CN116870026A - 一种口服补液盐药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开一种口服补液盐药物组合物及其制备方法，该口服补液盐药物组合物的成分组成及质量份数为：替普瑞酮0.1‑20、氯化钠2‑5、枸橼酸钠2‑5、氯化钾1‑2、无水葡萄糖10‑30、其余为水。该方法包括：按照预定比例配制替普瑞酮、氯化钠、枸橼酸钠、氯化钾和无水葡萄糖；将替普瑞酮、氯化钠、枸橼酸钠、氯化钾和无水葡萄糖置于容器中，并加入对应比例的水进行均匀混合搅拌，得到混悬液即为口服补液盐药物组合物。本发明防治烧伤休克的功效较WHO推荐的口服补液盐效果更佳，其配制简单、携带方便，且不依赖静脉穿刺、注射、无菌操作等医学措施，便于伤员自救互救，特别适用于特殊环境中的液体复苏。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种口服补液盐药物组合物及其制备方法。
背景技术
烧伤常发生于战场、突发性灾害事故等特殊环境条件下，常出现批量伤员且救治条件受限，液体和医务人员等往往无法第一时间到场，提供烧伤复苏所需的大量液体很困难，患者常需要几个小时后才能到达有条件提供静脉输液的地方，而延迟复苏可导致烧创伤人员死亡率和致残率大大增加，而各种补液方式中，静脉补液、腹腔补液、骨髓腔补液等方式均需要无菌液体、设备及医务人员。此时，不需要依赖这些手段的口服液体复苏方式可能是进行初步救治的唯一选择。
口服补液是一种最为便捷的复苏手段，其配制简单、携带方便，且对无菌的要求相对较低，也不需要静脉穿刺、注射等专业医学技能，不需要依托相关专业医疗设备；此外，口服补液还具备一定的军事应用价值，在战时只需依托战斗员随身携带的军用水壶便可实现早期快速复苏，即使医疗资源遭到破坏，战斗员们依然可以依托随身携带的水壶通过自救互救的方式在伤后第一时间得到液体复苏。
目前，最常用的口服补液溶液是WHO推荐的以葡萄糖-电解质溶液为主要成分的ORS液，该溶液经口服后可被肠道有效吸收，用于纠正严重腹泻引起的大量脱水效果良好，有学者将其应用于烧伤休克的救治，发现其存在一些不足：即抗炎效果不佳，抗氧化损伤效果不佳、纠正缺氧型乳酸性酸中毒效果不佳等。ORS液只能提供必要的水分和电解质，对烧（创）伤后体内失控的炎症反应及血管通透性增加的状态没有针对性治疗作用，对缺血缺氧状况的纠正能力有限，其并不完全适用于烧（创）伤休克的防治。
所以，为防治烧（创）伤休克，有必要对口服补液溶液的成分进行改进，研制适用于烧（创）伤休克的口服补液溶液。
发明内容
本发明提供了一种口服补液盐药物组合物及其制备方法，以解决现有技术中的上述技术问题。
根据本发明的第一方面，提供了一种口服补液盐药物组合物。
所述口服补液盐药物组合物的成分组成及质量份数为：
替普瑞酮0.1-20、氯化钠2-5、枸橼酸钠2-5、氯化钾1-2、无水葡萄糖10-30、其余为水。
其中，替普瑞酮与水的质量百分比为1：1000；氯化钠与水的质量百分比为2.6：1000；枸橼酸钠与水的质量百分比为2.9：1000；氯化钾与水的质量百分比为1.5：1000；无水葡萄糖与水的质量百分比为13.5：1000。
其中，所述水为纯净水、矿泉水、白开水或符合饮用标准的自来水。
其中，所述口服补液盐药物组合物的溶液PH值为7.55-7.80。
其中，所述口服补液盐药物组合物的溶液渗透压为239-245mOsm/L。
根据本发明的第二方面，提供了一种口服补液盐药物组合物的制备方法，该制备方法用于上述口服补液盐药物组合物的制备。
所述口服补液盐药物组合物的制备方法包括：
按照预定比例配制替普瑞酮、氯化钠、枸橼酸钠、氯化钾和无水葡萄糖；
将所述替普瑞酮、所述氯化钠、所述枸橼酸钠、所述氯化钾和所述无水葡萄糖置于容器中，并加入对应比例的水进行均匀混合搅拌，得到混悬液即为口服补液盐药物组合物。
