O杂芳基。优选C0-C3烷基OCO-C3烷基杂芳基为C0-C3烷基O杂芳基，更优选O杂芳基咸C1-C3烷基O杂芳基，最优选O杂芳基。C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基的芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。
如本文所用，术语″杂烷基″是指如本文所定义的烷基，其中1、2、3或4个氢原子已被取代基替代，所述取代基独立地选自ORa、C(O)ORa、NRbRc、C(O)NRbRc、S(O)nRd(其中n是0至2的整数)和卤素，应理解杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra为H、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基或C3-7环烷基；Rb和Rc各自独立地为H、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基、C3-7环烷基或NRbRc为胍基；并且当n为0时，Rd为H、C1-C3烷基或C3-7环烷基，并且当n为1或2时，Rd为C1-C3烷基或C3-7环烷基。优选地，如本文所用，术语“杂烷基”或“杂烷二基”是指如本文所定义的烷基或烷二基，其中1、2、3或4个氢原子被独立地选自OH、NH2和胍基和卤素的取代基替代。更优选地，其中一个或两个氢原子被独立地选自OH、NH2和卤素的取代基替代。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、1-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基、2-羟基-1-甲基丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟甲基、2,2，3，3-四氟丙基。
如本文所用，术语″C3-12环烷基″和“C3-7环烷基”是指单环、双环、三环或四环烃基，通常是指一价饱和单环或双环烃基，优选3-12或3-7个碳的一价饱和单环，其分别通过除去单个氢原子衍生自环烷烃。“C3-7环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如本文所用，术语″C3-12环烷基″和“C3-7环烷基”还包括包含C1-3烷基的环烷基。这种″C3-7环烷基″的实例包含环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基。本发明的环烷基可以任选地被取代。
术语″芳氧基″或“O芳基”在本文中可以互换使用，是指基团-OR，其中R为如本文所定义的芳基，例如苯氧基。
术语″C1-C6烷氧基″或“OC1-C6烷基”在本文中可以互换使用，是指基团-OR，其中R为如本文所定义的C1-C6烷基。实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
如本文所用，术语″芳基″是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环系统，并且优选单环碳环系统。芳基基团还可以与环己烷、环己烯、环戊烷或环戊烯环或与环己烷、环己烯、环戊烷或包含羰基的环戊烯环稠合。本发明的芳基基团可以任选地被取代，如下文进一步描述的。本发明优选的芳基和任选取代的芳基分别为苯基或取代的苯基。取代基可以为，例如NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12。
如本文所用，术语″杂芳基″是指取代和未取代的芳族5-或6-元单环基团和9-或10-元双环基团，优选取代和未取代的芳族5-或6-元单环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)。包含杂原子的杂芳基的每个环可以包含一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成双环基团的稠合环可以仅包含碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但其他稠合环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以连接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。本发明的杂芳基可以如下文进一步描述的任选地被取代。通常，本发明的杂芳基和任选取代的杂芳基分别选自取代和/或未取代的芳族5-或6-元单环基团，其在环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，优选一个或两个选自S和N的杂原子，更优选在环中具有一个S和一个N，或在环中具有一个或两个N。优选的杂芳基为任选取代的杂芳基，其选自任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的二-或三嗪基、任选取代的噻唑基、任选取代的噁唑基和任选取代的咪唑基。甚至更优选的杂芳基为任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的咪唑基或任选取代的噻唑基。最优选地，任选取代的吡啶基、任选取代的咪唑基或任选取代的噻唑基用作本发明中的杂芳基。任选的取代基可以为，例如NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12或NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基。
如本文所用，术语″杂环基″是指具有3至12个，优选3至7个，更优选5至6个环原子的饱和单环，其包含至多3个，优选1或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中其余的环原子为碳原子。这类饱和杂环的实例包括[1，3]二噁烷基、[1，3]二氧戊环基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮杂环庚烷基等。优选地，这类杂环基未被取代。
如本文所用，术语″卤代″或″卤素″是指F、Cl、Br或I，且优选F、Cl或Br，更优选F。
术语”任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，优选被一个另外的基团取代，所述另外的基团单独且独立地选自所列出的基团。
具有化学名称(2R，3S)-N1-((S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e] [1，4]-二吖庚因-3-基)-2，3-双(3，3，3-三氟丙基)琥珀酰胺的AL101(在先的BMS 906024)描述在例如WO2012129353A1或NCT03691207中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称(2S，3R)-N′-[(3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-1，3-二氢-1,4--苯并二吖庚因-3-基]-2，3-双(3，3,3-三氟丙基)丁二酰胺的AL102(BMS 986115)描述在例如WO2014047372A1中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称为4,4,4-三氟-N-[(2S)-1-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2，3-d][3]苯并吖庚因-7-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]丁酰胺的LY3039478描述在例如Massard C等人Ann Oncol.2018；29(9)：1911-1917或WO2020131998A1中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名为2，2-二甲基-N-[(7S)-6-氧代-5,7-二氢苯并[d][1]苯并吖庚因-7-基]-N′-(2，2，3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺的RO4929097描述在例如Huynh C等人PLoS One，2011；6(9)或WO2020131998A1中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称3-[4-(4-氯苯基)磺酰基-4-(2，5-二氟苯基)环己基]丙酸的MK-0752描述在例如US2004116404A1中，并且由如下所示的结构式表示：
具有化学名称(2S)-2-[[(2S)-6,8-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基]-N-[1-[1-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-甲基丙-2-基]咪唑-4-基]戊酰胺的PF-03084014描述在例如US7342118、US7795447和US7951958中，并且由如下所示的结构式表示：
2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺，也称作RBPJ抑制剂1(RIN1)描述在例如Hurtado C等人，2019 Sci Rep 9，10811中，并且表示下式的化合物：
2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-亚噻唑烷基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯)可从例如Sigma Aldrich获得，并且表示下式的化合物：
“6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺”表示下式的化合物：
6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺是合成的小分子(分子量：242.32g/mol)并且描述在例如WO2013093885A1中。
本发明还包括本发明化合物的化学修饰以延长其循环寿命。用于瞬时或可逆地聚乙二醇化药物(包括基于多肽的药物)的方法的非限制性实例提供在美国专利第4,935,465号(1990年6月19日授权)和第6,342,244号(2002年1月29日授权)；以及在美国公开申请号US2006/0074024中。本领域技术人员典型地将在例如公布的申请WO2005047366、US2005171328和在NEKTAR PEG Reagent2005-2006(Nektar Therapeutics，SanCarlos，Calif.)上列出的那些中找到关于基于PEG的试剂的更多细节。
