CN116850160A - 用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌。该药盒包括一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉以及一系列一次性干粉吸入器装置，该吸入用干粉包含至少一种抗肿瘤剂与脂质基质和聚乙二醇化赋形剂，该至少一种抗肿瘤剂选自由铂类药物组成的组。本发明的药盒提升患者舒适度和降低患者成本化疗成本。

Description

用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌
本专利申请是申请号为2019800865869的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2019年12月27日，其名称为《用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌》。
技术领域
本发明涉及一种用于吸入式化学疗法的药盒以及该用于吸入式化学疗法的药盒在针对肺癌的多联疗法和治疗处理中的用途。
背景技术
肺癌是世界上患病率和死亡率最高的癌症。在大多数情况下，肺癌在晚期被诊断。因此，患者经常在肺或其他器官中已经出现转移，即肺外转移。治疗模式大多联合应用，并且由外科手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法和免疫疗法组成。
高达60％的肺癌患者使用化学疗法，主要是在疾病的晚期。当前，化学疗法通过静脉注射或口服施用，即全身施用途径，即全身化学疗法。由于(i)生物体内化学治疗剂的广泛分布、以及(ii)缺乏对癌细胞的选择性，化学治疗导致严重的全身毒性。因此，肿瘤学家迫切需要新的更有效的且耐受性更好的治疗方法。
化学疗法实际上是通过最大程度地减少化学疗法产生的不可逆毒性副作用和不良副作用来寻找要施用的抗肿瘤剂的最大量。
因此，可预见具有非常复杂的治疗方案，将通常非常不同的治疗模式和行为(例如外科手术)与第一周期放射疗法联合，然后进行复合多周期抗肿瘤剂注射或静脉输注，其对于每个周期可以相同或不同并且根据对所述治疗方案的应答以及在患者身体上发现的副作用进行调整。
每种抗肿瘤剂或分子均具有剂量限制性毒性(DLT)，诸如肾毒性、神经毒性……，这需要在治疗方案中引入休息期，从而使患者身体在非不可逆时从不良副作用中恢复。
进一步地，抗肿瘤剂具有半衰期，其直接确定药物作用的持续时间。半衰期是体内药物的浓度或量减少一半所需的时间。抗肿瘤剂的半衰期通常在12小时至36小时之间，这可能较短，因为其代表人体对抗肿瘤剂的有益作用的暴露时间。
然而，由于抗肿瘤剂的DLT，在几个施用期(即周期)内的施用剂量的量仍然受到限制，并且应当如前所述地通过间歇期而彼此分开(例如，参见US 2007/0065522-§0010)。
半衰期与剂量限制性毒性的组合、再加上当通过注射或静脉输注施用抗肿瘤剂时的情况，有效到达实体瘤部位的抗肿瘤剂的浓度较低，对肿瘤本身的作用有限，并且对患者身体的全身毒性较高。
抗肿瘤剂的另一限制是累积剂量，其是由于人体的相同部位或整个身体反复暴露于抗肿瘤剂而产生的总剂量。
对于通过静脉途径施用的顺铂，在4至6个周期内的累积剂量是300mg/m2(按人体的m2)。
这些考虑促使研究人员开发出更具针对性的疗法和现场注射/输注法。
一种方法是通过肺部途径、即通过吸入来递送化学疗法(例如参见US 2007/0065522)。吸入允许将高剂量药物直接施用到肺肿瘤，而无需预先在机体内分布。因此降低了严重的全身毒性。
然而，也可能发生与肺部途径有关的局部不良反应，这取决于候选药物、其配制品以及相关的吸入装置。此外，除了在临床前评估和临床评估中获益/风险比均未大幅改善之外，较高的财务成本(由于用以限制环境污染的特定的医院设施和吸入流程)也使得在肺肿瘤治疗中未充分利用肺部途径。
虽然通过肺部途径递送的化学疗法可能会提供强有力的见解，但仍需要提供可以改善临床前评估和临床评估中的获益/风险比的候选药物，并且易于提供化学疗法的益处将会超过副作用且同时改善生活质量的候选药物。
吸入疗法的类型不同，并且人们可以按将活性物质递送到呼吸道的不同方式将雾化器与吸入器区分开。吸入器也可以是不同类型的，并且干粉吸入器(DPI)是其中之一。
与雾化器相比，干粉吸入器(DPI)非常适合于化学疗法。它们允许直接将高剂量的活性物质以及水溶性差的化合物(即癌症中的大多数化学治疗剂)施用到肺部。此外，DPI限制了气雾剂对环境的污染，这是因为(i)气雾剂仅由患者的吸入气流激活和驱动，以及(ii)呼出的药物剂量可忽略不计。最后，DPI可以被设计为是单次使用的一次性装置。
然而，常规的速释DPI配制品可能会导致在肺中的停留时间太短以及局部耐受性差。这些可能是由于肺部沉积后药物颗粒快速溶解以及肺液中的抗癌药物的高峰值浓度引起的。
因此，需要开发用于化学疗法的肺部途径，并且深度适合当前的在临床试验中使用的吸入装置和配制品，以向荷瘤肺部递送有效的抗癌治疗剂。
在那样的背景下，开发了具有高载药量和高细颗粒分数的基于顺铂的控释DPI配制品(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2016)。这些配制品呈现出控释以及延长的肺积存能力，导致全身分布较低(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2017)。根据该文献，在肺癌小鼠模型中，这种方法导致的体内肿瘤应答与半剂量静脉方案[剂量(分别为1.0mg/kg对比0.5mg/kg)]相当。静脉方案对于肺外转移效果良好，而吸入顺铂似乎对原发性肺肿瘤更有活性。
还开发了由基于紫杉醇的纳米载剂构成的DPI配制品，其在肺中的停留时间增加、全身分布受限、并且通过靶向叶酸受体(FR)而特异性地针对肺癌细胞(Rosière等人，Int JPharm[国际药学杂志]2016；Rosière等人，Mol Pharm[分子药理学]，2018)。FR(尤其是FR-a)在许多肺肿瘤(即超过70％的腺癌)的癌细胞表面上过量表达，并且是一种很有前景的靶向肺癌的膜受体。在肺癌小鼠模型中，与静脉(紫杉醇的商品形式)联合使用FR靶向吸入治疗观察到的存活率明显高于单独静脉/>。
继续，尽管使用DPI化学疗法在药物动力学特征和安全性方面取得了令人鼓舞的临床前结果，但疗效仍然相当有限。
发明内容
本发明通过提供一种用于吸入式化学疗法的药盒来解决这些缺点中的至少一部分缺点，该药盒例如用于多联疗法。
根据本发明的药盒的特征在于其包括：
a)一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉，其含有至少一种抗肿瘤剂与脂质基质以及任选的一种或多种赋形剂，诸如聚乙二醇化赋形剂和/或载剂，该抗肿瘤剂选自由诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂以及奈达铂等铂类药物组成的组，
b)一系列一次性干粉吸入器装置，其中，
i)每个密封包装的单次治疗剂量具有关闭状态和打开状态，
ii)每个一次性干粉吸入器装置具有关闭位置和任选的打开位置，
iii)每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置中的一个一次性干粉吸入器装置中，并且
iv)每个单次一次性干粉吸入器装置被提供为在每个密封包装的单次治疗剂量变为所述打开状态之前或即刻处于所述关闭位置。
术语“一种或多种赋形剂”，其指的是选自以下各项的化合物：糖醇；多元醇(诸如山梨醇、甘露醇和木糖醇)；结晶糖，包括单糖(诸如葡萄糖、阿拉伯糖)和二糖(诸如乳糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖、海藻糖、麦芽糖醇)；无机盐(诸如氯化钠和碳酸钙)；有机盐(诸如乳酸钠、磷酸钾或磷酸钠、柠檬酸钠、尿素)；多糖(诸如右旋糖酐、壳聚糖、淀粉、纤维素、透明质酸及其衍生物)；寡糖(诸如环糊精和糊精)；二氧化钛；二氧化硅；硬脂酸镁；卵磷脂；氨基酸(诸如亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸)；氨基酸的衍生物(诸如乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜)；月桂酸或衍生物(诸如酯和盐)；棕榈酸或衍生物(诸如酯和盐)；硬脂酸或衍生物(诸如酯和盐)；芥酸或衍生物(诸如酯和盐)；山萮酸或衍生物(诸如酯和盐)；硬脂酰富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；磷脂酰胆碱；磷脂酰甘油；天然和合成的肺表面活性剂；月桂酸及其盐(诸如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁)；甘油三酯糖酯；磷脂；胆固醇；滑石。
