CN116832305A - 基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统及应用,包括注射组件、给药植入体以及电刺激植入体,所述电刺激植入体包括给药电极,给药电极包括给药通道和给药口,给药植入体包括储药仓和用于将储药仓内的药液经给药通道输送至给药口的动力件;还包括监测模块、给药控制模块和执行模块,监测模块用于监测给药通道内的第一信息参数和/或给药口处的第二信息参数,并输出监测信号;给药控制模块接收监测信号并进行处理以输出控制信号,执行模块接收控制信号并控制动力件;本发明的系统及应用满足了人工耳蜗全生命周期和给药治疗周期内的安全有效性,能进行实时监测、调控及反馈,具有给药过程安全、稳定和可控的效果。
Description
技术领域
本发明属于耳科医疗器械技术领域,特别涉及基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统及应用。
背景技术
人工耳蜗植入(Cochlear Implants,CI)是目前治疗重度以上感音性耳聋的主要手段,已帮助近90万聋人重获听力。然而,人工耳蜗电极插入导致的蜗内创伤以及植入后的内耳病理改变(如炎症刺激、纤维增生、神经元凋亡等)很可能会损害术前的残余听力,影响人工耳蜗的应用效果。这些蜗内组织变化一方面来源于电极插入导致的直接机械损伤,另一方面还与植入后引发的炎性反应、细胞凋亡等机制有关。已有的研究表明,“柔手术”理念的应用,即选取短而细的较柔软电极、较缓慢的匀速植入电极和围手术期类固醇的使用对听力保留有积极作用。然而,仍有部分患者在CI后不能保持残余听力,或在CI术后的几个月内,患者的残余听力会逐渐丧失。因而,单纯依靠手术技术进步以及电极设计改进不足以解决上述问题,联合使用药物以防治耳蜗植入后内耳病变是更为有效的解决方案。
由于内耳是密闭的系统,而在植入人工耳蜗时,电极可直达内耳,因而以人工耳蜗电极为药物载体的内耳局部给药已经成为最新的研究热点。电极是由电极触点、电极丝及硅胶基质组成。根据国内外相关的研究报道,对于耳蜗植入电极的改良主要有电极表面涂层、硅胶基质、电极触点导电聚合物涂层载药等。电极表面涂层载药存在载药量较低、涂层易脱落、部分材料降解后具有毒副作用等问题。硅胶基质载药可明显提高载药量、实现长期给药,但随着药物的不断溶解,硅胶基质逐渐出现大小不等的小孔,这破坏了电极表面的完整性,可能会在一定程度上损害电极的性能。硅胶体开槽镶嵌载药则是以牺牲一定的载药量来降低药物释放后对电极结构的影响,属于一种折中的方案。硅胶体外套筒载药则与电极表面涂层载药存在相似处,只是由化学结合变为物理结合,但为保证足够的载药量,套筒需一定的厚度,因此电极的整体尺寸增大,可能会导致植入力的增加所伴随的植入创伤。电极表面涂层和硅胶基质载药均为被动释药,难以控制药物的释放行为。电极触点导电聚合物涂层载药可以通过电刺激控制药物的释放过程,然而,由于电极触点的面积有限,因而载药量较低。最后,以人工耳蜗载药电极实现内耳局部给药均为一次性给药,药物完全释放后则无法重新补充治疗药物,难以实现长期治疗的目的。
受微导管给药的启发,将人工耳蜗电极与微导管结合并设计储药囊及给药动力系统可实现内耳长期重复给药治疗的目的。申请号CN200780027561.9的专利公开了一种带有流体储器的可植入神经刺激电极,包括药物洗脱部分和流体储器,药物洗脱部分随着时间释放治疗物质于内耳,流体储器中容纳有一定体积的治疗性流体。但流体储器无法从外部补充药液,因而治疗的时长有限。与之类似的,专利申请号CN202211164946.2公开了一种一体化人工耳蜗植入体重复递送给药电极与控制装置,包括两个储药池、压力感受器等。第一储药池具有可伸缩性且可装载递送不少于200次剂量的药物,依靠其自身压力将药液自动充盈至体积恒定的第二储药池。