本发明还涉及本发明化合物的盐、水合物或溶剂化物。优选地，这些盐、水合物和/或溶剂化物是药学上可接受的。
本发明还涉及式(I)化合物的立体异构体。“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，则它们可以以立体异构形式存在，并且因此可以作为单独的立体异构体或作为混合物产生。除非另有说明，否则本说明书旨在包括单独的立体异构体以及混合物。用于测定立体化学和结构的方法立体异构体的分离是本领域众所周知的(参见Advanced Organic Chemistry第4章中的讨论，第4版，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
本领域技术人员知晓，如果本发明的化合物包含带电荷基团，则合适的抗衡离子衍生自有机酸或无机酸。这类抗衡离子包括卤离子(例如氯离子、溴离子、氟离子、碘离子)、硫酸根、磷酸根、乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、乳酸根、马来酸根、富马酸根、棕榈酸根、胆酸根、谷氨酸根、戊二酸根、酒石酸根、硬脂酸根、水杨酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、山梨酸根、苦味酸根、苯甲酸根、肉桂酸根等。如果极性部分是带负电荷的基团，则合适的抗衡离子选自钠、铵、钡、钙、铜、铁、锂、钾和锌等。
当R1为C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基或C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基时，芳基和杂芳基的任选取代优选在对位上。
当R2为芳基或杂芳基时，任选的取代优选在邻位或间位上，条件是取代基不为卤素、OC1-C6烷基或甲基，而当取代基为卤素、OC1-C6烷基或甲基时，其在对位上。
当R9为C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基或C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基时，芳基和杂芳基的任选取代基优选在对位上。
在一个实施方案中，X选自CH2、CF2、CHF、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O。在另一个实施方案中，X选自CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、S、SO和O。在一个优选的实施方案中，X选自CH2、NH和O。在一个更优选的实施方案中，X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O。在一个甚至更优选的实施方案中，X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O。在一个具体的优选实施方案中，X选自CH2、CO、CHOH、CHOCH3和O。在一个更具体的优选实施方案中，X选自CH2和O。在一个甚至更具体的优选实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN取代，优选任选地被NH2取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，其中所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。在另一个实施方案中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基。在一个优选的实施方案中，R1选自H、卤素和C1-C4烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN取代，优选任选地被NH2取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，其中所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。在另一个优选的实施方案中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个更优选的实施方案中，R1选自H、C1-C6烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN取代，优选任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN取代，优选任选地被NH2取代。在一个甚至更优选的实施方案中，R1选自H、C1-C4烷基和C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN取代，优选任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。在另一个更优选的实施方案中，R1选自H、卤素和C1-C4烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R1选自H、甲基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN取代，优选任选地被NH2取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。在另一个甚至更优选的实施方案中，R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。在另一个甚至更优选的实施方案中，R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代。在另一个甚至更优选的实施方案中，R1选自H和甲基。
在一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基被取代基取代，所述取代基选自NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12和C1-C6烷基C(O)R12。在另一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。
在一个优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12和C1-C6烷基C(O)R12取代。在一个更优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另一个更优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代。在一个特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、卤素、C1-C6杂烷基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另一个特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、卤素取代。在另一个特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、CN取代。在另一个特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在特别优选的实施方案中，其中R2选自芳基和杂芳基，其中优选所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、卤素、C1-C6杂烷基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在一个甚至更特别的优选实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6烷基C(O)R12取代。
在一个甚至更具体的优选实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、噻唑、吡啶基和咪唑，其中所述苯基、噻唑、吡啶基和咪唑各自任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被C1-C6烷基、卤素、C1-C6杂烷基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被C1-C6烷基、卤素取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被NH2、卤素、CN取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在甚至更特别优选的实施方案中，其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中优选所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被C1-C6烷基、卤素、C1-C6杂烷基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被C1-C6烷基、卤素取代。在另外的甚至更特别优选的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代。在另外的甚至更特别优选的情况中，R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、苯基、吡啶基、咪唑和噻唑，其中所述苯基、吡啶基、咪唑和噻唑各自任选地被OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6烷基C(O)R12取代。在一个最优选的实施方案中，R2为C1-C6烷基，更优选叔丁基。
在一个优选的实施方案中，当R2为杂芳基时，杂芳基为任选取代的芳族5-或6-元单环基团。
在一个实施方案中，R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基。在一个优选的实施方案中，R3选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基。在一个更优选的实施方案中，R3选自H、卤素和C1-C4烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R3为H。
