CN116600710A - 具有一种或多种检测促进性增强特征的分析物传感器 - Google Patents

具有一种或多种检测促进性增强特征的分析物传感器 Download PDF

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Abstract

分析物传感器越来越多地用于监测在体内的各种分析物。经配置以监测多种分析物的分析物传感器也在开发当中。对低丰度分析物的充足敏感性和具有不同的膜渗透性值的多种分析物可以在某些情况下使分析物检测复杂化。分析物传感器可以具有应对这些问题之一或两者的增强特征。某些分析物传感器可以包含碳工作电极，其包含介电基底，延伸通过所述介电基底并且用碳导体柱填充的一个或多个孔隙，在所述介电基底的第一面上与各碳导体柱直接接触的碳导体涂层，和在所述介电基底的第二面上与所述碳导体柱电通信的一个或多个活性区域。光聚合的质量运输限制膜可以与所述碳工作电极或与其它工作电极类型组合使用。

Description

具有一种或多种检测促进性增强特征的分析物传感器
背景
检测个体中的各种分析物有时可以对监测其健康状况至关重要。相对正常分析物水平的偏差常常能够指示许多生理学状况。例如，葡萄糖水平能够对糖尿病个体的检测和监测特别重要。通过足够规律地监测葡萄糖水平，糖尿病性个体能够在发生显著生理学危害之前采取矫正措施(例如注射胰岛素以降低葡萄糖水平或进食以提高葡萄糖水平)。对于其它各种生理学条件可以希望监测其它分析物。在某些情况下，监测多种分析物也可以是希望的，对于引起彼此组合的两种或更多种分析物同时失调的共病状况尤其如此。
许多分析物代表生理学分析的有趣靶标，条件是能够鉴定出适宜的检测化学。为此，近年来已开发和改进了经配置用于测试各种生理学分析物的体内分析物传感器，其中有许多利用酶基检测策略来促进检测特异性。实际上，用葡萄糖响应性酶监测血糖水平的体内分析物传感器目前在糖尿病患者中普遍使用。用于其它分析物的体内分析物传感器在各种开发阶段当中，包括能够监测多种分析物的体内分析物传感器。对低丰度分析物的劣敏感性可以对某些分析物传感器特别有问题，特别是由于干扰物与碳工作电极相互作用而引起的过高背景信号。
为了改善生物可相容性，体内分析物传感器可以包括布置在传感器植入部分上的膜，特别是包覆至少分析物传感器的活性区域的膜。除了促进生物可相容性之外，所述膜还可以是有关分析物可渗透或可半渗透的并且限制分析物达到分析物传感器活性区域的总通量。所述质量输运限制膜可以帮助避免活性区域内的传感组分过载(饱和)，由此改善传感器效能和精确度。通过限制分析物的质量运输，传感过程的化学动力学可以成为分析物限制性的而不是酶限制性的，由此使得将校正传感器输出容易地与存在的分析物量关联成为可能。
与分析物监测有关的又一困难是各种分析物可以展示通过给定质量运输限制膜的不同的渗透性。在体内分析物传感器中使用的最常见的质量运输限制膜是聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑聚合物和共聚物，其可以容易地通过浸渍包覆技术涂布至工作电极。聚氨酯也通常用来形成质量运输限制膜。在该受限组的聚合物当中，有时能够难以确定适宜的膜化学来促进特定分析物的令人满意的渗透性。在经配置用于测试多种分析物的分析物传感器中不同的分析物渗透性问题可以变得甚至更复杂，其中在传感器尾部的不同部分上可以需要组成不同的质量运输限制膜来提供对各分析物的令人满意的渗透性和/或稳定的响应。膜渗透性值不同可以导致在两种分析物之间非常不同的响应敏感性，这可以使检测复杂化。用于在分析物传感器尾部上涂布具有组成不同的部分的质量运输限制膜的浸渍包覆过程是可行的，但其可以显著增加制造复杂性。此外，与基于聚乙烯吡啶或聚乙烯基咪唑的那些不同的膜化学可能并不能容易地拓展至浸渍包覆过程。有时可以通过使用不同尺寸的活性区域(例如，对具有高敏感性/渗透性的分析物的较小活性区域以及对具有较低敏感性/渗透性的分析物的较大活性区域)来部分补偿对多种分析物的不同敏感性，但是该途径可以带来显著的制造挑战并且可能并不能在全部情况中都可行。从而，对于形成质量运输限制膜可用的组合物的缺乏性可以使某些分析物的检测复杂化。
附图说明
包括下述各图以说明本公开的某些方面，并且不应视为排他的实施方式。所公开的主题能够在形式和功能上进行可观的修饰、变更、组合和等同，而不背离本公开的范围。
图1显示示例性传感系统的图解，该系统可以并入本公开的分析物传感器。
图2A-2C显示分析物传感器的截面图解，包括单个活性区域。
图3A-3C显示分析物传感器的截面图解，包括两个活性区域。
图4显示分析物传感器的截面图解，其包括两个工作电极，各自具有其上存在的活性区域。
图5是图解，显示其上具有活性区域的常规碳工作电极的顶视图。
图6A显示适用于本公开分析物传感器中的碳工作电极的第一构造的截面图解。图6B显示相应的顶视图图解。
图7显示示例性过程的图解，碳工作电极可以通过该过程制备在介电基底中。
图8A显示适用于本公开分析物传感器中的碳工作电极的第二构造的截面图解。图8B显示相应的顶视图图解。
图9A显示适用于本公开分析物传感器中的碳工作电极的第三构造的截面图解。图9B显示相应的顶视图图解。
图10A和10B显示经配置用于检测葡萄糖的酶系统。
图11A-11C显示经配置用于检测酮的酶系统。
图12显示经配置用于检测肌酸酐的酶系统。
图13显示数种葡萄糖传感器的传感器响应图，所述传感器是用从各种比率的HEMA:POMA形成的质量运输限制膜包覆的。图14显示相应的随葡萄糖浓度变化的传感器响应图。
图15A和15B显示数种酮传感器的传感器响应图，所述传感器是用从各种比率的HEMA:POMA形成的质量运输限制膜包覆的。图16A和16B显示相应的随酮浓度变化的传感器响应图。
图17显示数种酮传感器的传感器响应图，所述传感器是用从各种比率的硫醇-烯聚合物形成的质量运输限制膜包覆的。图18显示相应的随酮浓度变化的传感器响应图。
发明详述
本公开一般地描述适于体内使用的分析物传感器，并且更特别地描述用于促进改善的检测敏感性的具有一种或多种增强特征的分析物传感器，及其制备方法和用途。所述增强可以包括降低碳工作电极表面上无关碳的量和/或拓宽可用于沉积质量运输限制膜的膜化学的范围。尤其是，质量运输限制膜可用的化学范围可以通过原位聚合反应比如光聚合来拓宽，其提供在工作电极活性区域上的选择性膜沉积。原位光聚合所提供的选择性可以允许在工作电极的选择区域上沉积具有不同组成的质量运输限制膜，这在用能够进行多分析物检测的单个分析物传感器测试多种分析物的情况下可以是特别有益的。各增强类型的特别细节和进一步优势在本文中进一步详细描述。取决于特定需求，本公开的分析物传感器可以经配置以同时地或近乎同时地检测一种分析物或多种分析物。
使用酶基检测的分析物传感器一般用于测试单个分析物比如葡萄糖，原因在于酶常常具有对特定的底物或底物类的特异性。为了该目的可以使用这样的分析物传感器，其使用单个酶和包含协同起作用的多种酶的酶系统。如本文所用，术语"协同"是指耦合的酶反应，其中第一酶反应的产物成为第二酶反应的底物，并且第二酶反应或随后的酶反应充当测量分析物浓度的基础。使用特征是酶或酶系统的体内分析物传感器来促进检测可以特别有利地避免频繁抽取体液，否则后者可以是进行分析物监测所需的。
现在已知适于测试各种分析物的活性区域，但是有时存在与检测某些分析物或分析物组合有关的困难。例如，在低丰度分析物的情况下传感器敏感性可以在某些情况下是不足的。碳工作电极可以提供相对高的背景信号，其可以使某些低丰度分析物的精确检测复杂化。在测试多种分析物的情况下，显著不同的膜渗透性值也可以是有问题的。本公开提供分析物传感器增强，其单独或在组合中，可以彼此组合改善对单个分析物和多种分析物两种的检测敏感性，如下文进一步详细解释。也就是说，本公开提供具有碳工作电极的分析物传感器，其可以提供降低的背景信号和可以在分析物传感器上选择性沉积的适宜膜化学的扩展范围。尽管本公开的某些方面涉及碳工作电极的增强，应认识到其它类型的电极也可以根据本文公开类似地增强。通过使用本文公开可以增强的电极类型也包括金、铂、PEDOT等。
在进一步详细描述本公开的分析物传感器及其增强之前，将首先提供适宜的体内分析物传感器构造和使用分析物传感器的传感器系统的简要概览，从而可以更佳地理解本公开的实施方式。图1显示可以插入本公开的分析物传感器的示例性传感系统的图解。如所显示，传感系统100包括传感器控制装置102和读数器装置120，其经配置以通过本地通信路径或链路140(其可以是有线或无线的，单向或双向的，以及加密或未加密的)彼此通信。读数器装置120可以构成观察由传感器104或与其关联的处理器确定的分析物浓度和提示或通知的输出介质，以及根据某些实施方式允许一个或多个使用者输入。读数器装置120可以是多用途的智能手机或专用的电子读数器设备。虽然仅显示一个读数器装置120，在某些情况下可以存在多个读数器装置120。读数器装置120还可以分别经由通信路径/链路141和/或142(其也可以是有线或无线的、单向或双向的和加密或未加密的)与远程终端170和/或可信计算机系统180通信。读数器装置120还可以或另选地经由通信路径/链路151与网络150(例如移动式电话网络、因特网或云服务器)通信。网络150可以进一步经由通信路径/链路152通信耦合至远程终端170和/或经由通信路径/链路153通信耦合至可信计算机系统180。另选地，传感器104可以与远程终端170和/或可信计算机系统180直接通信而不用存在中介的读数器装置120。例如，根据某些实施方式，传感器104可以通过与网络150的直接通信链路与远程终端170和/或可信计算机系统180通信，如U.S.专利申请公开2011/0213225的描述并通过援引将其全部并入本文。对于各通信路径或链路可以使用任何适宜的电子通信方案，比如近场通信(NFC)、射频识别(RFID)、蓝牙或蓝牙/>低能方案、WiFi等。根据某些实施方式，远程终端170和/或可信计算机系统180可以是除了主要使用者以外的对使用者分析物水平感兴趣的个人可访问的。读数器装置120可以包含显示器122和任选的输入组件121。根据某些实施方式，显示器122可以包含触屏界面。
传感器控制装置102包括传感器外壳103，其可以容纳电路和操作传感器104的电源。任选地，可以省略电源和/或工作电路。处理器(未显示)可以通信耦合至传感器104，其中所述处理器物理上位于传感器外壳103或读数器装置120内。根据某些实施方式，传感器104从传感器外壳103下侧突出并且扩展通过粘合层105，该层适用于将传感器外壳103附着至组织表面比如皮肤。