在某些优选实施例中，赋形剂是甘露醇、右旋糖酐或乳糖。
在某些优选实施例中，赋形剂是磷脂或胆固醇。
在某些优选实施例中，赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、透明质酸、乳糖、磷脂或胆固醇。
在某些优选实施例中，赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、磷脂或胆固醇。
在某些实施例中，所述至少一种赋形剂是载剂。
术语“密封包装的单次剂量”，指的是在本发明的意义上将呈吸入用干粉形式的肿瘤剂的密封包装的单次剂量填充在胶囊(例如HPMC或明胶胶囊)中或密封在泡罩(例如铝-铝泡罩)中或直接填充在泡罩中，这是密封剂量，即密封包装的单次剂量。当将呈吸入用干粉形式的肿瘤剂的密封包装的单次剂量填充在胶囊中时，密封包装的单次剂量的关闭状态是指胶囊关闭且泡罩关闭、或胶囊关闭且泡罩打开。当胶囊出于吸入目的而打开时，即例如在孔口被刺破时，密封包装的单次剂量处于打开状态。
在本发明的意义内，所述一个一次性干粉吸入器装置是基于胶囊或基于泡罩的装置，其在使用后(即在密封包装的单次剂量已经处于打开状态之后，例如在患者单次剂量施用之后(优选地由护士或医务人员协助))密封。
可以通过避免重新打开、封盖药物出口、通过单向阀堵塞任何空气出口、或在使用后将装置简单地引入密封袋中来对装置进行密封。
所述一个一次性干粉吸入器装置具有特定的使用程序以限制其使用过程中污染，并且在使用后被密封包装(例如包含在密封袋中)以便采用适当的程序作为废物被清除。
优选地，本发明的一次性干粉装置是基于泡罩的一次性单次剂量装置，该装置在关闭位置被密封包装(例如包含在密封袋中)并且已经包含了在所述关闭状态下填充在泡罩中的单次药物剂量。密封包装的单次剂量仅在其使用前(例如通过刺破或打开泡罩)达到其打开状态，因此患者可以如前所述在清除装置之前吸入泡罩内部包含的剂量。可以在使用之前和/或之后将装置包装在其中的密封袋可以相同或不同。
在根据本发明的另一个优选变型中，呈包含单次剂量的泡罩形式的密封包装的单次剂量和基于泡罩的一次性干粉装置均是分别紧密地(密封地)包装的，并且仅在施用前将泡罩插在装置中。
在根据本发明的另一优选变型中，优选地，本发明的一次性干粉装置是基于胶囊的一次性单次剂量装置，该装置在关闭位置被密封包装(即包含在密封袋中)并且已经包含了在所述关闭状态下填充在胶囊中的单次剂量。密封包装的单次剂量仅在其使用前(例如通过刺破或打开胶囊)达到其打开状态，因此患者可以如前所述在清除装置之前吸入胶囊内部包含的剂量。可以在使用之前和/或之后将装置包装在其中的密封袋可以相同或不同。
在根据本发明的又另一个优选变型中，呈包含单次剂量的胶囊形式的密封包装的单次剂量和基于胶囊的一次性紧密干粉装置均是分别紧密地(密封地)包装的，并且仅在给药前将胶囊插在装置中。
根据本发明，当密封包装的单次剂量处于关闭状态时，基于胶囊的装置可以处于部分打开/关闭位置。然而，一旦基于胶囊的装置在将胶囊插入之后由患者/护士关闭，则该装置肯定是关闭的(即，不可能再次打开该装置)，并且胶囊是打开的以使密封包装的单次剂量处于打开状态，因此患者可以如前所述在将胶囊与基于胶囊的装置一起清除之前吸入胶囊内部的剂量。
这样再次允许在使用过程中限制抗癌药物对于患者、护士和环境的污染(即，重新打开装置以去除被刺穿/打开的胶囊，多次重复使用包含细粉的同一装置等)。
在根据本发明的还另一个替代方案中，密封包装的单次剂量(即在所述关闭状态下包含单次治疗剂量的胶囊)和基于胶囊的一次性干粉吸入器装置是分别紧密地(密封地)包装的。仅在施用所述剂量之前将胶囊插在装置中。可以由患者/护士打开装置，以允许填充胶囊。一旦胶囊在关闭状态下适当地放置在装置胶囊装载室中，基于胶囊的装置就被关闭，并且胶囊的打开引起装置的最终关闭。再有，装置应该是一次性的，并且在单次使用后进行包装，优选地是在将装置上的盖子(盖子密封位置)放在特定的密封袋中之后再包装，以便作为废物被清除。
无论根据本发明使用的一次性装置和密封包装的单次剂量是何种类型，当装置被激活时(例如，通过刺破/打开胶囊或泡罩)，患者的吸入程序都可以执行一次或依次重复一或两次，以确保吸入装置中包含的全部剂量。
本发明通过提供一种用于吸入式化学疗法的药盒(该药盒包括至少一种抗肿瘤剂的一系列密封包装的治疗剂量以及一系列一次性干粉吸入器装置)允许进行在周围大气中的环境污染方面完全安全的化学疗法，从而极大地增加患者的舒适度并且为门诊治疗和/或家庭治疗提供了许多可能性。
根据本发明实际上已经预见了一种药盒，该药盒包括至少一种抗肿瘤剂的一系列密封包装治疗剂量连同一系列一次性干粉吸入器装置，其中至少一种抗肿瘤剂的每个密封包装的单次治疗剂量将会在新的清洁的一次性干粉吸入器装置中使用，从而由于针对至少一种抗肿瘤剂的每个密封包装的单次治疗剂量将使用新的一次性干粉吸入器装置而防止细胞毒性物质逸出到周围环境中。这意味着在其使用后，一次性干粉吸入器装置将被妥善且立即丢弃，以便随后隔离在容器中，以使细胞毒性废物被焚烧并对于下次使用，当预见的操作是将至少一种抗肿瘤剂的新的密封包装的单次治疗剂量引入一次性干粉吸入器装置中时，一次性干粉吸入装置从未接触过细胞毒剂，并且该操作不会造成周围大气的任何污染。这样允许患者在家中接受其治疗，因为极大地降低了在干粉吸入器的操作过程中在大气中具有细胞毒性抗肿瘤剂的风险。
根据本发明，预期这将极大地帮助患有肺癌的患者，因为已经认识到在医院环境中的长期和/或重复(多次)逗留对患者的恢复能力产生负面影响。
为了确保细胞毒性物质不会散布在周围大气中，一次性干粉吸入器装置具有打开位置和关闭位置，并且每个密封包装的单次治疗剂量均具有关闭状态和打开状态。
在根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒中，每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置的一个一次性干粉吸入器装置中，并且每个密封包装的单次治疗剂量还被提供为仅当所述一个一次性所述紧密干粉吸入器装置处于所述关闭位置时才变为所述打开状态。
这样允许确保在没有完全容纳在一次性干粉吸入器装置中并与周围环境隔离的情况下，至少一种抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量不会被打开。
优选地，在根据本发明的药盒中，所述密封包装的单次治疗剂量是胶囊或泡罩。
在根据本发明的药盒的优选实施例中，该脂质基质是纯甘油三酯或甘油三酯混合物，例如三硬脂酸甘油酯、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)或使用摇瓶法测量时Log P值大于5、优选地在14至25之间、更特别地在18至25之间并且优选地是大约20的任何疏水性甘油酯衍生物。
根据本发明，所述脂质基质包括熔点温度高于或等于40℃、优选地高于或等于60℃、更优选地高于或等于75℃的纯甘油三酯或甘油三酯混合物。
在本发明的另一个优选实施例中，该聚乙二醇化赋形剂衍生自维生素E或磷脂，诸如生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或二硬脂酰基磷酸乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-mPEG-2000)。
有利地，在根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件被提供为防止在所述激活器件移动到所述激活位置时所述密封包装的单次治疗剂量的取出。
在根据本发明的变型中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件具有打开位置以及被提供为防止取出该密封包装的单次治疗剂量的锁定位置，所述激活器件被提供为能够仅当所述锁定器件处于所述锁定位置时才移动到所述激活位置。
在根据本发明的另一个变型中，其中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括具有激活位置和静止位置的激活器件，所述一次性干粉吸入器装置包括关闭器件，该关闭器件被提供为特别是通过关闭该吸入通道来将外部环境与该一次性干粉吸入器装置的内部隔离。
在又另一个优选实施例中，所述一次性干粉吸入器装置是可立即使用的并且包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到装载室，该装载室包括所述一次性干粉吸入器装置内部的所述密封包装的单次治疗剂量。