本发明实提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本发明配方中的主要成分替普瑞酮是临床广泛应用的药物，其他盐糖化合物也是经过认证的可食用成分，安全性高，并经过实验研究证明其防治烧伤休克的功效较WHO推荐的口服补液盐效果更佳，其配制简单、携带方便，且不依赖静脉穿刺、注射、无菌操作等医学措施，便于伤员自救互救，特别适用于特殊环境中的液体复苏。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
具体实施方式
以下描述充分地示出本文的具体实施方案，以使本领域的技术人员能够实践它们。一些实施方案的部分和特征可以被包括在或替换其他实施方案的部分和特征。本文的实施方案的范围包括权利要求书的整个范围，以及权利要求书的所有可获得的等同物。本文中，术语“第一”、“第二”等仅被用来将一个元素与另一个元素区分开来，而不要求或者暗示这些元素之间存在任何实际的关系或者顺序。实际上第一元素也能够被称为第二元素，反之亦然。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的结构、装置或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种结构、装置或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的结构、装置或者设备中还存在另外的相同要素。本文中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
本文中，除非另有说明，术语“多个”表示两个或两个以上。
本文中，字符“/”表示前后对象是一种“或”的关系。例如，A/B表示：A或B。
本文中，术语“和/或”是一种描述对象的关联关系，表示可以存在三种关系。例如，A和/或B，表示：A或B，或，A和B这三种关系。
在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例一
本实施例提供一种口服补液盐药物组合物的制备方法，具体如下：
取0.175g替普瑞酮、2.6g氯化钠、2.9g枸橼酸钠、1.5g氯化钾、13.5g无水葡萄糖于容器中，加入1000ml饮用水，饮用水可以采用纯净水、矿泉水、白开水或符合饮用标准的自来水，必要时可进行适当搅拌，待其溶解成混悬液后，即可饮用。
实施例二
本实施例提供一种口服补液盐药物组合物的制备方法，具体如下：
取1g替普瑞酮、2.6g氯化钠、2.9g枸橼酸钠、1.5g氯化钾、13.5g无水葡萄糖于容器中，加入1000ml饮用水，饮用水可以采用纯净水、矿泉水、白开水或符合饮用标准的自来水，必要时可进行适当搅拌，待其溶解成混悬液后，即可饮用。
实施例三
本实施例提供一种口服补液盐药物组合物的制备方法，具体如下：
取2g替普瑞酮、2.6g氯化钠、2.9g枸橼酸钠、1.5g氯化钾、13.5g无水葡萄糖于容器中，加入1000ml饮用水，饮用水可以采用纯净水、矿泉水、白开水或符合饮用标准的自来水，必要时可进行适当搅拌，待其溶解成混悬液后，即可饮用。
实施例四
本实施例提供一种口服补液盐药物组合物的制备方法，具体如下：
取4g替普瑞酮、2.6g氯化钠、2.9g枸橼酸钠、1.5g氯化钾、13.5g无水葡萄糖于容器中，加入1000ml饮用水，饮用水可以采用纯净水、矿泉水、白开水或符合饮用标准的自来水，必要时可进行适当搅拌，待其溶解成混悬液后，即可饮用。
为了方便直观理解本发明的上述技术方案，以下结合动物实验案例对本发明的上述技术方案进行说明。
通过大量的动物实验（wistar大鼠）已经证实替普瑞酮口服溶液在严重烧伤早期的复苏中能够发挥抗休克作用，且效果优于WHO推荐的口服补液盐。
一、动物实验的结论是：口服替普瑞酮溶液可改善重度烧伤大鼠伤后的缺血缺氧状态、改善氧合状况及组织灌注、抑制过度的炎症反应、提高生存率等，且其可以被胃肠道有效排空和吸收，作为无静脉补液条件时的替代治疗手段可发挥优于WHO推荐的口服补液盐的复苏效果。在各种原因所致的体液丢失需补充循环容量的各类人员的早期救治中，替普瑞酮口服溶液有望成为一种便捷有效的口服复苏液体。