传感器104适用于至少部分插入有关组织比如皮肤的真皮层或皮下层中。备择地，传感器104可以适用于穿透表皮。还备择地，传感器104可以在表面上布置且不穿透组织，比如在测试皮肤上出汗的一种或多种分析物的情况下。传感器104可以包含足够长度的传感器尾部用于插入至给定组织的希望深度。传感器尾部可以包含至少一个工作电极和活性区域，所述活性区域包含经配置用于测试一种或多种有关分析物的酶或酶系统。适宜的酶和酶系统在本文进一步详细讨论。对电极可以与所述至少一个工作电极组合存在，任选进一步与参比电极组合。在传感器尾部上的特别电极构造在下文参照图2A-4更加详细地描述。根据各种实施方式，在活性区域中的一种或多种酶可以共价键合至构成活性区域的聚合物。备择地，酶可以非共价地结合在活性区域中，比如通过包囊或物理夹带。可以在任何有关生物学流体中监测所述一种或多种分析物，比如皮肤液体、间质液体、血浆、血液、淋巴、滑液、脑脊髓液、唾液、支气管肺泡灌洗液、羊水等。在特别的实施方式中，本公开分析物传感器可以适用于测试皮肤液体或间质液体从而确定体内分析物浓度。
一种或多种质量运输限制膜可以包覆活性区域。在存在不同类型的活性区域时，在各类型活性区域的质量运输限制膜可以在组成上相同或在组成上不同。在需要时，传感器构造能够经由浸渍包覆技术在各类型的活性区域上掺入不同的质量运输限制膜，从而促进多种分析物的检测。不同的膜厚度或膜构造也可以用来促进多种分析物的检测。如本文进一步描述，还可以通过原位聚合比如原位光聚合制备质量运输限制膜，其在一个或多个活性区域具有组成变化。活性聚合技术还可以用来在活性区域上形成质量运输限制膜。如果单一质量运输限制膜对通过多分析物检测器可检测的分析物均提供令人满意的渗透性，则可以使用更简单的传感器构造。原位光聚合还可以将适宜的膜化学范围扩展到仅适于通过浸渍包覆技术沉积的范围之外。在某些情况下还可以形成与浸渍包覆技术相比质量更佳的膜。
再次参照图1，传感器104可以自动向读数器装置120传递数据。例如，可以自动和周期地通信分析物浓度数据，比如以获得数据的一定频率或在经过一定时间间隔之后进行，其中数据储存在存储器中直至发送(例如每分钟、五分钟或其它预先确定的时间间隔)。与不同分析物有关的数据可以以相同频率或不同频率和/或使用相同或不同的通信方案传送。在其它实施方式中，传感器104可以以非自动的方式且不遵循设定的计划与读数器装置120通信。例如，在传感器电子设备被带入读数器装置120通信范围内的情况下，数据可以用RFID技术从传感器104通信。直至通信至读数器装置120，数据可以在传感器104的内存中保持储存。从而，使用者不是必须在全部时间与读数器装置120保持紧密相邻，而是能够在方便的时间上传数据。在其它实施方式中，可以实施自动和非自动数据转移的组合。例如，数据转移可以自动持续直至读数器装置120不再位于传感器104的通信范围内。
可以短暂存在导入器从而促进传感器104向组织的引入。在示例性实施方式中，导入器可以包含针或相似的尖锐物，或其组合。应认识到，在备择实施方式中可以存在其它类型的导入器比如鞘或桨叶。更特别地，针或其它导入器可以在组织插入之前短暂位于传感器104邻近然后随后抽回。在存在的情况下，针或其它导入器可以通过打开便于传感器104跟随的出入路径促进传感器104插入组织中。例如，根据一种或多种实施方式，针可以促进表皮的穿透，其作为达到真皮的出入路径从而允许进行传感器104植入。在打开出入路径之后，可以退回针或其它导入器从而其不带来尖锐风险。在示例性实施方式中，适宜的针可以是实心或中空的，斜面或非斜面的，和/或截面圆形或非圆形的。在更特定实施方式中，适宜的针可以在截面直径和/或尖端设计上与针刺针比拟，其可以具有约250微米的截面直径。然而应认识到，如果特定应用需要，适宜的针可以具有更大或更小的截面直径。例如，可以使用具有范围约300微米至约400微米截面直径的针。
在某些实施方式中，针的尖端(在存在时)可以在传感器104末端上方成角，从而针首先穿透组织并且打开传感器104的出入路径。在其它示例性实施方式中，传感器104可以位于针的管腔或沟槽内，其中针类似地打开传感器104的出入路径。在任一情况中，针可以在促进传感器插入之后随后退回。
特征是经配置用于检测相应的单个分析物的单个活性区域的传感器构造可以使用二电极或三电极检测模式，如本文参照图2A-2C进一步描述。特征是用于在分开的工作电极上或在相同工作电极上检测分开的分析物的两个不同活性区域的传感器构造此后参照图3A-4分开地描述。具有多个工作电极的传感器构造可以对在相同传感器尾部中构入两个不同活性区域特别有利，原因是通过分开询问每个工作电极可以更容易地确定来自各活性区域的信号贡献。各活性区域可以用质量运输限制膜包覆，所述质量运输限制膜按照下文进一步公开可以通过浸渍包覆引入或通过原位光聚合制备。
在单个工作电极存在于分析物传感器中的情况下，三电极传感器构造可以包含工作电极、对电极和参比电极。有关的二电极传感器构造可以包含工作电极和第二电极，其中所述第二电极可以充当对电极和参比电极(也即对/参比电极)。各电极可以在传感器尾部上彼此至少部分堆叠(层叠)和/或彼此侧向间隔。在本文公开的任何传感器构造中，各电极可以通过介电材料或相似绝缘体彼此电气隔离。
特征是多个工作电极的分析物传感器可以类似地包含至少一个额外电极。在存在一个额外电极的情况下，所述一个额外电极可以充当所述多个工作电极的每一个的对/参比电极。在存在两个额外电极的情况下，所述额外电极中的一个可以充当所述多个工作电极的每一个的对电极而所述额外电极中的另一个可以充当所述多个工作电极的每一个的参比电极。
图2A显示示例性二电极分析物传感器构造的图解，其可以用于本文公开中。如所显示，分析物传感器200包含布置在工作电极214和对/参比电极216之间的基底212。另选地，工作电极214和对/参比电极216可以位于基底212的同侧上，其间介入介电材料(构造未显示)。活性区域218布置为工作电极214的至少一部分上的至少一个层。活性区域218可以包含配置用于检测分析物的多个点位或单个点位，如本文进一步讨论。
还参照图2A，根据某些实施方式，膜220包覆至少活性区域218和可以任选地包覆工作电极214和/或对/参比电极216中的一些或全部，或者整个分析物传感器200。分析物传感器200的一面或两面可以用膜220包覆。膜220可以包含一种或多种聚合物膜物质，其具有限制到达活性区域218的分析物通量的能力(也即膜220是质量输运限制膜，具有对有关分析物的一些渗透性)。膜220的组成和厚度可以变化以促进到达活性区域218的希望分析物通量，由此提供希望的信号强度和稳定性。分析物传感器200可以通过库伦法、电流法、伏安法或电位法电化学检测技术中的任意种操作用于测试分析物。
图2B和2C显示示例性三电极分析物传感器构造的图解，其也对在本文公开中使用兼容。三电极分析物传感器构造可以类似图2A中对分析物传感器200显示的那些，例外是在分析物传感器201和202中包含入额外电极217(图2B和2C)。在有额外电极217的情况下，对/参比电极216则可以充当对电极或参比电极，而额外电极217实现未另外解释的另一电极功能。工作电极214继续实现其最初的功能。额外电极217可以布置在工作电极214或电极216上，其间是介电材料间隔层。例如，如图2B描述，介电层219a、219b和219c将电极214、216和217彼此间隔开并且提供电气隔离。另选地，电极214、216和217中的至少一个可以位于基底212的相反面，如图2C所示。从而，在某些实施方式中，电极214(工作电极)和电极216(对电极)可以位于基底212的相反面上，其中电极217(参比电极)位于电极214或216之一上并且用介电材料与其间隔开。参比物质层230(例如Ag/AgCl)可以存在于电极217上，其中参比物质层230的位置并不局限于图2B和2C中描述的那些。对于示于图2A的传感器200，分析物传感器201和202中的活性区域218可以包含多个点位或单个点位。额外地，分析物传感器201和202可以类似地通过库伦法、电流法、伏安法或电位法电化学检测技术中的任意种操作用于测试分析物。
类似分析物传感器200，在分析物传感器201和202中膜220还可以包覆活性区域218以及其它传感器组分，由此充当质量运输限制膜。在某些实施方式中，额外电极217可以用膜220包覆。膜220可以再次通过浸渍包覆或原位光聚合制备并且在不同位置在组成上不同。尽管图2B和2C已描述电极214、216和217全部用膜220包覆，应认识到在某些实施方式中可以仅包覆工作电极214或活性区域218。此外，在电极214、216和217各自的膜220的厚度可以是相同或不同的。如在二电极分析物传感器构造中那样(图2A)，在图2B和2C传感器构造中分析物传感器201和202的一面或两面可以用膜220包覆，或者可以包覆分析物传感器201和202整体。相应地，示于图2B和2C的三电极传感器构造应理解为不局限本文公开的实施方式，其中备择的电极和/或层构造也属于本公开的范围。
图3A显示传感器203的示例性构造，具有单个工作电极，其上布置两个不同活性区域。图3A类似图2A，例外是工作电极214上存在两个活性区域：第一活性区域218a和第二活性区域218b，其响应不同的分析物并且在工作电极214表面上彼此侧向隔开。活性区域218a和218b可以包含配置用于检测各分析物的多个点位或单个点位。在活性区域218a和218b，膜220的组成可以变化或在组成上相同。第一活性区域218a和第二活性区域218b可以经配置以在彼此不同的工作电极电位检测它们的相应分析物，如下文进一步讨论。
图3B和3C分别显示传感器204和205的示例性三电极传感器构造的截面图解，各自的特征是单个工作电极具有其上布置的第一活性区域218a和第二活性区域218b。图3B和3C在其它方面类似图2B和2C并且可以通过参照它们更佳地理解。如图3A，在活性区域218a和218b膜220的组成可以变化或在组成上相同。
具有多个工作电极、特别是两个工作电极的示例性传感器构造参照图4进一步详细描述。尽管下文描述主要涉及具有两个工作电极的传感器构造，应认识到可以通过拓展本文的公开并入多于两个工作电极。额外的工作电极可以用来将额外的传感能力赋予分析物传感器，超出仅第一分析物和第二分析物。也即，含有多于两个工作电极的分析物传感器可以适用于检测相称数量的额外分析物。
图4显示具有两个工作电极(参比电极和对电极)的示例性分析物传感器构造的截面图解，其对在本文的公开中使用兼容。如所显示，分析物传感器300包括在基底302的相反面上布置的工作电极304和306。第一活性区域310a位于工作电极304表面上，而第二活性区域310b位于工作电极306表面上。对电极320通过介电层322与工作电极304电气隔离，而参比电极321通过介电层323与工作电极306电气隔离。外介电层330和332分别位于参比电极321和对电极320上。根据各种实施方式，膜340可以包覆至少活性区域310a和310b，其中分析物传感器300的其它组分或全部分析物传感器300任选也被膜340包覆。同样，如果需要，在活性区域310a和310b膜340可以在组成上变化以便提供适宜的渗透性值用于在各位置有差别地调节分析物通量。