在一个实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个优选的实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C4烷基和C1-C4杂烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基。在一个特别优选的实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和甲基。在一个更特别优选的实施方案中，R4选自H和卤素和/或R5和/或R6选自H和C1-C6烷基，特别地选自H和C1-C4烷基，更特别地选自H和甲基。
在一个实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基。在一个优选的实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基。在一个更优选的实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素和C1-C4烷基，优选自H、卤素和甲基。在一个甚至更优选的实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和甲基。在一个特别优选的实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H和卤素。在一个更特别的优选实施方案中，R7不存在。
在一个实施方案中，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基。在一个优选的实施方案中，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基。在一个更优选的实施方案中，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基，优选自H、卤素和甲基。在一个甚至更优选的实施方案中，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和甲基。在一个特别优选的实施方案中，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H和卤素。在一个特别优选的实施方案中，R8为H。
在一个实施方案中，当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基。在一个优选的实施方案中，当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基。在一个更优选的实施方案中，R9不存在，当Y2为N时，或当Y2为C时，R9选自H和C1-C4烷基，优选自H、卤素和甲基。在一个甚至更优选的实施方案中，当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和甲基。在一个特别优选的实施方案中，当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H和卤素，优选H。
在一个实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基，当Y1为C时，优选自H、卤素和甲基，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基，优选自H、卤素和甲基，且当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基，优选自H、卤素和甲基。
在一个优选的实施方案中，当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H和卤素，当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8为H，且当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H和甲基。
在一个实施方案中，R10和R11的至少一个为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基。在一个优选的实施方案中，R10和R11独立地选自H和甲基。在一个更优选的实施方案中，R10为H，且R11选自H和C1-C4烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R10为H，且R11为H或甲基。在一个特别的优选实施方案中，R10为H，且R11为C1-C6烷基。在一个更具体的优选实施方案中，R10为H，且R11为C1-C4烷基。在一个甚至更特别的优选实施方案中，R10为H，且R11为甲基。
在一个实施方案中，R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个优选的实施方案中，R12选自NH2、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。在一个更优选的实施方案中，R12为NH2。
在一个实施方案中，Y1为N。在一个优选的实施方案中，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C。在一个更优选的实施方案中，Y1选自N和C，且Y2和Y3选自N和C，条件是Y2和Y3之一为C。在一个特别的优选实施方案中，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C。在一个更特别的优选实施方案中，Y1为N，且R7不存在。
在一个实施方案中，选自R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的取代基的至少一个不为H。在另一个实施方案中，选自R1、R3、R8和R9的取代基的至少一个不为H。
优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基取代，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，其中所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；条件是当R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基时，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、CN取代，优选地，其中芳基和杂芳基未被取代。
更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，条件是当R2选自芳基和杂芳基时，其中芳基和杂芳基被C1-C6烷基、卤素、C1-C6杂烷基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代，R1选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基、优选H或甲基。
另外更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、CN取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基。
甚至更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C4烷基和C1-C4杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，更优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6杂烷基取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、卤素取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，优选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代，其中R1优选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代、优选任选地被NH2取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、C1-C6烷基、CN取代，优选任选地被卤素、C1-C6烷基取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基。
优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外的优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；条件是当R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基时，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、CN取代，优选地，其中芳基和杂芳基未被取代。
更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外的更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，条件是当R2选自芳基和杂芳基时，其中芳基和杂芳基被C1-C6烷基、卤素、C1-C6杂烷基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代，R1选自H、卤素、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，优选H或甲基。
另外更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基；C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、CN取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基。
