CN116897015A - 具有减少的干扰物信号的分析物传感器和方法 - Google Patents
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Abstract
分析物传感器包括具有包括近端和远端的细长体的电极层。电极层包括第一活性工作电极区域、第二电极部分，以及将第一活性工作电极部分和第二电极部分电分离的至少一个间隙。第一活性工作电极区域包括其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点。公开了附加的分析物传感器。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月23日提交的美国临时申请号63/129,874的优先权和权益，该申请通过引用整体结合于此。
技术领域
本文描述的主题总体上涉及用于体内监测分析物水平的系统、装置和方法。
背景技术
对个体体内各种分析物的检测有时对于监测他们的健康状况至关重要。与正常分析物水平的偏离通常可以指示许多生理状况。例如，在糖尿病个体中检测和监测血糖水平可能特别重要。通过以足够的规律性监测血糖水平，糖尿病个体能够在显著的生理伤害发生之前采取纠正措施(例如，通过注射胰岛素来降低血糖水平或通过进食来升高血糖水平)。对于其他各种生理状况，可能需要监测其他分析物。在某些情况下，也可能需要监测多种分析物，特别是对于导致两种或多种分析物相互组合同时失调的并发症。
许多分析物表示生理分析的有趣目标，只要能够识别合适的检测化学物质。为此，近年来已经开发和改进了被配置用于分析各种生理分析物的体内分析物传感器，其中许多利用基于酶的检测策略来促进检测特异性。事实上，利用血糖响应酶来监测血糖水平的体内分析物传感器现在在糖尿病个体中普遍使用。用于其他分析物的体内分析物传感器处于不同的发展阶段，包括能够监测多种分析物的体内分析物传感器。对于一些分析物传感器来说，低灵敏度可能尤其成问题，特别是由于干扰物与工作电极或其他分析物感测化学成分的相互作用而产生的背景信号。
发明内容
所公开主题的目的和优点将在下面的描述中阐述并在其中显而易见，并且将通过所公开主题的实践来了解。所公开主题的附加优点将通过在书面说明书和权利要求书以及附图中特别指出的方法和系统来实现和获得。
为了实现这些和附加优点，并且根据所公开主题的目的，如具体实施和广泛描述的，所公开主题涉及一种分析物传感器，包括电极层，该电极层具有包括近端和远端的细长体。电极层包括第一活性工作电极区域、第二电极部分，以及将第一活性工作电极部分和第二电极部分电分离的至少一个间隙。第一活性工作电极区域包括其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点。
在一些实施例中，第一活性工作电极区域可以包括多个感测点。设置在第一活性工作电极区域的至少一个感测点上的至少一种分析物响应酶可以是葡萄糖响应酶。
在一些实施例中，电极层中的至少一个间隙是U形的，并且从细长体在第一活性工作电极区域的第一侧上的近端延伸到电极层的细长体的最近远端，并且返回到细长体在第一活性工作电极区域的第二侧的近端。附加地或可替代地，至少一个间隙可以包括两个横向间隔开的间隙，该间隙从电极层的细长体的近端延伸到电极层的细长体在第一活性工作电极区域的相对侧上的远端。电极层中的至少一个间隙可以包括波形(wavy)图案、卷曲(curly)图案、弯曲(curvy)图案、起伏形(undulating)图案或螺旋形(crimped)图案。电极层中的至少一个间隙可以具有大约1μm至大约100μm的宽度。
在一些实施例中，可以在电极层的制造期间在电极层中形成至少一个间隙。例如，该至少一个间隙可以在电极层中被激光切割。
在一些实施例中，第一活性工作电极区域可以连接到第一传感器电流导电迹线，并且电极层的第二电极部分不连接到传感器电流导电迹线。可替代地，第一活性工作电极区域可以连接到第一传感器电流导电迹线，并且电极层的第二电极部分可以连接到第二传感器电流导电迹线。第二电极部分可以是被配置为氧化一种或多种干扰物的涤除电极。
在一些实施例中，干扰物可选自由抗坏血酸、谷胱甘肽、尿酸、对乙酰氨基酚、异烟肼、水杨酸盐及其组合组成的组中。例如，干扰物可以是抗坏血酸。
所公开的主题还涉及一种包括电极层的分析物传感器，该电极层具有包括近端和远端的细长体。电极层包括具有多个感测点的第一活性工作电极区域，感测点上设置有至少一种分析物响应酶。第一活性工作电极区域中的第一和第二相邻感测点采用重叠配置。分析物传感器可以包括上文针对分析物传感器描述的任何特征。
在一些实施例中，第一活性工作电极区域中的第三和第四相邻感测点可以采用重叠配置。附加地，第一活性工作电极区域中的全部多个感测点可以采用重叠配置。
在一些实施例中，多个感测点中的每一个感测点的形状可以是大致球形、圆形、正方形、矩形、三角形、圆锥形或椭圆形，或者它们的组合。第一活性工作电极区域中的第一、第二和第三感测点可以重叠配置。
在一些实施例中，第一活性工作电极区域中的多个感测点可以采用线性配置。可替代地，第一活性工作电极区域中的多个感测点可以采用非线性配置。第一活性工作电极区域中的多个感测点可以采用网格配置。
在一些实施例中，设置在第一活性工作电极区域的多个感测点上的至少一种分析物响应酶可以是葡萄糖响应酶。
所公开的主题还涉及一种分析物传感器，包括具有包括第一部分和第二暴露部分的上表面的基板；设置在基板的上表面的第一部分上的电极层；以及覆盖电极层的至少一部分和基板的上表面的第二暴露部分的膜。电极层包括第一活性工作电极区域，其包括其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点。分析物传感器可以包括上文针对分析物传感器描述的任何特征。
在一些实施例中，基板可以包括选自聚酯和聚酰亚胺的聚合物材料。例如，聚合物材料可以是聚酯。
在一些实施例中，基板的上表面的第二暴露部分的至少一部分可以被粗糙化。基板的上表面的第二暴露部分可以具有任何合适的粗糙度值。
在一些实施例中，膜可以包括选自聚合物材料、交联剂及其组合的材料。例如，聚合物材料可以包括聚乙烯吡啶均聚物或共聚物。设置在第一活性工作电极区域的感测点上的至少一种分析物响应酶可以是葡萄糖响应酶。
所公开的主题还涉及一种分析物传感器，包括基板；设置在基板上并具有包括近端和远端的细长体的电极层；以及设置在传感器的至少一部分上并包括磺化四氟乙烯基含氟聚合物的干扰物阻挡膜层。电极层包括第一活性工作电极区域，其包括其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点。第一活性工作电极区域连接到传感器电流导电迹线。干扰物阻挡膜被配置为减少至少一种干扰物的干扰物信号。
在一些实施例中，分析物传感器还可以包括设置在电极层上的第二膜层，并且干扰物阻挡膜层设置在第二膜层上。第二膜层可以包括聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物。干扰物阻挡膜层可以涂覆在第二膜层上。在一些实施例中，至少一种干扰物可选自由抗坏血酸、谷胱甘肽、尿酸、对乙酰氨基酚、异烟肼、水杨酸盐及其组合组成的组中。例如，干扰物可以是抗坏血酸。当电极电势在大约-100mV至大约+100mV的范围内时，干扰物信号可以减少到低于总信号的大约5％。例如，当电极电势在大约-80mV至大约+80mV的范围内时，干扰物信号可以减少到总信号的大约3％或更低。设置在第一活性工作电极区域的至少一个感测点上的至少一种分析物响应酶可以是葡萄糖、乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素，肌酸激酶(例如CK-MB)、肌酸、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮(例如酮体)、乳酸、氧气、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素、肌钙蛋白、醇、天冬氨酸、天冬酰胺和钾、或肌酸酐反应酶。
附图说明
包括以下附图以说明本公开的某些方面，并且不应被视为排他性实施例。在不脱离本公开的范围的情况下，所公开的主题能够在形式和功能上进行相当大的修改、变更、组合和等效。
图1示出了可以结合本公开的分析物传感器的示例性感测系统的示图。
图2A至图2C示出了包括单个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图3A至图3C示出了包括两个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图4示出了包括两个工作电极的分析物传感器的横截面图，每个工作电极上具有活性区域。
图5是示出其上具有活性区域的常规碳工作电极的俯视图。
图6A示出了其上没有设置膜的工作电极的俯视图的照片。图6B是沿图6A所示的线的深度剖面图。
图7A示出了其上设置有膜的工作电极的俯视图的照片。图7B是沿图7A所示的线的深度剖面图。
图8是示出根据本公开的一个或多个方面的激光刨削的工作电极的3D视图的照片。
图9A是没有并入干扰物-反应物质的常规传感器的描绘。图9B是根据本公开的一个或多个方面的并入干扰物-反应物质的图9B的传感器的描绘。
图10是根据本公开的一个或多个方面的包括涤除电极的传感器电极配置的描绘。
图11是根据本公开的一个或多个方面的包括可渗透的涤除电极的传感器电极配置的描绘。
图12是根据本公开的一个或多个方面的包括不可渗透的涤除电极和可渗透的涤除电极的传感器电极配置的描绘。
图13A示出了其上没有设置膜和活性区域的工作电极的俯视图的照片。图13B是沿图13A所示的线的深度剖面图。图13C示出了根据本公开的一个或多个方面的在激光刨削之后的图13A的工作电极的俯视图的照片。图13D是沿图13C所示的线的深度剖面图。
图14A示出了根据本公开的一个或多个方面的在激光刨削之后的其上没有设置膜和活性区域的工作电极的俯视图的照片。图14B是沿图14A所示的线的深度剖面图。
图15是响应于干扰物抗坏血酸而比较具有活性区域或没有活性区域的刨削和未刨削的工作电极的成对差异测试的图。
图16A至图16E示出了工作电极的照片。图16A和图16C是没有激光刨削的。图16B、图16D和图16E是根据本公开的一个或多个方面的激光刨削的。
图17是根据本公开的一个或多个实施例的包括干扰物-反应物物质层的传感器配置。
图18是根据本公开的一个或多个方面的用于包括干扰物-反应物物质层的图17的分析物传感器的抗坏血酸校准曲线。
图19是根据本公开的一个或多个方面的包括干扰物-反应物物质层的图17的分析物传感器的血糖校准曲线。
图20是根据本公开的一个或多个方面的包括干扰物-反应物物质层的传感器配置。
图21-图24是根据本公开的一个或多个方面的包括涤除电极的传感器的传感器电流迹线。
图25是根据本公开的一个或多个方面的包括可渗透的涤除电极的传感器配置。
图26是根据本公开的一个或多个方面的图25的传感器的传感器电流迹线。
图27A是根据本公开的一个或多个方面的其上具有U形间隙的电极层的俯视图。
图27B是根据本公开的一个或多个方面的其上具有波浪形U形间隙的电极层的俯视图。
图27C是根据本公开的一个或多个方面的其上具有横向间隔开的间隙的电极层的俯视图。
图28是根据本公开的一个或多个方面的具有连接到第二涤除电极迹线的第二电极部分的电极层的俯视图。
图29A示出了适用于本公开的分析物传感器的碳工作电极的活性区域网格配置的横截面图。图29B示出了另一种活性区域网格配置。
图30A是其上具有活性区域的工作电极的俯视图。图30B至图30F示出了说明性过程的示图，由此可以增强碳工作电极及其上的活性区域，以减少干扰物信号。
图31A是示出其上具有活性区域的工作电极的俯视图的示图，该活性区包括采用重叠配置的第一和第二相邻感测点。图31B至图31F描绘了根据本公开的一个或多个方面的示例实施例的俯视图，该示例实施例包括采用重叠配置的第一和第二相邻感测点的配置。
图32A至图32D描绘了根据本公开的一个或多个方面的示例实施例的俯视图，该示例实施例包括采用重叠配置的至少两个相邻感测点的配置。
图33描绘了根据本公开的一个或多个方面的示例实施例的俯视图，该示例实施例包括采用重叠配置的至少三个相邻感测点。
图34A是根据本公开的一个或多个方面的示例实施例的截面图，该示例实施例包括具有常规工作电极和设置在其上的膜的基板。
图34B是图34A的实施例的俯视图，示出了具有粗糙的第二暴露部分的基板。
图35A和图35B是根据本公开的一个或多个方面的包括干扰物阻挡膜层的传感器配置。
图36A和图36B是根据本公开的一个或多个方面的分析物传感器和对照分析物传感器的信号相对时间的曲线图。
具体实施方式
本公开总体上描述了适用于体内使用的分析物传感器，并且更具体地，描述了以用于减少或消除指示干扰物质的信号以促进提高检测灵敏度的一个或多个增强为特征的分析物传感器及其制作和使用方法。
这种增强可以包括降低传感器尾部(传感器的用于插入组织的部分)上的工作电极表面的可用性，特别是传感器尾部上的碳工作电极的可用性，干扰物可以在该传感器尾部上反应并贡献与分析物无关的信号。分析物传感器的其他组件也可能与干扰物反应，并贡献碳工作电极处的信号。本公开的方面包括单独地或组合地刨削碳工作电极的粗糙体，包括与干扰物反应以防止其与碳工作电极相互作用的化合物，和/或加入与干扰物反应以防止其与碳工作电极相互作用的涤除电极。在一个或多个方面，本文所述的增强可以降低传感器对干扰物的灵敏度(例如，通过禁止或减少干扰物在工作电极产生信号，例如，通过使用感测化学物质和/或膜消除过量的碳电极表面)，和/或降低干扰物在工作电极的局部浓度(例如，通过“预反应”干扰物，使得它们不会或基本上不会到达工作电极)。虽然不是必需的，但是当感兴趣的分析物的信号没有受到损害时，本文所述的一种或所有增强可以与具有低于感兴趣的干扰物的氧化电势的低工作电势的工作电极结合使用。在一些情况下，包含低电势工作电极的分析物传感器可以进一步包含低电势氧化还原介体，以增强对这种低工作电势感兴趣的分析物信号的检测。附加地，本公开的各方面包括单独地或组合地处理工作电极下方的基板层，以将膜牢固地附接到基板。
本文描述的分析物传感器包括传感器尾部，该传感器尾部包括至少一个工作电极(特别是碳工作电极)以及设置在其上的活性区域。然后将质量传输限制膜设置在碳工作电极上(即，设置在活性区域和缺乏形成传感器尾部的活性区域的任何外部碳工作电极上)。本公开的各方面包括本文所述的分析物传感器，其中分析物传感器包括具有上表面和第二暴露表面的基板。具体而言，基板包括设置在基板的上表面的第一部分上的至少一个碳电极。本公开的各方面包括单独地或组合地设置在碳工作电极和基板的第二暴露表面的至少一部分上的膜。
沿着碳工作电极的边缘可能存在各种碳电极粗糙体，其中，这些碳电极粗糙体可能没有充分涂覆或根本没有涂覆有质量传递限制膜，从而为干扰物提供碳表面，以进行反应并贡献工作电极处的测量信号。如本文所用，术语“粗糙体”及其语法变体是指沿着表面(例如，沿着工作电极)的粗糙边缘。粗糙体可以具有沿着工作电极边缘的脊的形式，从而导致在该位置的质量传输限制膜的涂层不充分。为了减少或消除这种干扰物信号，本公开提供了对碳工作电极的一个或多个边缘的刨削，以从其去除碳粗糙体，从而提供工作电极表面的更均匀的轮廓(profile)。在工作电极由除碳以外的材料形成的情况下，这种粗糙体可能同样存在于特定工作电极的成分中(“电极粗糙体”)。
与刨削碳工作电极的一个或多个边缘以去除碳粗糙体分开或结合，本公开进一步提供了分析物传感器，其包括防止或减少干扰物接近工作电极的一个或多个装置。具体而言，可以将一种或多种酶或化学化合物包含到分析物传感器中，该一种或多种酶或化学化合物与感兴趣的干扰物反应，使感兴趣的干扰物失去活性(inactive，无效)，使得其不能贡献工作电极处的测量信号。可替代地，或者再次组合地，可以将涤除电极包含到分析物传感器中，该涤除电极与感兴趣的干扰物反应，使感兴趣的干扰物失去活性，使得其不能贡献工作电极处的测量信号。
附加地，单独地或组合地，一个或多个物理特征，例如电极层中的至少一个间隙，可以被结合到分析物传感器中，这允许电极层的非活性部分与感兴趣的干扰物预反应以使感兴趣的干扰物失去活性，从而不能贡献活性工作电极区域处的测量信号。此外，单独地或组合地，本公开提供分析物传感器，其包括传感器尾部(传感器用于插入组织的部分)上的活性工作电极表面的减小的可用面积，特别是在传感器尾部上的碳工作电极的可用性，干扰物可以通过提供下文所述的工作电极的配置来在该碳工作电极上反应并贡献与分析物无关的信号。