具有多个工作电极且不同于图4所示构造的备择传感器构造可以具有的特征是对/参比电极而不是分开的对电极和参比电极320、321，和/或具有的特征是与明确描述的那些不同的层和/或膜排列。例如，对电极320和参比电极321的定位可以相对图4的描述反转。此外，工作电极304和306不一定需要以图4所示的方式位于基底302的相反面。
碳工作电极可以适宜地包含在任何本文公开的分析物传感器中的工作电极。虽然碳工作电极很常见地用于电化学检测当中，其在电化学传感中的使用并不是没有困难的。尤其是，仅在活性区域与分析物相互作用并且将电子转移至与活性区域相邻的碳工作电极部分的情况下才产生与有关分析物相关的电流。包含有关分析物的流体也与未包覆活性区域的碳工作电极的碳表面相互作用并且不贡献分析物信号，原因是在这些位置不存在酶或酶系统来促进电子从分析物转移至工作电极。然而，干扰物可以在缺少活性区域的工作电极部分发生氧化并且贡献总信号的背景。抗坏血酸是生物学流体中普遍存在的一种干扰物实例，其可以在碳工作电极产生背景信号。从而，电极表面上具有无关碳区域的碳工作电极并不有意义地贡献分析物信号并且可以在某些情况下导致过高背景。具有并不直接检测有关分析物的过多表面积的其它电极可以经历相似的问题，并且可以借助本文公开的修饰增强。
图5是图解，显示常规碳工作电极412的顶视图，所述电极具有在其上布置为多个点位的活性区域418。仅在活性区域418下的碳工作电极412部分在分析物与活性区域418相互作用时贡献与有关分析物相关的信号。无关碳区域410并不被活性区域418直接覆盖并且不与分析物相关的贡献信号，但是可以产生与一种或多种干扰物相关的背景信号。
本公开展示如何可以在碳工作电极减少无关碳区域同时仍保留产生与有关分析物相关的信号的功能。尤其是，本公开提供分析物传感器，其包含至少部分在介电基底(比如聚合物块)内形成的经修饰的碳工作电极，其中介电基底替换电极表面上未用活性区域覆盖的大部分或全部无关碳区域。更特别地，本文描述的碳工作电极可以通过用碳导体填充一个或多个孔隙获得，如下文更详细描述。可以按照本文公开在介电基底内类似地形成包含金属或PEDOT的备择电极。
图6A显示适用于本公开分析物传感器中的碳工作电极的第一构造的截面图解。如图6A所示，碳工作电极500含有介电基底510，其具有在第一面514与第二面516之间通过其延伸的碳导体柱512。碳导体柱512可以通过用碳导体墨水填充通孔或相似孔隙、随后固化形成，如下文参照图7详细描述。碳导体涂层520布置在第一面514上并且直接接触各碳导体柱512，由此在各碳导体柱512之间建立电通信。介电涂层522布置在碳导体涂层520上。从而，对于转移电子唯一可用的碳表面位于第二面516上，其中碳导体柱512穿透介电基底510。活性区域530布置在第二面516上与碳导体柱512直接接触。
碳工作电极的备择对象可以通过在延伸通过介电基底510的孔隙内沉积相似的导电墨水而形成。例如，含金属的墨水可以类似地沉积和固化从而产生金属导体柱。金属导体涂层可以将金属导体柱相互连接并且可以类似地从含金属的墨水形成。相应地，本文参照碳工作电极所描述的任何电极结构可以类似地用备择导电物质形成。
图6B显示图6A碳工作电极相应的顶视图。如所显示，活性区域530覆盖碳导体柱512的暴露表面(在所述视图中不可见)，从而几乎不余留直至不余留无关碳区域可用于在与干扰物相互作用时产生电化学信号。尽管图6A和6B已显示活性区域530在碳导体柱512上的完全覆盖，应认识到活性区域530还可以从碳导体柱512稍微偏移和/或不完全地覆盖碳导体柱512，由此余留可以暴露于干扰物的少量无关碳区域。仍然，能够认识到的是碳工作电极500中存在的无关碳的量显著小于常规碳工作电极中的那些，后者具有实质上由碳导体形成的表面。还应认识到碳导体柱512和活性区域530的数量和间距是示例性和非限制性的。在示例性实施方式中，孔隙(通孔)的数量可以是约1至约20、或约3至约15、或约2至约10的范围，而孔隙的直径可以是约25μm至约200μm的范围。还可以存在非圆状孔隙。对应数量的活性区域可以存在于碳导体柱上，或活性区域的数量可以小于碳导体柱的数量。如果少于全部碳导体柱被活性区域包覆，则将余留可以暴露于干扰物的一些无关碳。
图7显示示例性过程的图解，按照该过程可以在介电基底内制备碳工作电极。首先，提供介电基底510，具有通过其延伸的多个通孔511。存在许多方式来将通孔511引入介电基底510，比如钻孔、激光钻孔或本领域普通技术人员熟悉的类似技术。然后通过丝网印刷或相似沉积技术沉积碳导体墨水从而在第一面514上形成碳导体涂层520。在该过程期间，通孔511也可以成为至少部分填充的。如果需要，可以然后从第二面516完成用碳导体墨水填充通孔511从而在墨水干燥之后产生碳导体柱512。适宜的碳导体墨水是本领域普通技术人员所熟悉的。
然后在碳导体涂层520上沉积介电涂层522，在介电基底510的第二面516上余留暴露的碳导体柱表面528。最终，将活性区域530沉积在暴露的碳导体柱表面528上从而产生具有对有关分析物的传感能力的碳工作电极500。尽管图7已按照通孔填充描述，应认识到可以用碳导体墨水填充其它类型的孔隙从而在其中形成相似类型的碳导体柱。
相应地，用于形成本公开分析物传感器的方法可以包括：提供介电基底，其具有在第一面与第二面之间延伸通过的一个或多个孔隙；用碳导体填充所述一个或多个孔隙以在其中形成碳导体柱和在所述介电基底的第一面上沉积碳导体涂层，所述碳导体涂层是与各碳导体柱直接接触的；在所述碳导体涂层上沉积介电涂层；在所述介电基底的第二面上形成与所述一个或多个孔隙中的碳导体柱电通信的一个或多个活性区域，所述一个或多个活性区域响应分析物；并且在至少所述一个或多个活性区域上沉积质量运输限制膜。
图8A显示适用于本公开分析物传感器中的碳工作电极的第二构造的截面图解。碳工作电极501与图6A和6B中描述的碳工作电极500的不同之处在于整体式碳导体柱513在第一面514与第二面516之间延伸通过介电基底510，由此替换多个、较小的碳导体柱512。整体式碳导体柱513可以通过用碳导体墨水填充槽或相似孔隙、随后进行墨水干燥形成，其方式类似上文参照图7的描述。各活性区域530布置在第二面516上与整体式碳导体柱513直接接触。
图8B显示图8A碳工作电极相应的顶视图。如所显示，活性区域530覆盖整体式碳导体柱513的暴露表面540。尽管在碳工作电极501中暴露表面540并未完全被活性区域530覆盖，无关碳的量显著小于常规碳工作电极中存在的那些，后者具有实质上由碳导体形成的表面。应再次认识到活性区域530的数量和间距是示例性和非限制性的。在示例性实施方式中，槽可以是约25μm至约200μm宽和约100μm至约2000μm长的范围。
图9A显示适用于本公开分析物传感器中的碳工作电极第三构造的截面图解。碳工作电极502与图6A和6B中描述的碳工作电极500的不同之处在于碳导体柱512是通过位于介电基底510第二面516上的碳导体条带550相互联接的。活性区域530直接布置在碳条带550上，而不是在碳工作电极501中的单独碳导体柱512上。碳导体条带550的使用确保活性区域530全部电力连接至碳导体涂层520。例如，如果在形成一个或多个碳导体柱512时由于制备问题而存在不完全的通孔填充，给定活性区域530与碳导体涂层520的电导率仍可以通过碳导体条带550得以保持。此外，在使用碳导体条带550的电极构造中，活性区域530并不需要直接覆盖各碳导体柱512。
图9B显示图9A碳工作电极相应的顶视图。碳工作电极502的顶视图类似图8B所示的碳工作电极501的那些，除了碳导体条带550覆盖单独的碳导体柱512，而不是在第二表面516上提供全部无关碳的整体式碳导体柱513，并且产生活性区域530的沉积表面。类似碳工作电极501，在碳工作电极502中碳导体条带550并不完全被活性区域530覆盖，但是无关碳的量显著小于常规碳工作电极中存在的那些，后者具有实质上由碳导体形成的表面。应再次认识到碳导体柱512和活性区域530的数量和间距是示例性和非限制性的。在示例性实施方式中，孔隙(通孔)的数量可以是约1至约20、或约3至约15、或约2至约10的范围，而孔隙的直径可以是约25μm至约200μm的范围。将碳导体柱相互连接的碳导电条带可以是约25μm至约200μm宽和约100μm至约2000μm长的范围。
相应地，本公开提供包含碳工作电极的分析物传感器，其具有介电基底，延伸通过所述介电基底的一个或多个孔隙，其中所述一个或多个孔隙用在所示介电基底第一面与第二面之间延伸的碳导体柱填充，以及布置在所述介电基底的第一面上与各碳导体柱直接接触的碳导体涂层。与各碳导体柱电通信的一个或多个活性区域位于所述介电基底的第二面上，其中所述一个或多个活性区域响应分析物。质量运输限制膜可以包覆至少所述一个或多个活性区域。
延伸通过介电基底的一个或多个孔隙可以呈延伸通过所述介电基底的多个通孔或延伸通过所述介电基底的槽的形式。碳导体柱可以布置在通孔或槽内并且完全填充所述通孔或槽。在所述介电基底的第二面上，活性区域可以直接布置在位于任一类型孔隙内的碳导体柱上。
任选地，延伸通过所述介电基底的多个通孔可以通过位于所述介电基底的第二面上且包覆所述多个通孔的碳导体条带相互电力联接。活性区域可以直接布置在碳导体条带上并且不一定需要覆盖相应通孔。尽管碳导体条带向电极表面引入一些无关碳，但在某些情况下改善的制备可靠性可以比传感器效能的增强更重要。碳导体条带的层厚可以是例如约1微米至约20微米的范围。
本文公开的任何分析物传感器内的活性区域可以包含一种或多种分析物响应性酶，其单独或在酶系统中协同起作用。一种或多种酶可以共价键合至构成活性区域的聚合物，因为一种或多种电子转移剂能够位于活性区域以内。
各活性区域中的适宜聚合物的实例可以包括聚(4-乙烯基吡啶)和聚(N-乙烯基咪唑)或其共聚物，例如其中季铵化的吡啶和咪唑基团充当电子转移剂或酶的附着点。活性区域中可以存在的其它适宜聚合物包括但不限于描述于U.S.专利6,605,200(通过援引将其全部并入本文)的那些，比如聚(丙烯酸)，苯乙烯/马来酸酐共聚物，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(GANTREZ聚合物)，聚(乙烯基苄基氯)，聚(烯丙基胺)，聚赖氨酸，用羧基戊基季铵化的聚(4-乙烯基吡啶)，和聚(4-苯乙烯磺酸钠)。
据信，能够促进分析物检测的共价结合至活性区域中的聚合物的酶不受特别限制。适宜的酶可以包括能够检测葡萄糖，乳酸，酮，肌酸酐等的那些。这些分析物中任何都可以在能够检测多种分析物的分析物传感器中彼此组合地被检测。用于检测这些分析物的适宜酶和酶系统在下文描述。