在本发明的特定实施例中，所述密封包装的单次治疗剂量包括：呈干燥细粉形式的治疗剂量，其几何粒度分布(PSD)d50低于或等于30μm，优选地低于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于5μm，并且几何粒度分布(PSD)d90低于或等于60μm，优选地低于或等于30μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，并且更优选地低于或等于7μm，并且任选地，体积平均直径D[4,3]低于或等于40μm，优选地低于或等于20μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于6μm。
根据本发明，在优选实施例中，密封包装的单次治疗剂量包括在2mg至100mg之间、优选地在3mg至80mg之间、更优选地在4mg至60mg之间、特别是在5mg至50mg之间、诸如在6至20之间、或在7至15之间、例如大约10mg的总粉末重量含量。
例如，如果抗肿瘤剂是顺铂，则密封包装的单次治疗剂量包括在2mg至40mg之间、优选地在3mg至30mg之间、更优选地在4mg至20mg之间、特别是在5mg至15mg之间、例如在6mg至10mg之间的总粉末重量含量。
例如，如果抗肿瘤剂是卡铂，则密封包装的单次治疗剂量包括在10mg至100mg之间、优选地在15mg至80mg之间、更优选地在20mg至60mg之间、特别是在30mg至50mg的总粉末重量含量。
在根据本发明的另一优选实施例中，每个密封包装的单次治疗剂量包括在0.1mg至90mg之间、优选地在1mg至40mg之间的所述抗肿瘤剂。
例如，典型的密封包装的单次治疗剂量包括在0.5mg至35mg之间、优选地在1mg至30mg之间、特别是在2mg至25mg之间的所述抗肿瘤剂，诸如优选的密封包装的单次治疗剂量包含范围在3mg至15mg内的所述抗肿瘤剂，诸如范围在5mg至10mg内的所述抗肿瘤剂。
例如，如果所述抗肿瘤剂是顺铂，则典型的密封包装的单次治疗剂量包括在0.5mg至20mg之间、优选地在1mg至15mg之间、更优选地在2mg至10mg之间、特别是在3mg至5mg之间。
如果所述抗肿瘤剂是卡铂，则典型的密封包装的单次治疗剂量包括在2.5mg至80mg之间、优选地在5mg至60mg之间、更优选地在10mg至50mg之间、特别是在15mg至25mg之间。
进一步地，典型的密封包装的单次治疗剂量还可能包括抗肿瘤剂的混合物，每种抗肿瘤剂可能包括在0.5mg至50mg之间的量。
根据本发明，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.1mg至99.9mg、优选地在1mg至49mg之间的所述脂质基质。
优选地，根据本发明，密封包装的单次治疗剂量呈现出所述抗肿瘤剂和所述脂质基质之间的重量比：抗肿瘤剂/脂质基质包括在10/90与90/10之间，优选地在25/75与75/25之间，更优选地在30/70与70/30之间，特别是在40/60与60/40之间，例如大约50/50。
有利地，在本发明中，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.01mg至5mg、优选地在0.03mg至1mg之间的聚乙二醇化赋形剂。
在所附权利要求中提到了根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒的其他实施例。
本发明还涉及药盒在多联疗法中用于吸入式化学疗法的用途。
有利地，所述多联疗法包括选自由全身化学疗法(包括静脉输注和口服)、激素疗法、靶向疗法、免疫疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合组成的组的一种疗法以及作为附加疗法的至少一个经吸入化学疗法。
静脉输注化学疗法可以由两种或更多种抗肿瘤剂(例如含铂双药)构成。
采用吸入式化学疗法可以安全地增加顺铂的累积剂量。当前静脉注射累积剂量为在4至6个周期内300mg/m2。
优选地，在使用根据本发明的药盒时，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法、激素疗法、靶向疗法或免疫疗法，其被提供用于施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一种经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前一段时间内和/或在疗法的所述间歇期期间施用。
优选地，在使用根据本发明的药盒时，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前一段时间内和/或在疗法的所述间歇期期间施用。
在本发明的含义内，该疗法通常可以口服或肠胃外施用。进一步地，所述至少一个经吸入化学疗法可以包括一系列可以顺序地或一起例如以混合物的形式施用的经吸入化学疗法。顺序地是指，一种化学疗法可以根据相同的用药方案或根据另一种用药方案而在另一种化学疗法之后施用或稍后施用。
根据本发明，优选地，所述施用期的延续时间少于一天，优选地在15分钟至6小时之间，优选地在30分钟至4小时之间，诸如在1小时至3小时之间，并且其中所述间歇期的延续时间是从1周至5周，优选地从2周至4周，更优选地在2.5周至3.5周之间，并且特别是约3周±2天。
根据本发明，优选地，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。
根据本发明，优选地，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在同一施用事件期间以抗肿瘤剂的一个或多个密封包装的单次治疗剂量的速率施用，其中施用相同的抗肿瘤剂或不同的抗肿瘤剂。当针对一个施用事件施用多于一个密封包装的单次治疗剂量(具有相同的抗肿瘤剂或具有不同的抗肿瘤剂)时，可以顺序地(一起)施用每种抗肿瘤剂的密封包装的单次剂量或间隔预定时间，诸如每2小时一个密封包装的单次剂量，3个密封包装的单次剂量形成一个施用事件。
根据本发明，可以预见的是，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用事件，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用事件，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用事件，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用事件，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。
如果所述间歇期是一周，则可以按1次、2次、3次、4次、5次或甚至7次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。优选地，可以到所述间歇期之前按2次至5次或3次至5次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。
如果所述疗法之前的时间是一周，则可以按1次、2次、3次、4次、5次或甚至7次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。优选地，可以到所述的疗法前一周之前按2次至5次或3次至5次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。
如果所述间歇期是三周，则可以按抗肿瘤剂的每天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约3周的间歇期是15个剂量至21个剂量之间的抗肿瘤剂。任选地，则可以按抗肿瘤剂的每隔一天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约3周的间歇期是9个剂量至12个剂量之间的抗肿瘤剂。可替代地，则可以按抗肿瘤剂的每隔两天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约3周的间歇期是6个剂量至9个剂量之间的抗肿瘤剂。
如果在所述疗法之前的时间例如是2周，则可以按每周1个、2个、3个、4个、5个或甚至7个抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。优选地，可以到所述的疗法前的两周之前按每周2个至5个或3个至5个抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法。
