CN116879338A - 一种vdmp-cest结合非线性拟合检测gaba的方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种磁共振序列VDMP‑CEST结合非线性拟合算法在体检测GABA(γ‑氨基丁酸)的方法及系统，属于磁共振成像技术领域。本申请的方法包括：在Agilent的VnmrJ软件平台上通过程序设计得到VDMP‑CEST磁共振扫描序列；设置扫描参数对试管模型和动物模型进行扫描；得到的扫描数据通过多池非线性拟合得到GABA及其它代谢物的信号；将不同参数下的信号绘制成曲线，得到GABA的信号曲线与其它交换速率慢的代谢物的信号曲线具有明显的区分。本申请所提出的技术方法可实现GABA与慢速交换物质的有效分离；并在活体上注射促使GABA上升的药物丙戊酸钠，利用本技术方法可检测到GABA信号上升，实现GABA加权的在体检测。
Description
技术领域
本申请涉及磁共振成像技术领域，具体涉及一种VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的方法及其系统。
背景技术
化学交换饱和转移CEST(Chemical Exchange Saturation Transfer)成像是一种磁共振分子影像技术，基于内源性或外源性中可交换质子与水分子的化学交换作用，可无创获取生物体组织能量代谢、酸碱环境、代谢物含量等微观层面信息，在疾病的识别、诊断、评估中具有重要的研究价值和应用潜力。关于CEST技术比较经典的原理解释是两池模型，包括自由水池(溶液池)与可交换池(溶质池)，通过对可交换池预先施加饱和脉冲，使可交换池中的氢质子得到饱和，进而与周围的自由水池中的氢质子进行化学交换，使水的磁共振信号降低，而通过测定水分子信号的变化，便可以间接获得可交换池中某些代谢物的浓度等信息。随着技术的发展以及算法的改进，有人提出了新的三池、四池模型以期更好地解释CEST的原理，三池模型主要是在两池模型的基础上引入第三池，即半固态池；而四池模型中一种比较好的说法是在前三池的基础上再增加核奥氏效应NOE(Nuclear OverhauserEnhancement)质子池。
传统的CEST技术，其扫描序列的饱和脉冲模块通常是两种形式，一种是用单个的连续方波作为饱和脉冲，即连续波CEST；另一种是采用固定间距施加多个方波或高斯型脉冲作为饱和脉冲，即脉冲波CEST。有关CEST分析，其效应大小通常用非对称性磁化转移率(Magnetization Transfer Asymmetry,MTRasym)值的高低来反映，从而反映相应代谢物的浓度，公式为：MTRasym(Δω)＝[I(-Δω)-I(Δω)]/I0；I0是指未加预饱和脉冲时所得的信号强度，I(Δω)是施加饱和脉冲后得到的信号强度，I(-Δω)和I(Δω)表示同一偏置频率上的负方向值和正方向值。
连续波CEST是目前CEST序列常用的形式，由于采用单个持续时间较长的方波，导致SAR值较高，电磁波吸收比值SAR(Specific Absorption Rate)是指电磁波所产生的热能对人体产生影响的衡量数据，正因为SAR值较高这个缺点，临床磁共振的CEST扫描很少采用连续波的形式，连续波CEST常用于科研，另外，虽然连续波的饱和作用较强较充分，是有利于信号采集，但在区分快速交换质子(氨基酸类)与慢速交换质子(蛋白质类)方面就比较逊色；而脉冲波CEST采用固定间距施加多个方波或高斯型脉冲，相当于将单个持续时间较长的方波拆散成多个，这种方式可以很好的降低SAR值，但将饱和脉冲拆散的劣势是降低了饱和效果，其饱和程度明显差于连续波CEST。