本文将更详细地描述每种类型的增强的具体细节和进一步的优点。根据特定需要，本公开的分析物传感器可以被配置为同时或几乎同时检测一种分析物或多种分析物。
采用基于酶的检测的分析物传感器通常用于分析单一的分析物，例如，血糖，这是因为酶对于特定的底物或底物类别经常具有特异性。采用单一酶的分析物传感器和包含一致作用的多种酶的酶系统可用于此目的。如本文所用，术语“一致”及其语法变体是指偶联的酶促反应，其中，第一酶促反应的产物成为第二酶促反应的底物，第二酶促反应或随后的酶促反应用作测量分析物浓度的基础。此外，可以使用酶和/或酶系统的组合来检测多于一种的分析物类型。为了促进检测使用以酶或酶系统为特征的体内分析物传感器可能特别有利于避免频繁抽取体液，而以其他方式可能需要频繁抽取体液以进行分析物监测。
体内分析物传感器监测感兴趣的生物流体中的一种或多种分析物，例如，真皮液、间质液、血浆、血液、淋巴液、滑液、脑脊液、唾液、支气管肺泡灌洗液、羊水等。这种流体可以包括一种或多种干扰物，其可以与分析物传感器的工作电极反应，直接在工作电极本身(例如，碳工作电极)上反应，或者与设置在其上的一种或多种感测化学成分反应。如本文所用，术语“干扰物”及其语法变体是指体液(例如，间质液等)中存在的不属于感兴趣的分析物的任何存在的电活性物质(例如，不属于感兴趣的分析物的体内电活性物质)。示例包括但不限于抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽、尿酸、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、异烟肼、水杨酸盐等及其任意组合。这些干扰物与工作电极的反应可以产生电化学信号，该信号与源自感兴趣的分析物的信号不可分或不容易分离，这可能使这种分析物的准确检测变得复杂，特别是那些低丰度(例如，低至亚毫摩尔浓度)的分析物。由干扰物产生的电化学信号可能特别成问题，因为来自干扰物的信号在幅度上变得更接近来自目标分析物的信号。例如，当干扰物的浓度接近或超过感兴趣的分析物的浓度时，这可能发生。一些干扰物在体内普遍存在，并且不容易避免。因此，在体内分析过程中使它们的影响最小化的技术可能是非常需要的。
本公开提供了分析物传感器增强，其单独或与其他增强组合可以提高单一分析物和多种分析物彼此组合的检测灵敏度，如下文进一步详细解释的。也就是说，本公开提供了具有减小的碳工作电极边缘粗糙体和/或掺混化合物或涤除电极的分析物传感器，其可以提供由体内干扰物导致的降低的背景信号。尽管本公开的某些方面涉及碳工作电极的增强，但是应当理解，根据本文的公开内容，其他类型的电极也可以类似地增强。通过使用本文的公开内容可以增强的电极类型还包括金、铂、PEDOT等。
在进一步详细描述本公开的分析物传感器及其增强之前，将首先提供合适的体内分析物传感器配置和采用分析物传感器的传感器系统的简要概述，以便可以更好地理解本公开的实施例。图1示出了可以结合本公开的分析物传感器的示例性感测系统的示图。如图所示，感测系统100包括传感器控制设备102和读取器设备120，其被配置为通过本地通信路径或链路140彼此通信，本地通信路径或链路可以是有线或无线的、单向或双向的以及加密或不加密的。根据一些实施例，读取器设备120可以构成输出介质，用于观察由传感器104或与其相关联的处理器确定的分析物浓度和警报或通知，以及允许一个或多个用户输入。读取器设备120可以是多用途智能手机或专用电子读取器仪器。虽然仅示出了一个读取器设备120，但是在某些情况下可以存在多个读取器设备120。
读取器设备120还可以分别经由通信路径/链路141和/或142与远程终端170和/或可信计算机系统180进行通信，通信路径/链路141和/或142也可以是有线或无线的、单向或双向的以及加密或不加密的。读取器设备120还可以或替代地经由通信路径/链路151与网络150(例如，移动电话网络、互联网或云服务器)通信。网络150还可以经由通信路径/链路152通信地耦接到远程终端170，和/或经由通信路径/链路153通信地耦接到可信计算机系统180。或者，传感器104可以直接与远程终端170和/或可信计算机系统180通信，而不存在中间读取器设备120。例如，根据一些实施例，传感器104可以通过到网络150的直接通信链路与远程终端170和/或可信计算机系统180通信，如美国专利申请公开2011/0213225中所述，并且通过引用整体结合于此。
任何合适的电子通信协议可以用于每一个通信路径或链路，例如，近场通信(NFC)、射频识别(RFID)、或/>低能量协议、WiFi等。根据一些实施例，除了主要用户之外，对用户的分析物水平感兴趣的个人也可以访问远程终端170和/或可信计算机系统180。读取器设备120可以包括显示器122和可选的输入组件121。根据一些实施例，显示器122可以包括触摸屏界面。
传感器控制设备102包括传感器外壳103，其可以容纳用于操作传感器104的电路和电源。可选地，可以省略电源和/或活性电路。处理器(未示出)可通信地耦接到传感器104，该处理器物理上位于传感器外壳103或读取器设备120内。根据一些实施例，传感器104从传感器外壳103的下侧突出并延伸穿过粘合剂层105，粘合剂层适于将传感器外壳103粘附到组织表面，例如，皮肤。
传感器104适于至少部分插入感兴趣的组织中，例如，皮肤的真皮层或皮下层内。可替代地，传感器104可以适于穿透表皮。更进一步可替代地，传感器104可以设置在表层上并且不穿透组织，例如，当分析皮肤上汗液中的一种或多种分析物时。传感器104可以包括足够长度的传感器尾部，用于在给定组织中插入期望深度。传感器尾部可以包括至少一个工作电极和活性区域，该活性区域包括被配置用于分析一种或多种感兴趣的分析物的酶或酶系统。
对向电极可以与至少一个工作电极组合存在，可选地与参考电极进一步组合。下面参考图2A至图4更详细地描述传感器尾部上的特定电极配置。根据不同的实施例，活性区域中的一种或多种酶可以共价键合到包含活性区域的聚合物上。可替换地，酶可以在活性区域内非共价键合，例如，通过包封或物理夹带。可以在任何感兴趣的生物流体中监测一种或多种分析物，感兴趣的生物流体例如皮肤液、间质液、血浆、血液、淋巴液、滑液、脑脊液、唾液、支气管肺泡灌洗液、羊水等。在具体实施例中，本公开的分析物传感器可以适于分析皮肤液或间质液，以确定体内的分析物浓度。然而，应当理解，整个传感器控制设备102可以具有一种或多种不同的配置，允许在组织下完全移植到一种或多种体液中，用于分析一种或多种感兴趣的分析物，而不脱离本公开的范围。
再次参考图1，传感器104可以自动将数据转发给读取器设备120。例如，分析物浓度数据可以被自动地和周期性地传送，例如，在获得数据时或在特定时间段过去后以特定频率传送，数据被存储在存储器中，直到传输(例如，每分钟、五分钟或其他预定时间段)，例如，通过或/>低能量协议。与不同分析物相关联的数据可以以相同或不同的频率和/或使用相同或不同的通信协议来转发。在其他实施例中，传感器104可以以非自动方式并且不根据设定的时间表与读取器设备120通信。例如，当传感器电子设备进入读取器设备120的通信范围时，可以使用RFID技术从传感器104传送数据。在传送到读取器设备120之前，数据可以保持存储在传感器104的存储器中。因此，用户不必一直保持与读取器设备120的紧密接近，而是可以在方便的时候自动或非自动地上传数据。在其他实施例中，可以实现自动和非自动数据传输的组合。例如，数据传输可以自动继续，直到读取器设备120不再处于传感器104的通信范围内。
引入器可以暂时存在，以促进将传感器104引入组织内。在说明性实施例中，引入器可以包括针或类似的尖锐物或其组合。应当认识到，在替代实施例中，可以存在其他类型的引入器，例如，护套或刀片。更具体地，针或其他引入器可以在组织插入之前暂时驻留在传感器104附近，然后撤走。当存在时，针或其他引入器可以通过打开传感器104跟随的接入路径来促进传感器104插入组织内。例如，根据一个或多个实施例，针可以促进穿透表皮，作为到达真皮的接入路径，以允许进行传感器104的植入。在打开进入接入路径之后，可以将针或其他引入器抽出，这样就不会有尖锐物的危险。在说明性实施例中，合适的针可以是实心的或空心的、有斜面的或无斜面的、和/或具有圆形的或非圆形的横截面。在更具体的实施例中，合适的针可以在横截面直径和/或尖端设计上与针灸针相当，针灸针可以具有大约250微米的横截面直径。然而，应该认识到，如果特定应用需要，则合适的针可以具有更大或更小的横截面直径。例如，可以使用横截面直径范围从大约300微米到大约400微米的针。
在一些实施例中，针的尖端(当存在时)可以在传感器104的末端上方成角度，使得针首先穿透组织并打开传感器104的接入路径。在其他说明性实施例中，传感器104可以位于针的内腔或凹槽内，针类似地为传感器104打开接入路径。在任一情况下，在促进传感器插入后，可以随后抽出针。
以被配置用于检测对应的单一分析物的单一活性区域为特征的传感器配置可以采用双电极或三电极检测图案，如本文参考图2A-图2C进一步描述的。下文参考图3A-图4分别描述传感器配置，这些传感器配置以在分离的工作电极上或者在同一工作电极上用于检测分离的分析物的两个不同的活性区域为特征。具有多个工作电极的传感器配置对于将两个不同的活性区域结合在同一传感器尾部可能特别有利，因为通过对每一个工作电极的单独询问，可以更容易地确定来自每一个活性区域的信号贡献。每一个活性区域可以涂有相同或不同成分的质量传输限制膜。
当分析物传感器中存在单个工作电极时，三电极传感器配置可以包括工作电极、对向电极和参考电极。相关的双电极传感器配置可以包括工作电极和第二电极，其中，第二电极可以用作对向电极和参考电极(即对向/参考电极)。各种电极可以至少部分地彼此堆叠(分层)和/或在传感器尾部上彼此横向隔开。在本文公开的任何传感器配置中，各种电极可以通过介电材料或类似绝缘体彼此电隔离。
以多个工作电极为特征的分析物传感器可以类似地包括至少一个附加电极。当存在一个附加电极时，该一个附加电极可以用作多个工作电极中的每一个的对向/参考电极。当存在两个附加电极时，其中一个附加电极可以用作多个工作电极中的每一个的对向电极，而另一个附加电极可以用作多个工作电极中的每一个的参考电极。
下文描述的任何工作电极配置都可以受益于下文针对减小传感器尾部上的工作电极的边缘粗糙体可用性的进一步公开。
图2A示出了说明性双电极分析物传感器配置的示图，其适用于本文的公开内容。如图所示，分析物传感器200包括设置在工作电极214和对向/参考电极216之间的基板212。或者，工作电极214和对向/参考电极216可以位于基板212的同一侧，其间插入介电材料(配置未示出)。活性区域218作为至少一层设置在工作电极214的至少一部分上。活性区域218可以包括多个点或单个点，其被配置用于分析物的检测，如本文进一步讨论的。
仍然参考图2A，根据一些实施例，膜220至少覆盖活性区域218，并且可以可选地覆盖工作电极214和/或对向/参考电极216的一些或全部或者覆盖整个分析物传感器200。分析物传感器200的一面或两面可以涂覆有膜220。膜220可以包括一种或多种具有限制分析物流量至活性区域218的能力的聚合物膜材料(即，膜220是对感兴趣的分析物具有一定渗透性的质量传输限制膜)。膜220的成分和厚度可以变化，以促进期望的分析物流量至活性区域218，从而提供期望的信号强度和稳定性。分析物传感器200可用于通过库仑、电流、伏安或电位电化学检测技术中的任何一种来分析分析物。
图2B和图2C示出了说明性三电极分析物传感器配置的示图，其也适用于本文的公开内容。除了在分析物传感器201和202(图2B和图2C)中包括附加电极217之外，三电极分析物传感器配置可以类似于图2A中所示的分析物传感器200的配置。通过附加电极217，对向/参考电极216可以用作对向电极或参考电极，并且附加电极217履行了没有另外说明的另一电极功能。工作电极214继续履行其原始功能。附加电极217可以设置在工作电极214或电极216上，其间有介电材料的分离层。例如，如图2B所示，介电层219a、219b和219c将电极214、216和217彼此分开，并提供电隔离。或者，电极214、216和217中的至少一个可以位于基板212的相对面上，如图2C所示。因此，在一些实施例中，电极214(工作电极)和电极216(对向电极)可以位于基板212的相对面上，电极217(参考电极)位于电极214或216之一上，并通过介电材料与其隔开。参考材料层230(例如，Ag/AgCl)可以存在于电极217上，参考材料层230的位置不限于图2B和图2C所示的位置。如同图2A所示的传感器200，分析物传感器201和202中的活性区域218可以包括多个点或单个点。附加地，分析物传感器201和202同样可以用于通过库仑、电流、伏安或电位电化学检测技术中的任何一种来分析分析物。
像分析物传感器200一样，膜220也可以覆盖分析物传感器201和202中的活性区域218以及其他传感器部件，从而用作质量传输限制膜。在一些实施例中，附加电极217可以涂覆有膜220。膜220也可以通过浸涂或原位光聚合来产生，并且在不同的位置成分不同或者成分相同。尽管图2B和图2C已经将所有电极214、216和217描绘为涂覆有膜220，但是应当认识到，在一些实施例中，可以仅涂覆工作电极214或活性区域218。此外，膜220在每一个电极214、216和217处的厚度可以相同或不同。如同在双电极分析物传感器配置(图2A)中一样，在图2B和图2C的传感器配置中，分析物传感器201和202的一个或两个面可以涂覆有膜220，或者可以涂覆分析物传感器201和202的整体。因此，图2B和图2C中所示的三电极传感器配置应当理解为不限制本文公开的实施例，替代的电极和/或层配置仍在本公开的范围内。
图3A示出了具有单个工作电极的传感器203的示例性配置，该单个工作电极上设置有两个不同的活性区域。图3A类似于图2A，除了在工作电极214上存在两个活性区域：第一活性区域218a和第二活性区域218b，其响应于不同的分析物，并且在工作电极214的表面上彼此横向隔开。活性区域218a和218b可以包括被配置用于检测每种分析物的多个点或单个点。在活性区域218a和218b处，膜220的成分可以变化或者成分相同。第一活性区域218a和第二活性区域218b可以被配置为在彼此不同的工作电极电势下检测其相应的分析物，如下面进一步讨论的。
图3B和图3C分别示出了传感器204和205的示例性三电极传感器配置的截面图，每一个传感器配置的特征在于单个工作电极上设置有第一活性区域218a和第二活性区域218b。图3B和图3C在其他方面类似于图2B和图2C，通过参考它们可以更好地理解。与图3A一样，膜220的成分在活性区域218a和218b处可以变化或成分相同。
图4示出了具有两个工作电极、一个参考电极和一个对向电极的示例性分析物传感器配置的截面图，其适用于本文的公开内容。如图所示，分析物传感器400包括设置在基板402的相对面上的工作电极404和406。第一活性区域410a设置在工作电极404的表面上，第二活性区域410b设置在工作电极406的表面上。对向电极420通过介电层422与工作电极404电隔离，参考电极421通过介电层423与工作电极406电隔离。外部介电层430和432分别位于参考电极421和对向电极420上。根据各种实施例，膜440可以至少覆盖活性区域410a和410b，分析物传感器400的其他部件或整个分析物传感器400也可选地涂覆有膜440。同样，如果需要的话，膜440可以在活性区域410a和410b处改变成分，以便提供合适的渗透率值，用于在每一个位置有差别地调节分析物流量。
具有多个工作电极并且不同于图4所示的配置的替代传感器配置可以以对向/参考电极为特征，而不是分离的对向电极和参考电极420、421，和/或以不同于明确描述的那些的层和/或膜布置为特征。例如，对向电极420和参考电极421的位置可以与图4所示的相反。此外，工作电极404和406不必以图4所示的方式位于基板302的相对面上。
碳工作电极可以适当地包括本文公开的任何分析物传感器中的工作电极。虽然碳工作电极在电化学检测中非常常用，但是在电化学检测中使用碳工作电极并非没有困难。具体而言，仅当活性区域与分析物相互作用并将电子转移到与活性区域相邻的碳工作电极部分时，才会产生与感兴趣的分析物相关的电流。含有感兴趣的分析物的体液也与未涂覆有活性区域的碳工作电极的碳表面相互作用，并且对分析物信号没有贡献，因为在这些位置不存在酶或酶系统来促进电子从分析物转移到工作电极。然而，干扰物可能在缺少活性区域的工作电极部分发生氧化，并对整个信号贡献背景。因此，在电极表面上具有体外(或“暴露”)碳区域的碳工作电极对分析物信号没有有意义的贡献，并且在某些情况下可能导致有贡献的背景信号。不直接检测感兴趣的分析物的具有过大表面积的其他电极可能经历类似的背景信号，并且可以通过修改本文的公开内容来增强。