第一储药池包裹在信号感受器和人工耳蜗植入体的周围,而为了装载大剂量的药液,第一储药池的尺寸较大,这增大了手术创伤,且第二储药池中的药液递送至耳蜗的动力系统也未说明。专利申请号CN201811248653.6公开了一种中耳重复给药装置及人工耳蜗植入电极,通过鼓膜震动和镫骨肌反射抽动的压力释放具有可伸缩性的流体储存装置中的药物,并由植入电极的药物投送端口将治疗性药物投送到电极外表面,实现内耳局部给药治疗的目的。流体储存装置中药液可通过鼓膜穿刺进行补充。但药液流动的压力不可控,无法定量释放,反复穿刺不仅对鼓膜造成损伤,且穿刺部位难以精准,流体储存装置也存在穿刺破损的情况。与之类似的,专利申请号CN202210704239.1公开了一种可持续给药的人工耳蜗植入体,具有可伸缩性的储药囊由活塞式的控制阀控制药液的剂量,并由给药管上的给药孔将药剂注入耳蜗内。以针头穿过储药囊上的注射座实现药剂的补充,以储药囊的收缩、控制阀中的弹簧和压力传感器实现给药过程的控制。但具有可伸缩性的储药囊与人体组织直接接触,而植入人体后的组织增生将包裹储药囊,使得其伸缩性降低甚至丧失,从而导致给药失败。且储药囊中的药液存在渗透的风险。
综上所述,内耳局部给药治疗为系统工程,而目前的内耳局部给药治疗的给药系统还不能达到人工耳蜗植入体全生命周期和给药治疗周期内的安全有效性,同时给药过程不够稳定,且不能够进行实时监测、调控及反馈。
发明内容
为了解决上述问题,本发明的技术方案如下:一种基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,包括注射组件、给药植入体以及电刺激植入体,所述电刺激植入体包括给药电极,所述给药电极包括给药通道和给药口,所述给药植入体包括储药仓和用于将储药仓内的药液经给药通道输送至给药口的动力件;其中,
所述人工耳蜗重复给药系统还包括监测模块、给药控制模块和执行模块,所述监测模块用于监测给药通道内的第一信息参数和/或给药口处的第二信息参数,并输出监测信号;所述给药控制模块接收监测信号并进行处理以输出控制信号,所述执行模块接收控制信号并控制动力件。
优选地,所述监测模块包括设于给药通道内部或内壁上的监测电极,所述监测电极用于监测给药通道内的第一信息参数。
优选地,所述监测模块包括设于给药电极外部或外壁上的传感器,所述传感器用于监测给药口处的第二信息参数。
优选地,所述人工耳蜗重复给药系统还包括刺激电极和用于监测刺激电极的刺激监测模块,所述刺激电极发出刺激信号,所述刺激监测模块接收刺激信号,所述刺激监测模块与信息收发模块电相连。
优选地,所述人工耳蜗重复给药系统还包括信息收发模块,所述信息收发模块与监测模块电相连,且所述信息收发模块与控制模块也电相连。
优选地,所述信息收发模块包括接收线圈和言语处理器,所述接收线圈与监测模块、控制模块电连接;所述言语处理器包括与接收线圈电感耦合连接的发射线圈;所述人工耳蜗重复给药系统还包括移动设备,所述言语处理器与移动设备无线连接。
优选地,还包括监控仪,所述监控仪与移动设备、言语处理器电连接,用于分析言语处理器传递的疗效信息,并反馈至所述移动设备。
优选地,还包括终端服务器,所述终端服务器与移动设备电连接。
一种基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用,包括以下步骤:
S1:通过注射组件向储药仓内装载选择的药液;
S2设置系统的给药参数;
S3:启动系统,药液通过动力件输送动力,将药液经给药通道输送至给药口;
S4:监测模块监测给药通道内的第一信息参数和/或给药口处的第二信息参数,并输出相应的监测信号,进行疗效评估;给药控制模块接收监测信号并进行处理以输出控制信号,执行模块接收控制信号并控制动力件控制药液输送进程;
S5:结束治疗。
优选地,所述步骤S4的具体步骤如下:
S41:若治疗效果达到预期时,结束治疗;
S42:若治疗效果未达到预期,但无异常情况,重复步骤S5继续治疗;