关于CEST效应的分析，非对称性磁化转移率(MTRasym)是目前常用的一种简单有效的量化方法，但该方法有以下缺点：(1)容易受到B0场不均匀性的影响；(2)MTRasym容易受到各种混淆参数的影响，包括组织松弛、MT、MTC，更重要的是MTRasym不能从CEST对比中区别NOE效应；(3)MTRasym没有校正水的纵向弛豫效应，这是影响CEST信号幅度的主要因素。
发明内容
本申请提供了一种VDMP-CEST结合非线性拟合分析CEST信号的方法，具体是旨在分离GABA与其它慢速交换物质，实现GABA加权的在体检测。该方法包括：通过程序设计得到VDMP-CEST磁共振扫描序列；设置扫描参数对试管模型和动物模型进行扫描；得到的扫描数据通过多池非线性拟合得到GABA及其它代谢物的信号；将不同参数下的信号绘制成曲线，得到GABA与其它交换速率慢的代谢物的信号曲线。
本申请提供的方法在VDMP-CEST扫描序列设计时，将饱和脉冲模块设计成方波脉冲数量可变、脉冲间距可调的形式，使用多个分散的持续时间较短的方波脉冲这种形式相较于连续波CEST，可以有效地降低SAR值，同时适当地拆散饱和脉冲在一定程度上降低了饱和程度，配合一定的扫描参数，可以减弱对慢速交换质子(如蛋白质)的饱和，而对饱和脉冲敏感的快速交换质子(如GABA)还是能得到较大程度的饱和。
所述的扫描数据通过多池非线性拟合得到GABA及其它代谢物的信号，更具体为：对VDMP-CEST序列扫描所获取的系列图像，利用多池非线性拟合特定代谢物的谱线，GABA以2.75ppm(825Hz)为中心频率点，BSA以3.5ppm(1050Hz)为中心频率点，从而得到特定代谢物的信号。利用多池非线性拟合特定代谢物的谱线，以多池洛伦兹拟合为例，具体表述为：
洛伦兹拟合是一个较为简单的最小二乘法Z谱拟合的量化方法，洛伦兹拟合的定义如下：
其中，Ai、wi和σi分别表示第i个池的幅度、频偏和线宽，N表示拟合池的个数，一般的洛伦兹拟合是指N＝1的情况，如果N大于1就是多池洛伦兹拟合；用拟合的结果和Z谱数据的差作为CEST信号进行量化。
本申请还提供了一种VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的系统，其包括存储器和处理器；所述存储器，用于存储计算机程序；所述处理器，用于当执行所述计算机程序时，所述的VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的方法。
本申请结合多池非线性拟合定量分析CEST信号，避开了常规非对称性磁化转移率分析法的不足之处，在脉冲间距可调的形式下，逐渐增大脉冲间距进行扫描，随着饱和脉冲被拆散得越开，对饱和脉冲敏感的快速交换质子(如GABA)的信号会逐渐降低，而慢速交换质子(如蛋白质)的信号微弱且变化不明显，两者的信号曲线具有非常明显的区分。进一步，对动物活体注射丙戊酸钠(丙戊酸钠是一种急性暴露会使脑内GABA含量明显上升的药物)，采用相同的后处理方式分析GABA与蛋白质的信号曲线，可得到GABA的信号曲线整体上升，而蛋白质的信号则依旧微弱且无明显变化。以上，本申请提供了一种实现GABA加权的在体检测方法。
附图说明
图1是VDMP-CEST序列的示意图；
图2是试管模型的GABA与BSA曲线曲；
图3是动物模型中对照组GABA与APT曲线图；
图4是动物模型中实验组GABA与APT曲线图.