甚至更优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O，且优选O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C4烷基和C1-C4杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C4烷基和C3-C7环烷基；和
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O，且优选O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，更优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；和
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O，且优选O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6杂烷基取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；和
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O，且优选O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C1-C6烷基、卤素取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；和
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O，且优选O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基；和
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、NH和O，且优选O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C，优选地，Y1和Y2各自独立地选自N和C，且Y3为C，更优选地，Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，优选独立地选自H和甲基，优选地，R10为H，且R11为H和甲基；
其中R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代，其中R1优选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代，优选任选地被NH2取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、C1-C6烷基、CN取代，优选任选地被卤素、C1-C6烷基取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基。
另外特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外的更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
其中R8选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素、C1-C6烷基和C3-C12环烷基；且
其中R12选自NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
另外更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、C1-C6烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3为H；
其中R4选自H和卤素；
其中R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时为H；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时为H；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时为H；且
其中R12为NH2。
另外更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、C1-C6烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3为H；
其中R4选自H和卤素；
其中R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R8为H；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时为H；且
其中R12为NH2。
另外更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H和C1-C6烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3为H；
其中R4选自H和卤素；
其中R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时为H；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时为H；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时为H；且
其中R12为NH2。
另外更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H和C1-C6烷基；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3为H；
其中R4选自H和卤素；
其中R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R8为H；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时为H；且
其中R12为NH2。
另外更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、卤素、C1-C6烷基、CN取代；
其中R3选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素和C1-C4烷基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素和C1-C4烷基；且
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时，R9选自H、卤素和C1-C4烷基。
另外的甚至更特别优选的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体为这样的化合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH和O，且优选O；
其中Y1为N，且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H和C1-C6烷基；
其中R2选自C1-C6烷基和C3-C12环烷基，且优选C1-C6烷基，更优选叔丁基；
其中R3为H；
其中R4选自H和卤素；
其中R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R8为H；
其中当Y2为N时，R9不存在，或当Y2为C时为H；且
其中R12为NH2。
甚至更特别优选的式(I)的化合物选自：
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甚至更特别优选的式(I)的化合物选自：
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最特别优选的式(I)的化合物选自：
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最优选的NOTCH信号传导途径抑制剂为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂或髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)BCL-2抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746，优选维奈托克或纳维托克，更优选纳维托克；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)MCL-1抑制剂，其选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨希托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选维奈托克、纳维托克或S63845，更优选纳维托克或S63845；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自式(I)的化合物、γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂或髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自式(I)的化合物、γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)BCL-2抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737，PNT-2258和S-055746，优选维奈托克或纳维托克，更优选纳维托克；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自式(I)的化合物、γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)MCL-1抑制剂，其选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自式(I)的化合物、γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨希托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选维奈托克、纳维托克或S63845，更优选纳维托克或S63845；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自式(I)的化合物、γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自γ-分泌酶抑制剂和式(I)的化合物；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)B-细胞淋巴瘤2(BCL-2BCL-2)抑制剂或髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自γ-分泌酶抑制剂和式(I)的化合物；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)BCL-2抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746，优选地，维奈托克或纳维托克，更优选纳维托克；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自γ-分泌酶抑制剂和式(I)的化合物；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)MCL-1抑制剂，其选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自γ-分泌酶抑制剂和式(I)的化合物；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释.剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选维奈托克、纳维托克或S63845，更优选纳维托克或S63845；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂，其选自γ-分泌酶抑制剂和式(I)的化合物；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)B-细胞淋巴瘤2(BCL-2BCL-2)抑制剂或髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂；
(b)如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)BCL-2抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746，优选维奈托克或纳维托克，更优选纳维托克；
(b)如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)MCL-1抑制剂，其选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845；
(b)如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释.剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选维奈托克、纳维托克或S63845，更优选纳维托克或S63845；
(b)如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂或髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂；
(b)6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)BCL-2抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746，优选维奈托克或纳维托克，更优选纳维托克；
(b)6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)MCL-1抑制剂，其选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845；
(b)6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂，其选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨希托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选维奈托克、纳维托克或S63845，更优选纳维托克或S63845；
(b)6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
组合：
如上所述，本发明涉及药物组合，其包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂，例如BCL-2抑制剂或MCL-1抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂、例如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。本发明的药物组合为，例如用于同时、单独或依次应用的组合制剂或药物组合物。
如本文所用，术语“组合制剂”特别定义了“成套药盒”，其意义在于所述抗凋亡蛋白的抑制剂和所述NOTCH信号传导途径抑制剂可以以分开的形式或通过使用具有不同量的活性成分的不同固定组合独立给药。待在组合制剂中施用的抗凋亡蛋白的抑制剂的量与NOTCH信号传导途径抑制剂的量的比率可以变化，例如，以便应对待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，所述需要可以由于患者的年龄、性别、体重等的不同而不同。组合制剂(成套药盒)的各个部分可以同时或顺序施用，即按时间顺序交错，例如在不同的时间点并且对于成套药盒的任何部分具有相同或不同的时间间隔。
术语“药物组合物”是指固定剂量组合(FDC)，其包括组合在单一剂型中的抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂，具有各自剂量的预定组合。
药物组合还可以用作附加疗法。如本文所用，“附加”或“附加疗法”是指用于疗法的试剂的集合，接受疗法的受试者在开始除第一治疗方案之外的一种或多种不同试剂的第二治疗方案之前开始一种或多种试剂的第一治疗方案，使得并非所有用于疗法的试剂均同时开始。例如，向已经接受抗凋亡蛋白疗法的抑制剂的患者添加NOTCH信号传导途径抑制剂疗法。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合为药物组合物，即固定剂量组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合为组合制剂。
待施用的抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重程度的因素，根据围绕病例的特定情况的不同而变化，包括例如所施用的抗凋亡蛋白的特异性抑制剂、施用途径、所治疗的病症、所治疗的目标区域和所治疗的受试者或宿主。
在一个实施方案中，本发明提供了包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂和所述NOTCH信号传导途径抑制剂以治疗有效量存在。
如本文所用，表述“有效量”或“治疗有效量”是指能够在接受本发明的组合的受试者中引起一种或多种以下效果的量：(i)抑制或阻止肿瘤生长，包括降低肿瘤生长速率或引起完全生长停滞；(ii)肿瘤细胞数量减少；(iii)减小肿瘤大小；(iv)肿瘤数量减少；(v)抑制肿瘤细胞漫润到外周器官的转移(即，减少、减缓或完全停止)；(vi)增强抗肿瘤免疫应答，其可以但不必导致肿瘤消退或消除；(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状；(viii)无进展存活期(PFS)增加和/或；接受该组合的受试者的总存活期(OS)增加。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。在一些实施方案中，治疗有效量可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延迟、减缓并优选阻止癌细胞漫润到外周器官中；(iv)抑制(例如，在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在不同的实施方案中，所述量足以改善、缓解、减轻和/或延迟癌症的一种或多种症状。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂的药物组合，其中所述抗凋亡蛋白的抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂以产生累加治疗效果的量存在。
如本文所用，术语″累加″是指用本发明的药物组合实现的效果大约是使用抗癌剂(即抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂)作为单一疗法产生的效果的总和。有利地，累加效应在相同剂量下提供更大的功效，并且可以导致对治疗的反应持续时间更长。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂的药物组合，其中所述抗凋亡蛋白的抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂以产生协同治疗作用的量存在。
如本文所用，术语″协同″是指用本发明的药物组合实现的效果大于使用抗癌剂(即抗细胞凋亡蛋白抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂)作为单一疗法产生的效果的总和。有利地，这种协同作用在相同剂量下提供更大的功效，并且可以导致对治疗的更长的响应持续时间。
在一个实施方案中，本发明提供了包含NOTCH信号传导途径抑制剂和抗细胞凋亡蛋白抑制剂的药物组合，其中所述NOTCH信号传导途径抑制剂在该组合中的量约为1-约1000mg。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含NOTCH信号传导途径抑制剂和抗细胞凋亡蛋白抑制剂的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂在该组合中的量约为0.1-约100mg。
制剂和施用方式：
本发明的药物组合优选适合于肠内施用，例如口服或直肠施用于受试者，并且包含治疗有效量的活性成分和一种或多种合适的药学上可接受的载体。