尽管各种干扰物可以与本文所述的分析物传感器的工作电极相互作用，但是抗坏血酸是通常存在于生物流体中的干扰物的一个示例，这些生物流体可以在碳工作电极上产生背景信号。例如，抗坏血酸在工作电极上氧化，以产生脱氢抗坏血酸。本文将参考作为抗坏血酸的干扰物来描述本公开的各种实施例。然而，应当理解，本文描述的实施例和分析物传感器配置同样适用于其他干扰物(具有感兴趣的分析物的体液中的电活性物质)。
如上所述，本文描述的活性区域可以是单个感测层或者具有多个感测点的感测层。现在参考图5，示出了常规碳工作电极500的俯视图，常规碳工作电极500上设置有包括多个感测点518的活性区域504。当分析物与活性区域504相互作用时，只有包括感测点518的碳工作电极500的部分贡献与感兴趣的分析物相关的信号。尽管碳工作电极500在活性区域504内显示了六个感测点518，但是应当理解，在不脱离本公开的范围的情况下，碳工作电极500上可以包括少于或多于六个感测点518。体外碳区域510没有被感测点518直接覆盖，并且没有贡献与分析物相关的信号，但是可能产生与一种或多种干扰物相关的背景信号。因此，碳工作电极500处的干扰物的氧化与可用于与干扰物相互作用的体外碳区域510的面积成比例。事实上，抗坏血酸在碳工作电极500上的氧化与可用的体外碳区域510的面积大致成线性比例。
如图所示，活性区域504是不连续的，并且具有多个感测点518的形式。如本文所定义的，术语“不连续的”及其语法变体是指任何单个点(传感元件)不共享相邻点的边缘或边界(例如，不接触)。
本公开中描述的包括碳工作电极500的传感器尾部可以连同传感器尾部的额外分层元件(例如，介电材料、其他电极等)一起制备在模板基板材料上(参见图2A-图2B、图3A-图3C、图4)。在传感器制造过程中，包括碳工作电极500的传感器尾部随后通过一种或多种方式分割。分割可以通过一种或多种切割或分离方案来实现，包括但不限于激光分割、切割、剪切、冲压等。可以在碳工作电极500上朝向传感器尾部的远端(即，传感器尾部将最深插入组中的部分)涂布活性区域之前或之后进行传感器尾部的分割。如本文所用，传感器尾部的远端“尖端”是指传感器尾部的最远端边缘或者最深插入组织的部分。
传感器尾部的一个或多个部分被激光分割，通常需要多次激光通过，以将传感器尾部切割成期望的形状。传感器尾部的尖端包括工作电极和活性区域的至少一部分。典型地，激光分割的传感器尾部具有在大约100μm到大约500μm范围内的宽度和大约3mm到大约10mm的长度，包括其间的任何值和子集。通常，传感器尾部的远端部分占大约0.5mm至大约5mm的远端长度，包括其间的任何值和子集。在激光分割之后，质量传输限制膜至少沉积在包括活性区域的传感器尖端上。
在本公开的一个或多个方面中，在设置质量传输限制膜之前，由于激光分割工艺，碳粗糙体可能沿着碳电极的边缘存在。这些碳粗糙体可以提供一个表面，干扰物可以在该表面上反应，并向分析物传感器贡献背景信号。
碳工作电极的激光分割可能导致形成碳粗糙体，其宽度大约为50μm或更小，例如，大约5μm至大约50μm，或大约10μm至大约30μm的范围内，包括其间的任何值和子集。此外，这些碳粗糙体可具有大约20μm或更小的高度，例如，在大约1μm至大约20μm，或大约2μm至大约10μm的范围内，如下文更详细描述的，包括其间的任何值和子集。因此，这些碳粗糙体可以提供干扰物可以与之相互作用的相当大的面积。此外，粗糙体会导致质量传输限制膜的覆盖范围(厚度)不一致。如下文所述，可以通过一种或多种激光刨削方法来减少或去除这些碳粗糙体。
首先参考图6A，在根据本公开进行任何激光刨削以减少或去除碳粗糙体之前，示出了用作传感器尾部的至少一部分的激光分割的碳工作电极的示例的特写，其中，碳工作电极没有沉积在其上的质量传输限制膜。通过其他方式切割成所需形状的电极可能具有相似外观和尺寸的粗糙体。沿着干扰物可能与之反应的工作电极的边缘，碳粗糙体是明显的。图6B示出了沿着图6A中指示的线的深度轮廓，该深度轮廓是沿着所识别的430.71μm轮廓宽度评估的。使用公司(康涅狄格州米德尔菲尔德)的ZEGAGETM3D光学轮廓仪获得3D光学轮廓。如图6B所示，沿着示例分割的传感器尾部的分割(烧蚀)边缘的碳粗糙体宽达大约30μm，高达大约10μm。
质量传输限制膜可以减少或防止干扰物进入体外碳区域(例如，图5的体外碳区域510)。当设置在激光分割的碳工作电极(和其上的活性区域)上时，膜的厚度在工作电极的宽度上变化，特别是在存在显著粗糙体的地方。典型地，膜在电极边缘最薄，电极边缘也是碳粗糙体所在的位置。因此，即使存在膜，碳粗糙体也可能没有被膜充分涂覆，不足以减少或防止干扰物与其相互作用。
参考图7A，在根据本公开的一个或多个方面进行任何激光刨削以减少或去除碳粗糙体之前，示出了其上沉积有质量传输限制膜的示例激光分割的碳工作电极的特写。图7B示出了沿着图7A中所示的线的深度轮廓，该深度轮廓是沿着所识别的345.53μm轮廓宽度评估的。使用公司(康涅狄格州米德尔菲尔德)的ZEGAGETM3D光学轮廓仪获得3D光学轮廓。如图7B所示，膜沿着碳工作电极的分割脊相当薄。
在各个方面，本公开提供了方法和分析物传感器，其中，用于形成传感器尾部的碳工作电极通过一个或多个单程或多程激光刨削切口(cuts，切割)来刨削，单独或与本文所述的额外增强相结合。在一些实施例中，使用单程激光刨削方法，其中，激光深度被设置为小于工作电极的厚度。例如，激光刨削可以去除碳层的顶部，例如，碳层顶部的50％。碳层通常在10μm的范围内(没有粗糙体)；在一些实施例中，大约5μm(或大约50％)可从其中去除(例如，参见图9C)。根据本公开的激光刨削可以去除或减少粗糙体的突出。
在一些实施例中，可以进行大于1次(例如，小于大约10次)的单程激光刨削切口，每次切口逐渐靠近工作电极的中线长度，以减少或消除碳粗糙体。以这种方式，可以在任何单个碳粗糙体的最外面位置进行初始激光刨削切口，并且可以朝向工作电极的中线长度进行后续激光刨削七个，以产生磨边，该磨边可以是大约90°的阶梯边或斜边(即，不垂直于电极表面的边)，如果例如朝向电极中线的最近激光刨削切口不会产生真正的90°角(见图8，激光刨削切口(边缘)810显示为斜边而不是剪切的90°角边缘)。例如，在一个实施例中，可以进行大约2至大约10个单程激光刨削切口，每一个切口具有大约1μm至大约100μm的分隔距离，包括其间的任何值和子集。激光刨削通程的具体数量及其间距的选择可以基于许多因素，包括但不限于碳粗糙体的形状和大小、工作电极的长度和宽度、其上设置的任何膜的覆盖轮廓等及其任何组合。
激光刨削可优选用于从包含碳工作电极的单个传感器尾部去除总碳粗糙体面积的至少大约5％至大约95％，包括其间的任何值和子集。在一些实施例中，去除了高达100％的碳粗糙体，或者去除了大约5％至大约50％，包括其间的任何值和子集。在优选实施例中，去除至少大约50％的碳粗糙体。碳粗糙体去除的具体量可基于多种因素，包括但不限于碳粗糙体的密度、形状和尺寸、与正在分析的体液中可用的干扰物浓度相比的感兴趣的分析物浓度等及其任何组合。
图8示出了根据本公开的一个或多个实施例的传感器尾部800的边缘的照片，示出了从传感器尾部的边缘凹进的激光切割切口(脊)805和激光刨削切口(边缘)810，以去除碳工作电极(碳或电极层)的边缘的一部分。也就是说，激光刨削切口810旨在减少沿着碳电极的上部或顶部(例如，活性区域所在的位置)的碳粗糙体，而工作电极的较薄部分沿着外周保留(并且在电极的相对部分，其不包括活性区域)。
在本公开的一个或多个方面，单独地或与任何其他增强相结合以减少或消除与干扰物相关联的分析物传感器信号，提供了一种包括干扰物-反应物物质的分析物传感器。如本文所用，术语“干扰物-反应物物质”及其语法变体是指任何化合物，无论是生物的还是非生物的，其能够与干扰物反应并使其失去活性，使得其不能贡献于工作电极处的测量信号。也就是说，可以包括干扰物-反应物物质，作为分析物传感器的一部分，以便在干扰物能够在分析物传感器的工作电极上反应之前对其进行“预反应”。因此，干扰物-反应物物质可以消除或减少存在于工作电极处或可接近工作电极的干扰物的局部浓度，从而消除或减少归因于这种干扰物的信号，因为干扰物从不到达工作电极的过量区域。
结合干扰物-反应物物质的方法和分析物传感器的各个方面参考用于抗坏血酸消除或去除的干扰物-反应物物质进行了描述，应当继续理解，本文描述的增强适用于其他潜在的干扰物，而没有限制。这种干扰物可以包括例如抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽、尿酸、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、异烟肼、水杨酸盐等及其任何组合。在非限制性示例中，本公开的干扰物-反应物物质可以是抗坏血酸氧化酶(与抗坏血酸反应)、谷胱甘肽过氧化物酶(与谷胱甘肽反应)、黄嘌呤氧化酶(与尿酸反应)、尿酸氧化酶(与尿酸反应)、细胞色素P450(与扑热息痛反应)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(与异烟肼反应)、水杨酸氧化酶(与水杨酸盐反应)、能够氧化、还原或以其他方式反应并分解感兴趣的干扰物的其他酶等及其任何组合。在替代或组合实施例中，干扰物-反应物物质可以是一种非酶物质。例如，各种金属氧化物(例如，氧化锰(MnO2)或氧化铁(Fe2CO3))可氧化或以其他方式反应并分解抗坏血酸，并用作本公开的一种或多种干扰物-反应物物质。
参考图9A，示出了常规传感器的描述，其展示了抗坏血酸与过量工作电极以及潜在的感测化学物质的潜在干扰物反应，从而产生归因于抗坏血酸的信号。图9A的传感器没有并入干扰物-反应物物质。如图所示，抗坏血酸干扰物从间质液扩散向传感器工作电极，在此其至少可在过量的工作电极908上和/或另外在感测化学物质上被氧化。
根据本公开的各个方面，图9B示出了包含干扰物-反应物物质的图9A的传感器的描述，干扰物-反应物物质具体而言是抗坏血酸氧化酶(AOx)的干扰物-反应物物质。如图所示，抗坏血酸氧化酶在接触工作电极或感测化学物质之前与抗坏血酸反应，从而防止所述反应的抗坏血酸对分析物信号有贡献。要注意的是，图9B中描绘的传感器可以具有本文描述的传感器的任何配置和/或组件，而没有限制。
用于包含在本公开的分析物传感器中的一种或多种干扰物-反应物物质的具体位置不被认为是特别限制的。例如，提供干扰物-反应物物质，作为分析物感测活性区域的一部分；涂覆分析物感测活性区域的膜；提供作为工作电极、分析物感测活性区域和/或膜涂层中的任何一个之上的其自身的层；诸如此类；及其任何组合。当作为活性层、膜或其自身层的一部分提供时，可以在聚合物基质内自由浮动或以其他方式固定(例如，共价或非共价结合)。包含在分析物传感器中的干扰物-反应物物质的具体浓度(在任何一个或多个位置)可以取决于许多因素，包括但不限于，感兴趣的具体分析物、感兴趣的具体干扰物、分析物传感器的体内位置等及其任何组合。在一些情况下，当干扰物-反应物物质是酶时，干扰物-反应物物质的总量可以在每个传感器大约0.01单位至大约100单位的活性的范围内，包括其间的任何值和子集。例如，具有抗坏血酸氧化酶的干扰物-反应物物质的传感器可以具有每个传感器大约0.5单位的活性。在其他情况下，当干扰物-反应物物质是非酶化合物(例如，金属氧化物)时，干扰物-反应物物质的总量可以在每个传感器大约0.1μg至大约100μg的范围内，包括其间的任何值和子集。例如，具有MnO2的干扰物-反应物物质的传感器可以以每个传感器大约1μg的量存在。
如上所述，通常，本文所述的干扰物-反应物物质，无论是作为层本身存在，存在于膜内，还是存在于活性区域内，都将存在于聚合物基质内，无论是流动的还是固定的。该聚合物基质可以由与被选择用于分析物传感器的干扰物-反应物物质相容的任何聚合物、交联剂和/或添加剂组成，该干扰物-反应物物质不会干扰感测化学物质。每种聚合物、交联剂和/或添加剂可以选自本文所述的任何一种，没有限制。例如，这种聚合物的非限制性示例包括聚(4-乙烯基吡啶)和聚(N-乙烯基咪唑)(PVI)或其共聚物、磺化四氟乙烯基含氟聚合物共聚物(例如，NAFIONTM，科幕公司，威尔明顿，DE)、聚乙烯醇及其任何组合；交联剂的非限制性示例包括三缩水甘油醚(gly3)和/或PEDGE和/或聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)；添加剂的非限制性示例包括稳定剂，例如，白蛋白，和/或本文所述的任何其它稳定剂。
在本公开的一个或多个方面，单独地或与任何其他增强相结合以减少或消除与干扰物相关联的分析物传感器信号，提供了一种包括涤除电极的分析物传感器(例如，具有或不具有干扰物-反应物物质和/或粗糙体刨削的集成)。如本文所述，术语“涤除电极”及其语法变体是指能够与干扰物反应以使干扰物失去活性从而使得其不能贡献工作电极处的测量信号的电极。也就是说，可以包括涤除电极作为分析物传感器的一部分，以便在干扰物能够在分析物传感器的工作电极上反应之前与干扰物进行“预反应”。因此，类似于干扰物-反应物物质的存在，涤除电极可以消除或减少工作电极上存在的或可接近的干扰物的局部浓度，从而消除或减少归因于这种干扰物的信号，因为干扰物从不到达工作电极的过量区域。
在一个或多个方面，涤除电极可以定位成面对关系，并且在空间上偏离工作电极。也就是说，工作电极的活性区域和涤除电极的活性区域可以或可以不设置在基板上，彼此面对，并隔开间隙。优选地，间隙是两个电极之间的薄层，允许体液在其间通过，包括感兴趣的分析物和其中的任何干扰物。涤除电极相对于工作电极的配置期望地使得体液与涤除电极接触足够长的时间，以在体液到达工作电极之前与任何干扰物起反应。涤除电极不包括任何感测化学物质，因此，感兴趣的分析物不与其反应。以这种方式，体液已经除去或基本上除去了干扰物，并且在工作电极获得的信号完全或主要归因于感兴趣的分析物。
可以使用各种电极配置来确保体液在工作电极之前接触涤除电极。在图10中示出一个这样的非限制性配置。如图所示，涤除电极和工作电极成面对关系，并且工作电极是凹进的，或者与涤除电极相比具有较小的宽度。尽管图10中所示的工作电极和涤除电极的特定配置具有矩形形状，但是其他配置也同样适用于本文所述的实施例，例如，正方形、圆形、螺旋形等。通常，工作电极和涤除电极的长度可以大于其宽度。
在一个或多个方面，涤除电极与工作电极的宽度可以在大约2：1至大约50：1的范围内，包括其间的任何值和子集。例如，在一些情况下，涤除电极可以具有在大约300μm到大约5000μm范围内的宽度，并且工作电极可以具有在大约100μm到大约1000μm范围内的宽度，包括其间的任何值和子集。这些尺寸包括薄层可以延伸到传感器尾部的长度的方向，具有线性或非线性形状，以便增加涤除电极的尺寸和工作电极的尺寸之间的比，而不使传感器尾部对于实际的体内使用(插入)来说太宽。
薄层形成在涤除电极和工作电极之间。该薄层可以在大约10μm到大约100μm的范围内，包括其间的任何值和子集。在一些情况下，薄层可以是大约50μm。薄层通常通过密封沿着涤除电极的两个相对边缘的流体通道(例如，薄层“单元”)来形成，使得体液能够以受控的方式进入未密封的薄层空间之间的空间，以确保在工作电极之前到达涤除电极。通常，涤除电极表面积与薄层体积之间的较大比率可能是优选的，以最大化溶质(例如，干扰物)与涤除电极相互作用的机会。例如，参考图10，涤除电极和工作电极之间的薄层可以通过沿着电极的宽度边缘施加粘合剂、隔离物或其他非限制性分离手段来形成。这样，沿着长度引导体液通过边缘。因此，当包括干扰物和感兴趣的分析物的体液通过薄层扩散时，在到达工作电极之前，与涤除电极有充分的相互作用。这样，包括这种涤除电极的分析物传感器不需要(尽管可能)依赖于膜来限制干扰物与工作电极的相互作用，这可以提供制造和成本优势。
在各种实施例中，薄层可以用表面活性剂、水凝胶、膜或其它有助于将体液导入薄层的材料改性，以有助于生物相容性，提供杀微生物或微静态性质等及其任何组合。