典型的化学疗法方案可以是例如在治疗前2周的顺序，一次施用一系列周期，随后是3周间歇期。在这种情况下，可以在治疗前2周期间按一定频率(诸如每天或每两天一次抗包装的单次治疗剂量)施用至少一次吸入式化学疗法，在疗法的施用当日不施用并在间歇期期间再次施用，例如在疗法之后的同一天、几个小时后或甚至2或3天后立即开始，然后在间歇期的剩余时间内按抗肿瘤剂的每天一个肿瘤剂的密封密封包装的单次治疗剂量的频率施用。
类似地，如果所述间歇期是四周，则可以按抗肿瘤剂的每天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约4周的间歇期是20个剂量至28个剂量之间的抗肿瘤剂。任选地，则可以按抗肿瘤剂的每隔一天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约4周的间歇期是12个剂量至16个剂量之间的抗肿瘤剂。可替代地，则可以按抗肿瘤剂的每隔两天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约4周的间歇期是8个剂量至12个剂量之间的抗肿瘤剂。
根据本发明，在用于吸入式化学疗法的药盒或用于吸入式化学疗法的药盒的用途的一个特定实施例中，所述多联疗法至少包括肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术或放射疗法，随后是恢复期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供以在所述疗法之前、期间或之后一段时间内、例如在所述恢复期期间或之后一段时间内施用，在恢复期期间通常不施用口服或胃肠外化学疗法。
有利地，在根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒中或在该药盒的用途中，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内以均等散布的方式施用。
在所附权利要求中提到了根据本发明的用途的其他实施例。
本发明进一步涉及一种针对肺癌的治疗处理，包括以下步骤：在多联疗法中施用至少一个吸入式化学疗法，所述多联疗法包括选自由以下组成的组的至少一种疗法：静脉输注或口服化学疗法、激素疗法、靶向疗法、免疫疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合，所述至少一个经吸入化学疗法是附加疗法。
有利地，在根据本发明的治疗处理中，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法、激素疗法、靶向疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供以在所述疗法之前和/或在所述的疗法间歇期期间施用。
有利地，在根据本发明的治疗处理中，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供以在所述疗法之前和/或在所述的疗法间歇期期间施用。
优选地，在根据本发明的治疗处理中，所述施用期的延续时间少于一天，优选地延续时间在15分钟至6小时之间，优选地在30分钟至4小时之间，诸如在1小时至3小时之间，并且其中所述间歇期的延续时间是从2周至5周，优选地从2周至4周，更优选地在2.5周至3.5周之间，并且特别是约3周±2天。
更特别地，在本发明中，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。
在根据本发明的变型中，所述多联疗法至少包括肿瘤消融手术、用于切除部分或整个荷瘤器官的消融手术、治愈性手术或放射疗法，随后是恢复期，所述至少一个通过吸入的化学疗法被提供以在所述疗法之前、期间或之后一段时间施用。
在该变型中，根据本发明，所述至少一个吸入式化学疗法按以下速率施用：在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前、期间或之后所述一段时间内以均等散布的方式施用。
特别地，根据本发明，所述肺癌是任何肺肿瘤，诸如肺转移，例如骨肉瘤转移、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在所附权利要求中提到了根据本发明的治疗处理的其他实施例。
将从非限制性的以下描述中并参考附图和实例得到本发明的其他特征和优点。
附图说明
在附图中，图1示出了与实例3的未经治疗的对照组相比的两个顺铂治疗组的肿瘤生长。数据表示为移植后第3天相关的生物发光信号的平均比率±SEM。
图2示出了与实例3的未经治疗的对照组相比的两个顺铂治疗组的存活率(p<0.05，对数秩检验)。
图3示出了与实例3的顺铂DPI相比的针对顺铂静脉注射的胸部和肺部的肿瘤生长。数据表示为平均生物发光信号±SEM。
图4示出了与实例4的未经治疗的对照组相比的两个顺铂治疗组的肿瘤生长。数据表示为移植后第3天相关的生物发光信号的平均比率±SEM。
图5示出了与实例4的未经治疗的对照组相比的两个顺铂治疗组的存活率(p<0.05，对数秩检验)。
图6示出了实例5的肿瘤生长的生物发光测定的结果。
图7示出了实例5的各组的存活率(p<0.05，对数秩检验)。
图8示出了实例6的肿瘤生长的生物发光测定的结果。
图9展示了在第38天仍然存活的2只小鼠在第7天和第38天在生物发光法中获得的图片，其中一只小鼠是在实例6的抗PD1单药治疗组中，并且另一只小鼠是在联合治疗组中。
图10示出了实例9的肿瘤生长的生物发光测定的结果。
图11示出了实例9的各组的存活率(p<0.05，对数秩检验)。
图12示出了造成实例10污染的顺铂粉末部分。
在附图中，已将相同的附图标记分配给相同或类似的要素
具体实施方式
实例.–
实例1.——顺铂干粉配制品n1的制备
简而言之，首先将散装粉末(上海金和生物技术有限公司(Shanghai Jinhe Bio-technology Co.,Ltd.)，中国上海)中的原料顺铂微晶悬浮在50mL异丙醇中以达到5％w/v悬浮液，并且通过高速(在24000rpm下10min)(X620电机和T10分散轴，Ingenieurbüro CATM.Zipperer GmbH，德国施陶芬)和高压均质化(EmulsiFlex-C5高压均质机，Avestin Inc.，加拿大渥太华)在5000psi下、然后在10000psi下进行10次预研磨循环、然后在20000psi下进行20次研磨循环来减小尺寸。将热交换器连接至均质阀，并且使用F32-MA冷却循环器(Julabo GmbH，德国塞尔巴赫)将其保持在-15℃。在该过程结束时，从悬浮液中取出等分试样，以通过激光衍射测量顺铂微晶的粒度分布(PSD)(见下文)。
然后，将溶解在已加热的异丙醇中的三硬脂酸甘油酯(东京化学公司(TokyoChemicalCompany)，日本东京)和TPGS(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美国圣路易斯)添加到微晶悬浮液中，以获得最终浓度为1.0％w/v的顺铂和1.0％w/v的三硬脂酸甘油酯/TPGS(99:1w/w)的混合物，并且用微型喷雾干燥机B-290(Büchi Labortechnik AG，瑞士弗拉维尔)喷雾干燥以获得供人使用的DPI配制品。
喷雾干燥过程中使用的操作参数如下：进料速度3.0g/min，入口温度70℃，0.7mm喷嘴，1.5mm喷嘴盖，800L/min的压缩空气，以及35m3/h的干燥空气流量。该设备配备有B-296除湿机(Büchi Labortechnik AG)以在喷雾干燥过程中将相对湿度保持在50％HR。
以悬浮且单独的颗粒的形式测量散装顺铂、来自尺寸减小过程的顺铂微粒、以及顺铂干粉配制品的几何PSD。这是通过使用与配备有40W超声波探头的Hydro MV分配器(马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Ltd.))连接的Mastersizer 3000激光衍射仪(马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Ltd.)，英国伍斯特郡)来完成的。在顺铂饱和异丙醇中对散装顺铂以及来自尺寸减小过程的顺铂微粒的等分试样进行了测量。将顺铂干粉配制品预先分散、涡旋并且在含有0.1％w/v泊咯沙姆407的顺铂饱和NaCl 0.9％水溶液(BASF，德国路德维希港)中进行测量。PSD表示为体积中值直径d50(其为50％的颗粒位于所表示的直径以下)和体积平均直径D[4,3]。结果列于表1。
表1.——根据实例1的原料顺铂、来自尺寸减小过程的顺铂微粒和顺铂干粉配制品的体积中值直径d50(其为50％的颗粒位于所表示的直径下)和体积平均直径D[4,3]。数据表示为平均值±SD，n＝3。