如果没有另外说明，则本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法。在制备用于口服剂型的组合时，可以使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇、载体(例如淀粉、糖或微晶纤维素)、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于施用，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。
在一个实施方案中，本发明的药物组合为用于肠内施用的组合。优选口服施用的组合。如上所述，所述药物组合优选为药物组合物，即固定剂量组合。
用于肠内施用的药物组合为，例如单位剂型，例如片剂、胶囊或栓剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂，例如BCL-2抑制剂或MCL-1抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂，例如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和至少一种药学上可接受的载体，其中该组合物为片剂或胶囊，优选片剂。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含抗细胞凋亡蛋白抑制剂，例如BCL-2抑制剂或MCL-1抑制剂和NOTCH信号传导途径抑制剂，例如6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和至少一种药学上可接受的载体，其中该组合物为缓释片。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于口服施用，其中所述组合物适于提供活性药物成分(API)的持续释放。因此，与速释组合物相比，所述组合物可以增加Tmax或降低Cmax或既增加Tmax、也降低Cmax。
″Cmax″是指血浆中药物的峰值浓度。″Tmax″是指从施用至达到Cmax的时间。
与速释组合物相比，缓释组合物包含一种或多种用于延长API释放的试剂；例如，API可以包埋在基质中和/或被膜包围，在任一种情况下，其控制(降低)API扩散到G1道中的速率。
可以包含在组合物中以提供持续释放的另外的或替代的、例如替代的材料是疏水性聚合物，例如乙基纤维素或甲基丙烯酸聚合物，或其组合。这些聚合物，无论是单独使用还是组合使用，均可以包含在包衣衣料中，或者可以与API混合(即可以用作基质形成剂)，或者可以存在于包衣衣料中并且与API混合。
可以包含在组合物中以提供持续释放的另外的或替代的材料，例如替代的材料是不溶性可侵蚀材料，例如蜡或氢化植物油或其组合。这些材料，无论是单独使用还是组合使用，均可以包括在包衣衣料中，或者可以与API混合(即可以用作基质形成剂)，或者可以存在于包衣衣料中并且与API混合。
单个剂量中活性成分的单位含量本身不需要构成治疗有效量，因为这样的量可以通过施用多个剂量单位来达到。本发明的组合物可以包含例如约10％-约100％的治疗有效量的活性成分。
当根据本发明的药物组合为组合制剂时，所述抗凋亡蛋白的抑制剂不需要以与所述NOTCH信号传导途径抑制剂相同的剂型施用。
给药方案：
示例性治疗方案需要每天一次、每天两次、每天三次、每隔一天、每周两次、每周一次施用。本发明的组合通常多次施用。单次剂量之间的间隔可以是例如小于一天、每天、每隔一天、每周两次或每周。本发明的组合可以作为连续不问断的治疗给予。本发明的组合也可以以这样的方案给予，其中受试者接受由休药期或非治疗期中断的治疗周期。因此，本发明的组合可以根据上述选定的间隔施用一周或其一部分、两周、三周、四周、五周或六周的连续时间期限，然后停止一周或其一部分、两周、三周、四周、五周或六周的时间期限。治疗间隔和非治疗间隔的组合称作周期。该周期可以重复一次或多次。可以组合使用两个或更多个不同的周期以重复治疗一次或多次。间隔也可以是不规则的，如通过测量患者中所述抗凋亡蛋白的抑制剂和/或所述NOTCH信号传导途径抑制剂的血液水平所指示的。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合每天施用一次。在一个示例性治疗中，抗凋亡蛋白的抑制剂可以0.1-100mg/天，并且所述的NOTCH信号传导途径抑制剂可以1-1000mg/天施用。
使用本发明的组合治疗癌症
根据第二个方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，用作药物。
根据第三个方面，本发明提供了如本文所述的药物组合，用于预防受试者中的癌症、延迟其进展或治疗癌症的方法中。
还提供了如本文所述的药物组合在制备用于预防受试者中的癌症、延迟其进展或治疗癌症的药物中的用途。
还提供了如本文所述的药物组合在预防受试者中的癌症、延迟其进展或治疗癌症中的用途。
还提供了用于在受试者中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的药物组合。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”包括：(1)延迟在动物、特别是哺乳动物、尤其是人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述动物可能患有或倾向于所述状态、障碍或病症，但尚未经历或显示所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制状态、障碍或病症(例如阻止、减少或延迟疾病的发展，或在维持治疗的情况下其复发，或其至少一种临床或亚临床症状)；和/或(3)缓解病症(即引起状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗患者的益处在于统计学显著性或至少是患者或医师可察觉的。然而，可以理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并非始终是有效的治疗。
如本文所用，″延迟进展″是指增加癌症症状或与癌症相关的标记出现的时间或减缓癌症症状严重程度的增加。此外，如本文所用，“延迟进展”包括逆转或抑制疾病进展。受试者中疾病进展或疾病并发症的“抑制”是指预防或减少受试者中的疾病进展和/或疾病并发症。
预防性治疗包括预防性治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合施用于疑似患有癌症或处于发生癌症风险的受试者。在治疗应用中，药物组合以足以治愈或至少部分阻止疾病症状的量施用于受试者，例如已经患有癌症的患者。对该用途有效的量将取决于疾病的严重程度和病程、先前的治疗、受试者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在受试者的病症没有改善的情况下，本发明的药物组合可以长期施用，即持续延长的时间期限，包括在受试者的整个生命期间，以改善或以其他方式控制或限制受试者的疾病或病症的症状。
在受试者的状态确实改善的情况下，药物组合可以连续施用；或者，所施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时暂停一段时间(即“休药期”)。
一旦患者的状况发生改善，则如果需要，施用维持剂量的本发明的药物组合。随后，根据症状的不同，任选地将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病的水平。
在一个优选的实施方案中，所述癌症为NOTCH-依赖性癌症。
如本文所用，术语“NOTCH-依赖性”或“NOTCH-依赖性癌症”是指NOTCH信号传导途径激活的癌症。“NOTCH-依赖性癌症”可以具有以下遗传原因中的一种或多种：
·与染色体上的NOTCH区域重叠的染色体易位，导致NOTCH相关基因的融合和NOTCH 1、2、3和/或4蛋白的截短形式的表达，引起NOTCH途径的配体-/受体-非依赖性组成型激活。
·NOTCH基因中的功能获得(GOF)突变，导致NOTCH途径的组成型、配体-/受体-非依赖性激活。
·NOTCH途径的负调节物(如FBXW7或NUMB)中的功能丧失(LOF)突变。
·NOTCH-特异性配体或受体的过表达，导致NOTCH途径的延长激活。
更优选地，根据本发明，癌症为NOTCH-依赖性癌症，其可以为实体瘤或血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，NOTCH-依赖性癌症对γ-分泌酶抑制剂治疗具有抗性。γ-分泌酶抑制剂治疗的实例包含：1)γ分泌酶抑制剂RO4929097和马来酸西地尼布(NCT01131234)治疗具有晚期实体瘤的患者，2)治疗患有复发性或难治性实体瘤、CNS肿瘤、淋巴瘤或T细胞白血病的年轻患者的γ-分泌酶抑制剂RO4929097(NCT01088763)，3)MK-0752与他莫昔芬或来曲唑组合治疗早期乳腺癌的研究(NCT00756717)，4)在治疗患有晚期或转移性肉瘤(NCT01154452)的患者中的GDC-0449和RO4929097，5)在治疗患有IV期或复发性非小细胞肺癌(NCT01193881)的患者中的RO4929097和盐酸埃罗替尼，6)在治疗患有先前治疗的前列腺癌(NCT01200810)的患者中的比卡鲁胺和RO4929097，7)在治疗患有复发性侵袭性神经胶质瘤的患者中的RO4929097(NCT01269411)，8)用于患有T-细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL)的NOTCH信号传导途径抑制剂(NCT00100152)和9)在治疗患有转移性结肠直肠癌(NCT01116687)的患者中的RO4929097。
在一个更优选的实施方案中，所述癌症为实体瘤。优选地，所述实体瘤选自腺样囊性癌(ACC)、乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤、恶性血管球癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
乳腺癌通常选自雌激素受体阳性(ER+)、雌激素受体阴性(ER-)、孕酮受体阳性(PR+)、孕酮受体阴性(PR-)、人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)，且优选三阴性乳腺癌(TNBC)。