在一个或多个方面，可以独立控制涤除电极，例如，通过调整涤除电极电势，以便微调其与特定干扰物的反应效率。通常，涤除电极与干扰物反应的效率会随着电势的升高而提高。涤除电极电势可以在大约-1000mV到大约+1000mV的范围，包括其间的任何值和子集。通常，涤除电极电势可以是水的电势窗口内的任何工作电势；也就是说，体液的相关溶剂水本身不被氧化或还原的电势。在一些实施例中，涤除电极电势可以相对于包括的参考电极(例如，Ag/AgCl参考电极)，该参考电极可以由涤除电极和工作电极共享。此外，在通常负电势下运行涤除电极可以实现氧化剂(例如，氧气)的额外涤除，根据感兴趣的分析物这可能是有益的。也就是说，涤除电极可用于清除氧气，以降低其对分析物信号的贡献。
涤除电极的成分不被认为是特别限定的，并且可以由已知的电极材料制成，并且可以与工作电极的成分相同或不同。合适材料的示例包括但不限于碳、金、铂、PEDOT等。在一些情况下，除了其他优点之外，可以用特定于与感兴趣的干扰物反应的材料来修改或补充涤除电极的成分，或者增加涤除电极的表面积。还应当理解，干扰物-反应物物质可以以任何方式涂覆在涤除电极上，如上所述，以便进一步增强到达工作电极的干扰物的消除或减少。
在一些实施例中，不是具有包含涤除电极的薄层配置，而是可以选择涤除电极成分，使得其对于感兴趣的分析物是可渗透的。以这种方式，涤除电极可以层叠在工作电极上方，其间具有分析物可渗透膜或介电层，以避免传感器短路，并且没有薄层。也就是说，本身对于感兴趣的分析物是可渗透的绝缘材料设置在可渗透的涤除电极和包含分析物检测材料的工作电极之间。以这种方式，并且基于与上述薄层涤除电极配置相同的基本原理，包括感兴趣的分析物和干扰物的体液将与可渗透的涤除电极接触，在体液(包括感兴趣的分析物并且没有或有很少干扰物)与工作电极接触之前，干扰物在可渗透的涤除电极处发生反应并被消除或以其他方式降低浓度。因此，涤除电极可以消除或减少工作电极处存在的或可接近的干扰物的局部浓度，从而消除或减少归因于这种干扰物的信号，因为干扰物不会到达工作电极的过量区域。
图11中示出了包括可渗透的涤除电极的分析物传感器的一种这样的非限制性配置。如图所示，工作电极包括设置在其上的感测化学物质，以形成活性区域(作为单个区域或包括多个不连续的点)。在活性区域上是分析物可渗透的绝缘材料，例如，本文所述的任何聚合物，只要感兴趣的分析物可以通过其扩散即可。例如，分析物可渗透的绝缘层可以是扩散限制膜。分析物可渗透的涤除电极设置在扩散限制膜上。虽然分析物可渗透的涤除电极需要与基础工作电极具有相同的尺寸，但是在优选实施例中，分析物可渗透的涤除电极具有在绝缘层或工作电极之前接触体液的形状和尺寸。可以包括外膜，以提供额外的扩散限制性质、生物相容性性质、杀微生物或微静态性质、对可渗透的涤除电极的保护等及其任何组合。如图11所示，干扰物可以通过外膜扩散到可渗透的涤除电极，其中，干扰物发生反应并失去活性，使得干扰物不能贡献工作电极处的测量信号。不同的是，感兴趣的分析物不与涤除电极(其没有分析物感测化学物质)反应，并且分析物通过外膜、涤除电极和绝缘材料扩散到工作电极上的感测层。如下面讨论的图25所示，另一个非限制性配置可以采用具有分析物可渗透的涤除电极的“阱”结构。
图12示出了包括可渗透的涤除电极的分析物传感器的另一非限制性配置。在这种配置中，可渗透的涤除电极与不可渗透的涤除电极迹线结合，以提供电接触，使得电势可以施加到可渗透的涤除电极。不可渗透的涤除电极可以印制在介电材料并感测分配在工作电极的暴露部分上的化学物质。可以产生和分割传感器A的部分。此后，可以浸涂，以涂布内部聚合物膜并固化，然后浸涂，以涂布可渗透涤除膜并固化，然后最终浸涂，以涂布外部聚合物膜。这种配置可以提供制造和成本优势。
图27A示出了图5的分析物传感器的另一个非限制性配置的俯视图。在该示例实施例中，电极层2700包括细长体，细长体包括近端2701和远端2702。电极层2700可以具有设置在其上的第一活性工作电极区域2704，其包括其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点2718。当分析物与活性区域2704相互作用时，只有包括感测点2718的电极层2700的部分贡献与感兴趣的分析物相关联的信号。尽管电极层2700示出活性区域2704内的六个感测点2718，但是应当理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以在电极层2700上包括少于或多于六个的感测点2718。实际上，感测点2718可以具有本文所述的任何配置，不受限制。
电极层2700还包括第二电极部分2710和至少一个间隙2719，该间隙将活性区域2704与第二电极部分2710分隔开。在所示的实施例中，U形间隙2719从细长体在第一活性工作电极区域的第一侧上的近端2701延伸到电极层的细长体的远端2702附近，并且返回到细长体在第一活性工作电极区域2704的第二侧上的近端。间隙2719和第二电极部分2710不包括任何感测化学物质，因此，感兴趣的分析物不与其反应。此外，由于间隙2719将活性区域2704与第二电极部分2710电分离，因此与第二电池部分2710接触的任何干扰物，例如体液中的抗坏血酸，都不会对传感器生成干扰物信号。因此，受到潜在干扰物影响的有效电极区域减少，因此对传感器信号的总体干扰减少。在一些实施例中，第二电极部分2710不连接到传感器电流导电迹线。可替代地，第二电极部分2710可以连接到导电迹线，如下文中进一步描述的。
根据所公开的主题，图27A的电极层2700的U形间隙2719，或本文所公开的任何间隙，都可以具有线性配置或非线性配置。为了说明而非限制，图27B示出了类似于图27A的电极层的俯视图，其中间隙2720具有非线性配置。如图所示，间隙包括波浪形图案，并且在一些实施例中，波浪形图案可以被设计为紧密地围绕感测点，这可以进一步减少活性区域2704的量，以减少传感器干扰的量。其他非线性配置的非限制性示例包括螺旋形图案、弯曲图案、起伏形图案、卷曲图案等。如本文所使用的，术语“U形”包含可以是圆形、非圆形或具有任何合适形状(例如矩形等)的端部。
作为图27A和图27B的U形实施例的一个合适的替代方案，图27C描绘了示出了电极层2700的俯视图的示例实施例，该电极层2700包括其上的至少两个横向间隔开的间隙2721a和2721b。间隙在第一活性工作电极区域的相对侧上，从电极层的细长体的近端延伸到电极层的细长体的远端。图27C的间隙提供与上文针对图3和图27A所描述的相同的功能，包括将电极区域的活性区域与第二电极部分电分离，从而减小受到电势干扰的工作电极区域的有效尺寸，以减小信号干扰。
如本文所使用的，术语“间隙”及其语法变体是指通过去除电极层以使部分电绝缘而形成的电极层中的通道或阱。此外，可以通过各种非限制性技术，例如光刻或丝网印刷，在制造电极层期间或之后在电极层中形成至少一个间隙。电极层中的至少一个间隙具有大约1μm至大约100μm的宽度。
所公开的主题的另一个非限制性配置包括涤除电极，其可以连接到涤除电极传感器电流导电迹线，如图28所示。特别地，为了说明而非限制目的，图28是示出了电极层2800的俯视图的实施例，电极层具有设置在其上的第一活性工作电极区域2804，并且第一活性工作极区域可以连接到第一传感器电流导电迹线2805。尽管在其它方面类似于图27A的实施例，但是在该配置中，经由间隙与工作电极区域分离的第二电极部分2810可以被配置为涤除电极，并且可以被连接到第二传感器电流导电迹线2806，使得电势可以被施加到涤除电极。因此，涤除电极2810可以被配置为在干扰物能够在分析物传感器的活性工作电极区域上反应之前，氧化一种或多种干扰物或与一种或多种干扰物预反应，例如但不限于抗坏血酸。因此，涤除电极可以消除或降低存在于活性工作电极处或可接近活性工作电极的干扰物的局部浓度，从而消除或减少归因于这种干扰物的信号，因为干扰物从未到达工作电极的活性区域。
在一个或多个方面，涤除电极2810可以被独立控制，例如通过调整涤除电极电势，以便微调其与特定干扰物的反应效率。通常，涤除电极2810与干扰物反应的效率会随着电势的升高而提高。涤除电极电势可以在大约-1000mV到大约+1000mV的范围内，包括其间的任何值和子集。通常，涤除电极电势可以是水的电势窗口内的任何工作电势；也就是说，体液的相关溶剂水本身不被氧化或还原的电势。在一些实施例中，涤除电极电势可以相对于包括的参考电极(例如，Ag/AgCl参考电极)，该参考电极可以由涤除电极和工作电极共享。此外，在通常负电势下运行涤除电极可以实现氧化剂(例如，氧气)的额外涤除，根据感兴趣的分析物这可能是有益的。也就是说，涤除电极可用于清除氧气，以降低其对分析物信号的贡献。
在本公开的再一个非限制配置中展示了如何在碳工作电极500中减少体外碳区域510，如图5所示，同时仍然保留用于产生与感兴趣的分析物相关的信号以及最小化或消除干扰物信号的功能。具体而言，可以减小常规碳工作电极500的不连续感测点518的间距和直径以及不连续感测点518相对于彼此的配置，以减小体外碳区域510的面积。如本文所用，术语“网格”及其语法变体是指沿着工作电极的长度(沿着从传感器外壳103延伸并进入体液的传感器尾部104(图1)的轴的长度)到工作电极的宽度的活性区域的2D排列。
为了说明各种网格配置，本公开的活性区域可以具有1×n网格的形式，其中，n是大于1的整数，例如，在2至大约20或2至大约10的范围内，包括其间的任何值和子集。在一些实施例中，例如，如图5所示，活性区域可以包括1×6网格形式的不连续感测点。在本文描述的实施例中，可以采用活性区域的其他网格配置，例如，图29A到图29B中所示的那些，参考图5可以最好地理解，其中，相同的元件保留相同的标记。例如，在一些实施例中，活性区域可以包括2×n网格形式的不连续感测点，其中，n是2至大约10或2至大约5的整数，包括其间的任何值和子集。图29A描绘了碳工作电极600，其具有2×3网格的感测点518和体外碳区域510。在其他实施例中，活性区域可以包括3×n网格形式的不连续感测点，其中，n是2至大约6或2至大约3的整数，包括其间的任何值和子集。图29B描绘了碳工作电极610，其具有3×2网格的感测点518和体外碳区域510。值得注意的是，图5、图29A和图29B中的每一个虽然示出了用于本文描述的实施例的各种不同的网格配置，但是每一个都保留了相同面积的体外碳区域510，因为碳电极500、600和610的面积在图中还没有分别减小。可以理解，图29A和图29B中的网格配置比图5中的网格配置设置在更短的纵向距离上，从而提供了减小具有暴露的工作电极的传感器面积的可能性。
本公开的实施例利用网格配置、间距、活性区域和/或感测点尺寸减小以及传感器尾部上的活性区域位置来最小化体外碳区域，从而最小化与干扰物相关联的信号，如图30A至图30E所示，示出了具有各种活性区域配置的碳电极的俯视图。图30A表示类似于图5所示的对照(或常规)1×6活性区域配置。图30A的体外碳区域表示为阴影工作电极表面，没有活性区域。图30B至图30F中的每一个都是参考图30A做出的，并且展示了本公开的实施例。
图30B至图30F中的每一个都利用减小感测点间距来减小体外碳区域，并且在一些实施例中，合并在一起，使得每一个感测点不再不连续。此外，图30B还示出了相邻感测点之间间距的减小，从而允许在没有感测点的情况下减少体外碳区域，表示为阴影工作电极表面(双线下方)。图30C示出了图30B的间距减小，结合活性区域向传感器尾部尖端的移动，从而允许在没有感测点的情况下体外碳区域的进一步减小，表示为阴影工作电极表面(双线下方)。图30D表示与图30C相比间距进一步减小，从而允许在没有感测点的情况下体外碳区域进一步减小，表示为阴影工作电极表面(双线下方)。图30E表示图30D的间距减小和图30C的传感器尾部移动，结合2×3的活性区域网格配置，从而允许在没有活性区域的情况下体外碳区域进一步减小，表示为阴影工作电极表面(双线下方)。图30F表示图30D的间距减小和图30C的传感器尾部移动，结合3×3的活性区域网格配置，从而允许在没有活性区域的情况下，体外碳区域的进一步减小，表示为阴影工作电极表面(双线下方)。图30D至图30F示出了随着间距减小的增加，感测点变得更难区分，并且在一些实施例中，可以表示为缺少不连续感测点的单个活性区域。
出于说明性目的，表1基于估计干扰物(例如，抗坏血酸)信号减少的体外碳减少百分比，比较了图30A、图30B和图30D到图30F。基于测试的分析物浓度和已知的干扰物浓度，相对于信号强度测量干扰。
表1
如表1所示，随着体外碳区域的减少，干扰物信号的减少也减少，几乎是线性的。
本公开的实施例允许干扰物信号(例如抗坏血酸)的减少至少在大于大约20％的范围内或更多，例如在大约20％至大约60％或更多，优选地至少大约40％或更多、至少大约45％更多，或至少大约50％，包括其间的任何值和子集。
本公开提供了其上设置有一个或多个活性区域的面积减小的工作电极(例如，碳电极)。在一些实施例中，多个不连续的活性区域设置在工作电极上。通常，本公开的不连续活性区域的宽度(直径)在从大约50μm到大约300μm的范围内，包括其间的任何值和子集。非圆形活性区域(未示出)的面积范围可以等同于具有前述宽度(直径)范围的圆形特征的面积范围。每一个不连续活性区域之间的间距(相邻活性区域之间的距离)可以是大约50μm到大约500μm，包括其间的任何值和子集。通常，最远端的活性区域位于离工作电极的尖端(其可以与传感器尾部的尖端相同)至少大约200μm，以位于体液中的最远端，包括在大约50μm至大约500μm的范围内，包括其间的任何值和子集。
总的来说，包括活性区域(单个活性区域还是多个不连续的活性区域)的工作电极的面积可以在大约0.1mm2到大约2mm2的范围内，包括其间的任何值和子集。总的来说，体外工作电极区域(小于任何活性区域)可以在大约0.01mm2到大约1.8mm2的范围内，包括其间的任何值和子集。
为了实现减少的体外工作电极区域，以减少干扰物信号，同时保持对感兴趣的一种或多种分析物的灵敏度，体外工作电极的区域与活性区域的区域的比例可以在大约1：10至大约10：1的范围内，包括其间的任何值和子集。无论本文所述的分析物传感器的网格配置或间距如何，都保持该比率；也就是说，体外工作电极的面积与活性区域的面积的比例范围总是在该范围内，以实现本文所述的期望益处。
因此，本公开的分析物传感器可以包括：具有感测部分和暴露的电极部分的工作电极，其中，感测部分包括其上设置有分析物响应酶的活性区域，而暴露的电极部分不包括活性区域，并且其中，暴露的电极部分与感测部分的比率在大约1：10至大约10：1的范围内。工作电极可以是碳电极。至少感测部分可以具有涂覆在其上的质量传输限制膜。
此外，本公开的方法可以包括：将分析物传感器暴露于体液，该分析物传感器包括具有感测部分和暴露的电极部分的工作电极，其中，感测部分包括其上设置有分析物响应酶的活性区域，而暴露的电极部分不包括活性区域，并且其中，暴露的电极部分与感测部分的比率在大约1：10至大约10：1的范围内。工作电极可以是碳电极。至少感测部分可以具有涂覆在其上的质量传输限制膜。
因此，本公开的分析物传感器可以包括：具有感测部分和暴露的电极部分的工作电极，其中，感测部分包括其上设置有分析物响应酶的活性区域，而暴露的电极部分不包括活性区域，并且其中，暴露的电极部分与感测部分的比率在大约1：10至大约10：1的范围内。工作电极可以是碳电极。至少感测部分可以具有涂覆在其上的质量传输限制膜。
此外，本公开的方法可以包括：将分析物传感器暴露于体液，该分析物传感器包括具有感测部分和暴露的电极部分的工作电极，其中，感测部分包括其上设置有分析物响应酶的活性区域，而暴露的电极部分不包括活性区域，并且其中，暴露的电极部分与感测部分的比率在大约1：10至大约10：1的范围内。工作电极可以是碳电极。至少感测部分可以具有涂覆在其上的质量传输限制膜。
此外，本公开的非限制性配置展示了如何可在碳工作电极500中减少如图5所示的体外碳区域510，同时仍然保留用于产生与感兴趣的分析物相关的信号以及最小化或消除干扰物信号的功能。具体而言，可以减小碳工作电极500的感测点518的间距和/或直径，以及感测点518相对于彼此的配置，以减小体外碳区域510的面积。