图5是VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的方法流程图
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本申请所述的磁共振序列VDMP-CEST是在Agilent 7T磁共振的VnmrJ软件平台上通过程序设计得到的(按相同的设计方案，在其它品牌、不同场强的磁共振上也可以实现)，序列的时序图如图1所示，具体设计方案包括：
在常规水成像序列快速自旋回波FSE(Fast Spin Echo)中加入饱和脉冲模块，饱和脉冲模块在FSE序列的90°激励脉冲之前，在程序中通过参数定义设计成脉冲数量可变、脉冲间距可调的形式，同时，脉冲能量和中心频率均可自定赋值，在本实施例中脉冲能量使用4μT，饱和脉冲的类型采用方波，单个饱和脉冲的持续时间为42ms，在脉冲与脉冲之间同时施加X、Y、Z三个方向的crush gradient(crush是一种梯度脉冲的类型)，crush gradient的持续时间(单位为ms)填充整个脉冲间距，强度为脉冲间距值的千分之一(单位为gauss/cm)，通过以上设计即可得到可变延迟多脉冲-化学交换饱和转移序列VDMP-CEST(VariableDelay Multi Pulse-Chemical Exchange Saturation Transfer)，从所属范畴上，VDMP-CEST属于CEST技术的一种，但本序列是一个全新的设计方案。
在后续的试管实验和动物实验中，具体的扫描参数设置为以下：
对于饱和脉冲模块，设置为16个方波脉冲，在一次扫描中脉冲的中心频率从-1500Hz顺次按60Hz间隔递增到1500Hz，在顺次递增的中间多补上-1050Hz、-825Hz、825Hz、1050Hz四个采样点，最后再加上10000Hz的采样点，一次扫描共计采集56副饱和脉冲中心频率不同的图像(在场强7T的MRI上，1ppm＝300Hz)；每次扫描，调整饱和脉冲的间距，从20ms顺次按20ms间隔递增到120ms，共6组间距延迟时间，序列扫描6次；对于水成像模块，即FSE的参数设置为16个回波，回波间距为8ms，采集第一个回波的信号，重复时间TR(time ofrepetition)为3500ms。
化学交换饱和转移CEST技术的原理是利用特定的偏共振饱和脉冲，对特定物质进行充分的预饱和，由于特定物质其基团上的H可与自由水的H发生交换(即化学交换)，被饱和的H就可转移到自由水上(即饱和转移)，这种饱和通过化学交换，影响了自由水的信号强度，因此，通过检测水的信号变化，便可间接反映这种特定物质的浓度等信息。
为了量化CEST信号的强弱，得通过CEST扫描序列至少获取三幅图像，一幅未加预饱和脉冲的图像I0(通常是施加一个中心频率比较大的饱和脉冲当作采集未饱和的图像，如上一段所述的设置为10000Hz)，一幅在标记位置施加特定偏共振频率饱和脉冲的图像I(Δω)(如GABA为2.75ppm，APT为3.5ppm，在7T MRI上，1ppm＝300Hz,即分别对应825Hz和1050Hz)，一幅在标记位置相对于水对称的位置施加饱和脉冲的图像I(-Δω)(如-2.75ppm或-3.5ppm)，即可利用非对称性磁化转移率来量化信号强弱，计算公式为：MTRasym(Δω)＝[I(-Δω)-I(Δω)]/I0。以上是CEST扫描最基本且最简约化的采集方式，但为了后处理拟合数据的准确性以及绘制CEST的Z谱，通常会选取一个左右对称的频率范围，按一定步长间距递增式地施加不同频率的饱和脉冲，Z谱是以自由水H的共振频率为中心零点，以偏共振饱和频率为横坐标、水信号强度为纵坐标绘制而成的曲线。
另外，能与自由水发生化学交换的质子按交换速率可进一步分为快速交换质子与慢速交换质子，快速交换质子多为氨基酸类，如GABA(γ-氨基丁酸)、Glu(谷氨酸)、Glucose(葡萄糖)等，慢速交换质子多为蛋白质类的大分子。
关于试管实验与动物实验的模型，以下具体说明：