在另一个更优选的实施方案中，所述癌症为血液癌症。优选地，所述血液癌症选自急性成淋巴细胞性白血病、T-细胞急性淋巴母细胞白血病或T-细胞淋巴母细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CNS淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
在一个具体的实施方案中，所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病、乳腺癌和腺样囊性癌(ACC)，且优选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病和乳腺癌，更优选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病和三阴性乳腺癌(TNBC)，特别是腺样囊性癌(ACC)或T-细胞急性淋巴母细胞白血病。
在一个更特别的优选实施方案中，所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病、腺样囊性癌(ACC)、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
在一个甚至更特别的优选实施方案中，所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
在最特别优选的实施方案中，所述癌症为T-细胞急性淋巴母细胞白血病或腺样囊性癌(ACC)。
实施例
本实施例预期用于示例本发明，但不限于此。
实施例1
BCL-2抑制剂或MCL-1抑制剂与NOTCH信号传导途径抑制剂的组合的体外试验
细胞系和药物组合：将人癌细胞系RPMI-8402、HCC1187和MCF-7在无支原体条件下于37℃在补充有10％FCS(RPMI-8402和HCC1187细胞)的RPMI-1640培养基和补充有10％FCS(MCF-7细胞)的DMEM培养基中培养。为了确定6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺与抗凋亡蛋白抑制剂的作用，使用表1中列出的药物。
表1：用于与6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺组合的抗细胞凋亡蛋白抑制剂
药物 靶标/作用模式
ABT-263(纳维托克) BCL-2抑制剂(BCL-2i)
S63845 MCL-1抑制剂(MCL-1i)
用于筛选的最佳阳性对照的确定：为了鉴定诱导显著细胞死亡和延迟细胞增殖的适当阳性对照，用2种不同的化合物(即藤黄酸和硼替佐米)处理3种癌细胞系。通过计算Z′工具值(prime value)来确定测定的灵敏度和再现性。基于0.5与1-0之间的Z′值，选择藤黄酸作为MCF-7细胞的阳性对照，并使用硼替佐米作为HCC1187和RPMI-8402细胞的阳性对照。
单一活性剂筛选：将人癌细胞系HCC1187、MCF-7和RPMI-8402以1500个细胞/孔的密度接种在384孔板格中，并在40μL生长培养基中培养。将细胞用表1中所列的每种化合物作为单一活性剂处理，浓度范围为10nM至10μM，一式两份。处理72小时后，将细胞与一起孵育4小时，并使用/>F500(Tecan)读板器读取细胞增殖读数。使用标准盒(Speed Medium)，应用Multidrop Combi分配器分配所有体积(细胞和)。
6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺组合筛选：将人癌细胞系HCC1187、MCF-7和RPMI-8402以1500个细胞/孔的密度接种在384孔板格中，并在40μL生长培养基中培养。用6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(浓度范围为150nM至10μM)和表1中列出的化合物(浓度范围为75nM至20μM)的组合处理细胞72小时。用于每种化合物的浓度范围基于单独的IC50值确定，即选定浓度范围位于每种化合物IC50值的两侧。将3种化合物中的每一种与不同浓度的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺组合，产生8X10基质，一式两份。使用F500(Tecan)读板器进行/>读数。使用标准盒(Speed MEDIUM)、应用MultidropCombi分配器分配所有体积(细胞和/>)。
化合物管理和调配：将所有化合物制备成在纯DMSO中10mM的储备溶液。通过LC/MS检查纯度，所有溶液的纯度均高于90％。为了产生384孔工作板，通过使用Echo 550声学分配器(Labcyte)将不同体积的储备溶液铺板到384孔板中，以产生单独或基质组合的每种药物的目标最终浓度。
活力测定：进行/>增殖测定以确定化合物处理的细胞的生长动力学。/>由细胞可渗透底物刃天青组成。在代谢活性和增殖细胞中，刃天青由于活细胞的固有还原能力而转化为试卤灵并产生红色荧光。因此，试卤灵的产生用作细胞群活力的指标。通过在384孔板格中接种1500个细胞/孔来进行增殖测定。用预定浓度的化合物作为单一活性剂或与6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺组合一式两份地处理细胞72小时。为了确定生长动力学，向每个孔中加入/>(Invitrogen)并孵育4小时。使用/>F500(Tecan)读板器进行/>读数。
各化合物的数据分析：为了确定抗增殖活性和各化合物(表1中所列)对HCC1187、MCF-7和RPMI-8402细胞的IC50值，使用GraphPad Prism分析数据。
组合筛选的数据分析：如Ianevsky等人(2017)1所述，使用SynergyFinder软件(httn://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/svnergvfinder.html或https://synergyfinder.fimm.fi/)进行协同相互作用分析。根据最高单一活性剂(HSA)模型进行分析，该模型表明化合物组合的预期效果等于组合中该剂量的单个药物的更高效果(Gaddum，Pharmacology，1940)。因此，相对于较高的单一药物的任何附加效果被视为协同作用。为了减轻边缘效应的影响，对所有分析应用校正。将关注的区域定义为显示协同相互作用和显著绝对活性(＞60％)的浓度组合。
结果和结论
3种癌细胞系中每种药物的IC50值的测定：IC50值用作所研究化合物的抗增殖活性的量度。将数据概括在表2中。每种化合物的IC50值因细胞系的不同而异，反映了每种细胞系的基因组谱和每种化合物的靶标特异性。
表2：在三种人癌细胞系中用作单一活性剂的药物的IC50(μM)值。
RPMI-8402 HCC1187 MCF-7
ABT-263(纳维托克) 5.5 20 21
S63845 0.04 0.24 0.37
在3种癌细胞系中6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺与抗凋亡蛋白抑制剂之间的作用的测定：最高单一活性剂(HSA)模型用于分析来自组合筛选的数据。该模型表明，化合物组合的预期效果等于组合剂量下单个药物的更高效果(Gaddum，Pharmacology，1940)。相对于较高的单一药物的任何附加效果被视为协同作用。表3显示了在相应剂量范围内对人T-ALL细胞系RPMI-8402、三阴性乳腺癌细胞系HCC1187和ER+乳腺癌细胞系MCF-7显示协同作用的候选药物。
表3：药物与6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺组合对人癌细胞系的协同作用。
在具有NOTCH1中的驱动插入和泛素连接酶FBXW7的丧失的T-ALL细胞系RPMI-8402中，在测定条件下用ABT-263(BCL-2抑制剂)和S63845(MCL-1抑制剂)测量协同活性。
在NOTCH2中具有驱动易位的TNBC细胞系HCC1187中，在测定条件下用S63845(Mcl-LI)测量协同活性。类似地，在ER+BC细胞系MCF-7(表达NOTCH3的细胞)中，预期6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺与S63845的组合(MCL-1i)表现出协同效应。
实施例2
6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和BCL-2抑制剂ABT-263(纳维托克)在免疫缺陷小鼠中代表人腺样囊性癌的NOTCH1和BCL-2阳性患者来源的异种移植物(ACC PDX)模型中的体内功效评估
将ACC PDX模型植入免疫缺陷小鼠中，并且在达到150-300mm3的肿瘤体积时，将动物随机分组以用如下所示的不同活性剂处理。
表4：实验细节
SOC：护理标准，ROA：施用途径
表5：剂量和给药方案
结果和结论：
将移植有ACC PDX模型的无胸腺小鼠随机分成4个治疗组。用如下不同的药物并根据表5中所示的剂量处理荷瘤小鼠：
1.媒介物治疗
2. 6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺
3.ABT-203
4. 6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺+ABT-263
每3-4天测量肿瘤体积。计算平均肿瘤体积和SEM，并使用下式计算肿瘤生长抑制：TGI＝1-(TXfavg-TXiavg)/(Cfavg-Ciavg)，其中TX为药物治疗组，favg＝治疗结束时的平均肿瘤体积，iavg＝治疗开始时的平均肿瘤体积，C＝媒介物治疗组。如图1和表6中所示，尽管与媒介物处理组相比，6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和ABT-263诱导肿瘤生长延迟，但两种药物的组合诱导ACC肿瘤的肿瘤消退。
表6：用6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和ABT-263作为单一活性剂和以组合形式治疗的ACC PDX模型中的肿瘤生长抑制(TGI)百分比
实施例3
6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和BCL-2抑制剂维奈托克在具有活化的NOTCH途径的原代人T-ALL细胞中的体内安全性和功效评估
材料和方法：
安全性评估6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶.3-胺+维奈托克：
给野生型小鼠称体重并且连续4天给药，如下：
1. 1组：媒介物+媒介物
2. 2组：媒介物+12.5mg/kg维奈托克
3. 3组：媒介物+25mg/k维奈托克
4. 4组：媒介物+50mg/kg维奈托克