二、动物实验相关步骤如下：
实验步骤：采用50％总体表面积Ⅲ度烧伤大鼠模型进行实验。选取350只体重约200g-220g的wistar大鼠，随机分为7组。
分为两部分研究：
（一）第一部分为伤后72h生存情况的观察研究，选取140只大鼠，具体为：1个假伤组（Sham组，n=20），1个单纯烧伤组（Burn 组，n=20），1个口服WHO推荐的口服补液盐组（ORS组，n=20），4个含有不同浓度替普瑞酮的口服替普瑞酮溶液组（TRS1组、TRS2组、TRS3组、TRS4组，n均为20），比较各组大鼠在伤后72h的生存率。
（二）第二部分为烧伤后采用替普瑞酮口服溶液防治休克的效果研究，选取210只大鼠，具体为：1个假伤组（Sham组，n=30），1个单纯烧伤组（Burn 组，n=30），1个口服WHO推荐的口服补液盐组（ORS组，n=30），4个含有不同浓度替普瑞酮的口服替普瑞酮溶液组（TRS1组、TRS2组、TRS3组、TRS4组，n均为30）。选取伤后2h、6h、24h、48h、72h 五个观察时间点，每个时间点各组分别选取6只大鼠采集腹主动脉血，进行血药浓度检测、血气分析检测、血常规检测、细胞因子检测，采血后用放血法处死动物。
三、部分实验结果如下：
（一）死亡率：
公认的烧伤休克期为烧伤后48h，我们观察了各组大鼠伤后72h的生存率，具体情况如下：sham组100%，Burn组50%，ORS组65%，TRS1组75%，TRS2组85%，TRS3组70%，TRS4组80%，4个口服替普瑞酮溶液复苏组生存率均高于ORS组和Burn组，其中TRS2组提高重度烧伤伤后早期生存率的效果最优。
（二）血药浓度：
替普瑞酮的血药浓度（ng/ml）检测结果显示：
Sham组、Burn组、ORS组均为0，各浓度替普瑞酮口服溶液组结果如下表所示：
| 伤后时间点 | TRS1组 | TRS2组 | TRS3组 | TRS4组 |
| 2h | 5.08±4.51 | 13.73±7.8 | 23.45±15.45 | 42.12±23.87 |
| 6h | 14.48±11.83 | 25.08±12.47 | 37.5±20.28 | 80.99±16.35 |
| 24h | 8.3±4.44 | 23.86±14.37 | 39.39±14.92 | 74.91±17.31 |
| 48h | 7.56±1.11 | 7.75±2.48 | 12.87±9.15 | 27.9±18.51 |
可以看出，各口服替普瑞酮溶液组伤后48h内血中均可检测到替普瑞酮且各时间点血中的替普瑞酮浓度随着口服溶液浓度的升高而升高，表明替普瑞酮可被胃肠道正常吸收入血，并呈现一定的剂量依赖效应，各组血药浓度基本在伤后6h达到最高峰，在伤后24h呈现下降趋势，伤后48h已代谢大部分。
（三）血常规及血气分析：
血乳酸（Lac）、红细胞压积（HCT）、血红蛋白水平（Hb）等都是重度烧伤患者死亡率的重要预测因素，也是烧伤休克后缺血缺氧程度及治疗效果的重要评价指标，其结果如下所示：
1.血乳酸（Lac）（mmol/L）结果显示：伤后2h，sham组Lac为（1.12±0.33，n=6），Burn组为（2.9±0.73，n=6），可以看出在伤后2h单纯烧伤组Lac已明显升高，血乳酸值超过2mmol/L提示组织灌注及氧供严重不足，ORS组Lac为（2±0.74，n=6），较Burn组稍有改善，而四个替普瑞酮口服溶液补液组Lac分别为：TRS1（1.77±0.26，n=6），TRS2（1.19±0.28，n=6），TRS3（1.5±0.37，n=6），TRS4（1.44±0.37，n=6），Lac均在2mmol/L以下，较Burn组Lac值明显降低，伤后早期的组织灌注不足及缺氧状况有所改善，其中TRS2组伤后2h的Lac值与Sham组差别不大。