例如，分析物传感器包括具有包括近端和远端的细长体的电极层。电极层包括具有多个感测点的第一活性工作电极区域，感测点上设置有至少一种分析物响应酶。第一活性工作电极区域中的第一和第二相邻感测点采用重叠配置，如图31A至图31F所示。如图所示，每一个实施例通过将至少第一和第二相邻感测点合并在一起以形成重叠配置，来利用减小相邻感测点间距以减少体外碳区域的优势。如本文所定义的，“重叠”是指至少两个相邻感测点的边界至少彼此接触，由此相邻感测点将不再不连续。例如，图31A示出了第一和第二相邻感测点之间的间距的减小，使得第一感测点和第二感测点可以采用重叠配置，从而允许例如通过减小包含感测点所需的电极的长度，来减小电极层的体外碳区域。图31B示出了以3×2网格配置布置的第一和第二相邻感测点之间的间距的减小，使得第一和第二邻近感测点可以采用重叠配置。图31C示出了以2×3网格配置布置的第一和第二相邻感测点之间的间距的减小，使得第一和第二邻近感测点可以采用重叠配置。图31D至图31F进一步示出了以非线性配置布置的第一和第二相邻感测点之间的间距的减小，使得第一和第二邻近感测点可以采用重叠配置。其他利用重叠感测点的合适配置也可设想并在所公开主题的范围内。
在一些实施例中，第一活性工作电极区域中的第三和第四相邻感测点也采用重叠配置。例如，图32A示出了采用线性配置的第三和第四相邻感测点之间的间距的减小的示例实施例，以允许减小电极层的体外碳区域，其中第三感测点和第四感测点可以采用重叠配置。
在一些实施例中，第一活性工作电极区域中的第五和第六相邻感测点也采用重叠配置。例如，图32B示出了采用线性配置的三对相邻点之间的间距的减小的实施例，以允许减小电极层的体外碳区域，其中每对相邻感测点可以采用重叠配置。此外，图32C示出了采用网格配置的三对相邻点之间的间距的减小的示例实施例，由此每对相邻感测点均采用重叠配置。在一些实施例中，第一活性工作电极区域中的多个感测点全部可以采用重叠配置。
图32D示出了至少两个相邻感测点之间的间距的减小的示例实施例，其中感测点采用非线性配置布置，沿着其长度具有交替的单点和双点。
图33示出了至少三个相邻感测点之间的间距的减小的示例实施例，以允许减小电极层的体外碳区域，其中感测点可以采用线性配置，并且至少三个相邻感测点采用重叠配置。需要注意的是，至少三个感测点可以具有本文所述的任何配置，不受限制。
虽然在图32A-图32D和图33中感测点的形状被图示为圆形，但也可以使用任何其他合适的形状，包括大致球形、圆形、正方形、矩形、三角形、圆锥形或椭圆形，或者它们的组合。
图34A中示出了另一个非限制性示例实施例。特别地，分析物传感器3400包括具有包括第一部分3413和第二暴露部分3414的上表面的基板3412。工作电极层3416可以仅设置在基板的上表面的第一部分3413上，使得基板的第二暴露部分不被电极层覆盖。工作电极可以具有其上设置有单个或多个感测点3417的第一活性电极区域，该单个或多个感测点被配置用于检测分析物，如本文进一步讨论的。膜3420可以覆盖电极层3416的至少一部分和基板3414的第二暴露部分。膜可以直接覆盖并接触电极层和基板的第二暴露部分。这样，膜3420附接到基板3414的第二暴露部分。
如图34B所示，在一些实施例中，基板3414的第二暴露部分的表面可以具有粗糙的表面，以便于将膜3420牢固地附接到基板3414的第二暴露部分。如本文所使用的，粗糙表面是指在表面上具有不规则性以提供用于附接膜3420的增加的表面积。在本公开的一个或多个方面中，可以使用物理或化学处理技术使基板的第二暴露部分粗糙化。在非限制性示例中，可通过对基板表面进行蚀刻、用离子轰击基板表面、对基板表面压花或使用激光来使基板表面粗糙化。基板的已粗糙化的第二暴露部分可以具有任何合适的粗糙度值。
在本公开的一个或多个方面中，基板可以包括与工作电极的材料相匹配的材料。在一个非限制性示例中，基板可包括聚合物材料，例如聚酯、聚酰亚胺及其组合。膜可以包括与基板3412的材料相匹配的材料。在本公开的特定实施例中，覆盖一个或多个活性区域的膜可以包括交联的聚乙烯吡啶均聚物或共聚物。在某些实施例中，上述质量传输限制膜是由包含杂环氮基团的交联聚合物组成的膜，例如，聚乙烯基吡啶和聚乙烯基咪唑的聚合物。实施例还包括由聚氨酯或聚醚氨酯或化学相关材料制成的膜，或由硅树脂等制成的膜。此外，膜可通过在缓冲溶液(例如，醇缓冲溶液)中原位交联用两性离子部分、非吡啶共聚物组分和可选的亲水或疏水和/或具有其他所需性质的另一部分改性的聚合物(包括上述那些)来形成。改性聚合物可以由含有杂环氮基团的前体聚合物制成。例如，前体聚合物可以是聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑。可选地，亲水或疏水改性剂可用于“微调”所得膜对感兴趣的分析物的渗透性。可选的亲水改性剂(例如，聚乙二醇、羟基或多羟基改性剂等及其任意组合)可用于增强聚合物或所得膜的生物相容性。在一些实施例中，膜可以包括化合物，该化合物包括但不限于聚(苯乙烯-共-马来酸酐)、十二烷基胺和聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)(2-氨基丙基醚)与聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)双(2-氨基丙基醚)交联；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的共聚物；聚乙烯吡啶；聚乙烯吡啶的衍生物；聚乙烯咪唑；聚乙烯基咪唑的衍生物；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；及其任意组合。在一些实施例中，该膜可以由聚乙烯基吡啶-共-苯乙烯聚合物组成，其中，一部分吡啶氮原子用非交联的聚(乙二醇)尾官能化，一部分吡啶氮原子用烷基磺酸基官能化。其他膜化合物单独或与任何前述膜化合物组合，可以包括合适的4-乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物和不含胺的聚醚臂。
本文所述的膜化合物可进一步与一种或多种交联剂交联，包括本文参考本文所述的酶列出的那些。例如，合适的交联剂可以包括但不限于聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)、甘油三缩水甘油醚(Gly3)、聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)或其他聚环氧化物、氰尿酰氯、N-羟基丁二酰亚胺、亚氨基酯、表氯醇或其衍生变体及其任何组合。具有相似末端化学性质的分支版本也适用于本公开。例如，在一些实施例中，交联剂可以是三缩水甘油醚和/或PEDGE和/或聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)。
在一些实施例中，用作本公开的质量传输限制层的膜成分可以包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)、氨丙基封端的聚二甲基硅氧烷等及其任何组合，用作流平剂(例如，用于减小膜成分或活性区域成分的接触角)。具有相似末端化学性质的分支版本也适用于本公开。还可以包括某些流平剂，例如，在美国专利8,983,568中发现的那些，该专利的公开内容全部通过引用结合于此。
图35A和图35B中示出了分析物传感器的附加非限制性配置，分析物传感器包括干扰物阻挡膜层，以基本上减少或消除至少一种干扰物的干扰物信号。如图所示，电极层设置在基板(未示出)上，并且可以具有细长体，细长体包括近端和远端以及电极的第一活性工作区域，该第一活性工作区域具有其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点，如上所述。电极的第一活性工作电极区域连接到传感器电流导电迹线。设置在第一活性工作电极区域的至少一个感测点上的分析物响应酶可以是葡萄糖、乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如CK-MB)、肌酸、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮(例如酮体)、乳酸盐、氧气、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素、肌钙蛋白、醇类、天冬氨酸、天冬酰胺和钾，或肌酸酐反应酶。
在图35A的实施例中，覆盖活性区域的是干扰物阻挡膜层。在一些实施例中，干扰物阻挡层可以仅覆盖电极的第一活性工作区域。在其他实施例中，干扰物阻挡层可以覆盖整个工作电极，即电极的第一活性工作区域和第二电极部分。干扰物阻挡膜层可以采用片或膜的形式，并且可以由为一种或多种干扰物提供阻挡的材料制成，只要感兴趣的分析物可以扩散通过即可。干扰物阻挡膜可以由合适的聚合物制成，例如但不限于离子交换膜，离子交换膜选自由聚四氟乙烯(PTFE)骨架组成的全氟磺酸聚合物。具体地，干扰物阻挡膜可以包括一种或多种磺化四氟乙烯基含氟聚合物共聚物(例如，科幕公司的NAFIONTM，德国，威尔明顿)。可替代地，磺化四氟乙烯基含氟聚合物共聚物可以包括FlemionTM(朝日玻璃公司)、(朝日化学)或/>(富马泰科)、AquivionTM(苏威苏莱克斯)或FS(富马泰科)或其组合。这些聚合物中的一种或多种也可以与/>一起用于干扰物阻挡膜。在一些实施例中，可以使用在低级脂族醇和水中含有/>的全氟树脂溶液(可商购自西格玛奥德里奇，274704)。全氟树脂溶液可含有1至10wt％的干扰物阻挡膜层的厚度可以在大约5μm至大约30μm的范围内。
在一些实施例中，除了干扰物阻挡膜层之外，分析物传感器还可以具有一个或多个膜层。在一些实施例中，例如，可以包括膜，例如扩散限制膜。如图35B所示，为了说明，传感器包括设置在电极层上的第二膜层(例如，扩散限制膜)，并且干扰物阻挡膜层设置在(例如，涂覆在)第二膜层上。在替代实施例中，第二膜可以设置在干扰物阻挡层上。干扰物阻挡层可以由与上文针对图35A所描述的材料相同的材料制成。扩散限制膜可以由任何材料制成，例如，本文所述的任何聚合物，只要感兴趣的分析物可以扩散通过其即可。例如，扩散限制膜可以包括聚乙烯吡啶均聚物或共聚物。
如图35A和图35B所示，干扰物(右箭头)不能扩散通过干扰物阻挡膜层，干扰物在此处发生反应并变得失去活性，使得其不能贡献工作电极处的测量信号。相反，感兴趣的分析物(左箭头)不与干扰阻挡膜层反应，并且分析物通过干扰阻挡膜层扩散到设置在工作电极上的感测层(即，第一活性工作区域)。干扰物可以是上文所述的任何干扰物，例如抗坏血酸、谷胱甘肽、尿酸、对乙酰氨基酚、异烟肼、水杨酸盐及其组合。当电极电势在大约-100mV至大约+100mV的范围内时，干扰物阻挡膜可将干扰物信号减少到低于总信号的大约10％、5％、2.5％或1％。
在此描述的传感器的公共层和元件的各种成分中的每一种都可以等同地包括在包括分析物可渗透的涤除电极的实施例中。分析物可渗透的涤除电极的成分不被认为是特别限定的，只要是导电的，能够与干扰物(例如，氧化抗坏血酸)反应，并且对感兴趣的特定分析物是可渗透的。在一些情况下，可渗透电极可以由碳纳米管材料组成。其他配方可以包括但不限于导电纳米颗粒、导电纳米线等及其任何组合。可渗透的涤除电极可以进一步补充有其它导电墨水或聚合物，以增强导电性、增强渗透性、增强可渗透电极的物理性质等及其任何组合。例如，PEDOT：PSS可以与碳纳米管可渗透的涤除电极成分结合或浸渍，以增加其粘度，从而增强浸涂。在一个或多个方面，电子转移剂(例如，本文所述的那些)可以包含在或以其他方式浸渍到分析物可渗透的涤除电极的多孔结构中，以提高干扰物涤除效率。
分析物可渗透电极的厚度不被认为是特别限定的，并且可以在大约1μm到大约50μm的范围内，包括其间的任何值和子集。不受理论的束缚，可渗透的涤除电极的厚度可以增加，以提高涤除效率，因为干扰物将暴露于涤除电极的更大表面积，只要该厚度不会不利地干扰感兴趣的分析物的扩散。
不受理论的束缚，在一些实施例中，涤除电极(无论是否可渗透)可另外用于再生分析物检测系统的产物，从而增加分析物的浓度并有效放大分析物信号。
本文描述的分析物传感器的任何前述部件的各种层可以通过任何合适的方式沉积，例如但不限于自动分配或浸涂。例如，电极可以是丝网印刷的，并且提供迹线，以进行适当的电连接。
本文公开的任何分析物传感器内的活性区域可以包括一种或多种分析物响应酶，其在酶系统内单独作用或一致作用。一种或多种酶可以共价键合到包含活性区域的聚合物上，位于活性区域内的一种或多种电子转移剂也是如此。
每一个活性区域内合适的聚合物的示例可以包括聚(4-乙烯基吡啶)和聚(N-乙烯基咪唑)或其共聚物，例如，其中，季铵化的吡啶和咪唑基团用作电子转移剂或酶的连接点。可存在于活性区域中的其他合适的聚合物包括但不限于美国专利6,605,200中所述的那些，该专利通过引用整体结合于此，例如，聚(丙烯酸)、苯乙烯/马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(GANTREZ聚合物)、聚(乙烯基苄基氯)、聚(烯丙胺)、聚赖氨酸、用羧基戊基季铵化的聚(4-乙烯基吡啶)和聚(钠4-苯乙烯磺酸盐)。
在活性区域共价键合到聚合物上的能够促进分析物检测的酶被认为没有特别的限制。合适的酶可以包括能够检测血糖、乳酸、酮、肌酸酐等的酶。在能够检测多种分析物的分析物传感器中，这些分析物中的任何一种都可以彼此结合进行检测。下文描述了用于检测这些分析物的合适的酶和酶系统。
在一些实施例中，分析物传感器可以包括血糖响应活性区域，该区域包括设置在传感器尾部上的血糖响应酶。合适的血糖响应酶可以包括例如血糖氧化酶或血糖脱氢酶(例如，吡咯喹啉醌(PQQ)或辅因子依赖性血糖脱氢酶，例如，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性血糖脱氢酶或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性血糖脱氢酶)。血糖氧化酶和血糖脱氢酶的区别在于它们在氧化血糖时利用氧作为电子受体的能力；血糖氧化酶可以利用氧作为电子受体，而血糖脱氢酶将电子转移到天然或人工电子受体，例如，酶辅因子。血糖氧化酶或血糖脱氢酶可用于促进检测。血糖氧化酶和血糖脱氢酶都可以共价键合到包含血糖响应活性区域的聚合物上，并与电子转移剂(例如，锇(Os)络合物或类似的过渡金属络合物)交换电子，电子转移剂也可以共价键合到聚合物上。合适的电子转移剂将在下面进一步详细描述。血糖氧化酶可以直接与电子转移剂交换电子，而血糖脱氢酶可以利用辅因子来促进与电子转移剂的电子交换。FAD辅因子可以直接与电子转移剂交换电子。相反，NAD辅因子可以利用黄递酶来促进电子从辅因子转移到电子转移剂。关于包含血糖氧化酶或血糖脱氢酶的血糖响应活性区域以及用其进行血糖检测的更多细节见例如共同拥有的美国专利8,268,143。
在一些实施例中，本公开的活性区域可以被配置用于检测酮。关于响应酮的酶系统的其他细节可以见于共同拥有的2020年1月28日提交的题为“Analyte Sensors andSensing Methods Featuring Dual Detection of Glucose and Ketones”、美国专利申请号为16/774,835的并公开为美国专利申请公开号2020/0237275，其全部内容结合于此。在这样的系统中，β-羟基丁酸用作体内形成的酮的替代物，其经历与包含β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)和黄递酶的酶系统的反应，以促进设置在至少一个工作电极表面上的酮响应活性区域内的酮检测，如本文进一步描述的。在酮响应活性区域内，β-羟基丁酸脱氢酶可将β-羟基丁酸和氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分别转化为乙酰乙酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。应当理解，术语“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)”包括前述酶辅因子的磷酸盐结合形式。也就是说，本文使用的术语“NAD”指NAD+磷酸和NADH磷酸，特别是连接两个核苷酸的二磷酸，一个核苷酸包含腺嘌呤核碱基，另一个核苷酸包含烟酰胺核碱基。NAD+/NADH酶辅因子有助于促进本文公开的一致酶促反应。一旦形成，NADH可以在黄递酶的介导下进行氧化，在此过程中转移的电子为酮在工作电极上的检测提供了基础。因此，转移到工作电极的电子量和转化的β-羟基丁酸的量之间存在1：1的摩尔对应关系。电子向工作电极的转移可以在电子转移剂(例如，锇(Os)化合物或类似的过渡金属络合物)的进一步介导下进行，如下面更详细描述的。白蛋白还可以作为稳定剂存在于活性区域内。β-羟基丁酸脱氢酶和黄递酶可以共价键合到包含酮响应活性区域的聚合物上。NAD+可以共价键合或不共价键合到聚合物上，但是如果NAD+不是共价键合的，则可以物理地保留在酮响应活性区域内，例如，用质量传输限制膜覆盖酮响应活性区域，其中，质量传输限制膜对酮也是可渗透的。