在某些实施方式中，分析物传感器可以包含在传感器尾部上布置的包含葡萄糖响应性酶的葡萄糖响应性活性区域。适宜的葡萄糖响应性酶可以包括例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶(例如吡咯并喹啉醌(PQQ)或辅助因子-依赖性葡萄糖脱氢酶，比如黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性葡萄糖脱氢酶或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性葡萄糖脱氢酶)。葡萄糖氧化酶和葡萄糖脱氢酶通过它们在氧化葡萄糖时用氧作为电子受体的能力来区分：葡萄糖氧化酶可以用氧作为电子受体，而葡萄糖脱氢酶将电子转移至天然或人工电子受体比如酶辅助因子。用于分析葡萄糖的示例性酶基检测方案进一步示于图10A-10C，其运用葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶来促进检测。葡萄糖氧化酶和葡萄糖脱氢酶两者可以共价键合至构成葡萄糖响应性活性区域的聚合物并且与也可以共价键合至聚合物的电子转移剂(例如锇(Os)配合物或相似过渡金属配合物)交换电子。适宜的电子转移剂在下文进一步详细描述。葡萄糖氧化酶可以与电子转移剂直接交换电子(图10A)，而葡萄糖脱氢酶可以用辅助因子来促进与电子转移剂的电子交换(图10B和10C)。FAD辅助因子可以与电子转移剂直接交换电子，如图10B所示。与之相对，NAD辅助因子可以用黄递酶来促进电子从辅助因子转移至电子转移剂，如图10C所示。涉及并入葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶的葡萄糖响应性活性区域以及用其进行葡萄糖检测的进一步细节可以参见例如共同拥有的U.S.专利8,268,143。
图11A-11C显示用于检测酮的酶系统配置。涉及响应酮的酶系统的额外细节可以参见共同拥有的于2020年1月28日提交的题为"Analyte Sensors and Sensing MethodsFeaturing Dual Detection of Glucose and Ketones"的美国专利申请16/774,835，并且公开为美国专利申请公开___________。在示于图11A的酶系统中，β-羟基丁酸充当体内所形成的酮的代用物，其与包含β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)和黄递酶的酶系统发生反应从而促进布置在至少一个工作电极表面上的酮响应性活性区域内的酮检测，如本文进一步描述。在酮响应性活性区域内，β-羟基丁酸脱氢酶可以将β-羟基丁酸和氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分别转化为乙酰乙酸和还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。应理解，术语"烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)"包括前述酶辅助因子的磷酸结合形式。也即，本文使用术语"NAD"是指磷酸NAD+和磷酸NADH两者，特别是连接两种核苷酸的二磷酸，一种含有腺嘌呤核碱基而另一种含有烟酰胺核碱基。NAD+/NADH酶辅助因子帮助促进本文公开的协同酶反应。一旦形成，NADH可以在黄递酶介导下发生氧化，其中在该过程期间的电子转移提供在工作电极检测酮的基础。从而，在转移至工作电极的电子量与转化的β-羟基丁酸的量之间存在1:1摩尔对应。电子向工作电极的转移可以在电子转移剂(比如锇(Os)化合物或相似过渡金属配合物)的进一步介导下发生，如下文进一步详细描述。白蛋白可以进一步作为稳定剂在活性区域内存在。β-羟基丁酸脱氢酶和黄递酶可以共价键合至构成酮响应性活性区域的聚合物。NAD+可以或可以不共价键合至聚合物，但是如果NAD+不共价键合，则其可以在物理上保留在酮响应性活性区域内(比如用包覆酮响应性活性区域的质量运输限制膜)，其中所述质量运输限制膜也是酮可渗透的。
用于酶法检测酮的其它适宜化学示于图11B和11C。在两种情况下，在转移至工作电极的电子量与转化的β-羟基丁酸量之间再次存在1:1摩尔对应，由此提供酮检测的基础。
如图11B所示，β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)可以再次分别将β-羟基丁酸和NAD+转化为乙酰乙酸和NADH。不同于向工作电极的电子转移通过黄递酶(参见图11A)和适宜的氧化还原介导物完成，NADH氧化酶的还原形式(NADHOx(Red))发生反应以形成相应氧化形式(NADHOx(Ox))。NADHOx(Red)可以然后通过与分子氧反应重整产生超氧化物，其可以随后在超氧化物歧化酶(SOD)介导下发生转化形成过氧化氢。过氧化氢可以然后在工作电极发生氧化从而提供可以与最初存在的酮量相关的信号。根据各种实施方式，SOD可以共价键合至酮响应性活性区域中的聚合物。如示于图11A的酶系统，β-羟基丁酸脱氢酶和NADH氧化酶可以与酮响应性活性区域中的聚合物共价键合，并且NAD+可以或可以不与酮响应性活性区域中的聚合物共价键合。如果NAD+并未共价键合，则其可以在物理上保留在酮响应性活性区域中，其中膜聚合物促进NAD+在酮响应性活性区域中的保留。
如图11C所示，酮的又一酶检测化学可以用β-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)来将β-羟基丁酸和NAD+分别转化为乙酰乙酸和NADH。在该情况中的电子转移循环完成如下：1,10-菲咯啉-5,6-二酮氧化NADH重新形成NAD+，其中1,10-菲咯啉-5,6-二酮随后将电子转移至工作电极。所述1,10-菲咯啉-5,6-二酮可以或可以不共价键合至酮响应性活性区域中的聚合物。如示于图11A的酶系统，β-羟基丁酸脱氢酶可以与酮响应性活性区域中的聚合物共价键合，而NAD+可以或可以不与酮响应性活性区域中的聚合物共价键合。在活性区域中包含入白蛋白可以提供出人意料的响应稳定性改善。适宜的膜聚合物可以促进NAD+保留在酮响应性活性区域中。
在某些实施方式中，分析物传感器可以还包含肌酸酐响应性活性区域，其包含协同起作用的酶系统来促进肌酸酐检测。可以在本文公开的分析物传感器中用于检测肌酸酐的适宜酶系统示于图12和在下文进一步详细描述。涉及响应肌酸酐的酶系统的额外细节可以参见共同拥有的于2019年9月25日提交的题为"Analyte Sensors and Sensing Methodsfor Detecting Creatinine"的美国专利申请16/774,835，并且公开为美国专利申请公开___________。
如图12所示，肌酸酐可以在肌酸酐酰胺水解酶(CNH)存在下可逆地和水解地反应形成肌酸。肌酸又可以在肌酸酰胺水解酶(CRH)存在下发生催化水解形成肌氨酸。这些反应均不产生电子流(例如氧化或还原)来提供肌酸酐电化学检测的基础。
仍参照图12，经由肌酸水解产生的肌氨酸可以在肌氨酸氧化酶的氧化形式(SOX-ox)存在下发生氧化形成甘氨酸和甲醛，由此在该过程中产生肌氨酸氧化酶的还原形式(SOX-red)。在氧存在下也可以产生过氧化氢。肌氨酸氧化酶的还原形式然后又可以在氧化形式电子转移剂(例如Os(III)配合物)存在下发生再氧化，由此产生电子转移剂的相应还原形式(例如Os(II)配合物)和将电子流递送至工作电极。
氧可以干扰按照上文公开用来检测肌酸酐的协同反应序列。特别地，肌氨酸氧化酶的还原形式可以与氧发生反应重新形成该酶的相应氧化形式，但无需与电子转移剂交换电子。尽管在与氧发生反应的情况下酶全部保持活性，但是并无到达工作电极的电子流。不受理论或机理所限，据信是与氧的竞争反应来自动力学作用。也即，据信肌氨酸氧化酶还原形式与氧的氧化比电子转移剂促进的氧化更快地发生。在氧存在下也形成过氧化氢。
如图12所示，促进检测肌酸酐的希望反应途径可以通过在酶系统附近包括氧捕获剂来促进。各种氧捕获剂及其素质可以是适宜的，包括氧化酶比如葡萄糖氧化酶。小分子氧捕获剂也可以是适宜的，但是它们可以在传感器寿命完全用尽之前被完全消耗。与之相对，酶可以发生可逆的氧化和还原，由此提供更长的传感器寿命。通过阻碍氧使肌氨酸氧化酶的还原形式氧化，可以发生更慢的与电子转移剂的电子交换反应，由此允许在工作电极产生电流。产生的电流强度与最初反应的肌酸酐量成比例。
在本公开的任何实施方式中，用于促进图12希望反应途径的氧捕获剂可以是氧化酶。任何氧化酶都可以用来促进邻近酶系统的氧捕获，条件是酶的适宜底物也存在，由此提供在氧化酶存在下与氧反应的试剂。在本公开中可以适于氧捕获的氧化酶包括但不限于葡萄糖氧化酶，乳酸氧化酶，黄嘌呤氧化酶等。葡萄糖氧化酶可以是用来促进氧捕获的特别希望的氧化酶，原因是葡萄糖在各种体液中可容易地获得。下文反应1显示通过葡萄糖氧化酶所促进的提供氧清除的酶反应。
β-D-葡萄糖+O2--→D-葡萄糖酸-1,5-内酯+H2O2
反应1
体内可获得乳酸的浓度低于葡萄糖，但仍足以促进氧捕获。
氧化酶比如葡萄糖氧化酶可以在本文公开的分析物传感器中位于适于促进氧捕获的任何位置。例如，葡萄糖氧化酶可以位于传感器尾部上从而葡萄糖氧化酶能和/或不能用于促进葡萄糖检测。在不能用于促进葡萄糖检测的情况下，葡萄糖氧化酶可以位于传感器尾部上从而阻止在葡萄糖氧化期间产生的电子到达工作电极，比如将葡萄糖氧化酶与工作电极电气隔离。
在某些实施方式中，分析物传感器可以包含乳酸响应性活性区域，其包含在传感器尾部上布置的乳酸响应性酶。适宜的乳酸响应性酶可以包括例如乳酸氧化酶。乳酸氧化酶或其它乳酸响应性酶可以共价键合至构成乳酸响应性活性区域的聚合物并且与也可以共价键合至聚合物的电子转移剂(例如锇(Os)配合物或相似过渡金属配合物)交换电子。适宜的电子转移剂在下文进一步详细描述。白蛋白比如人类血清白蛋白可以存在于乳酸响应性活性区域中从而稳定化传感器响应，如共同拥有的U.S.专利申请公开20190320947的进一步详细描述，通过援引将其全部并入本文。乳酸水平可以应答许多环境或生理学因素而变化，所述因素包括例如进食、应激、锻炼、脓毒症或脓毒性休克、感染、缺氧、存在癌性组织等。
在某些实施方式中，分析物传感器可以包含响应pH的活性区域。配置用于确定pH的适宜分析物传感器描述于共同拥有的U.S.专利申请公开20200060592中，通过援引将其并入本文。所述分析物传感器可以包括包含第一工作电极和第二工作电极的传感器尾部，其中位于第一工作电极上的第一活性区域包含具有pH依赖性氧化还原化学的物质，而位于第二工作电极上的第二活性区域包含具有实质上不随pH变化的氧化还原化学的物质。通过获得第一信号与第二信号之间的差值，可以将该差值与分析物传感器所暴露至的流体的pH相关联。