D50(μm) D[4,3](μm)
原料顺铂 16.5±3.6 18.9±4.3
顺铂微粒 0.89±0.01 1.0±0.1
根据实例1的顺铂干粉配制品 4.2±0.2 4.4±0.1
实例2.——顺铂干粉配制品n2的制备
首先将顺铂(优美科公司(Umicore)，德国Hanau-Wolfgang)悬浮在50mL乙醇中以达到5％w/v的浓度，并且通过高速(在24000rpm下10min)(X620电机和T10分散轴，Ingenieurbüro CAT M.Zipperer GmbH，德国Stoufen)和使用EmulsiFlex-C3高压均质机(Avestin Inc.，加拿大渥太华)进行高压均质在20000PSI下进行40次循环来减小尺寸。这些循环是通过将处理过的悬浮液直接再循环到样品罐中来进行的(闭环)。由于HPH会导致样品温度升高，因此所有操作均使用放置在均质阀前面的热交换器进行，样品温度保持在15℃±1℃。
在该过程结束时，从悬浮液中取出等分试样，以通过激光衍射来测量顺铂微晶的PSD(参见下文)。
然后，将溶解在已加热的异丙醇中的氢化蓖麻油(BASF，德国路德维希港)和TPGS(西格玛奥德里奇公司，美国圣路易斯)添加到微晶悬浮液中，以获得最终浓度为2.0％w/v的顺铂和2.0％w/v的氢化蓖麻油/TPGS(99:1w/w)混合物，并且用微型喷雾干燥机B-290(Büchi Labortechnik AG，瑞士弗拉维尔)喷雾干燥以获得供人使用的DPI配制品。喷雾干燥过程中使用的操作参数如下：进料速度3.0g/min，入口温度70℃，0.7mm喷嘴，1.5mm喷嘴盖，800L/min的压缩空气，以及35m3/h的干燥空气流量。该设备配备有B-296除湿机(BüchiLabortechnik AG)以在喷雾干燥过程中将相对湿度保持在50％HR。
以悬浮且单独的颗粒的形式测量如实例1中所述的散装顺铂、来自尺寸减小过程的顺铂微粒、以及顺铂干粉配制品的几何PSD，并呈现在表2中。
表2.——根据实例2的原料顺铂、来自尺寸减小过程的顺铂微粒和顺铂干粉配制品的体积中值直径d50(其为50％的颗粒位于所表示的直径下)和体积平均直径D[4,3]。数据表示为平均值±SD，n＝3。
D50(μm) D[4,3](μm)
原料顺铂 6.3±0.1 7.1±0.2
顺铂微粒 0.68±0.01 0.94±0.01
根据实例2的顺铂干粉配制品 2.240±0.001 2.87±0.01
实例3.——对小鼠模型施用顺铂1：顺铂单药治疗
所有动物研究均已获得美国医学部ULB伦理委员会(方案424N和585N)和显微镜与分子成像中心(方案CMMI 2017 01)的批准。
肺癌小鼠模型。
使用先前描述的方案改编进行原位肺内植入手术(Wauthoz等人，Nanomedicine[纳米医学]2015)。简而言之，在麻醉下，在切开皮肤和解剖皮下肌肉后用20μL 50:50v/v的无叶酸的混合物中140万个M109-HiFR-LUC2细胞进行肋间注射来对6到7周大的BALB/c小鼠进行移植。将不同的组织切口用3-0丝线缝合(/>St-Stevens-Woluwe，比利时)。密切观察小鼠直至完全恢复。通过体内光学成像(生物发光法)和存活分析来对M109模型对顺铂的治疗应答进行评估。生物发光法与存活的M109-HiFR-LUC2肿瘤细胞数量成比例。使用常规供应商的方案，使用Photonlmager RT(Biospace Lab，法国)，在肿瘤细胞植入后第19天进行生物发光法。每周对小鼠称重三次，并且如果与实验开始相比它们的体重减轻超过20％、或与上次测量相比超过15％、或它们窒息，则处死。在这些情况下，将在发生的第二天报告小鼠死亡。
对三组6-8只小鼠进行比较：(i)未经治疗的阴性对照组，(ii)小鼠以一周为一个周期(在第1周和第3周每个周期施用一次，第2周为一周间歇)静脉(IV)注射1.5mg/kg顺铂，(iii)小鼠以一周为一个周期(在第1周和第3周每个周期施用一次，第2周为一周间歇)使用适于小鼠的气管内装置(干粉吹入器TM型号DP4-Penn-Century，美国费城)并且使用Levet等人描述的方案(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2017)用实例1中制备的顺铂DPI以0.5mg/kg的顺铂的剂量进行治疗。从肿瘤细胞植入后的第3天开始进行治疗。
从图1中可以看出，与未经治疗的对照组相比，两个顺铂治疗组的肿瘤生长减少，但是差异无统计学意义(p>0.05，单向ANOVA)。数据表示为移植后第3天相关的生物发光信号的平均比率±SEM。
从图2可以看出，与未经治疗的对照组相比，两个顺铂治疗组的存活率显著增加(p<0.05，对数秩检验)。在顺铂DPI和顺铂静脉注射之间未观察到显著差异(p>0.05，对数秩检验)。
在相同的肺癌小鼠模型上进行了附加实验，以对比顺铂静脉注射评估根据实例1的顺铂DPI。
在植入肿瘤细胞后第19天对小鼠实施安乐死，以进行离体生物发光法分析，以分析切除的肺中的肿瘤定位(被视为原发性肺肿瘤)对比胸腔中的肿瘤定位(被视为局部区域转移瘤)。
如图3所示，观察到与顺铂DPI相比顺铂静脉注射的胸部的肿瘤生长减少，但是肺中的肿瘤生长相似。数据表示为平均生物发光信号±SEM。
实施例4.——对小鼠模型施用顺铂DPI与全身顺铂的联合治疗
还在其他组情况下执行在实例3中描述的方案。对三组6-10只小鼠进行比较：
(i)未经治疗的阴性对照，
(ii)小鼠以一周为一个周期(在第1周和第3周每个周期施用一次，第2周为一周间歇)静脉注射1.5mg/kg顺铂，进行两个周期，
(iii)小鼠以一周为一个周期(在第1周和第3周每个周期施用3次，第2周为一周间歇)用剂量为0.5mg/kg顺铂的根据实例1的顺铂DPI与1.5mg/kg的顺铂静脉注射联合治疗。
从图4中可以看出，与未经治疗的对照组相比，两个顺铂治疗组的肿瘤生长减少。联合治疗(iii)的这种下降是显著的(p<0.05，单向ANOVA)，但对于顺铂静脉注射(ii)不显著(p>0.05，单向ANOVA)。数据表示为移植后第3天相关的生物发光信号的平均比率±SEM。
从图5中可以看出，与未经治疗的对照组相比，两个顺铂治疗组的存活率显著增加(p<0.05，对数秩检验)。与顺铂静脉注射相比，还观察到该联合治疗的存活率显著增加(p<0.05，对数秩检验)。
实例5.——对小鼠模型施用顺铂DPI与全身顺铂和紫杉醇作为全身铂双药(Pt双 药)的联合治疗
该实例的目的是证明顺铂干粉吸入(CIS DPI)与常规全身化学疗法、即铂基双药(Pt双药)(广泛用于目前正在接受化学疗法作为一线、二线和后续线治疗的III期和IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者)之间的累加/协同作用。
在研究过程中仔细遵循两个主要参数：
-通过生物发光法(体内光学成像，生物发光信号与体内活M109肿瘤细胞的数量成比例)的随时间的肿瘤生长。从第3天(随机化)到第38天，每周进行两次生物发光法分析。
-存活分析，包括Kaplan Meier存活曲线和中位存活(对应于50％的小鼠死于其肺肿瘤和/或转移的时间)。
重现实例3中所述的方案，不同之处在于还确定了存活率(在第19天没有安乐死，并且没有离体生物发光法分析)、根据以下方案表3从第6天开始治疗、以及对三组4-15只小鼠进行比较：
(i)静脉注射生理盐水的未经治疗的阴性对照，
(ii)小鼠以一周为一个周期注射由1.5mg/kg顺铂和10mg/kg紫杉醇构成的铂双药(每个周期单次静脉注射)连续2个周期，
(iii)小鼠以一周为一个周期用剂量为0.5mg/kg顺铂的CIS DPI(来自实例2)与铂双药联合治疗(每个周期3次CIS DPI施用和单次Pt双药静脉注射)连续2个周期。
表3.—在实例5中遵循的剂量方案和施用方案
在分析中不考虑在气管内施用过程中死亡的小鼠(在联合治疗组中在该过程中死亡的小鼠为7/15)。
从图6中可以看出，添加CIS-DPI至铂双药可以在治疗过程中(直到第18天，这对应于最后一次施用剂量)更好地控制肿瘤生长，具有绝大多数应答者(参见单个曲线)，比使用铂双药更容易辨认：
-对铂双药的应答：
○大多数小鼠(7/8，88％)对含铂双药有应答。然而，这是暂时的应答，从第21天起观察到肿瘤重新生长。
○在4/8(50％)的小鼠中观察到肿瘤细胞减少(暂时生物发光值<100％——根据第3天参照、即治疗之前的肿瘤大小)。
-对铂双药+CIS-DPI的应答
○所有小鼠(8/8，100％)对联合治疗有应答，其中与第3天参照相比有6/8(75％)的小鼠的肿瘤细胞减少(值<100％)。
从图7和表4中可以看出，添加CIS-DPI至铂双药中趋于延长存活率(p＝0.10，对数秩检验)，与铂双药相比中位存活增加了20％(分别为31天相比于26天)。