根据本公开的实施例，可以利用用于酶促检测酮的其他合适的化学物质。例如，β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)可以再次分别将β-羟基丁酸和NAD+转化为乙酰乙酸和NADH。代替通过黄递酶和合适的氧化还原介体完成向工作电极的电子转移，还原形式的NADH氧化酶(NADHOx(Red))经历反应，以形成相应的氧化形式(NADHOx(Ox))。NADHOx(Red)然后可以通过与分子氧的反应重新形成，以产生超氧化物，该超氧化物随后可以在超氧化物歧化酶(SOD)介体下转化为过氧化氢。过氧化氢然后可以在工作电极上进行氧化，以提供可以与最初存在的酮的量相关的信号。根据不同的实施例，SOD可以共价键合到酮响应活性区域中的聚合物上。β-羟基丁酸脱氢酶和NADH氧化酶可以共价键合到酮响应活性区域中的聚合物上，NAD+可以或不可以共价键合到酮响应活性区域中的聚合物上。如果NAD+不是共价键合的，则可以物理保留在酮响应活性区域内，膜聚合物促进NAD+保留在酮响应活性区域内。转移到工作电极的电子量和转化的β-羟基丁酸量之间也有1：1的摩尔对应关系，从而为酮的检测提供了基础。
用于酮的另一种酶检测化学可以利用β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)将β-羟基丁酸和NAD+分别转化为乙酰乙酸和NADH。在这种情况下，电子转移循环通过1,10-菲咯啉-5,6-二酮氧化NADH以重新形成NAD+来完成，其中，1,10-菲咯啉-5,6-二酮随后将电子转移到工作电极。1,10-菲咯啉-5,6-二酮可以或可以不共价键合到酮响应活性区域内的聚合物。β-羟基丁酸脱氢酶可以共价键合到酮响应活性区域的聚合物上，NAD+可以共价键合或不共价键合到酮响应活性区域的聚合物上。在活性区域中包含白蛋白可以在响应稳定性方面提供惊人的改善。合适的膜聚合物可以促进NAD+保留在酮响应活性区域内。转移到工作电极的电子量和转化的β-羟基丁酸量之间也有1：1的摩尔对应关系，从而为酮的检测提供了基础。
在一些实施例中，分析物传感器可以进一步包括肌酸酐响应活性区域，该活性区域包括一致操作以促进肌酸酐检测的酶系统。在肌酸酐酰胺水解酶(CNH)的存在下，肌酸酐可以可逆地和水解地反应以形成肌酸。肌酸又可以在肌酸氨基水解酶(CRH)的存在下进行催化水解，以形成肌氨酸。这些反应都不产生电子流(例如，氧化或还原)来为肌酸酐的电化学检测提供基础。经由肌酸水解产生的肌氨酸可以在氧化形式的肌氨酸氧化酶(SOX-ox)的存在下进行氧化，以形成甘氨酸和甲醛，从而在该过程中生成还原形式的肌氨酸氧化酶(SOX-red)。也可以在氧气的存在下生成过氧化氢。还原形式的肌氨酸氧化酶继而可以在氧化形式的电子转移剂(例如，Os(III)络合物)的存在下经历再氧化，从而产生相应的还原形式的电子转移剂(例如，Os(II)络合物)并将电子流传送至工作电极。
根据上述公开内容，氧气可能会干扰用于检测肌酸酐的一致反应序列。具体地说，还原形式的肌氨酸氧化酶可以与氧气反应，以重新形成该酶的相应氧化形式，但不与电子转移剂交换电子。虽然当与氧发生反应时，所有的酶都保持活性，但是没有电子流向工作电极。不受理论或机理的束缚，与氧的竞争反应被认为是由动力学效应引起的。也就是说，还原形式的肌氨酸氧化酶被氧气氧化的速度被认为比被电子转移剂促进的氧化要快。在氧气存在的情况下也形成过氧化氢。
通过在酶系统附近包括氧清除剂，可以支持用于促进肌酸酐检测的所需反应路径。各种氧清除剂及其配置可能是合适的，包括氧化酶，例如，血糖氧化酶。小分子氧清除剂也可能是合适的，但是可能在传感器寿命完全耗尽之前被完全消耗。相比之下，酶可以经历可逆的氧化和还原，从而提供更长的传感器寿命。通过阻止还原形式的肌氨酸氧化酶被氧气氧化，可以发生与电子转移剂的较慢的电子交换反应，从而允许在工作电极产生电流。产生的电流大小与最初反应的肌酸酐量成比例。
在本公开的任何实施例中，用于促进所需反应的氧清除剂可以是氧化酶。任何氧化酶都可用于促进酶系统附近的氧清除，只要还存在该酶的合适底物，从而提供在氧化酶的存在下与氧反应的试剂。在本公开中可能适合于氧清除的氧化酶包括但不限于血糖氧化酶、乳酸盐氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。由于在各种体液中容易获得血糖，所以血糖氧化酶可能是促进氧清除的特别理想的氧化酶。下面的反应1显示了由血糖氧化酶促进的酶促反应以提供氧清除。
β-D-血糖+O2--→D-葡萄糖酸-1,5-内酯+H2O2 反应1
体内可用乳酸盐的浓度低于血糖的浓度，但仍足以促进氧清除。
氧化酶(例如，血糖氧化酶)可以位于适于促进本文公开的分析物传感器中的氧清除的任何位置。例如，血糖氧化酶可以位于传感器尾部，使得血糖氧化酶对于促进血糖检测是有作用的和/或无作用的。当对促进血糖检测无作用时，血糖氧化酶可以位于传感器尾部，使得血糖氧化期间产生的电子不能到达工作电极，例如，通过将血糖氧化酶与工作电极电隔离。
关于响应于肌酸酐的酶系统的额外细节可以见于2019年9月25日提交的美国专利申请号16/774,835、题为“Analyte Sensors and Sensing Methods for DetectingCreatinine”并公开为美国专利申请公开2020/0237275的共同拥有的美国专利，其内容通过引用结合于此。
在一些实施例中，分析物传感器可以包括布置在传感器尾部上的乳酸盐响应的活性区域，该活性区域包括乳酸盐响应酶。合适的乳酸盐响应酶可以包括例如乳酸盐氧化酶。乳酸盐氧化酶或其他乳酸盐响应酶可以共价键合到包含乳酸盐响应活性区域的聚合物上，并与电子转移剂(例如，锇(Os)络合物或类似的过渡金属络合物)交换电子，电子转移剂也可以共价键合到聚合物上。合适的电子转移剂将在下面进一步详细描述。白蛋白(例如，人血清白蛋白)可以存在于乳酸盐响应活性区域中，以稳定传感器响应，如在共同拥有的美国专利申请公开20190320947中更详细描述的，其通过引用整体结合于此。乳酸盐水平可以响应于许多环境或生理因素而变化，包括例如进食、压力、运动、败血症或脓毒性休克、感染、缺氧、癌组织的存在等。
在一些实施例中，分析物传感器可以包括响应于pH值的活性区域。在共同拥有的美国专利申请公开20200060592中描述了被配置用于确定pH的合适的分析物传感器，该申请通过引用结合于此。这种分析物传感器可以包括传感器尾部，该传感器尾部包括第一工作电极和第二工作电极，其中，位于第一工作电极上的第一活性区域包括具有依赖于pH的氧化还原化学性质的物质，位于第二工作电极上的第二活性区域包括具有基本上不随pH变化的氧化还原化学性质的物质。通过获得第一信号和第二信号之间的差异，该差异可以与分析物传感器所暴露的流体的pH相关。
两种不同类型的活性区域可以位于单个工作电极上，例如，上面讨论的碳工作电极，并且彼此隔开。每一个活性区域可以具有氧化还原电势，其中，第一活性区域的氧化还原电势与第二活性区域的氧化还原电势充分分开，以允许从一个活性区域独立产生信号。作为非限制性示例，氧化还原电势可以相差至少大约100mV，或至少大约150mV，或至少大约200mV。氧化还原电势之间的间隔上限由体内的工作电化学窗口决定。通过使两个活性区域的氧化还原电势在量值上彼此充分分离，可以在两个活性区域之一内(即，在第一活性区域或第二活性区域内)发生电化学反应，而基本上不会在另一个活性区域内引发电化学反应。因此，来自第一活性区域或第二活性区域之一的信号可以在其相应的氧化还原电势(较低的氧化还原电势)或高于该电势但低于另一活性区域的氧化还原电势时独立产生。不同信号可以允许解决来自每一个分析物的信号贡献。
本文公开的分析物传感器的一些或所有实施例可以以位于至少一个工作电极的表面上的一个或多个活性区域为特征，其中，活性区域检测相同或不同的分析物。膜可以至少覆盖活性区域(包含分析物响应酶)，并且可以进一步覆盖缺少活性区域的工作电极的全部或一部分(工作电极的暴露或体外部分)。该膜可以是质量传输限制膜，并且可以是单层膜、两种不同膜聚合物的双层膜或两种不同膜聚合物的混合物。
电子转移剂可以存在于本文公开的任何活性区域中。在一种或多种分析物在相应的活性区域内经历酶促氧化还原反应之后，合适的电子转移剂可以促进电子向相邻工作电极的传输，从而生成指示特定分析物存在的电子流。生成的电流量与存在的分析物的量成比例。根据所使用的传感器配置，响应于不同分析物的活性区域中的电子转移剂可以相同或不同。例如，当两个不同的活性区域设置在同一工作电极上时，每一个活性区域内的电子转移剂可以不同(例如，化学性质不同，使得电子转移剂表现出不同的氧化还原电势)。当存在多个工作电极时，每一个活性区域内的电子转移剂可以相同或不同，因为可以单独询问每一个工作电极。
合适的电子转移剂可以包括可电还原和可电氧化的离子、络合物或分子(例如，醌类)，其氧化还原电势高于或低于标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电势几百毫伏。根据一些实施例，合适的电子转移剂可以包括低电势锇络合物，例如，美国专利6,134,461和6,605,200中描述的那些，这些专利通过引用整体结合于此。合适的电子转移剂的额外示例包括美国专利6,736,957、7,501,053和7,754,093中描述的那些，这些专利中的每一个的公开内容全部通过引用结合于此。其他合适的电子转移剂可以包括钌、锇、铁(例如，聚乙烯二茂铁或六氰合铁酸盐)或钴的金属化合物或络合物，包括例如其茂金属化合物。金属络合物的合适配体还可以包括例如双齿或更高齿配体，例如，联吡啶、双咪唑、菲咯啉或吡啶基(咪唑)。其他合适的双齿配体可以包括例如氨基酸、草酸、乙酰丙酮、二氨基烷烃或邻二氨基芳烃。单齿、双齿、三齿、四齿或更高齿配体的任意组合可以存在于金属配合物中，以实现完全配位层。
适于检测本文公开的任何分析物的活性区域可以包括与电子转移剂共价键合的聚合物。本文公开的任何电子转移剂可以包括合适的功能，以促进活性区域内聚合物的共价键合。聚合物结合的电子转移剂的合适示例可以包括美国专利8,444,834、8,268,143和6,605,201中描述的那些，这些专利的公开内容全部通过引用结合于此。包含在活性区域中的合适聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶))、聚乙烯咪唑(例如，聚(1-乙烯基咪唑))或其任何共聚物。适合包含在活性区域中的示例性共聚物包括含有单体单元的共聚物，例如，苯乙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈。当存在两个或多个不同的活性区域时，每一个活性区域内的聚合物可以相同或不同。
电子转移剂与活性区域内的聚合物的共价键合可以通过聚合带有共价键合的电子转移剂的单体单元来进行，或者电子转移剂可以在聚合物已经合成之后单独与聚合物反应。双官能间隔物可以将电子转移剂共价键合到活性区域内的聚合物上，第一官能团与聚合物反应(例如，能够季铵化吡啶氮原子或咪唑氮原子的官能团)，第二官能团与电子转移剂反应(例如，与配位金属离子的配体反应的官能团)。
类似地，活性区域内的一种或多种酶可以共价键合到包含活性区域的聚合物上。当包含多种酶的酶系统存在于给定的活性区域中时，在一些实施例中，所有的多种酶可以共价键合到聚合物上，而在其他实施例中，多种酶中只有一部分可以共价键合到聚合物上。例如，包含酶系统的一种或多种酶可以共价键合到聚合物上，并且至少一种酶可以与聚合物非共价缔合，使得非共价键合的酶被物理夹带在聚合物内。在给定的活性区域中，酶与聚合物的共价键合可以经由与合适的交联剂一起引入的交联剂进行。用于与酶中的游离氨基(例如，与赖氨酸中的游离侧链胺)反应的合适交联剂可以包括交联剂，例如，聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)或其他聚环氧化物、氰尿酰氯、N-羟基丁二酰亚胺、亚氨基酯、表氯醇或其衍生变体。用于与酶中游离羧酸基团反应的合适交联剂可以包括例如碳二亚胺。酶与聚合物的交联通常是分子间的，但在一些实施例中可以是分子内的。在特定的实施例中，给定活性区域内的所有酶可以共价键合到聚合物上。
电子转移剂和/或酶也可以通过共价键以外的方式与活性区域中的聚合物结合。在一些实施例中，电子转移剂和/或酶可以与聚合物离子或配位缔合。例如，带电荷的聚合物可以与带相反电荷的电子转移剂或酶离子缔合。在其他实施例中，电子转移剂和/或酶可以物理地夹带在聚合物内，而不与其键合。物理夹带的电子转移剂和/或酶仍然可以适当地与流体相互作用，以促进分析物检测，而基本上不会从活性区域浸出。
可以选择活性区域内的聚合物，使得NAD+或未与聚合物共价键合的另一种辅因子的向外扩散受到限制。辅因子的有限向外扩散可以促进合理的传感器寿命(几天到几周)，同时仍然允许足够的分析物向内扩散以促进检测。
在一些实施例中，可以将稳定剂结合到本文所述的分析物传感器的活性区域中，以改善传感器的功能并实现期望的灵敏度和稳定性。例如，这种稳定剂可以包括抗氧化剂和/或伴侣蛋白，以稳定酶。合适的稳定剂的示例可以包括但不限于血清白蛋白(例如，人血清白蛋白或牛血清白蛋白或其他相容的白蛋白)、过氧化氢酶、其他酶抗氧化剂等及其任意组合。稳定剂可以是共轭的或非共轭的。
在本公开的特定实施例中，覆盖一个或多个活性区域的质量传输限制膜可以包括交联的聚乙烯吡啶均聚物或共聚物。当质量传输限制膜覆盖不同类型的活性区域时，质量传输限制膜的成分可以相同或不同。当膜成分在两个不同位置变化时，膜可以包括双层膜或两种不同膜聚合物的均匀混合物，其中一种可以是交联的聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑均聚物或共聚物。用于在活性区域上沉积质量传输限制膜的合适技术可以包括例如喷涂、涂漆、喷墨印刷、丝网印刷、模版印刷、辊涂、浸涂等及其任意组合。浸涂技术对于聚乙烯基吡啶和聚乙烯基咪唑聚合物和共聚物可能是特别理想的。
在某些实施例中，上述质量传输限制膜是由包含杂环氮基团的交联聚合物组成的膜，例如，聚乙烯基吡啶和聚乙烯基咪唑的聚合物。实施例还包括由聚氨酯或聚醚氨酯或化学相关材料制成的膜，或由硅树脂等制成的膜。
在一些实施例中，膜可通过在缓冲溶液(例如，醇缓冲溶液)中原位交联用两性离子部分、非吡啶共聚物组分和可选的亲水或疏水和/或具有其他所需性质的另一部分改性的聚合物(包括上述那些)来形成。改性聚合物可以由含有杂环氮基团的前体聚合物制成。例如，前体聚合物可以是聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑。可选地，亲水或疏水改性剂可用于“微调”所得膜对感兴趣的分析物的渗透性。可选的亲水改性剂(例如，聚乙二醇、羟基或多羟基改性剂等及其任意组合)可用于增强聚合物或所得膜的生物相容性。
在一些实施例中，膜可以包括化合物，该化合物包括但不限于聚(苯乙烯-共-马来酸酐)、十二烷基胺和聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)(2-氨基丙基醚)与聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)双(2-氨基丙基醚)交联；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的共聚物；聚乙烯吡啶；聚乙烯吡啶的衍生物；聚乙烯咪唑；聚乙烯基咪唑的衍生物；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；及其任意组合。在一些实施例中，该膜可以由聚乙烯基吡啶-共-苯乙烯聚合物组成，其中，一部分吡啶氮原子用非交联的聚(乙二醇)尾被官能化，一部分吡啶氮原子用烷基磺酸基官能化。其他膜化合物单独或与任何前述膜化合物组合，可以包括合适的4-乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物和不含胺的聚醚臂。