两种不同类型的活性区域可以位于单个工作电极比如上文讨论的碳工作电极上，并且彼此间隔开。各活性区域可以具有氧化还原电位，其中第一活性区域的氧化还原电位与第二活性区域的氧化还原电位足够地分开从而允许从活性区域之一独立产生信号。作为非限制性实例，氧化还原电位可以差至少约100mV、或差至少约150mV、或差至少约200mV。氧化还原电位差值的上限取决于体内的工作电化学窗口。通过使得两个活性区域的氧化还原电位强度彼此充分区别，在两个活性区域之一当中(也即第一活性区域中或第二活性区域中)可以发生电化学反应而不实质上诱导其它活性区域中的电化学反应。从而，来自第一活性区域或第二活性区域之一的信号可以在等于或高于其相应氧化还原电位(较低的氧化还原电位)但低于另一活性区域的氧化还原电位的情况下独立地产生。差异信号可以允许分解来自各分析物的信号贡献。
本文公开的某些或其它实施方式的分析物传感器可以具有的特征是位于分开的工作电极表面上的两种不同的活性区域。所述分析物传感器可以包含传感器尾部，其包含至少第一工作电极和第二工作电极，布置在第一工作电极表面上的第一活性区域，和布置在第二工作电极表面上的响应不同分析物的第二活性区域。膜可以包覆第一活性区域和第二活性区域中的至少一个。膜可以是质量运输限制膜并且可以包含多个组分膜，其中所述膜包覆至少一个活性区域。多组分膜可以包含两种不同膜聚合物的双层或两种不同膜聚合物的混合物，其中膜聚合物之一包覆另一活性区域。所述多组分膜可以在非限制性实例中通过浸渍包覆技术沉积。
其它适宜的质量运输限制膜可以通过原位聚合比如原位光聚合沉积，如下文进一步详细讨论。
电子转移剂可以存在于本文公开的任何活性区域中。在一种或多种分析物在相应活性区域中发生酶氧化还原反应之后，适宜的电子转移剂可以促进电子运送至相邻的工作电极，由此产生指示特定分析物存在的电子流。产生的电流量与存在的分析物量成比例。取决于所用的传感器构造，在响应不同分析物的活性区域中的电子转移剂可以是相同或不同的。例如，在两个不同活性区域布置在相同工作电极上的情况下，各活性区域中的电子转移剂可以是不同的(例如在化学上不同从而电子转移剂展示不同的氧化还原电位)。在存在多个工作电极的情况下，各活性区域中的电子转移剂可以是相同或不同的，原因是可以分开询问各工作电极。
适宜的电子转移剂可以包括可电还原的和可电氧化的离子、配合物或分子(例如醌)，其具有在标准氯化亚汞电极(SCE)氧化还原电位以上或以下数百毫伏的氧化还原电位。根据某些实施方式，适宜的电子转移剂可以包括低电位锇配合物，比如描述于U.S.专利6,134,461和6,605,200的那些，通过援引将其全部并入本文。适宜的电子转移剂的额外实例包括描述于U.S.专利6,736,957、7,501,053和7,754,093的那些，通过援引将其各自公开全部并入本文。其它适宜的电子转移剂可以包含例如钌、锇、铁(例如聚乙烯二茂铁或六氰基高铁酸盐)或钴的金属化合物或配合物，包括其金属茂化合物。金属配合物的适宜配体还可以包括例如二齿或高齿配体例如联吡啶，联咪唑，菲咯啉或吡啶基(咪唑)。其它适宜的二齿配体可以包括例如氨基酸，草酸，乙酰丙酮，二氨基烷烃或邻-二氨基芳烃。单齿、二齿、三齿、四齿或更高齿配体的任何组合可以存在于金属配合物中从而实现完全配位球。
适于检测本文公开的任何分析物的活性区域可以包含电子转移剂与之共价结合的聚合物。本文公开的任何电子转移剂可以包含适宜的官能性来促进与活性区域中的聚合物的共价键合。聚合物结合的电子转移剂的适宜实例可以包括描述于U.S.专利8,444,834、8,268,143和6,605,201的那些，通过援引将其全部公开并入本文。适宜包含入活性区域中的聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡啶(例如聚(4-乙烯基吡啶))，聚乙烯基咪唑(例如聚(1-乙烯基咪唑))，或其任何共聚物。例如，可以适于包含入活性区域中的示例性共聚物包括含有单体单元比如苯乙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈的那些。在存在两个或更多个不同的活性区域时，各活性区域内的聚合物可以是相同或不同的。
电子转移剂与活性区域内的聚合物的共价键合可以如下发生：使携带共价键合的电子转移剂的单体单元聚合，或电子转移剂可以在聚合物已合成之后分开地与聚合物反应。双官能间隔物可以使电子转移剂共价键合至活性区域中的聚合物，其中第一官能团是与聚合物反应性的(例如能够季铵化吡啶氮原子或咪唑氮原子的官能团)而第二官能团是与电子转移剂反应性的(例如与配位金属离子的配体反应性的官能团)。
类似地，活性区域中的一种或多种酶可以共价键合至构成活性区域的聚合物。在包含多种酶的酶系统存在于给定活性区域中的情况下，在某些实施方式中所述多种酶全部可以共价键合至聚合物，而在其它实施方式中所述多种酶中仅部分可以共价键合至聚合物。例如，构成酶系统的一种或多种酶可以共价键合至聚合物并且至少一种酶可以与聚合物非共价地结合，从而非共价键合的酶在物理上夹带在聚合物中。酶与给定活性区域中的聚合物的共价键合可以经由用适宜交联剂引入的交联而发生。用于与酶中的游离氨基基团(例如与赖氨酸中的游离侧链胺)反应的适宜交联剂可以包括交联剂比如聚乙二醇二缩水甘油基醚(PEGDGE)或其它聚环氧化物，氰尿酰氯，N-羟基琥珀酰亚胺，亚氨酸酯，表氯醇，或其衍生化的变型。用于与酶中的游离羧酸基团反应的适宜交联剂可以包括例如碳二亚胺。酶与聚合物的交联一般是分子间的，但在某些实施方式中能够是分子内的。在特定实施方式中，给定活性区域中的全部酶可以共价键合至聚合物。
电子转移剂和/或酶也可以通过共价键合以外的手段与在活性区域中的聚合物结合。在某些实施方式中，电子转移剂和/或酶可以与聚合物形成离子或配位结合。例如，带电聚合物可以与带相反电荷的电子转移剂或酶形成离子结合。在其它实施方式中，电子转移剂和/或酶可以在物理上夹带在聚合物中而无需与之键合。物理夹带的电子转移剂和/或酶可以仍适宜地与流体相互作用以促进分析物检测，并且不实质上从活性区域浸出。
可以选择活性区域中的聚合物使得并未共价结合至聚合物的NAD+或又一辅助因子的向外扩散受限。辅助因子的受限向外扩散可以促进合理的传感器寿命(天到周)，同时仍允许足够的向内分析物扩散以促进检测。
本文公开的分析物传感器中的活性区域可以包含一种或多种离散点位(例如一至约二十个点位或甚至更多的离散点位)，其可以具有约0.01mm2至约1mm2或约0.05mm2至约0.3mm2范围的尺寸，但是本文也预期活性区域中更大或更小的单独点位。在存在两个不同的活性区域时，单独点位的数量和/或尺寸可以对于各活性区域类型是相同或不同的。
也应认识到分析物传感器对给定分析物或分析物组合的灵敏度(输出电流)可以通过改变活性区域的覆盖(面积或尺寸)，活性区域相对彼此的面积比，包覆活性区域的质量运输限制膜的特性、厚度和/或组成而变化。这些参数的改变可以通过本领域技术人员一旦获得本文公开的益处之后容易地进行。
在更特别的实施方式中，本公开分析物传感器可以包含经配置用于插入组织中的传感器尾部。适宜组织并不考虑为特别受限的，并且在上文中有更加详细地描述。类似地，上文还描述了在给定组织中的特定位置比如皮肤真皮层配置传感器尾部的考虑因素。
在本公开的具体实施方式中，包覆一个或多个活性区域的质量运输限制膜可以包含交联的聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物。在质量运输限制膜包覆不同类型的活性区域的位置，质量运输限制膜的组成可以是相同或不同的。在两个不同位置的膜组成不同的情况下，所述膜可以包含两种不同膜聚合物的双层膜或均质混合物，其中之一可以是交联的聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑均聚物或共聚物。用于在活性区域上沉积质量运输限制膜的适宜技术可以包括例如喷雾包覆、涂覆、喷墨印刷、丝网印刷、模板印记、辊筒包覆、浸渍包覆等，及其任何组合。对于聚乙烯基吡啶和聚乙烯基咪唑聚合物和共聚物，浸渍包覆技术可以是特别希望的。
其它适宜的质量运输限制膜可以在一个或多个工作电极表面上原位聚合。可原位形成的质量运输限制膜的具体实例可以包含光聚合的(光固化的)质量运输限制膜。在存在多种类型的活性区域时，光聚合的质量运输限制膜可以在各类型的活性区域上选择性地形成。也即，质量运输限制膜具有第一部分和在组成上与所述第一部分不同的第二部分，其中第一部分可以包覆第一类型的活性区域而第二部分可以包覆第二类型的活性区域。质量运输限制膜可以在两个或更多个活性区域之间是连续的或不连续的。更特别地，所述光聚合的质量运输限制膜可以形成如下：将一种或多种单体沉积在第二面上与所述一个或多个活性区域接触并且使所述一种或多种单体光聚合。用于沉积单体的适宜沉积技术包括例如喷雾，丝网印刷或其任意组合。可以通过光聚合获得的膜化学包括例如丙烯酸聚合物和共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。形成这两种类型膜的聚合可以在不干扰活性区域中的传感化学的条件下发生。在原位形成质量运输限制膜的过程中，在工作电极表面上还可以发生额外的原位交联。
在非限制性实施方式中，适于掺入本公开分析物传感器的质量运输限制膜可以包含聚合物或共聚物，其包含一种或多种丙烯酸单体。术语"丙烯酸单体"是指丙烯酸，甲基丙烯酸，或其衍生物。可以是丙烯酸类或甲基丙烯酸类的单体在本文中称为"(甲基)丙烯酸单体。"也即，将具体单体称为"(甲基)丙烯酸"是指具体的丙烯酸单体和相应的甲基丙烯酸单体形式两者。可以在本文公开的质量运输限制膜中存在的适宜丙烯酸单体包括例如(甲基)丙烯酸2-羟乙酯，聚(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯，烷基醚聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯，聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯，聚(丙二醇)(甲基)丙烯酸酯，烷基醚聚(丙二醇)(甲基)丙烯酸酯，异丁基(甲基)丙烯酸酯，烷基(甲基)丙烯酸酯类，2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基(甲基)丙烯酸酯，3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基(甲基)丙烯酸酯，N,N-二甲基丙烯酰胺，缩水甘油基(甲基)丙烯酸酯或其任意组合。缩水甘油基(甲基)丙烯酸盐/酯可以在某些情况下进一步官能化。可交联的丙烯酸类比如二(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯，聚(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或其任意组合可以与任何前述的(甲基)丙烯酸单体组合存在。含有两个或更多个具有充足反应性的烯烃基团的任何分子还可以在形成质量运输限制膜时充当交联剂。能够选择可交联的(甲基)丙烯酸的量从而提供希望的交联程度，比如可交联的(甲基)丙烯酸相对单体总质量的重量百分比多至约1wt％。可以选择特定的(甲基)丙烯酸单体、可交联的(甲基)丙烯酸或相似的多烯交联剂或其任意组合的选项以及它们之间的比率从而产生对给定的有关分析物的充足渗透性。例如，可以选择具有不同亲水性和疏水性水平的两种或更多种(甲基)丙烯酸单体，并且可以改变其比率，从而产生取决于含水量和分析物亲水性或疏水性的特定膜特征。包含缩水甘油基(甲基)丙烯酸酯的膜还可以用二醇或三醇交联剂比如乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇、甘油、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)或其任意组合交联。