S43:若治疗效果未达到预期,治疗过程中药液用完,转至步骤S3补充药液;
S44:若长期治疗仍无明显效果,转至步骤S1调整药液种类,或者转至步骤S2调整给药参数;
S45:若治疗过程中出现异常情况,转至步骤S5结束治疗,或转至S1调整治疗方案。
本发明的有益效果在于:
1.该基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统能够进行内耳重复给药治疗,具有给药状态监测反馈与参数调整的效果,对给药后的疗效进行实时评估和反馈,以定制化的程序根据疗效反馈结果来调整给药参数和治疗方案。
2.该基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,主动式的动力件设置有效保证给药过程的安全、稳定、可控,内耳微压力无明显波动。同时通过设置监测模块,有效监测给药状态,进一步确保给药过程的安全稳定状态。
3.该基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统中,给药通道内的药液递送状态实时监测,当通道堵塞时进行流道冲洗,确保系统的通畅性。
4.该基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统中,可通过设置移动设备来调整给药参数;通过设置终端服务器来响应移动设备的数据传输请求,进行数据分类整理,储存数据信息并定期显示提供给移动设备,便于后期调整给药参数和治疗方案。
5.该基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用,根据临床诊断选择治疗方案,注射相应的药液,并采用该系统设置给药参数,通过该系统进行给药状态实时监控和评估,并进行反馈,直至治疗效果达到预期。
上述系统和应用满足了人工耳蜗植入体全生命周期和给药治疗周期内的安全有效性,且能够进行实时监测、调控及反馈具有给药过程安全、稳定以及可控的效果。
附图说明
图1为人体耳部解剖结构以及人工耳蜗重复给药系统的结构示意图;
图2为发明一具体实施例的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的结构框图;
图3为本发明一具体实施例的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统不同调控时的内耳压力变化情况示意图;
图4为本发明一具体实施例的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统不同调控时的内耳治疗药液的浓度变化情况示意图;
图5为本发明一具体实施例的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的流道冲洗过程示意图;
图6为本发明一具体实施例的包括基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的移动设备触摸显示屏上的信息显示和给药功能设置情况示意图;
图7为本发明一具体实施例的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用示意图。
具体实施方式
下面将结合附图,对本发明的优选实施例进行详细的描述。
参见图1,为患者耳部解剖结构和人工耳蜗重复给药系统。其中患者的耳部10包括外耳11、中耳13和内耳14。外耳11包括扩耳廓111和外耳道112。声压或声波(未示出)由耳廓111收集并经通道进入并通过外耳道112,跨越外耳道112的远端为响应于声波而振动的鼓膜12,该振动穿过中耳13的听小骨132耦合到邻近圆形窗145的卵圆窗144。听小骨132包括锤骨1321、砧骨1322和镫骨1323,位于鼓室131中,用于过滤并放大声波,使卵圆窗144响应于鼓膜12的振动。卵圆窗144的振动在耳蜗143内建立外淋巴液的运动波,继而激活耳蜗143内部的听毛细胞(未示出)。听毛细胞的激活使得神经脉冲的生成并通过螺旋神经节细胞(未示出)和听神经(未示出)传输到脑部,在脑部中,它们被感知为声音。