5. 2组：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(60mg/kg)+12.5mg/kg维奈托克
6. 3组：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(60mg/kg)+25mg/kg维奈托克
7. 4组：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(60mg/kg)+50mg/kg维奈托克
在第5天，对动物进行尾静脉放血并进行全血分析以确定不同细胞的数量。
6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺+维奈托克组合的功效：将具有活化的NOTCH途径的原代人T细胞急性淋巴母细胞白血病通过静脉内输注到NSG小鼠中。在疾病建立7天后，如下处理携带白血病的小鼠：
1. 1组：媒介物治疗
2. 2组：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺治疗40mg/kg，QD5，直至该组结束
3. 3组：维奈托克治疗25mg/kg，QD，仅持续7天
4. 4组：维奈托克25mg/kg，QD前7天+6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺40mg/kg，QD5，直至该组结束。
结果：
安全性评估6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺+维奈托克：
用递增剂量的维奈托克治疗小鼠导致白细胞、淋巴细胞、中性白细胞、单核细胞和平均血小板质量的减少。令人惊讶的是，用6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺+维奈托克治疗小鼠挽救了白细胞、淋巴细胞、单核细胞和平均血小板质量的损失。如图2A)-D)中所示的数据所示，6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺与维奈托克的组合通过限制其对血细胞的毒性来增强维奈托克的安全性特性。
6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺+维奈托克组合的功效
基于每日监测动物存活。
结论：6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和维奈托克的组合逆转与维奈托克治疗相关的血液毒性。因此，6-(4-叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺增强了维奈托克的安全性。这种安全性方面的改善进一步为因NOTCH和BCL2活化而驱动的人癌症提供了治疗基本原理。实际上，6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺和维奈托克的组合在体内延长了携带人T细胞急性淋巴母细胞白血病的小鼠存活。

Claims (24)

1.药物组合，其包含：
(a)抗细胞凋亡蛋白抑制剂；
(b)NOTCH信号传导途径抑制剂；和任选的
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
2.根据权利要求1的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂选自B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤XL(BCL-XI,)抑制剂、B-细胞淋巴瘤W(BCLW)抑制剂和髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂。
3.根据权利要求1的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂为B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂。
4.根据权利要求2或3的药物组合，其中所述BCL-2抑制剂选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258和S-055746，优选维奈托克或纳维托克。
5.根据权利要求1的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂为髓样细胞白血病-1(MCL-1)抑制剂。
6.根据权利要求2或5的药物组合，其中所述MCL-1抑制剂选自S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991，优选S63845。
7.根据权利要求1的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂选自维奈托克、纳维托克、奥巴克拉、萨布托克、ABT-737、PNT-2258、S-055746、S63845、AMG-176、AMG-397和AZD5991。
8.根据权利要求1的药物组合，其中所述抗细胞凋亡蛋白抑制剂选自纳维托克、维奈托克和S63845。
9.根据权利要求1-8任一项的药物组合，其中所述NOTCH信号传导途径抑制剂选自γ-分泌酶抑制剂、针对NOTCH受体的阻断抗体、针对NOTCH配体的阻断抗体和NOTCH转录复合物的抑制剂。
10.根据权利要求1-8任一项的药物组合，其中所述NOTCH信号传导途径抑制剂为式(I)的化合物
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1-C3)烷基、NH、N(C1-C3烷基)、S、SO和O；
其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R2选自C1-C6烷基、C3-C12环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C(O)R12、C1-C6烷基C(O)R12取代；
其中R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基；
其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6-S-烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；
其中当Y1为N时，R7不存在，或当Y1为C时，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基；
其中当Y3为N时，R8不存在，或当Y3为C时，R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基和C1-C6烷氧基；
其中当Y2为N时，R9不存在，或选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C0-C3烷基OC0-C3烷基芳基，其中所述芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；C0-C3烷基OC0-C3烷基杂芳基，其中所述杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被NH2、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基取代；
其中R12选自H、NH2、NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基和C3-C12杂环基；和任选的一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
11.根据权利要求1-8任一项的药物组合，其中所述NOTCH信号传导途径抑制剂为6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。
12.根据权利要求1-11任一项的药物组合，用作药物。
13.根据权利要求1-11任一项的药物组合，用于预防受试者中的癌症、延迟受试者中的癌症进展或治疗受试者中的癌症的方法中。
14.根据权利要求13的药物组合，其中所述癌症为实体瘤。
15.根据权利要求14使用的药物组合，其中所述实体瘤选自腺样囊性癌(ACC)、乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤、恶性血管球癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
16.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症为血液癌症。
17.根据权利要求16使用的药物组合，其中所述血液癌症选自急性成淋巴细胞性白血病、T-细胞急性淋巴母细胞白血病或T-细胞淋巴母细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CNS淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
18.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病、乳腺癌和腺样囊性癌(ACC)。
19.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病和乳腺癌。
20.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病和三阴性乳腺癌(TNBC)。
21.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病、腺样囊性癌(ACC)、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
22.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症选自T-细胞急性淋巴母细胞白血病、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
23.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症为T-细胞急性淋巴母细胞白血病。
24.根据权利要求13使用的药物组合，其中所述癌症为腺样囊性癌(ACC)。
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