用两根2ml的核磁管分别填充50mM GABA水溶液和牛血清蛋白BSA作为试管模型，GABA水溶液用于分析2.75ppm的GABA信号，牛血清蛋白BSA用于分析3.5ppm的APT信号(APT信号即为蛋白质的CEST效应)，将两根试管固定在填充琼脂糖凝胶的塑料容器中(试管周边用琼脂糖凝胶填充一方面是为了固定位置，另一方面是有利于磁共振扫描时的匀场)，选取试管中段一层2mm厚度的层面(横断面)，按上述的扫描参数进行试管实验，采集实验数据。
动物模型选用一只体重在300g左右的成年SD大鼠(本实验选取的是雌性鼠，但不限制必须是雌性，选取雄性鼠也可以)，分实验组和对照组，先进行对照组的实验，再对这只鼠进行实验组的实验，扫描的区域是取鼠脑中包含海马的层面(横断面)，层厚为2mm(后续的扫描都固定相同的层面)。对照组的实验具体为：先按上述的扫描参数进行扫描，采集数据1；随后对鼠的尾静脉注射6ml的0.9％的氯化钠溶液(即生理盐水)，再按相同的扫描参数进行扫描，采集数据2。实验组的实验具体为：对鼠的尾静脉注射6ml的200mg/ml丙戊酸钠溶液(丙戊酸钠溶液用丙戊酸钠粉末与10％的PBS缓冲液配置)，再按相同的扫描参数进行扫描，采集数据3。
将试管实验和动物实验扫描的实验数据进行后处理，后处理程序分试管版本和动物版本，分别处理对应的实验数据，试管版本中的多池非线性模型有3个：中心频率点为0ppm的water pool、中心频率点为2.75ppm的GABA pool、中心频率点为3.5ppm的amidepool，动物版本中的多池非线性模型有5个：中心频率点为0ppm的water pool、中心频率点为2.75ppm的GABA pool、中心频率点为3.5ppm的amide pool、中心频率点为-2.5ppm的MTpool、中心频率点为-3.5ppm的NOE pool。利用多池非线性拟合特定代谢物的谱线，以各自的中心频率点得到其对应的代谢物信号。利用多池非线性拟合特定代谢物的谱线，以多池洛伦兹拟合为例，具体表述为：
洛伦兹拟合是一个较为简单的最小二乘法Z谱拟合的量化方法，洛伦兹拟合的定义如下：
其中，Ai、wi和σi分别表示第i个池的幅度、频偏和线宽，N表示拟合池的个数，一般的洛伦兹拟合是指N＝1的情况，如果N大于1就是多池洛伦兹拟合；用拟合的结果和Z谱数据的差作为CEST信号进行量化。
脉冲间距延迟时间，即20ms、40ms、60ms、80ms、100ms、120ms共6组，试管的ROI分析选取与核磁管口径相同约5mm直径的圆形区域，动物的ROI分析选取鼠脑切面中的海马区域(海马区域的代谢物变化比较明显)。选取ROI后经过程序运行即可得出各个池物质的信号值，由于旨在分析GABA与蛋白质的信号，因此只记录GABA与APT的信号值即可。
通过以上的实验数据，经后处理可得到试管模型的6组信号数据(即6组间距延迟时间对应的GABA与APT信号值)与动物模型的18组信号数据(即数据1、2、3分别对应的6组间距延迟时间下的GABA与APT信号值)。然后，对这些数据进行信号曲线绘制，以间距延迟时间(记为Mixing Time)作为横坐标，以VDMP-CEST信号(记为Intensity)作为纵坐标。试管模型的信号曲线图如图2所示，动物模型的对照组信号曲线如图3所示，实验组信号曲线如图4所示。
从试管模型的信号曲线图(即图2)上看，随Mixing Time的增加，快速交换物质GABA的信号Intensity逐渐减弱，而交换速率慢的BSA其信号Intensity微弱且变化不明显，快速与慢速的VDMP-CEST信号曲线具有明显的区分，以此说明了本方法能有效地分离快速与慢速交换质子。从动物模型的信号曲线图(即图3、图4)上看，在对照组中注射生理盐水前后，GABA与APT的信号曲线一方面是有明显的区分，另一方面是注射前后两者的信号Intensity均变化不明显；而在实验组中注射丙戊酸钠后，GABA的信号Intensity上升，APT的信号Intensity则变化不明显，以此说明了本方法能够实现GABA加权的在体检测。
Claims (8)
1.一种VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过程序设计得到VDMP-CEST磁共振扫描序列；