伤后6h，sham组Lac为（1.03±0.4，n=6），Burn组为（2.05±0.6，n=6），Lac值持续高于2mmol/L提示预后不良，ORS为（1.56±0.36，n=6），其较Burn组有所改善，但其Lac值仍高于各浓度替普瑞酮组，其中TRS1（1.18±0.28，n=6），TRS2（0.96±0.19，n=6），TRS3（1.21±0.37，n=6），TRS4（1.44±0.42，n=6），表明替普瑞酮口服溶液通过改善组织灌注进而在一定程度上改善了缺血缺氧状况，且效果优于ORS液，其中TRS2的效果最优；
2.红细胞压积（HCT）（%）结果显示：伤后2h，sham组HCT为（44.08±5.48，n=6），Burn组为（55.5±2.15，n=6），较sham组明显升高，出现血液浓缩的现象，ORS组HCT为（54.6±16.36，n=6），较Burn组降低不明显，且其HCT均高于四个替普瑞酮补液组，其中，TRS1（51.83±1.5，n=6），TRS2（51.66±0.57，n=6），TRS3（52.37±0.86，n=6），TRS4（52.5±2.68，n=6）；伤后6h，sham组HCT为（43.65±5.68），Burn组为（53.44±0.92，n=6），ORS组为（54.1±8.03，n=6），此时Burn组和ORS组HCT值仍处于较高水平，而四个替普瑞酮补液组HCT值均有所改善，其中，TRS1（47.8±2.07，n=6），TRS2（47.5±1.58，n=6），TRS3（49.07±2.01，n=6），TRS4（50.32±1.64，n=6），而在伤后24h后，Burn组HCT值明显下降，为（34.76±1.94，n=6），考虑是此时血容量进一步减少导致出现了贫血现象，而ORS为（35.65±4.42，n=6），较Burn组仍无明显改善，四个替普瑞酮补液组也有一定程度的下降，但较ORS组幅度小，其中，TRS1（41.42±5.5，n=6），TRS2（45.1±7.92，n=6），TRS3（38.2±3.04，n=6），TRS4（37.25±4.21，n=6），表明替普瑞酮口服补液盐在伤后早期改善血液浓缩现象较ORS 液更好，提示其吸收情况可能较ORS液更佳； TRS2组各时间点的HCT值变化幅度最小，最为稳定；
3.血红蛋白水平（Hb）（g/L）结果显示：伤后2h，sham组Hb为（155.33±18.11，n=6），Burn组为（203±7.8，n=6），较sham组明显升高，进一步佐证此时大鼠机体出现血液浓缩的现象，ORS组Hb也升高到（212.83±25.84，n=6），较四个替普瑞酮补液组明显升高，四个替普瑞酮补液组Hb值分别为：TRS1（188±7.16，n=6），TRS2（172.83±38.71，n=6），TRS3（186.17±4.17，n=6），TRS4（186.33±9.07，n=6）；伤后6h，sham组为（155.5±18.19，n=6），Burn组为（202.67±9.79，n=6），ORS组为（188±21.42，n=6），虽较前有所下降，但仍高于正常值且均高于4个替普瑞酮补液组，其中，TRS1（177.5±7.56，n=6），TRS2（173.83±4.54，n=6），TRS3（177.67±7.71，n=6），TRS4（180.17±7.41，n=6）；而在伤后24h后，Burn组Hb值明显下降，为（128±6.96，n=6），该下降趋势与HCT值一致，表明此时血容量不足，从指标数值上看已接近贫血的诊断标准，而ORS组Hb值为（122.17±13.38，n=6），其对血容量不足的状况无明显改善，四个替普瑞酮补液组Hb值分别如下：TRS1（142.33±15.08，n=6），TRS2（153.67±25.98，n=6）， TRS3（139.67±12.71，n=6）， TRS4（134.67±17.99，n=6），Hb值虽有所下降，但仍均在正常范围内，其中TRS2在各时间点变化幅度仍为最小，其吸收状况和改善血容量不足的效果最佳。