人的颅骨15由支撑各种解剖特征的多个不同骨骼构成,图1示出了患者的颅骨15的侧面和底部处的颞骨16。为便于描述,颞骨16被称为上部161、乳突162和茎突163,患者的皮肤/肌肉/脂肪统称为组织17。上部161包括在耳廓111上面延伸的颞骨16的区段,也就是说,上部161是形成颅骨15侧表面的颞骨16的区段。乳突162和茎突163位于上部161的下面,是围绕中耳13的颞骨16的区段。
图1还示出了半规管141,半规管141是位于耳蜗143附近的三个半圆形互连管,分别为水平半规管1411、上半规管1412和后半规管1413,上半规管1411、后半规管1412和外半规管1413大致彼此正交地对准。具体地,当患者头部处于直立时,水平半规管1411大致水平地对准在头部,而上半规管1412和后半规管1413各自大致以与穿过个体头部的中心的竖直线呈45度对准。半规管141内充满内淋巴液,并含有具有运动传感功能的毛细胞(未示出),其末端嵌入壶腹嵴顶(未示出)的凝胶状物质中。内淋巴液会随着颅骨15的方向变化而进入到半规管141的不同区段中,毛细胞检测内淋巴液何时从半规管141通过,然后将信号发送到脑部。通过这些毛细胞,水平半规管1411检测头部的水平移动,上半规管1412和后半规管1413检测头部的竖直移动。前庭142实现半规管141与耳蜗143之间的流体连通。
如上所述,赋予人工耳蜗的给药功能对于包括耳蜗143和前庭系统(即半规管141、前庭142、椭圆囊和球囊)在内的局部内耳给药,以治疗例如耳鸣、听力损失、残余听力受损、神经元凋亡、电刺激功效降低等在内的内耳障碍可能是非常有利的,因为人工耳蜗电极在植入时可直达内耳环境。
如图1所示,该人工耳蜗重复给药系统包括注射组件40、电刺激植入体20、给药植入体30、言语处理器50、移动设备60、终端服务器70以及监控仪80。电刺激植入体20与给药植入体30均位于患者体内,注射组件40、言语处理器50、移动设备60、终端服务器70以及监控仪80位于体外。其中,电刺激植入体20包括接收线圈210、刺激器220以及给药电极230,接收线圈210和刺激器220植入于组织17的各层之间,给药电极230植入于耳蜗143内。给药植入体30可根据尺寸选择性地植入于乳突162、鼓室131、外耳道112或其他适宜的解剖位置处。
参照图1和图2,电刺激植入体20的给药电极230包括给药通道2304和给药口2305。给药植入体30包括注射座、储药仓以及用于将储药仓内的药物经给药通道2304输送至给药口2305的动力件。本系统可以采用多个较小尺寸的给药植入体30分别配置单个的储药仓和动力件,将多个给药植入体30分别植入于适宜的多个解剖位置处,以解决解剖位置空间受限的问题。给药植入体30由生物相容的、高强度的金属壳体(未示出)密封封装,密封馈通(未示出)连通壳体的内部和外部,并由生物相容的硅橡胶(未示出)包裹。
注射组件40可穿过组织17与注射座A310/B340连接,从而向体内的储药仓A320/B350中装载药液。具体的,注射组件40可为微量进样器、注射针或者微流量控制泵等具有定量输送液体的递送部件或装置。出于集成化的考虑,仅配置一个注射座A310/B340同样可实现向多个储药仓A320/B350中装载药液。