设置扫描参数对试管模型和动物模型进行扫描；
得到的扫描数据通过多池非线性拟合得到GABA及其它代谢物的信号；
将不同参数下的信号绘制成曲线，得到GABA与其它交换速率慢的代谢物的信号曲线。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通过程序设计得到VDMP-CEST磁共振扫描序列，包括：
通过Agilent的VnmrJ软件平台进行磁共振扫描序列的代码编写和编译测试，在快速自旋回波序列FSE(Fast Spin Echo)中加入饱和脉冲模块，饱和脉冲模块设计成方波脉冲数量可变、脉冲间距可调的形式，使用多个分散的持续时间较短的方波脉冲，选取一个左右对称的频率范围，按一定步长间距递增式地施加不同频率的饱和脉冲，即得到所需的可变延迟多脉冲-化学交换饱和转移序列VDMP-CEST(Variable Delay Multi Pulse-ChemicalExchange Saturation Transfer)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述设置扫描参数对试管模型和动物模型进行扫描，包括：
对于饱和脉冲模块，参数设置为16个方波脉冲，单个方波脉冲的持续时间为42ms，在一次扫描中脉冲的中心频率从-1500Hz顺次按60Hz间隔递增到1500Hz，在顺次递增的中间多补上-1050Hz、-825Hz、825Hz、1050Hz四个采样点，最后再加上10000Hz的采样点，一次扫描共计采集56副饱和脉冲中心频率不同的图像；每次扫描，调整方波脉冲的间距，从20ms顺次按20ms间隔递增到120ms，共6组间距延迟时间，序列扫描6次；对于水成像模块，即FSE的参数设置为16个回波，回波间距为8ms，采集第一个回波的信号，重复时间TR(time ofrepetition)为3500ms。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的扫描数据通过多池非线性拟合得到GABA及其它代谢物的信号，具体为：
对VDMP-CEST序列扫描所获取的系列图像，利用多池非线性拟合特定代谢物的谱线，GABA以2.75ppm(825Hz)为中心频率点，BSA以3.5ppm(1050Hz)为中心频率点，从而得到特定代谢物的信号。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，利用多池非线性拟合特定代谢物的谱线，在此以多池洛伦兹拟合为例，具体表述为：
洛伦兹拟合是一个较为简单的最小二乘法Z谱拟合的量化方法，洛伦兹拟合的定义如下：
其中，Ai、wi和σi分别表示第i个池的幅度、频偏和线宽，N表示拟合池的个数，一般的洛伦兹拟合是指N＝1的情况，如果N大于1就是多池洛伦兹拟合；用拟合的结果和Z谱数据的差作为CEST信号进行量化。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述的将不同参数下的信号绘制成曲线，得到GABA与其它交换速率慢的代谢物的信号曲线，具体为：
不同参数指的是不同的脉冲间距延迟时间，即20ms、40ms、60ms、80ms、100ms、120ms共6组，将这6组不同参数扫描下的信号绘制成VDMP-CEST信号曲线，即信号随间距延迟时间的函数，可得到GABA和BSA的VDMP-CEST信号曲线。
7.一种VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的系统，其特征在于，包括存储器和处理器；所述存储器，用于存储计算机程序；所述处理器，用于当执行所述计算机程序时，实现如权利要求1～6任一项所述的VDMP-CEST结合非线性拟合检测GABA的方法。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于所述的磁共振序列VDMP-CEST是在Agilent7T磁共振的VnmrJ软件平台上通过程序设计得到的。
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