本文所述的膜化合物可进一步与一种或多种交联剂交联，包括上文参考本文所述的酶列出的那些。例如，合适的交联剂可以包括但不限于聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)、甘油三缩水甘油醚(Gly3)、聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)或其他聚环氧化物、氰尿酰氯、N-羟基丁二酰亚胺、亚氨基酯、表氯醇或其衍生变体及其任何组合。具有相似末端化学性质的分支版本也适用于本公开。例如，在一些实施例中，交联剂可以是三缩水甘油醚和/或PEDGE和/或聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)。
可以通过将交联剂和改性聚合物的醇缓冲溶液涂覆在活性区域和包含在活性区域中的任何额外化合物(例如，电子转移剂)上，并使溶液固化大约一至两天或其他合适的时间段，从而原位形成膜。可以通过将膜溶液的一个或多个液滴放置在传感器尾部的至少一个或多个传感器元件上、通过将传感器尾部浸入膜溶液中、通过将膜溶液喷洒在传感器上、通过热压或熔化任何尺寸层(例如，离散的或全覆盖的)中的膜以及在分割、膜的气相沉积、膜的粉末涂覆等之前或之后，及其任何组合，将交联剂-聚合物溶液涂布在活性区域上。为了涂覆传感器的远端和侧边，可以在应用(例如，分割)传感器电子前体(例如，电极)之后涂布膜材料。在一些实施例中，在应用电子前体以涂布一个或多个膜之后，分析物传感器被浸涂。可替代地，分析物传感器可以是槽模涂覆的，其中，分析物传感器的每一侧被单独涂覆。以上述方式涂布的膜可以具有任何各种功能，包括但不限于质量传输限制(即，减少或消除到达活性区域的一种或多种分析物和/或化合物的流量)、生物相容性增强、干扰物减少等及其任何组合。
通常，膜的厚度由膜溶液的浓度、涂布的膜溶液的液滴数量、传感器浸入膜溶液的次数、喷洒在传感器上的膜溶液的体积等以及这些因素的任意组合来控制。在一些实施例中，本文描述的膜可以具有范围从大约0.1微米(μm)到大约1000μm的厚度，包括其间的任何值和子集。如上所述，膜可以覆盖一个或多个活性区域，并且在一些实施例中，活性区域可以具有从大约0.1μm到大约50μm的厚度，包括其间的任何值和子集。在一些实施例中，一系列液滴可以被涂布在彼此之上，以实现活性区域和/或膜的期望厚度，而基本上不增加所涂布的液滴的直径(即，保持其期望的直径或范围)。例如，可以涂布每一个单个液滴，然后使其冷却或干燥，接着涂布一个或多个额外的液滴。活性区域和膜可以但不必须整体具有相同的厚度或成分。
在一些实施例中，用作本公开的质量传输限制层的膜成分可以包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚二甲基硅氧烷二缩水甘油醚(PDMS-DGE)、氨丙基封端的聚二甲基硅氧烷等及其任何组合，用作流平剂(例如，用于减小膜成分或活性区域成分的接触角)。具有相似末端化学性质的分支版本也适用于本公开。还可以包括某些流平剂，例如，在美国专利8,983,568中发现的那些，该专利的公开内容全部通过引用结合于此。
在一些情况下，膜可以与活性区域形成一个或多个结合(bond)。如本文所用，术语“结合”及其语法变体是指原子或分子之间的任何类型的相互作用，其允许化学化合物彼此形成缔合，例如但不限于共价键、离子键、偶极-偶极相互作用、氢键、伦敦分散力等及其任何组合。例如，膜的原位聚合可以在膜的聚合物和活性区域中的聚合物之间形成交联。在一些实施例中，膜与活性区域的交联有助于减少膜从传感器剥离的发生。
本文公开的实施例包括：
分析物传感器包括具有包括近端和远端的细长体的电极层。电极层包括第一活性工作电极区域、第二电极部分，以及将第一活性工作电极部分和第二电极部分电分离的至少一个间隙。第一活性工作电极区域包括其上设置有至少一种分析物响应酶的至少一个感测点。公开了其他分析物传感器。
本发明的各方面在独立权利要求1、15和31中陈述，并且优选和可选特征在其从属权利要求中陈述。优选和可选特征可以在单个分析物传感器内组合提供。此外，可以提供一种分析物传感器，其将独立权利要求1、15和31的特征与从属权利要求的任何特征结合在一起。
A.一种方法，包括：激光分割工作电极，该工作电极包括设置在其上的活性区域和电极粗糙体，该活性区域包括分析物响应酶；以及激光刨削该电极粗糙体的至少一部分，该激光刨削从工作电极的边缘凹入，以去除电极粗糙体的至少一部分。
B.作为电流传感器的一部分的工作电极，该工作电极包括工作电极，其包括设置在其上的活性区域和电极粗糙体，活性区域包括分析物响应酶，其中工作电极首先被激光分割，然后该工作电极被激光刨削并且从工作电极的边缘激光刨削工作电极，以去除其中的至少一部分电极粗糙体。
C.一种方法，包括：激光分割工作电极，该工作电极包括设置在其上的活性区域和电极粗糙体，该活性区域包括分析物响应酶；在包括活性区的工作电极的至少一部分上设置膜；以及激光刨削该电极粗糙体的至少一部分，该激光刨削从工作电极的边缘凹入，以去除电极粗糙体的至少一部分。
D.一种分析物传感器，包括：工作电极，其包括设置在其上的活性区域和从其上激光刨削的电极粗糙体，活性区域包括分析物响应酶。
E.一种方法，包括：将分析物传感器暴露于体液，该分析物传感器包括工作电极，工作电极包括设置在其上的活性区域和从其上激光刨削的电极粗糙体，该活性区域包括分析物响应酶。
F.一种分析物传感器，包括：工作电极，包括具有设置在其上的分析物响应酶的活性区域；设置在包括活性区域的工作电极的至少一部分上的膜；以及包含到分析物传感器中的干扰物-反应物物质。
G.一种方法，包括：将分析物传感器暴露于体液，该分析物传感器包括：工作电极，包括具有设置在其上的分析物响应酶的活动区域；设置在包括活性区域的工作电极的至少一部分上的膜；以及包含到分析物传感器中的干扰物-反应物物质。
H.一种分析物传感器，包括：工作电极，包括具有设置在其上的分析物响应酶的活性区域；以及定位成与工作电极成面对关系的涤除电极，其中工作电极和涤除电极在空间上偏移。
I.一种方法，包括：将分析物传感器暴露于体液，该分析物传感器包括：工作电极，包括具有设置在其上的分析物响应酶的活性区域；以及定位成与工作电极成面对关系的涤除电极，其中工作电极和涤除电极在空间上偏移。
J.一种分析物传感器，包括：工作电极，包括具有设置在其上的分析物响应酶的活性区域；位于工作电极上方的可渗透的涤除电极，其中可渗透的涤除电极对于感兴趣的分析物是可渗透的，以用于将感兴趣的分析物扩散到分析物响应酶。
K.一种方法，包括：将分析物传感器暴露于体液，该分析物传感器包括：工作电极，包括具有设置在其上的分析物响应酶的活性区域；以及位于工作电极上方的可渗透的涤除电极，其中可渗透的涤除电极对于感兴趣的分析物是可渗透的，以用于将感兴趣的分析物扩散到分析物响应酶。
L.一种分析物传感器，包括：具有感测部分和暴露的电极部分的工作电极，其中感测部分包括其上设置有分析物响应酶的活性区域，并且暴露的电极部分不包括活性区域，并且其中，暴露的电极部分与感测部分的比率在大约1：10至大约10：1的范围内。
M.一种方法，包括：将分析物传感器暴露于体液，分析物传感器包括：具有感测部分和暴露的电极部分的工作电极，其中感测部分包括其上设置有分析物响应酶的活性区域，并且暴露的电极部分不包括活性区域，并且其中，暴露的电极部分与感测部分的比率在大约1：10至大约10：1的范围内。
实施例L和M中的每一个可以具有任意组合的一个或多个以下额外元素：
元素1：其中工作电极是碳工作电极。
元素2：其中暴露的电极部分的面积在大约0.1mm2到大约2mm2的范围内。
元素3：其中感测部分的面积在大约0.01mm2到大约1.8mm2的范围内。
元素4：其中活性区域由多个不连续的活性区域组成。
元素5：其中活性区域由多个不连续的活性区域组成，并且其中，每一个不连续的活性区域具有在大约0.01μm到大约1.8μm范围内的直径。
元素6：其中活性区域由多个不连续的活性区域组成，多个不连续的活性区域分隔开的间距的距离具有在大约50μm到大约500μm范围内。
元素7：其中感测部分由排列成1×n网格配置的多个不连续的活性区域组成，其中，n是在2到大约20范围内的整数。
元素8：其中感测部分由排列成2×n网格配置的多个不连续的活性区域组成，其中，n是在3到大约10范围内的整数。
元素9：其中感测部分由排列成3×n网格配置的多个不连续的活性区域组成，其中，n是在2到大约6范围内的整数。
元素10：其中，质量传输限制膜设置在至少感测部分上。
元素11：其中分析物响应酶是血糖响应酶。
为了便于更好地理解本文描述的实施例，给出了各种代表性实施例的以下示例。以下示例不应被理解为限制或限定本发明的范围。
示例1：在该示例中，在图13A所示的示例激光分割的工作电极上进行激光刨削。图13A不包括设置在其上的活性区域。图13B示出了沿着识别的轮廓宽度评估的图13A的分割的工作电极的一部分的3D光学轮廓。使用公司(康涅狄格州米德尔菲尔德)的ZEGAGETM 3D光学轮廓仪获得3D光学轮廓。如图13B所示，在分割的传感器尾部边缘的电极粗糙体显示出大约5μm的高度。
使用位于碳粗糙体的边缘的三条单程激光线进行激光刨削，并以10％的激光功率使其朝着电极的中线逐渐分开10μm。在本文描述的示例中，使用了UV激光器，但是应当理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以使用任何激光器来执行激光刨削。图13C是刨削的传感器尾部的照片，显示了传感器尾部的工作电极的倾斜边缘。图13D是沿着识别的轮廓线的3D光学轮廓(如前所述获得)，显示了去除的电极粗糙体。
示例2：在该示例中，参考图14A，根据示例1制备激光刨削的碳工作电极1000，碳电极包括分配在其上的活性区域1010。包含活性区域1010的未刨削碳电极未示出，但将被称为“未刨削、分配”电极。图14B是沿着识别的轮廓线的3D光学轮廓(如前所述获得)，显示了作为刨削的结果的最小电极粗糙体。
示例3：进行了成对差异检验。用示例2的“未刨削的、分配的”电极检查图13A的未刨削的电极和图13C的没有活性区域的刨削的电极(分别是“未刨削的、未分配的”和“刨削的、未分配的”)，在50mg/dL血糖和2mg/dL抗坏血酸盐中，在37℃下，在100mM PBS中评估具有多个感测点的图14A的刨削的电极(“刨削的、分配的”)。在下表1中提供结果，并在图15中图示。
表1
*背景已纠正；**相对于对照的激光刨削
如图所示，成对差异测试表明，与未刨削的对应物相比，激光刨削的电极显示2mg/dL抗坏血酸盐减少了大约24％至大约29％。
示例4：在以下制备的激光分割的工作电极上进行成对差异测试。未刨削的“对照”工作电极包括多个感测点的活性区域。描述为“压缩”的电极包括相同浓度的活性区域，但是多个感测点更靠近在一起和/或更靠近电极的尖端。无论压缩与否，所有样品的分析物响应酶的总量都是相同的。激光刨削参考三条单独的单程激光线进行描述，每条激光线与初始未刨削电极的边缘相距特定距离(“刨削方案”)。例如，“20-40-60”是指距未刨削电极的边缘20μm的第一单程激光线、距未刨削电极的边缘40μm的第二单程激光线以及距未刨削电极的边缘60μm的第三单程激光线。
表2
| 图16A | 图16B | 图16C | 图16D | 图16E | |
| 压缩？ | 否 | 否 | 是 | 是 | 是 |
| 刨削方案 | 未刨削 | 20-40-60 | 未刨削 | 20-40-60 | 15-25-40 |
在一些情况下，表2中描述的电极16A-16E涂有质量传输限制膜，其厚度如下表3所示。分别在50mg/dL血糖和2mg/dL抗坏血酸盐中于37℃在100mM PBS中进行成对差异测试(平均n＝6/条件)。结果如下表3所示。
表3
如表3所示，成对差异测试表明：与未刨削的对应物相比，激光刨削的电极显示2mg/dL抗坏血酸盐减少了约30％至大约65％。朝向电极中线的40μm刨削距离与60μm距离之间的差异似乎在抗干扰物信号方面没有产生明显的差异，这表明相对较小的激光刨削量是有效的。
示例5：在该示例中，评估了将酶干扰物-反应物物质包含到分析物传感器中以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。如图17所示，制备具有用于与抗坏血酸反应的干扰物-反应物层的血糖传感器。血糖活性区域感测层以六个不连续感测点的形式被涂覆到碳工作电极上，并且包含血糖氧化酶感测化学物质。扩散限制膜涂覆在整个工作电极上，覆盖每一个感测点，并包括交联的聚乙烯吡啶-共-苯乙烯聚合物(称为“10Q5”)。50mL的干扰物-反应物物质层被涂覆在扩散限制膜的顶部，覆盖感测层和过量的(暴露的)碳工作电极。干扰物-反应物物质层包含在PVI聚合物(9.2mg/ml)、PEDGE-400交联剂(6.2mg/ml)和白蛋白稳定剂(24.6mg/ml)基质中的抗坏血酸氧化酶(24.6mg/ml)(在10mM MES缓冲液中制备溶液，pH5.5)。评估了两种类型的抗坏血酸氧化酶，ASO-301和ASO-311，均可从总部位于日本大阪的TOYOBO获得。由与PEGDGE400交联的PVP组成的膜的薄外层涂覆在整个干扰物-反应物物质层的顶部。根据使用的抗坏血酸氧化酶，这些传感器被称为“GOx/10Q5+AscOx301/PVP”和“GOx/10Q5+AscOx311/PVP”。
在33℃的温度、pH 7.4和工作电势为+40mV下，在100mM PBS中测试传感器以及两个对照，一式四份，分别在抗坏血酸和血糖中测试。第一对照(“Gox/10Q5对照”)包括碳工作电极、感测点和感测膜(没有干扰物-反应物物质层和外层)，如上所述。第二对照(“Gox/10Q5+PVP对照”)包括碳工作电极、感测点、感测膜和涂覆在其上的外层。传感器在抗坏血酸中校准，如图18所示，在30mM血糖中校准，如图19所示。
如图20所示，与具有和不具有PVP膜的对照传感器相比，具有干扰物-反应物层(包含抗坏血酸氧化酶)的传感器对抗坏血酸的加入显示出非常小的响应。此外，与具有和不具有PVP膜的对照传感器相比，包含干扰物-反应物层对血糖的响应没有明显的影响。此外，即使干扰物-反应物层已经影响了血糖感测，只要保持了血糖的线性和稳定性，可以容易地解决任何这样的影响。因此，包含酶干扰物-反应物物质层是消除或减少工作电极上可归因于干扰物的信号的可行方法。
示例6：在该示例中，评估了将金属氧化物干扰物-反应物物质包含到分析物传感器中以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。如图20所示，制备具有用于与抗坏血酸反应的干扰物-反应物层的血糖传感器。血糖活性区域感测层被涂覆到设置在基板上的碳工作电极上。活性区域感测层具有包含血糖氧化酶感测化学物质的六个不连续感测点的形式。活性区域的总面积为0.1mm2。将包含感测点的工作电极浸入扩散限制膜中，该扩散限制膜包含对照组合物或实验组合物。对照扩散限制膜包括4ml140mg/ml的10Q5、0.4ml100mg/ml在由80％乙醇和20％10mM HEPES缓冲液组成的溶剂中的gly3，pH＝8.1。实验扩散限制膜与对照相同，额外包含10mg/ml的MnO2(目录#217646，可从总部位于密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇获得)。使对照和实验扩散限制膜固化。
在温度为30℃的100mM PBS中对传感器进行烧杯试验，连同两个对照，一式四份，分别在1mg/ml抗坏血酸和5mM血糖中进行测试。传感器电流结果如表5所示。
表5
如图所示，在扩散限制膜内包含干扰物-反应物物质的实验传感器显示抗坏血酸干扰物减少。因此，包含金属氧化物干扰物-反应物物质是消除或减少工作电极上可归因于干扰物的信号的可行方法。
示例7：在该示例中，评估了将涤除电极包含到分析物传感器中以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。通过将血糖氧化酶化学物质的血糖感测活性区域应用到工作电极来制备血糖传感器。工作电极的宽度大约为170μm。通过涂布一层粘合剂来产生大约50μm的薄层，从而包含涤除电极。涤除电极的宽度大约为2500μm。传感器中没有包含扩散限制膜。
在大约33℃的温度下，在100mM PBS中的1mM血糖中对传感器进行烧杯试验。图20显示了工作电极和涤除电极的电流。如图所示，工作电极保持基本上稳定的血糖响应，而涤除电极对血糖没有响应，如预期的那样，因为不包含血糖感测化学物质，持续超过两周，即使没有扩散限制膜。因此，可以使用涤除电极来实现膜的扩散限制功能。