此外，(甲基)丙烯酰胺、烷基或二烷基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸或烷基(甲基)丙烯酸酯可以与任何前述的(甲基)丙烯酸单体或可交联的丙烯酸类共聚。其它烯式不饱和单体也可以与任何上述(甲基)丙烯酸单体共聚。可以共聚的其它单体包括α烯烃，例如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯、癸烯、十一烯、十二烯或其混合物。在室温下为液体的烯烃可以是特别希望的。可以包括所述共聚单体从而促进所得膜的物理特性的进一步定制。例如，可以加入一种或多种α烯烃单体从而增加膜的疏水性。
某些丙烯酸单体可以在不存在引发剂的情况下发生光聚合或热聚合。其它丙烯酸单体可以在适宜引发剂存在下发生光聚合，所述适宜引发剂在暴露于电磁辐射比如紫外光(例如来自汞灯)的情况下产生残基种类。在非限制性实施方式中，适宜的光引发剂可以包括例如2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，樟脑醌，偶氮化合物和过氧化物(例如含N,N-二甲基甲苯胺促进剂的过氧化苯甲酰)。其它适宜的光引发剂可以包括但不限于Norrish I类引发剂(例如2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，羟基苯乙酮，氨基苯乙酮，苯乙酮膦氧化物等)，Norrish II类引发剂(例如二苯甲酮，甲酸苄酯，硫代呫吨酮等，在某些情况下含胺增效剂助催化剂)，苯酚乙醛酸甲基酯，α-氨基酮，苯甲酰基二苯基膦氧化物或其任意组合。来自BASF的CAROCUR、IRGACUR和LUCIRIN光引发剂是代表性的实例。适宜的光引发剂可以以相对单体总质量多至约1wt％的量存在。
还可以适宜地掺入硫醇-烯共聚物用作在本文公开的分析物传感器中的质量运输限制膜。有利地，硫醇-烯聚合物可以在空气中形成，而与之相对(甲基)丙烯酸聚合物可以需要使用惰性气氛来进行令人满意的聚合。硫醇-烯聚合物可以获得如下：将含有两个或更多个硫醇基团的单体与含有两个或更多个非共轭的烯烃基团的单体反应。如果需要，可以使用任何上述光引发剂。具有两个硫醇基团或两个非共轭的烯烃基团的单体可以产生线型聚合物。具有三个或更多个硫醇基团或三个或更多个非共轭的烯烃基团的单体可以提供可变程度的交联。比如说，任一类型的不可交联单体可以用来降低交联密度。特性可以是三足或四足的可交联单体可以具有在中央原子与末端硫醇基团或末端烯烃基团之间的可变长度间隔物。间隔物长度和可交联单体的量也可以影响交联密度。
特别适宜的含有硫醇基团的单体可以是四足的，所述四足结构的各臂用硫醇基团终止。下文化合物1和2是含有四足排列的硫醇基团的单体的示例性实例，其可以适用于通过光聚合形成质量运输限制膜当中。
下文化合物3(二硫醇)可以通过将线性部分引入硫醇-烯聚合物用来降低交联密度。小二硫醇比如乙二硫醇和丙二硫醇也可以以类似方式用于降低交联密度，比化合物3更大的聚醚二硫醇亦可以。三硫醇可以类似地用于降低交联密度。
特别适宜的烯单体可以是二足、三足或四足的，取决于所希望的交联密度。化合物4-6分别是二足、三足和四足烯单体的示例性实例，其中A是结构不受特别限制并且可以任选含有一个或多个杂原子的间隔基团。
下文化合物7-10是特定烯单体的示例性实例，其可以适用于通过原位光聚合形成质量运输限制膜。
光聚合的质量运输限制膜可以出现在上文描述的包含碳工作电极的分析物传感器中，或者光聚合的质量运输限制膜可以出现在包含常规碳工作电极或任何其它类型工作电极的分析物传感器中。在任一情况中，光聚合的质量运输限制膜均可以是有利的，原因在于它们容易定制从而符合具体的特殊涂布需要的能力。此外，光聚合的质量运输限制膜可以通过沉积容易分配的单体获得，其可以通过喷雾或丝网印刷技术沉积在一个或多个特定位置中。作为沉积特异性的结果，具有不同组成的光聚合的质量运输限制膜可以包覆不同类型的活性区域。备择地，光聚合的质量运输限制膜可以包覆一个类型的活性区域，而第二类型的活性区域则可以用通过浸渍包覆沉积的聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑聚合物或共聚物包覆。
相应地，本公开的某些分析物传感器可以包含：第一工作电极，布置在所述第一工作电极上并且响应第一分析物的一个或多个第一活性区域，和在所述第一工作电极上直接形成并且包覆所述一个或多个第一活性区域中的至少一个的第一光聚合的质量运输限制膜。第一工作电极可以是第一碳电极，比如上文更详细描述的碳电极。常规碳工作电极也可以是适宜的。在非限制性实施方式中，第一活性区域可以包含分析物响应性的酶或酶系统。上文更详细讨论的任何分析物都可以通过第一活性区域来测试。
分析物传感器还可以包含第二工作电极，和布置在所述第二工作电极上的一个或多个第二活性区域，其响应与第一分析物不同的第二分析物。第二工作电极可以是第二碳电极比如上文更详细描述的碳电极，或者常规碳工作电极也可以是适宜的。第二质量运输限制膜可以包覆至少所述一个或多个第二活性区域并且在组成上与第一光聚合的质量运输限制膜不同。第二质量运输限制膜可以包含浸渍包覆的聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑聚合物或共聚物，或者更希望的是，第二光聚合的质量运输限制膜在组成上与第一质量运输限制膜不同。第一光聚合的质量运输限制膜和/或第二光聚合的质量运输限制膜可以是不连续的，从而所述膜并不在给定活性区域的相邻点位之间或在经配置用于检测不同分析物的两个不同活性区域之间延伸。
相应地，用于形成包含光聚合的质量运输限制膜的分析物传感器的方法可以包括：提供包含至少第一工作电极的分析物传感器，所述工作电极具有在其上布置的一个或多个第一活性区域，其中所述一个或多个第一活性区域响应第一分析物；将一种或多种第一单体涂布在所述第一工作电极上与所述一个或多个第一活性区域接触；和使所述一种或多种第一单体在所述第一工作电极上原位聚合，比如通过光聚合进行，从而形成包覆至少所述一个或多个第一活性区域的第一质量运输限制膜。在非限制性实施方式中，光聚合可以包含将所述一种或多种第一单体(例如第一单体和第二单体的混合物)暴露至紫外光和任选的光引发剂。在分析物传感器还包含第二工作电极的情况下，所述方法可以还包括：将一种或多种第二单体涂布在第二工作电极上与一个或多个第二活性区域接触；和使所述一种或多种第二单体在第二工作电极上聚合，比如通过光聚合进行，从而形成包覆至少所述一个或多个第二活性区域的第二质量运输限制膜。第二质量运输限制膜可以具有与第一质量运输限制膜相同或不同的组成。在各种实施方式中，第一质量运输限制膜和第二质量运输限制膜可以均是光聚合的。
分析物传感器可以用电极材料(例如碳)总体地制备，所述材料具有在其上布置的多个活性区域。一旦一种或多种第一单体已涂布至活性区域，比如通过注射器沉积包含所述一种或多种第一单体的溶液，那么聚合可以按照上文的描述发生。在非限制性实例中，包含所述一种或多种第一单体的溶液可以以约100-200nL沉积。在聚合发生(比如于365nm和1-30mW/cm2辐射功率用紫外光辐射多至5分钟)之后，单独的分析物传感器可以通过激光切割电极材料来切单，并且在某些情况下切割通过质量运输限制膜。
本文公开的实施方式包括：
A.具有碳工作电极的分析物传感器。所述分析物传感器包括：碳工作电极，其包括：介电基底，延伸通过所述介电基底的一个或多个孔隙，所述一个或多个孔隙各自用在所述介电基底的第一面与第二面之间延伸的碳导体柱填充，布置在所述介电基底的第一面上与各碳导体柱直接接触的碳导体涂层，和布置在所述碳导体涂层上的介电涂层；位于所述介电基底的第二面上与各碳导体柱电通信的一个或多个活性区域，所述一个或多个活性区域响应分析物；和包覆至少所述一个或多个活性区域的质量运输限制膜。
B.用于制备具有碳工作电极的分析物传感器的方法。所述方法包括：提供介电基底，其具有在第一面与第二面之间延伸通过的一个或多个孔隙；用碳导体填充所述一个或多个孔隙以在其中形成碳导体柱和在所述介电基底的第一面上沉积碳导体涂层，所述碳导体涂层是与各碳导体柱直接接触的；在所述碳导体涂层上沉积介电涂层；在所述介电基底的第二面上形成与所述一个或多个孔隙中的碳导体柱电通信的一个或多个活性区域，所述一个或多个活性区域响应分析物；和在至少所述一个或多个活性区域上沉积质量运输限制膜。
C.具有质量运输限制膜的分析物传感器。所述分析物传感器包括：第一工作电极；布置在所述第一工作电极上的一个或多个第一活性区域，所述一个或多个第一活性区域响应第一分析物；和在所述第一工作电极上直接形成并且包覆至少所述一个或多个第一活性区域的第一光聚合的质量运输限制膜。
D.用于制备具有质量运输限制膜的分析物传感器的方法。所述方法包括：提供包含至少第一工作电极的分析物传感器，所述工作电极具有在其上布置的一个或多个第一活性区域，所述一个或多个第一活性区域响应第一分析物；将一种或多种第一单体涂布在所述第一工作电极上与所述一个或多个第一活性区域接触；和使所述一种或多种第一单体在所述第一工作电极上原位聚合以形成包覆至少所述一个或多个第一活性区域的第一质量运输限制膜。
实施方式A-D各自可以具有任意组合的下述额外要素中的一种或多种：
要素1：其中所述一个或多个孔隙包含延伸通过所述介电基底的多个通孔。
要素2：其中各通孔具有直接布置在位于其中的碳导体柱上的活性区域。
要素3：其中所述分析物传感器还包含位于所述介电基底的第二面上和包覆所述多个通孔的碳导体条带；其中所述一个或多个活性区域是直接布置在碳导体条带上的。
要素4：其中所述一个或多个孔隙包含延伸通过所述介电基底的槽。
要素5：其中多个活性区域是直接布置在位于槽中的碳导体柱上的。