（四）血清炎症因子
IL-33是IL-1家族的促炎蛋白和染色质相关细胞因子，IL-33的水平与机体炎症反应的程度相关，对严重感染有良好预测能力并对烧伤休克的改善及其预后具有提示意义。血清IL-33检测结果显示：伤后2h，sham组IL-33为（94.96±11.62，n=6），Burn组为（198.19±0.93，n=6），较sham组明显升高，提示此时机体已发生过度的炎症反应，ORS组IL-33为（191.13±9.18，n=6），较Burn组改善不明显，而四个替普瑞酮补液组IL-33升高幅度较小，较Burn组明显降低，其中，TRS1（123.51±4.84，n=6），TRS2（116.5±27.05，n=6），TRS3（132.42±27.05，n=6），TRS4（124.76±28.39，n=6）；伤后6h，各致伤组IL-33仍高于正常值水平，其中，Burn组为（148.48±5.64，n=6），仍处于较高水平，ORS组为（137.76±12.61，n=6），较Burn组略下降，其他四个替普瑞酮组均低于ORS组，其中，TRS1（135.79±30.47，n=6），TRS2（107.49±5.56，n=6），TRS3（129.25±42.74，n=6），TRS4（135.77±34.59，n=6），本实验中伤后早期各组IL-33的水平提示口服替普瑞酮溶液在烧伤伤后早期可降低过度的炎症水平，其中TRS2效果较优。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种口服补液盐药物组合物，其特征在于，所述口服补液盐药物组合物的成分组成及质量份数为：
替普瑞酮0.1-20、氯化钠2-5、枸橼酸钠2-5、氯化钾1-2、无水葡萄糖10-30、其余为水。
2.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，替普瑞酮与水的质量百分比为1：1000。
3.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，氯化钠与水的质量百分比为2.6：1000。
4.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，枸橼酸钠与水的质量百分比为2.9：1000。
5.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，氯化钾与水的质量百分比为1.5：1000。
6.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，无水葡萄糖与水的质量百分比为13.5：1000。
7.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，所述水为纯净水、矿泉水、白开水或符合饮用标准的自来水。
8.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，所述口服补液盐药物组合物的溶液PH值为7.55-7.80。
9.根据权利要求1所述的口服补液盐药物组合物，其特征在于，所述口服补液盐药物组合物的溶液渗透压为239-245mOsm/L。
10.一种口服补液盐药物组合物的制备方法，其特征在于，用于权利要求1-9中任意一项所述的口服补液盐药物组合物的制备，步骤包括：
按照预定比例配制替普瑞酮、氯化钠、枸橼酸钠、氯化钾和无水葡萄糖；
将所述替普瑞酮、所述氯化钠、所述枸橼酸钠、所述氯化钾和所述无水葡萄糖置于容器中，并加入对应比例的水进行均匀混合搅拌，得到混悬液即为口服补液盐药物组合物。
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