另外,注射座A310和/或注射座B340中的至少一个位于给药植入体30的外部,位于给药植入体30的外部的注射座A310和/或B340植入于耳廓111后皮下或其他适宜的位置处。与位于给药植入体30的表面的注射座A310/B340相连接的储药仓A320/B350中的药液需在手术植入电刺激植入体20和给药植入体30前装载药液,且药液用完后无法再次向其中补充药液,因而此储药仓A320/B350往往装载无需长期给药的药液。而与位于给药植入体30的外部的注射座A310/B340相连接的储药仓A320/B350中的药液可在电刺激植入体20和给药植入体30的手术植入之前、之时或之后等根据实际需求情况装载药液,且药液用完后可多次重复地依照之前的描述向其中补充药液,或者更换药液,更换药液表示药液的浓度或药液中的治疗物质发生改变。整体上,注射座A310/B340位于给药植入体30的外部时,功能性更佳;但伴随的问题是,如之前描述的,位于给药植入体30的外部的注射座A310/B340需植入于患者的组织17中,这增加了创伤。因而,注射座A310/B340的数量、位置、与储药仓A320/B350间如何连接存在多种可选的变形。例如,仅在给药植入体30的外部配置一个注射座A310/B340,通过配有多通阀的微导管与两个或多个储药仓A320/B350连接,调整微导管上多通阀的通道方向,决定注射座A310/B340向某个储药仓A320/B350中装载药液。
注射座A310/B340与给药植入体30的储药仓A320/B350之间通过微导管(虚线)连接。储药仓A320/B350可以有多个,储药仓A320/B350具有可伸缩性,即形状自适应,因而其初始状态为收缩状态;当向其中装载药液时,其结构会适应药液的增多而逐步伸展;当将储药仓A320/B350中的药液经由动力件递送至给药通道2304时,其结构会适应药液的减少而逐步收缩。储药仓A320/B350的可伸缩性确保动力件的前后两端无明显的负压,从而避免负压所造成的动力件递送药液的动力不足的问题。
药液往往被定义为含有治疗物质的流体,治疗物质为糖皮质激素、生长因子、营养因子、靶向药物、干细胞中的一种或多种;流体包括人工外淋巴液或盐水,可溶解并稳定分散所述治疗物质。多个储药仓A320/B350中的药液可以相同或不同,不同药液的区别在于其所含的治疗物质的类型或浓度、或其他辅料配方组成的差异等。多个储药仓A320/B350中的药液可以相同或不同,不同药液的区别在于其所含的治疗物质的类型或浓度、或其他辅料配方组成的差异等。储药仓A320/B350中的药液的浓度应尽可能高,以便储药仓A320/B350中单次装载药液含有更多的治疗物质,从而减少后续向储药仓A320/B350中补充药液的次数。另一方面,储药仓A320/B350中的药液的浓度不宜过高,过高浓度的药液可能会出现治疗物质析出或沉淀等问题,从而使得给药的通路出现堵塞。
动力件与给药通道2304通过微导管(虚线)连通,用于稳定、可控地将储药仓中的药液递送至给药通道2304中。具体的,动力件可以为给药泵A330/B360,给药泵A330/B360可以为渗透泵、输注泵、蠕动泵、电渗泵或其他物质递送部件/装置中的一种或多种。仅配置一个给药泵A330/B360同样可实现将多个储药仓A320/B350中的药液递送至一个或多个给药通道2304内,此时需配置一个或多个多通阀(未示出),通过多通阀实现药液的流向控制。
给药电极230还包括刺激电极2301、监测电极2302和传感器2303。刺激器220包括刺激控制模块2201、刺激监控模块2202、给药监测模块2203、给药控制模块2204以及执行模块。其中,监测电极2302、传感器2303以及给药监测模块2203组成监测模块,用于监测给药通道2304内的第一信息参数和/或给药口2305处的第二信息参数,并输出监测信号。给药控制模块2204接收监测信号并进行处理以输出控制信号,执行模块与给药泵A330/B360连接,用于接收控制信号并控制给药泵A330/B360输送药液。