要素6：其中所述一个或多个活性区域包含一种或多种分析物响应性酶。
要素7：其中所述质量运输限制膜是光聚合的质量运输限制膜。
要素8：其中所述光聚合的质量运输限制膜在所述一个或多个活性区域上选择性地形成。
要素9：其中所述质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
要素10：其中所述碳工作电极是布置在经配置用于插入组织的传感器尾部上的。
要素11：其中所述方法还包括在所述介电基底的第二面上沉积碳导体条带，所述碳导体条带包覆所述多个通孔；其中所述一个或多个活性区域是直接布置在碳导体条带上的。
要素12：其中所述质量运输限制膜是通过浸渍包覆沉积的。
要素13：其中所述质量运输限制膜是在所述一个或多个活性区域上原位聚合的。
要素14：其中所述质量运输限制膜是光聚合的质量运输限制膜并且形成如下：在所述介电基底的第二面上沉积与所述一个或多个活性区域接触的一种或多种单体并且使所述一种或多种单体光聚合。
要素15：其中所述光聚合的质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
要素16：其中所述第一光聚合的质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
要素17：其中所述分析物传感器还包含第二工作电极；布置在所述第二工作电极上的一个或多个第二活性区域，所述一个或多个第二活性区域响应与所述第一分析物不同的第二分析物；和第二质量运输限制膜包覆至少所述一个或多个第二活性区域并且在组成上与所述第一光聚合的质量运输限制膜不同。
要素18：其中所述第二质量运输限制膜是在组成上与所述第一光聚合的质量运输限制膜不同的第二光聚合的质量运输限制膜。
要素19：其中所述第一光聚合的质量运输限制膜是交联的。
要素20：其中所述第一光聚合的质量运输限制膜是不连续的。
要素21：其中所述第一光聚合的质量运输限制膜实质上布置在所述一个或多个活性区域上。
要素22：其中所述一个或多个第一活性区域包含一种或多种分析物响应性酶。
要素23：其中所述第一工作电极是布置在经配置用于插入组织的传感器尾部上的。
要素24：其中所述第一质量运输限制膜是通过使所述一种或多种第一单体光聚合形成的光聚合的质量运输限制膜。
要素25：其中涂布所述一种或多种第一单体包括丝网印刷所述一种或多种第一单体，喷雾所述一种或多种第一单体，或其任意组合。
要素26：其中所述分析物传感器还包含具有在其上布置的一个或多个第二活性区域的第二工作电极，所述一个或多个第二活性区域响应与所述第一分析物不同的第二分析物，并且所述方法还包括：将一种或多种第二单体涂布在第二工作电极上与所述一个或多个第二活性区域接触；和使所述一种或多种第二单体在所述第二工作电极上原位聚合以形成包覆至少所述一个或多个第二活性区域的第二质量运输限制膜，所述第二质量运输限制膜在组成上与所述第一质量运输限制膜不同。
要素27：其中所述第二质量运输限制膜是通过使所述一种或多种第二单体光聚合形成的光聚合的质量运输限制膜。
要素28：其中所述第一质量运输限制膜是不连续的。
要素29：其中所述第一质量运输限制膜在所述一个或多个第一活性区域上选择性地形成。
作为非限制性实例，对A可行的示范性组合包括但不限于：1和2；1和3；1-3；1和6；1和7；1和8；1和9；1和10；4和5；4和6；4-6；4和7；4，5和7；4和8；4，5和8；4和9；4，5和9；4和10；以及4，5和10。对B可行的示范性组合包括但不限于：1和2；1和11；1，2和11；1和6；1和7；1和8；1和9；1和10；4和5；4和6；4-6；4和7；4，5和7；4和8；4，5和8；4和9；4，5和9；4和10；4，5和10；1和12；1，2和12；1和13；1，2和13；1，2，11和13；4和12；4，5和12；4和13；4，5和13；1，13和14；4，13和14；1和13-15；以及4和13-15。对C可行的示范性组合包括但不限于：16和17；16-18；16和19；16和20；16和21；16和22；16和23；17和18；17和19；17和20；17和21；17和22；17和23；20和21；20和22；20和23；21和22；21和23；以及22和23。对D可行的示范性组合包括但不限于：16和24；16，24和25；24和25；16，24和26；24和26；24，26和27；16，24和28；24和28；16，24，26和27；24和29；16，24和29；26和27；26和28；26-28；26和29；26，27和29；以及28和29。
为了促进对本文描述的实施方式的更佳理解，提供各种代表性实施方式的下述实施例。下述实施例不应以任何方式理解为限制或定义本发明的范围。
实施例
用于传感器制造的一般程序：首先将适当的传感层化学沉积至工作电极(例如碳工作电极)上，作为一组分开的面积约0.05至0.3mm2的点位或槽位。传感层化学的沉积通常用压电沉积装置进行。然后用微注射器在约1.5mm x 2.5mm的工作电极面积上手工沉积大约100-200nL含有单体、交联剂和引发剂的单体溶液。然后将所得构造转移入充氩室中，该室中具有于365nm辐射的UV灯。然后以1至30mW/cm2的UV功率使质量运输限制膜光聚合多至5分钟。然后通过激光切割将单独的传感器切单。
对于各种分析物的活性区域利用具有下文式11所示结构的与聚(乙烯基吡啶)结合的过渡金属配合物作为电子转移剂。关于该过渡金属配合物和用其进行电子转移的进一步细节参见共同拥有的U.S.专利6,605,200，通过援引将其并入上文。各单体的下标代表示例性的原子比率而且并不指示任何特定的单体顺序。
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实施例1：用光聚合膜包覆的葡萄糖传感器。用示于下表1的配制剂沉积葡萄糖响应性活性区域，其是在10mM HEPES缓冲剂(pH＝8.05)中配制的。
表1
组分 浓度
式11聚合物 20.4mg/mL
葡萄糖氧化酶 24.6mg/mL
PEGDGE400 7.5mg/mL
用压电分配系统将共12nL表1配制剂沉积在碳工作电极上形成葡萄糖响应性活性区域，其具有约0.1mm2的面积。然后将200nL体积的甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)和聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯(POMA)沉积在活性区域上，并且在1wt％2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮光引发剂和1wt％二(乙二醇)二甲基丙烯酸酯交联剂存在下以各种单体摩尔比聚合。在氩下在365nm的UV辐射波长和6mW/cm2的功率进行聚合和交联5分钟。然后通过激光切穿光聚合膜将传感器切单形成0.7mm宽的尾部。图13显示数种葡萄糖传感器的传感器响应图，所述传感器用从各种比率的HEMA:POMA形成的质量运输限制膜包覆，随后在33℃在PBS中以各种量加入1M葡萄糖储备溶液实现一系列葡萄糖浓度。图14显示随葡萄糖浓度变化的相应传感器响应图。具有HEMA：POMA膜的分析物传感器展示在14天内小于10％的平均漂移，而包含单独HEMA的膜漂移了几乎100％(数据未显示)。2:1和4:1的HEMA:POMA比率提供信号、响应线性和延长的响应稳定性的良好平衡。
实施例2：用HEMA-POMA膜包覆的酮传感器。用下表2所示的配制剂沉积酮响应性活性区域，其是在10mM MES缓冲剂(pH＝5.5)中配制的。
表2
组分 浓度
式11聚合物 8mg/mL
β-羟基丁酸脱氢酶 8mg/mL
白蛋白 8mg/mL
NAD+ 8mg/mL
黄递酶 4mg/mL
PEGDGE400 4mg/mL
用压电分配系统将共12nL的表2配制剂沉积在碳工作电极上形成酮响应性活性区域，其具有约0.1mm2的面积。然后将200nL体积的甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)和聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯(POMA)沉积在活性区域上，并且在1wt％2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮光引发剂和1wt％二(乙二醇)二甲基丙烯酸酯交联剂存在下以各种单体摩尔比聚合。在氩下在365nm的UV辐射波长和6mW/cm2的功率进行聚合和交联5分钟。然后通过激光切穿光聚合膜将传感器切单形成0.7mm宽的尾部。然后通过浸渍包覆传感器尾部在HEMA-POMA共聚物上形成PVP-co-苯乙烯层。图15A和15B显示数种酮传感器的传感器响应图，所述传感器用从各种比率的HEMA:POMA形成的质量运输限制膜包覆，随后在33℃在PBS中以各种量加入1M酮储备溶液实现一系列酮浓度。图16A和16B显示随酮浓度变化的相应传感器响应图。4:6的HEMA:POMA比率提供信号和响应线性的良好平衡。实现了可与浸渍包覆的PVP/PVP-co-苯乙烯质量运输限制膜对照比拟的传感器效能，后者在测试酮(上文所引的美国专利申请16/774,835)的情况下提供良好效能。在该HEMA:POMA比率，传感器响应在测量的2周内变化约2.4％(数据未显示)。
实施例3：硫醇-烯聚合物系统中的交联密度变化。以各种摩尔比组合2,2'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二(乙烷-1-硫醇)(EDDEE)和2-(5-巯基-3-氧代戊基)-2-(((3-巯基丙酰基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二基二(3-巯基丙酸酯)(PETMP)并且与三(乙二醇)二乙烯基醚(TEGDVE)光聚合，如下表3中指定。在全部情况中，两种硫醇与TEGDVE的摩尔比保持在1:1。在空气下将单体混合物暴露至功率密度6mW/cm2的365nm紫外光5分钟进行聚合。表3还概括获得的结果聚合物特性。
表3
条目 EDDEE:PETMP摩尔比 外观 含水量
1 仅EDDEE 粘稠液体 N/A
2 999:1 粘稠液体 N/A
3 499:1 粘稠液体 N/A
4 199:1 粘稠液体 N/A
5 99:1 粘性凝胶 N/A
6 49:1 软固体 10.4％
7 19:1 固体 10.2％
8 9:1 固体 6.5％
9 4:1 固体 4.4％
10 2:1 固体 3.7％
11 1:1 固体 7.0％
12 仅PETMP 硬固体 6.2％