表4.——不同时间点的存活率
实例6.顺铂DPI与全身免疫疗法联合治疗
本实例的目的是证明CIS DPI和免疫检查点抑制剂之间作为单药疗法的协同作用，即不与静脉注射化学疗法联合，静脉注射化学疗法是约30％的IV期NSCLC的当前标准治疗(PD-L1生物标志物表达>50％)。
在研究过程中仔细遵循两个主要参数：
-通过生物发光法(体内光学成像，生物发光信号与体内活M109肿瘤细胞的数量成比例)的随时间的肿瘤生长。从第3天(随机化)到第38天，每周进行两次生物发光法分析。
-存活分析，包括Kaplan Meier存活曲线和中位存活(对应于50％的小鼠死于其肺肿瘤或转移的时间)。
重现实例3中所述的方案，不同之处在于还确定了存活率(在第19天没有安乐死，并且没有离体生物发光法分析)、根据以下方案表5从第3天开始治疗、以及对三组8-16只小鼠进行比较：
(i)阴性对照，即生理盐水静脉注射+抗βGAL大鼠lgG2a腹膜内(ip)注射(抗PD1的同种型对照组，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)+DPI媒剂(即不含顺铂、仅含赋形剂的粉末)，
(ii)小鼠以一周为一个周期根据以下方案腹膜内注射抗PD1抗体(RMP 1-14，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)进行一个周期，
(iii)小鼠以一周为一个周期根据以下方案用剂量为0.5mg/kg顺铂的顺铂DPI(来自实例2)与腹膜内注射抗PD1抗体(RMP 1-14，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)联合治疗一个周期。
表5.—在实例6中遵循的剂量方案和施用方案
在分析中不考虑在气管内施用过程中死亡的小鼠—阴性对照的9/16和顺铂DPI+抗PD1的4/11在该过程中死亡。
图8中展示的数据证明了顺铂DPI与免疫疗法的潜在协同作用。虽然在无抗PD1的顺铂DPI施用2次后(即在第3天和第5天)未观察到肿瘤大小减小，但从aPD1施用后第10天开始观察到急剧减小，但仅在联合治疗组中，其中平均值在第14和第17天时低于100％，表明与第3天相比肿瘤细胞数量减少(参考肿瘤大小为100％)。相反，抗PD1治疗的小鼠的肿瘤生长遵循阴性对照。
-阴性对照：不受控制的且连续的肿瘤生长，其中在第3天至第21天之间，肿瘤细胞数量增加了500倍以上。
-对免疫疗法的应答：3/8(37.5％)的小鼠对抗PD1单药疗法有应答，但未观察到长期应答。对于这3个应答者，治疗后从第14天起肿瘤重新生长。
-对顺铂DPI与免疫疗法联合治疗的应答：
○所有小鼠(7/7，100％)对联合治疗都有从，其中在所有小鼠中都观察到初始肿瘤生长直至约第10天，随后肿瘤大小急剧减小和肿瘤生长控制直至第17天。
○直至第17天，即在治疗有效的时间期间，顺铂DPI对抗PD1治疗具有不容置疑的累加的作用。
此外，在联合治疗组中，观察到1/7(14％)的长期应答者，其中没有观察到任何肿瘤、原发性肺肿瘤、局部或全身转移的迹象(图9)。与抗PD1单药治疗组相反，没有观察到长期应答者(图9)。
如表6所示，添加顺铂DPI至抗PD1免疫疗法中趋于延长存活率，尤其是在第27天之前，其中抗PD1和抗PD1+顺铂DPI的中位存活分别为23天和27天。
表6.——不同时间点的存活率
实例7.顺铂DPI与全身性化学疗法和全身性免疫疗法联合治疗
重现了实例3中描述的方案，不同的是对以下三组6-10只小鼠进行比较：
(i)未经治疗的阴性对照，
(ii)小鼠以两周为一个周期(第1周四次施用，第2周为间歇期)腹膜内(IP)注射抗PD1抗体(RMP 1-14，Bioceros，荷兰乌得勒支)，
(iii)小鼠以三周为一个周期(分别在第1周和第3周三次施用，第2周为一周间歇)用剂量为0.5mg/kg顺铂的顺铂DPI与剂量为1.5mg/kg的顺铂静脉注射联合治疗、并且以两周为一个周期(在第1周四次施用，第2周为一周间歇)腹膜内(IP)注射抗PD1抗体(RMP 1-14，Bioceros，荷兰乌得勒支)。
观察到联合治疗组(iii)与未经治疗的对照组(i)和组(ii)相比肿瘤生长减少，并且联合治疗组(iii)与未经治疗的对照组和组(ii)相比存活率增加。
实例8.顺铂DPI与全身性化学疗法和全身性免疫疗法联合治疗
重现了实例3中描述的方案，不同的是对以下三组6-10只小鼠进行比较：
(iv)未经治疗的阴性对照，
(v)小鼠以两周为一个周期(第1周四次施用，第2周为间歇期)腹膜内(IP)注射抗PD1抗体(RMP 1-14，Bioceros，荷兰乌得勒支)，
(vi)小鼠以三周为一个周期(分别在第1周和第3周三次施用，第2周为一周间歇)用剂量为0.5mg/kg顺铂的顺铂DPI与细胞毒性剂量的卡铂IV联合治疗、并且以两周为一个周期(在第1周四次施用，第2周为一周间歇)腹膜内(IP)注射抗PD1抗体(RMP1-14，Bioceros，荷兰乌得勒支)。
观察到联合治疗组(iii)与未经治疗的对照组和组(ii)相比肿瘤生长减少，并且联合治疗组(iii)与未经治疗的对照组和组(ii)相比存活率增加。
实例9.—顺铂DPI与全身铂双药和全身免疫疗法联合治疗
本实施例的目的是证明当与静脉注射化学疗法(即全身铂双药)联合使用时顺铂DPI与免疫检查点抑制剂(即抗PD1免疫疗法)之间的协同作用，静脉注射化学疗法是约60％的IV期NSCLC的当前标准治疗(PD-L1生物标志物表达<50％)。
在研究过程中仔细遵循两个主要参数：
-通过生物发光法(体内光学成像，生物发光信号与体内活M109肿瘤细胞的数量成比例)的随时间的肿瘤生长。从第3天(随机化)到第38天，每周进行两次生物发光法分析。
-存活分析，包括Kaplan Meier存活曲线和中位存活(对应于50％的小鼠死于其肺肿瘤或转移的时间)。
重现实例3中所述的方案，不同之处在于还确定了存活率(在第19天没有安乐死，并且没有离体生物发光法分析)、根据以下方案表7从第6天开始治疗、以及对四组8-24只小鼠进行比较：
(i)阴性对照，即生理盐水静脉注射+抗βGAL大鼠lgG2a腹膜内注射(抗PD1的同种型对照组，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)+DPI媒剂(即不含顺铂、仅含赋形剂的粉末)，
(ii)根据以下方案小鼠以一周为一个周期腹膜内注射抗PD1抗体(RMP 1-14，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)以及静脉注射由1.5mg/kg顺铂和10mg/kg紫杉醇组成的铂双药治疗一个周期，
(iii)小鼠以一周为一个周期根据以下方案用剂量为0.5mg/kg顺铂的顺铂DPI(来自实例2)与腹膜内注射抗PD1抗体(RMP 1-14，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)和静脉注射10mg/kg紫杉酚(即Taxol)联合治疗一个周期。
(iv)小鼠以一周为一个周期用剂量为0.5mg/kg顺铂的顺铂DPI(来自实例2)与腹膜内注射抗PD1抗体(RMP 1-14，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩)以及静脉注射由1.5mg/kg的顺铂和10mg/kg的紫杉醇组成的铂双药联合治疗一个周期。
表7.—在实例9中遵循的剂量方案和施用方案
在分析中不考虑在气管内施用过程中死亡的小鼠—阴性对照的9/16、抗PD1/Taxol/顺铂DPI的5/14和抗PD1/Pt双药/顺铂DPI的13/24在施用过程中死亡。
如图10所示，顺铂DPI在联合治疗组(即组iii和组iv)中使肿瘤生长得到了更好的控制，其中大多数应答者比全身化学疗法/免疫疗法(即组ii)更容易辨别。从第17天(即最后一次施用后的7天)开始，曲线分开，在标准治疗组(组ii)中观察到肿瘤重新生长，而在两个顺铂DPI联合治疗组中肿瘤细胞数量持续减少。
-阴性对照：不受控制的且连续的肿瘤生长，其中在第3天至第21天之间，肿瘤细胞数量增加了500倍以上。
-抗PD1+铂双药：7/13(54％)的小鼠的暂时生物发光值低于100％(这表明与首次治疗施用之前相比肿瘤细胞数量减少)。
-抗PD1+Taxol+顺铂DPI：7/9(78％)的小鼠的生物发光值低于100％，表明与第3天相比肿瘤细胞数量减少。
-抗PD1+铂双药+顺铂DPI：9/11(82％)的小鼠的生物发光值低于100％，表明与第3天相比肿瘤细胞数量减少。
从图11和表8中可以看出，添加顺铂DPI至全身抗PD1/铂双药疗法中显著延长存活率(p<0.05，对数秩检验)，中位存活期与铂双药相比增加了40％(分别为35天和25天)。