监测电极2302位于给药通道2304的内部或内壁上,并与给药监测模块2203电连接,具有实时测定药液流速、和/或剂量、和/或通道阻抗等给药状态的第一信息参数的功能。第一信息参数包括给药通道2304中药液流体的压力或流速、给药通道2304中药液流体的阻抗等参数。监测电极2302可以为一个或多个。示例性的,监测电极2302位于给药通道2304的中部,具有与压力感受器相类似的特征,通过实时测定给药通道2304中药液流体的压力/流速,反馈至给药监测模块2203,并判断是否需调整流速或进行流道冲洗。示例性的,监测电极2302位于给药通道2304的内壁上,具有与刺激电极2301相类似的特征,通过实时测定给药通道2304中药液流体的阻抗,反馈至给药监测模块2203,并判断是否进行流道冲洗。
传感器2303位于给药电极230的外部或外壁上,并与给药监测模块2203连接,用于实时监测给药口2305处的第二信息参数,第二信息参数包括内耳中的药动学、浓度、毒性、功效,和/或内耳14的压力、钾钠水平,和/或电刺激的阻抗、功效等至少一个方面的疗效情况。具体的,传感器2303可以为一个或多个,传感器2303可以为蜗内电极、和/或蜗外电极、和/或压力感受器、和/或加速度计、和/或生化传感器。示例性的,传感器2303可选择压力感受器,实时测定内耳的压力情况,并反馈至给药监测模块2203,判断是否需调整给药参数;示例性的,传感器2303可选择刺激电极2301,实时测定电刺激的阻抗情况,并反馈至给药监测模块2203,判断对纤维化的疗效情况;示例性的,传感器2303可选择生化传感器,实时测定内耳的生化指标情况,并反馈至给药监测模块2203,判断内耳中的疗效情况。
执行模块包括给药开关2205和升压电路2206,给药开关2205与给药控制模块2204、升压电路2206连接,升压电路2206与给药泵A330/B360连接,给药控制模块2204接收监测模块的监测信号后,进行处理并输出控制信号,并经给药开关2205、升压电路2206控制给药泵A330/B360的运作,进而控制药液进程。给药开关2205的开关状况决定给药控制模块2204与给药泵A330/B360之间的通路或断路状态。具体的,当给药开关2205为开时,给药控制模块2204与升压电路2206间为通路状态,此时,给药控制模块2204可控制升压电路2206的电流或电压大小,从而调整给药泵330/360的运作能力。
基于以上的描述,实现了药液由体外向内耳局部给药的通路,即注射组件40(位于体外)→组织17→注射座A310/B340→微导管→储药仓A320/B350→微导管→给药泵A330/B360→微导管→给药通道2304→给药口2305(内耳14中)。具体的描述为,将药液装载于注射组件40中,注射组件40上类似针头的结构穿过组织17与注射座A310/B340连接,启动注射组件40的递送系统(未示出)稳定、定量地向储药仓A320/B350中装载药液。监测电极2302、传感器2303以及给药监测模块2203组成的监测模块,监测给药通道2304内的第一信息参数和/或给药口2305处的第二信息参数,并输出监测信号。给药控制模块2204接收监测信号并进行处理以输出控制信号,执行模块接收控制信号并控制给药泵A330/B360输送药液,稳定、可控地将储药仓A320/B350中已装载的药液递送至给药通道2304中,并经给药口2305释放至内耳14中。
在储药仓A320/B350中装满含有固定浓度的治疗物质的药液,并向内耳14递送药液进行治疗的递送过程中,内耳14中的压力、疗效等情况与多个给药参数相关。为便于描述,做如下的术语定义:
即内耳14功能正常且未进行给药时,内耳14环境中的压力为初始压力p1;内耳14压力上限为p2,当内耳14环境中的压力超过此数值将具有危险性。给药过程中的内耳14压力实测值(以传感器2303进行实时测定)为p,,给药过程中应p≤p2,以确保治疗的安全性。示例性的,例如,p2=1.2p1。
储药仓A320/B350中所装载的含治疗物质的药液浓度为c0。有效浓度,包括下限和上限,临床上具有治疗效果的最低浓度为浓度下限c1,;临床上无毒副作用的最高浓度为浓度上限c2;给药过程中含有治疗物质的药液进入内耳14后经组织液稀释/交换以及药代后的浓度(以传感器2303进行实时测定)为实际浓度cx。当内耳14中治疗物质的实际浓度cx控制在有效浓度的上限和下限范围内时,具有疗效且无毒副作用,即c1≤cx≤c2。