表1中的条目1-12按交联密度的近似顺序从低至高排列。交联密度通过聚合物外观定性地评价，并且通过聚合物吸收的水量半定量地评价。含水量通过比率来测量，所述比率是(在干燥聚合物质量与将聚合物片在水中浸泡8小时之后的润湿聚合物质量之间的差)与润湿聚合物质量的比率。如表3所示，更多的四官能硫醇PETMP引起更高的交联密度值。该实施例展示的是，可能调节硫醇-烯聚合物系统的渗透性以适应不同分析物的尺寸。对于含水系统，更高的聚合物含水量通常指出更高的渗透性值。
实施例4：用硫醇-烯膜包覆的酮传感器。如实施例2制造酮传感器并且用表3条目6、8、11和12的硫醇-烯共聚物包覆。如实施例3进行光聚合。然后通过激光切穿光聚合膜将传感器切单形成0.7mm宽的尾部。然后通过浸渍包覆传感器尾部在硫醇-烯共聚物上形成PVP-co-苯乙烯层。图17显示数种酮传感器的传感器响应图，所述传感器用从各种比率的硫醇-烯聚合物形成的质量运输限制膜包覆，随后在33℃在PBS中以各种量加入1M酮储备溶液实现一系列酮浓度。图18显示随酮浓度变化的相应传感器响应图。通常，随交联密度降低传感器响应增加，例外是从条目6形成的膜(其是粘性膜)。
除非另有指定，在本说明书及其权利要求中表达数量等的全部数字应理解为在全部情况中由术语"约"修饰。相应地，除非相反地指出，说明书和所附权利要求中描述的数字参数是近似值，其可以取决于本发明实施方式所致力于获得的希望特性而变化。至少并且不作为向权利要求范围适用等同原则的限制，各数字参数应至少按照所报告的有效数字个数并且适用普通舍入方法来解释。
本文呈现并入各种特征的一种或多种示例性实施方式。为了清楚起见，本申请并不描述或显示物理实现的全部特征。应理解，在并入本发明实施方式的物理实施方式的研发中，必须进行许多实现特定性的决定来实现研发者的目标，比如对系统相关性、商业相关性、政府相关性和其它限制的遵守，其是随实现和随时间的不同而变化的。虽然研发者的努力可能是费时的，但是这种努力仍然会是本领域普通技术人员常规事务并且具有本公开的益处。
虽然各种系统、工具和方法在本文中描述为"包含"各种组分或步骤，但是所述系统、工具和方法也能够"基本上由"所述各种组分和步骤"组成"或"由"所述各种组分和步骤"组成"。
如本文所用，用术语"和"或"或"隔开的一系列项目后的短语"至少一种"修饰整个列表，而不是列表中的各成员(也即各项)。短语"至少一种"允许的含义包括所述项目的任一项的至少一种，和/或所述项的任何组合的至少一种，和/或各项的至少一种。作为实例，短语"A、B和C中的至少一种"或"A、B或C中的至少一种"各自指仅A、仅B或仅C；A、B和C的任何组合；和/或A、B和C各自的至少一种。
因此，所公开的系统、工具和方法良好地适用于获得所提及的目标和优势以及其中固有的那些。上文公开的具体实施方式仅是示例性的，原因在于可以修饰并且以不同但等价的方式实施本公开的教导，所述方式对知晓本文所教导的益处的本领域技术人员来说是明显的。另外，除了所附权利要求的描述以外，并不期望局限本文所显示的构造或设计的细节。因此显然的是，上文公开的特别示例性实施方式可以被改变、组合或修饰并且全部所述变化都视为属于本公开的范围。在本文并未具体公开的任何要素和/或本文公开的任何可选要素不存在的情况下，本文示例性公开的系统、工具和方法可以适宜地实施。虽然系统、工具和方法被描述为"包含"、"含有"或"包括"各种组分或步骤，所述系统、工具和方法还能够"基本上由"所述各种组分和步骤"组成"或"由"所述各种组分和步骤"组成"。上文公开的全部数字和范围都可以以一定量变化。在公开数字范围的下限和上限的情况下，具体了公开落入该范围的任何数字和任何包括的范围。尤其是，本文公开的每个值范围(形式为"从约a至约b"或等价的"从大约a至b"或等价的"从大约a-b")应理解为描述在该较宽值范围中涵盖的每个数字和范围。另外，权利要求中的术语具有其清楚的普通含义，除非专利权人另有明确且清楚定义。此外，权利要求中所用的不定冠词"一个"或"一种"在本文定义为意指其所引入的要素为一个或多于一个。如果本说明书中的措辞或术语使用与可以通过援引并入本文的一篇或多篇专利或其它文献存在任何冲突，应采用与本说明书相符的定义。

Claims (38)

1.分析物传感器，包括：
碳工作电极，其包括：
介电基底,
延伸通过所述介电基底的一个或多个孔隙，所述一个或多个孔隙各自用在所述介电基底的第一面与第二面之间延伸的碳导体柱填充,
布置在所述介电基底的第一面上与各碳导体柱直接接触的碳导体涂层，和
布置在所述碳导体涂层上的介电涂层；
位于所述介电基底的第二面上与各碳导体柱电通信的一个或多个活性区域，所述一个或多个活性区域响应分析物；和
包覆至少所述一个或多个活性区域的质量运输限制膜。
2.权利要求1的分析物传感器，其中所述一个或多个孔隙包含延伸通过所述介电基底的多个通孔。
3.权利要求2的分析物传感器，其中各通孔具有直接布置在位于其中的碳导体柱上的活性区域。
4.权利要求2的分析物传感器，还包括：
位于所述介电基底的第二面上和包覆所述多个通孔的碳导体条带；
其中所述一个或多个活性区域是直接布置在碳导体条带上的。
5.权利要求1的分析物传感器，其中所述一个或多个孔隙包含延伸通过所述介电基底的槽。
6.权利要求5的分析物传感器，其中多个活性区域是直接布置在位于槽中的碳导体柱上的。
7.权利要求1的分析物传感器，其中所述一个或多个活性区域包含一种或多种分析物响应性酶。
8.权利要求1的分析物传感器，其中所述质量运输限制膜是光聚合的质量运输限制膜。
9.权利要求8的分析物传感器，其中所述光聚合的质量运输限制膜在所述一个或多个活性区域上选择性地形成。
10.权利要求9的分析物传感器，其中所述质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
11.权利要求1的分析物传感器，其中所述碳工作电极是布置在经配置用于插入组织的传感器尾部上的。
12.一种方法，其包括：
提供介电基底，其具有在第一面与第二面之间延伸通过的一个或多个孔隙；
用碳导体填充所述一个或多个孔隙以在其中形成碳导体柱和在所述介电基底的第一面上沉积碳导体涂层，所述碳导体涂层是与各碳导体柱直接接触的；
在所述碳导体涂层上沉积介电涂层；
在所述介电基底的第二面上形成与所述一个或多个孔隙中的碳导体柱电通信的一个或多个活性区域，所述一个或多个活性区域响应分析物；和
在至少所述一个或多个活性区域上沉积质量运输限制膜。
13.权利要求12的方法，其中所述一个或多个孔隙包含延伸通过所述介电基底的多个通孔。
14.权利要求13的方法，其中各通孔具有直接布置在位于其中的碳导体柱上的活性区域。
15.权利要求13的方法，还包括：
在所述介电基底的第二面上沉积碳导体条带，所述碳导体条带包覆所述多个通孔；
其中所述一个或多个活性区域是直接布置在碳导体条带上的。
16.权利要求12的方法，其中所述一个或多个孔隙包含延伸通过所述介电基底的槽。
17.权利要求16的方法，其中多个活性区域是直接布置在位于槽中的碳导体柱上的。
18.权利要求12的方法，其中通过浸渍包覆沉积所述质量运输限制膜。
19.权利要求12的方法，其中所述质量运输限制膜是在所述一个或多个活性区域上原位聚合的。
20.权利要求19的方法，其中所述质量运输限制膜是光聚合的质量运输限制膜并且形成如下：在所述介电基底的第二面上沉积与所述一个或多个活性区域接触的一种或多种单体，并且使所述一种或多种单体光聚合。
21.权利要求20的方法，其中所述光聚合的质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
22.分析物传感器，包括：
第一工作电极；
布置在所述第一工作电极上的一个或多个第一活性区域，所述一个或多个第一活性区域响应第一分析物；和
在所述第一工作电极上直接形成并且包覆至少所述一个或多个第一活性区域的第一光聚合的质量运输限制膜。
23.权利要求22的分析物传感器，其中所述第一光聚合的质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
24.权利要求22的分析物传感器，还包括：
第二工作电极；
布置在所述第二工作电极上的一个或多个第二活性区域，所述一个或多个第二活性区域响应与所述第一分析物不同的第二分析物；和
第二质量运输限制膜，其包覆至少所述一个或多个第二活性区域并且在组成上与所述第一光聚合的质量运输限制膜不同。
25.权利要求24的分析物传感器，其中所述第二质量运输限制膜是在组成上与所述第一光聚合的质量运输限制膜不同的第二光聚合的质量运输限制膜。
26.权利要求22的分析物传感器，其中所述第一光聚合的质量运输限制膜是交联的。
27.权利要求22的分析物传感器，其中所述第一光聚合的质量运输限制膜是不连续的。
28.权利要求27的分析物传感器，其中所述第一光聚合的质量运输限制膜实质上布置在所述一个或多个活性区域上。
29.权利要求22的分析物传感器，其中所述一个或多个第一活性区域包含一种或多种分析物响应性酶。
30.权利要求22的分析物传感器，其中所述第一工作电极是布置在经配置用于插入组织的传感器尾部上的。
31.一种方法，其包括：
提供包含至少第一工作电极的分析物传感器，所述第一工作电极具有在其上布置的一个或多个第一活性区域，所述一个或多个第一活性区域响应第一分析物；
将一种或多种第一单体涂布在所述第一工作电极上与所述一个或多个第一活性区域接触；和
使所述一种或多种第一单体在所述第一工作电极上原位聚合以形成包覆至少所述一个或多个第一活性区域的第一质量运输限制膜。
32.权利要求31的方法，其中所述第一质量运输限制膜是通过使所述一种或多种第一单体光聚合而形成的光聚合的质量运输限制膜。
33.权利要求32的方法，其中所述第一光聚合的质量运输限制膜包含丙烯酸聚合物或共聚物，硫醇-烯共聚物或其任意组合。
34.权利要求31的方法，其中涂布所述一种或多种第一单体包括丝网印刷所述一种或多种第一单体，喷雾所述一种或多种第一单体，或其任意组合。
35.权利要求31的方法，其中所述分析物传感器还包含具有在其上布置的一个或多个第二活性区域的第二工作电极，所述一个或多个第二活性区域响应与所述第一分析物不同的第二分析物，所述方法还包括：
将一种或多种第二单体涂布在第二工作电极上与所述一个或多个第二活性区域接触；和
使所述一种或多种第二单体在所述第二工作电极上原位聚合以形成包覆至少所述一个或多个第二活性区域的第二质量运输限制膜，所述第二质量运输限制膜在组成上与所述第一质量运输限制膜不同。
36.权利要求35的方法，其中所述第二质量运输限制膜是通过使所述一种或多种第二单体光聚合而形成的光聚合的质量运输限制膜。
37.权利要求31的方法，其中所述第一质量运输限制膜是不连续的。
38.权利要求37的方法，其中所述第一质量运输限制膜在所述一个或多个第一活性区域上选择性地形成。
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