表8.——不同时间点的存活率
实例10.证明与传统的吸入用药盒相比，本发明所述的吸入式化学疗法药盒(药盒 1)没有环境污染。
在环境污染方面，将本发明的药盒与传统药盒进行比较。
a.收集来自使用由RS.01干粉吸入器(RPC Plastiape，意大利奥斯那哥)、包含20mg顺铂配制品(在实例2中制备)的3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps，西班牙马德里)构成的传统药盒的环境污染物的程序。
简而言之，将3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps)手工填充约20mg粉末(根据实例2制备的)。然后准备好装置，并且按照患者说明书进行使用。
以下所有准备步骤均在直径约20cm的玻璃结晶器上进行，以便收集位于环境污染源头的粉末。将胶囊放入RS.01干粉吸入器(RPC Plastiape)中，将装置关闭，并且将胶囊刺破。将该装置放置在欧洲药典9.02中描述的用于剂量收集的设备中。该设备能够定量地捕获所输送的剂量。为了模拟患者吸入，使用DFM3流量计(科普利科技公司(CopleyScientific)，英国诺丁汉)测量的100±5L/min的流速是用两个与TPK临界流量控制器(普利科技公司，英国诺丁汉)串联连接的两个HCP5气泵(普利科技公司，英国诺丁汉)获得的。在泵启动期间(即在吸入过程中)在DPI装置周围放置250mL的烧杯，以收集污染物颗粒(即空气污染物)。根据欧洲药典9.02的要求，使用临界流量控制器来确保100L/min下的沉积时间为2.4s以及P3/P2比率<0.5的临界流量。
打开装置，取出胶囊，然后重新关闭装置。通过用DMF大量清洗来回收在操作过程中造成污染的粉末级分(即在结晶器中、研究人员的手套、处于打开位置的装置、以及胶囊外部残留的粉末)，并且使用Levet等人描述的电热原子吸收光谱法(ETAAS)验证方法(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2016)来分析其铂含量。
b.收集来自使用由适配的一次性RS.01干粉吸入器(Plastiape)、含有20mg顺铂配制品(在实例2中制备)的3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps)构成的本发明的药盒1的环境污染物的程序。RS.01装置的适配性由以下组成：一旦胶囊被刺破便无法重新打开并被密封；即吸入后立即与环境隔离。
简而言之，将3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps)手工填充约20mg粉末(根据实例1制备的)。然后按照患者说明中的指示准备一次性DPI装置。
以下所有准备步骤均在直径约20cm的玻璃结晶器上进行，以便收集位于环境污染源头的粉末。将胶囊放入一次性RS.01干粉吸入器(RPC Plastiape)中，将装置关闭，并且将胶囊刺破。将该装置放置在欧洲药典9.02中描述的用于剂量收集的设备中。该设备能够定量地捕获所输送的剂量。为了模拟患者吸入，使用DFM3流量计(科普利科技公司(CopleyScientific)，英国诺丁汉)测量的100±5L/min的流速是用两个与TPK临界流量控制器(普利科技公司，英国诺丁汉)串联连接的两个HCP5气泵(普利科技公司，英国诺丁汉)获得的。在泵启动期间(即在吸入过程中)在DPI装置周围放置250mL的烧杯，以收集污染物颗粒(即空气污染物)。根据欧洲药典9.02的要求，使用临界流量控制器来确保100L/min下的沉积时间为2.4s以及P3/P2比率<0.5的临界流量。
然后将一次性DPI装置立即密封，即与环境隔离。
通过用DMF大量清洗来回收在操作过程中造成污染的粉末级分(即在结晶器中、研究人员的手套和装置外残留的粉末)，并且使用Levet等人描述的电热原子吸收光谱法(ETAAS)验证方法(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2016)来分析其铂含量。
对于药盒1，空气污染物的顺铂量为4±2μg(平均值±SD，n＝6)，这证实了根据本发明的适配的一次性DPI装置在吸入期间限制空气污染物的能力。
如图12所示，使用本发明的药盒1收集的在操作过程中造成污染的顺铂粉末级分显著低于传统药盒((***)表示p<0.001，学生t检验，n＝3)。
实例11.证明与传统的吸入用药盒相比，本发明所述的吸入式化学疗法药盒(药盒 2)没有环境污染。
在环境污染方面，将本发明的药盒与传统药盒进行比较。
a.随后是与实例10中所述相同的程序，用于收集来自使用由RS.01干粉吸入器(RPCPlastiape，意大利奥斯那哥)、包含20mg顺铂配制品(在实例2中制备)的3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps，西班牙马德里)构成的传统药盒的环境污染物。
b.收集来自使用由适配的一次性RS.01干粉吸入器(Plastiape)、含有20mg顺铂配制品(在实例2中制备)的3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps)构成的本发明的药盒2的环境污染物的程序。RS.01装置的适配性由以下组成：一旦胶囊被刺破就无法重新打开，在胶囊刺破过程中和吸入通过阻止任何空气通过单向阀离开来盖住药物出口，以及在吸入后立即密封(即与环境隔离)。
简而言之，将3号HPMC胶囊(Quali-V-I，Qualicaps)手工填充约20mg粉末(根据实例1制备的)。然后按照患者说明中的指示准备装置。
以下所有准备步骤均在直径约20cm的玻璃结晶器上进行，以便收集位于环境污染源头的粉末。将胶囊放入一次性RS.01干粉吸入器(RPC Plastiape)中，将装置关闭，并且将胶囊刺破。将该装置放置在欧洲药典9.02中描述的用于剂量收集的设备中。该设备能够定量地捕获所输送的剂量。为了模拟患者吸入，使用DFM3流量计(科普利科技公司(CopleyScientific)，英国诺丁汉)测量的100±5L/min的流速是用两个与TPK临界流量控制器(普利科技公司，英国诺丁汉)串联连接的两个HCP5气泵(普利科技公司，英国诺丁汉)获得的。在泵启动期间(即在吸入过程中)在DPI装置周围放置250mL的烧杯，以收集污染物颗粒(即空气污染物)。根据欧洲药典9.02的要求，使用临界流量控制器来确保100L/min下的沉积时间为2.4s以及P3/P2比率<0.5的临界流量。
然后将一次性装置立即密封，即与环境隔离。
通过用DMF大量清洗来回收在操作过程中造成污染的粉末级分(即在结晶器中、研究人员的手套和装置外残留的粉末)，并且使用Levet等人描述的电热原子吸收光谱法(ETAAS)验证方法(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2016)来分析其铂含量。
尽管本发明的吸入用药盒1情况下收集的空气污染物中的顺铂量为4±2g(平均值±SD，n＝6)，这证实了DPI装置在吸入过程中限制空气污染物的能力，但用本发明的药盒2情况下的空气污染物中的顺铂量甚至比药盒1好得多，因为其低于ETAAS方法的定量限值。
更有趣的是，本发明的药盒1和药盒2情况下收集的在操作过程中造成污染的顺铂粉末级分均远低于传统药盒。
应当理解，已经用小鼠模型对本发明进行了描述，同时将其用于人类或哺乳动物。相应地，本实例中描述的施用方案、周期和剂量方案适用于小鼠模型并且对人类治疗计划进行说明。
例如，在小鼠中，该周期是以一周为一个周期，说明人类化学疗法中通常使用的以三周为一个周期。在小鼠中，每个周期的密封包装的单次治疗剂量的施用次数通常为3次，而在人类中，仅预见到每个周期的密封包装的单次治疗剂量的施用次数通常为多达15至21次。同样，在小鼠中，每个密封包装的单次治疗剂量中的抗肿瘤剂通常为0.5mg/kg(动物)，而在人类中，每个密封包装的单次治疗剂量中的抗肿瘤剂通常为1至5mg/m2体表(对于顺铂)。
应当理解，本发明不限于所描述的实施例，并且可以在不超出所附权利要求的范围的情况下应用变化。

Claims (14)

1.一种用于吸入式化学疗法的药盒，该药盒包括：
a)一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉，其含有至少一种抗肿瘤剂与脂质基质和任选的一种或多种赋形剂，诸如聚乙二醇化赋形剂和/或载剂，该至少一种抗肿瘤剂选自铂类药物的组，诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂或奈达铂
b)一系列一次性干粉吸入器装置，其中，
i)每个密封包装的单次治疗剂量具有关闭状态和打开状态，