示例8.在该示例中，评估了将涤除电极包含到分析物传感器中以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。在血糖和抗坏血酸存在的情况下，测试包括示例7的涤除电极的血糖传感器，从涤除电极施加或移除电势。当电势施加到工作电极或涤除电极时，电势为+40mV。如图22A所示，传感器在大约33℃的温度下在100mM PBS中进行烧杯试验。大约24小时后，加入250μM血糖，并观察工作电极和涤除电极。如图所示，在检测到血糖时工作电极达到稳定状态，而涤除电极保持基本不受影响。大约25小时后，加入2mg/dL(114μm)的抗坏血酸，如图所示，工作电极的响应保持稳定(检测血糖)，涤除电极的响应电流瞬间增加(检测抗坏血酸)。此后，涤除电极的电势关闭并再次打开，血糖信号的这些作用之间的相对增加可归因于抗坏血酸。图23显示了大约18天后的传感器，表明其至少在这段时间内的稳定性。因此，很明显，涤除电极能有效地去除进入工作电极的抗坏血酸。
示例9.在该示例中，评估了将涤除电极包含到分析物传感器中以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。根据示例7制备包括涤除电极的两个血糖传感器，每一个传感器具有不同的碳墨类型和不同的丝网印刷位置。涤除电极由斯蒂文标记(Steven Label)公司(圣达菲斯布尔，CA)(在图24中标记为“C1”，黑线)和内部(在图24中标记为“C2”，灰线)制备。碳墨的商业组合物是不同的(例如，不同的碳颗粒、不同的粘合剂和/或碳与粘合剂的不同比率)，但精确的成分未知。此外，可能由于专有的印刷工艺、温度、固化时间等，丝网印刷的位置是不同的。在33℃的温度下，在2.1mg/dL抗坏血酸中，在100mM PBS中对两种不同的传感器进行烧杯试验。在图24中示出了每一个涤除电极的传感器电流，显然，涤除电极组成材料、位置和施加到涤除电极的电势会影响其涤除效率。因此，考虑到感兴趣的干扰物和/或其在体液中的浓度等及其任何组合，可以优化涤除电极。
示例10：在该示例中，评估了将分析物可渗透的涤除电极包含到分析物传感器中以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。如图25所示制备包含碳纳米管分析物可渗透电极的血糖传感器。工作电极被丝网印刷到具有环绕的阱的塑料基板上，以允许沉积待测试的传感器的额外组分的溶液。阱被表示为图25的“阱边界”部分。如上所述，这种阱配置及其变型可用于本公开的实施例中。酮感测化学物质的活性区域被自动液体分配到阱中和工作电极的顶部。感测化学物质覆盖了工作电极的一部分，但是过量的(暴露的)工作电极仍然存在。此后，将10Q5的初始扩散限制膜手动沉积到感测化学物质顶部的阱和过量的工作电极部分中。将碳纳米管分析物可渗透的涤除电极沉积到初始10Q5膜顶部上的阱中，随后在10Q5的第二涂层中进行整个传感器浸涂。
如图26所示，在100mM PBS中对包含如图25所示的碳纳米管分析物可渗透的涤除电极的血糖传感器进行烧杯试验。大约1小时后，加入5mg/dL抗坏血酸盐，观察工作电极(标记为“基底电极”)和涤除电极(标记为“CNT电极”)。如图所示，抗坏血酸盐的加入导致来自工作电极的干扰物信号。在涤除电极上施加+40mV的电势后，工作电极的干扰物信号减少了大约85％。断开涤除电极，基底电极上的干扰物信号恢复到先前的水平。再次连接涤除电极，将施加的电势调节到+40、+200和+600mV，在较高电势下涤除效率有适度的提高。虽然未示出，但是还观察到各种感兴趣的分析物(包括血糖和β-羟基丁酸盐)容易通过涤除电极扩散，从而在下面的工作电极上产生信号。
示例11：在本示例中，评估了将包括磺化四氟乙烯基含氟聚合物共聚物膜(即)的干扰物阻挡膜层结合到分析物传感器，以消除或减少工作电极处的干扰物信号的有效性。如图35B所示，制备了具有包括用于与抗坏血酸反应的/>的干扰物阻挡膜层的葡萄糖传感器。通过在碳电极上分配包括基于葡萄糖氧化酶的感测化学物质的六个离散点，在碳电极上生成葡萄糖感测层。将包括聚乙烯吡啶和交联剂的组合物沉积在葡萄糖感测层和电极上，以生成质量传输限制膜。然后使用在低级脂族醇和水中含有的全氟树脂溶液浸涂传感器(可从西格玛奥德里奇商购，274704)。使实验的干扰物阻挡膜层固化。对照传感器是在相同的物质中制备的，但没有浸涂的干扰物阻挡膜层。
在100mM PBS缓冲液、5mM葡萄糖和1mg/dL抗坏血酸中，在37℃条件下对具有和不不具有包含的干扰物阻挡膜层的传感器进行测试。对如图36A所示的+80mV电势和如图36B所示的-80mV电势分别进行实验。参照图36A和图36B，在大约20分钟后，加入5mM葡萄糖。如图所示，葡萄糖的加入导致来自工作电极的分析物信号。然后，在35分钟和55分钟之间加入1mg/dL抗坏血酸。如图所示，抗坏血酸的加入导致在包含/>的干扰物阻挡膜层的传感器和对照传感器中都生成了干扰物信号。然而，如图所示，与对照相比，包括干扰物阻挡膜层的传感器的干扰物信号明显更低。显示加入1mg/dL抗坏血酸后百分比变化的传感器电流结果如表6所示。
表6
如图所示，在+80mV电势下，信号中的干扰量从占总信号的16％减少到仅占3％。同样，在-80mV电势下，信号中的干扰量从占总信号的13％减少到仅占3％。因此，掺入磺化四氟乙烯基含氟聚合物共聚物(例如，)的干扰物阻挡膜可以显著减少工作电极处的干扰物信号。
除非另有说明，本说明书和相关权利要求中表示数量等的所有数字在所有情况下都应理解为由术语“大约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据本公开的实施例试图获得的期望特性而变化。至少，并不试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每一个数值参数至少应该根据所报道的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
本文呈现了结合各种特征的一个或多个说明性实施例。为了清楚起见，在本申请中没有描述或示出物理实现的所有特征。应当理解，在结合本公开的实施例的物理实施例的开发中，必须做出许多实现特定的决定来实现开发者的目标，例如，符合系统相关的、商业相关的、政府相关的和其他约束，这些大约束随实现方式和时间而变化。虽然开发者的努力可能是耗时的，但是这种努力对于受益于本公开的本领域普通技术人员来说将是常规任务。
虽然各种系统、工具和方法在本文中描述为“包括”各种组件或步骤来描述，但是这些系统、工具和方法也可以“基本上由各种组件和步骤组成”或“由各种组件和步骤组成”。
如本文所使用的，在一系列项目之前的短语“至少一个”以及用于分隔任何项目的术语“和”或“或”修饰了作为整体的列表，而不是列表的每一个成员(即，每一个项目)。短语“至少一个”允许包括任何一个项目的至少一个和/或项目的任何组合的至少一个和/或每一个项目的至少一个的含义。举例来说，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”均仅指A、B或C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中的至少一个。
因此，所公开的系统、工具和方法非常适于实现所提及的目的和优点以及其中固有的那些。上面公开的特定实施例仅是说明性的，因为本公开的教导可以以不同但等效的方式进行修改和实践，这些方式对受益于本文的教导的本领域技术人员来说是显而易见的。此外，除了在下面的权利要求中描述的之外，意指对本文示出的构造或设计的细节没有任何限制。因此，很明显，上面公开的特定说明性实施例可以改变、组合或修改，并且所有这些变化都被认为在本公开的范围内。本文说明性公开的系统、工具和方法可以在缺少本文没有具体公开的任何元素和/或本文公开的任何可选元素的情况下适当地实施。虽然系统、工具和方法是按照“包括”、“包含”或“含有”各种组件或步骤来描述的，但是系统、工具和方法也可以“基本上由各种组件和步骤组成”或“由各种组件和步骤组成”。上面公开的所有数字和范围可以有一定的变化量。每当公开具有下限和上限的数值范围时，落入该范围内的任何数字和任何内含的范围都是具体公开的。具体而言，本文公开的每一个数值范围(形式为“从大约a到大约b”，或者等效地，“从大约a到b”，或者等效地，“从大约a-b”)应理解为阐述了更宽数值范围内包含的每一个数值和范围。此外，权利要求中的术语具有其简单、普通的含义，除非专利权人另有明确和清楚的定义。此外，权利要求中使用的不定冠词“一个(a)”或“一(an)”在本文中被定义为表示其引入的一个或一个以上的元件。如果在本说明书和一个或多个专利或其他文献中的词或术语的使用有任何冲突，则应该采用与本说明书一致的定义。
Claims (39)
1.一种分析物传感器，包括：
电极层，具有包括近端和远端的细长体，所述电极层包括第一活性工作电极区域、第二电极部分以及将第一活性工作电极部分和所述第二电极部分电分离的至少一个间隙；
其中，所述第一活性工作电极区域包括至少一个感测点，所述至少一个感测点上设置有至少一种分析物响应酶。
2.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域包括多个感测点。
3.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，设置在所述第一活性工作电极区域的所述至少一个感测点上的所述至少一种分析物响应酶是葡萄糖响应酶。
4.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述电极层中的所述至少一个间隙是U形的，并且从所述细长体在所述第一活性工作电极区域的第一侧上的所述近端延伸到所述电极层的所述细长体的远端附近，并且返回到所述细长体在所述第一活性工作电极区域的第二侧上的所述近端。
5.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述至少一个间隙包括两个横向间隔开的间隙，在所述第一活性工作电极区域的相对侧上所述两个横向间隔开的间隙从所述电极层的所述细长体的所述近端延伸到所述电极层的所述细长体的所述远端。
6.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述电极层中的所述至少一个间隙包括波形图案、卷曲图案、弯曲图案、起伏形图案或螺旋形图案。
7.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述电极层中的所述至少一个间隙具有大约1μm至大约100μm的宽度。
8.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，在所述电极层的制造期间，在所述电极层中形成所述至少一个间隙。
9.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述至少一个间隙在所述电极层中被激光切割。
10.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域连接到第一传感器电流导电迹线，并且所述电极层的所述第二电极部分不连接到传感器电流导电迹线。
11.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域连接到第一传感器电流导电迹线，并且所述电极层的所述第二电极部分连接到第二传感器电流导电迹线。
12.根据权利要求11所述的分析物传感器，其中，所述第二电极部分是被配置为氧化一种或多种干扰物的涤除电极。
13.根据权利要求12所述的分析物传感器，其中，所述干扰物选自由抗坏血酸、谷胱甘肽、尿酸、对乙酰氨基酚、异烟肼、水杨酸盐及其组合组成的组中。
14.根据权利要求13所述的分析物传感器，其中，所述干扰物是抗坏血酸。
15.一种分析物传感器，包括：
电极层，具有包括近端和远端的细长体，所述电极层包括第一活性工作电极区域，所述第一活性工作电极区域具有多个感测点，所述多个感测点上设置有至少一种分析物响应酶；以及
其中，所述第一活性工作电极区域中的第一和第二相邻感测点采用重叠配置。
16.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域中的第三和第四相邻感测点采用重叠配置。
17.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域中的所述多个感测点全部采用重叠配置。
18.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述多个感测点中的每一个感测点的形状是大致球形、圆形、正方形、矩形、三角形、圆锥形或椭圆形，或者它们的组合。
19.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域中的第一、第二和第三感测点采用重叠配置。
20.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域中的所述多个感测点采用线性配置。
21.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域中的所述多个感测点采用非线性配置。
22.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述第一活性工作电极区域中的所述多个感测点采用网格配置。
23.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，设置在所述第一活性工作电极区域的所述多个感测点上的所述至少一种分析物响应酶是葡萄糖响应酶。
24.一种分析物传感器，包括：
基板，具有包括第一部分和第二暴露部分的上表面；
电极层，设置在所述基板的所述上表面的所述第一部分上，所述电极层包括具有至少一个感测点的第一活性工作电极区域，所述至少一个感测点上设置有至少一种分析物响应酶；以及
膜，覆盖所述电极层的至少一部分和所述基板的所述上表面的所述第二暴露部分。
25.根据权利要求24所述的分析物传感器，其中，所述基板包括选自聚酯或聚酰亚胺的聚合物材料。
26.根据权利要求25所述的分析物传感器，其中，所述聚合物材料是聚酯。
27.根据权利要求24所述的分析物传感器，其中，所述基板的所述上表面的所述第二暴露部分的至少一部分是粗糙化的。
28.根据权利要求24所述的分析物传感器，其中，所述膜包括选自聚合物材料、交联剂及其组合的材料。
29.根据权利要求28所述的分析物传感器，其中，所述聚合物材料包括聚乙烯吡啶均聚物或共聚物。
30.根据权利要求24所述的分析物传感器，其中，设置在所述第一活性工作电极区域的所述感测点上的所述至少一种分析物响应酶是葡萄糖响应酶。
31.一种分析物传感器，包括：
基板；
电极层，设置在所述基板上且具有包括近端和远端的细长体，所述电极层包括第一活性工作区域，所述第一活性工作区域包括至少一个感测点，所述至少一个感测点上设置有至少一种分析物响应酶，第一活性工作电极区域连接到传感器电流导电迹线；以及
干扰物阻挡膜层，设置在所述传感器的至少一部分上并且包括磺化四氟乙烯基含氟聚合物，所述干扰物阻挡膜被配置为减少至少一种干扰物的干扰物信号。
32.根据权利要求31所述的分析物传感器，还包括设置在所述电极层上的第二膜层，并且所述干扰物阻挡膜层设置在所述第二膜层上。
33.根据权利要求32所述的分析物传感器，其中，所述第二膜层包括聚乙烯吡啶均聚物或共聚物。
34.根据权利要求32所述的分析物传感器，其中，所述干扰物阻挡膜层涂覆在所述第二膜层上。
35.根据权利要求33所述的分析物传感器，其中，所述至少一种干扰物选自由抗坏血酸、谷胱甘肽、尿酸、对乙酰氨基酚、异烟肼、水杨酸盐及其组合组成的组中。
36.根据权利要求35所述的分析物传感器，其中，所述干扰物是抗坏血酸。
37.根据权利要求36所述的分析物传感器，其中，当电极电势在大约-100mV至大约+100mV的范围内时，所述干扰物信号减少到低于总信号的大约5％。
38.根据权利要求36所述的分析物传感器，其中，当电极电势在大约-80mV至大约+80mV的范围内时，所述干扰物信号减少到总信号的大约3％以下。
39.根据权利要求37所述的分析物传感器，其中，设置在所述第一活性工作电极区域的所述至少一个感测点上的所述至少一种分析物响应酶是葡萄糖响应酶。
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