ii)每个一次性干粉吸入器装置具有关闭位置和任选的打开位置，
iii)每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置中的一个一次性干粉吸入器装置中，
iv)并且每个单次一次性干粉吸入器装置被提供为在每个密封包装的单次治疗剂量变为所述打开状态之前或即刻处于所述关闭位置。
2.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述密封包装的单次治疗剂量是胶囊或泡罩；
和/或，该脂质基质是纯甘油三酯或甘油三酯混合物的基质，例如三硬脂酸甘油酯、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)或使用摇瓶法测量时Log P值大于5、优选地在14至25之间、更特别地在18至25之间并且优选地是大约20的任何疏水性甘油酯衍生物；
和/或，该聚乙二醇化赋形剂衍生自维生素E或磷脂，诸如生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或二硬脂酰基磷酸乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-mPEG-2000)。
3.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件被提供为防止在所述激活器件移动到所述激活位置时所述密封包装的单次治疗剂量的取出；
和/或，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件具有打开位置以及被提供为防止取出该密封包装的单次治疗剂量的锁定位置，所述激活器件被提供为能够仅当所述锁定器件处于所述锁定位置时才移动到所述激活位置；
和/或，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括具有激活位置和静止位置的激活器件，所述一次性干粉吸入器装置包括关闭器件，该关闭器件被提供为特别是通过关闭该吸入通道来将外部环境与该一次性干粉吸入器装置的内部隔离；
和/或，所述一次性干粉吸入器装置是可立即使用的并且包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到装载室，该装载室包括所述一次性干粉吸入器装置内部的所述密封包装的单次治疗剂量。
4.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述密封包装的单次治疗剂量包括：呈干燥细粉形式的治疗剂量，该干燥细粉的几何粒度分布(PSD)d50低于或等于30μm，优选地低于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于5μm，并且几何粒度分布(PSD)d90低于或等于60μm，优选地低于或等于30μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，并且更优选地低于或等于7μm，并且任选地，体积平均直径D[4,3]低于或等于40μm，优选地低于或等于20μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于6μm；
和/或，每个密封包装的单次治疗剂量包括在2mg至100mg之间、优选地在3mg至80mg之间、更优选地在4mg至60mg之间、特别是在5mg至50mg之间、诸如在6至20之间、或在7至15之间、例如大约10mg的总粉末重量含量。
5.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，每个密封包装的单次治疗剂量包括在0.1mg至90mg之间、优选地在1mg至40mg之间、诸如在0.5mg至35mg之间、优选地在1mg至30mg之间、特别是在2mg至25mg之间的所述抗肿瘤剂；
和/或，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.1mg至99.9mg、优选地在1mg至49mg之间的所述脂质基质；
和/或，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.01mg至5mg、优选地在0.03mg至1mg之间的聚乙二醇化赋形剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其用于多联疗法。
7.根据权利要求6所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述多联疗法包括选自由静脉输注或口服化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合组成的组的一种疗法以及作为附加疗法的至少一个经吸入化学疗法。
8.根据权利要求7所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间施用；
所述施用期的延续时间优选为少于一天，优选地延续时间在15分钟至6小时之间，优选地在30分钟至4小时之间，诸如在1小时至3小时之间，并且其中所述间歇期的延续时间是从2周至5周，优选地从2周至4周，更优选地在2.5周至3.5周之间，并且特别是约3周±2天；
和/或，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。
9.根据权利要求7所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述多联疗法至少包括肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术或放射疗法，随后是恢复期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前、期间或之后一段时间内施用；
所述至少一个经吸入化学疗法优选被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前、期间或之后所述一段时间内以均等散布的方式施用。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其用于针对肺癌的治疗处理，该治疗处理包括以下步骤：在多联疗法中施用至少一个吸入式化学疗法，所述多联疗法包括选自由以下组成的组的至少一种疗法：静脉输注或口服化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合，所述至少一个经吸入化学疗法是附加疗法。
11.根据权利要求10所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前一段时间期间和/或在所述间歇期期间施用；所述施用期的延续时间优选少于一天，优选地延续时间在15分钟至6小时之间，优选地在30分钟至4小时之间，诸如在1小时至3小时之间，并且其中所述间歇期的延续时间是从2周至5周，优选地从2周至4周，更优选地在2.5周至3.5周之间，并且特别是约3周±2天。
12.根据权利要求10所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于抗肿瘤剂的每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。
13.根据权利要求10所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述多联疗法至少包括肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术或放射疗法，随后是恢复期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前、期间或之后一段时间内施用；
所述至少一个吸入式化学疗法优选按以下速率施用：在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于抗肿瘤剂的每日用药方案，可能地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前、期间或之后所述一段时间内以均等散布的方式施用。
14.根据权利要求11所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述肺癌是任何肺肿瘤，诸如肺转移，例如骨肉瘤转移；
或，所述肺癌是小细胞肺癌；
或，所述肺癌是非小细胞肺癌。
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