由给药泵A330/B360的驱动能力所确定的单位时间内递送药液的液量为药液的理论流速v0,给药通道2304中药液的实际流速(以监测电极2302进行实时测定)为vx。在理想的无任何流阻的情况下,vx=v0;在实际的具有流阻的情况下,vx<v0。未递送药液时,单位时间内内耳14中的组织液与其他组织进行液体交换的液量,即为组织液的初始交换速率v1;药液递送时,单位时间内内耳14中的组织液与其他组织进行液体交换的液量,为组织液的交换速率vy。其中,vy≥v1,且vy受vx的影响,vy随着的vx的增大而增大。
药液递送过程中,在流速为vx时,进入内耳14并经组织液稀释后的单位时间内的治疗物质的浓度的增量为递药速率kx,且kx=c0×vx/V0。治疗物质在内耳14中发挥疗效或其他代谢过程以及组织液的交换过程在单位时间内的浓度的减量,为代谢速率kc,。其中,kc受药代动力学以及vy的影响,由于vy受vx的影响,因而kc受vx的影响,kc随着的vx增大而增大。
内耳14中的组织液的液量体积为V0,储药仓A320/B350中装满药液的液量为V1。在药液递送过程中,给药泵A330/B360运作并进行一次持续性的药液递送为一次递送过程,两次递送过程之间给药泵A330/B360停止运作而不进行药液递送为一次休眠过程,一次递送加上一次休眠过程则构成一个递送循环。一次递送过程中给药泵A330/B360持续运作的时长为单次递送时长t1;一次休息过程中给药泵持续停止运作的时长为单次递送间隔t2;一个递送循环的总时长为单次循环时长t3,t3=t1+t2。给药泵A330/B360一个循环内的运作时长与总时长的比值为占空比α,α=t1/(t1+t2)。单日内递送循环的次数为单日递送次数n,n=24/(t1+t2)。示例性的,一天24小时,若给药泵A330/B360运作4小时,休息2小时后再次运作4小时,依次4次循环,则t1=4、t2=2、t3=6、n=4。若给药泵A330/B360运作6小时,休息2小时后再次运作6小时,依次循环3次,则t1=6、t2=2、t3=8、n=3。
一个递送循环所递送的药液的总液量为单次递送液量V2。具体的,在流速vx固定的情况下,V2=vx×t1;在流速vx不固定的情况下,V2为vx-t曲线下的积分面积。储药仓A320/B350中的药液单日递送至内耳14中的总液量为单日递送液量V3。具体的,在流速vx固定的情况下,V3=n×V2=24×vx×t1/(t1+t2)。
储药仓A320/B350装满药液至药液递送完全时,所完成的递送循环的次数定义为储药仓A320/B350递送能力N,N=V1/V2=V1/(vx×t1)。储药仓A320/B350装满药液至递送完全需要再次装载的时间间隔为补液间隔t4,t4=V1/V3=V1×(t1+t2)/(24×vx×t1)。
示例性的,例如完成一次治疗的时长为t5天,则在一次治疗过程中:储药仓A320/B350中补充药液的次数为t5/t4=t5×24×vx×t1/[V1×(t1+t2)],总递送次数为24×t5/t3=t5×n=24×t5/(t1+t2),药液总递送剂量为V3×t5=24×vx×t1×t5/(t1+t2),治疗物质总递送量为c0×V3×t5=24×c0×vx×t1×t5/(t1+t2),给药泵A330/B360运作总时长为24×t1×t5/t3=24×t1×t5/(t1+t2),给药泵A330/B360休息总时长为24×t2×t5/t3=24×t2×t5/(t1+t2)。
药液递送过程中对内耳14微压力的影响,其主要受药液的流速vx和组织液的交换速率vy所影响。由于内耳14的容量为恒定值,当向其中递送药液时,内耳14的压力p将升高,因而药液的流速vx一般不宜过高。但另一方面,内耳14压力p的升高也将促使交换速率vy的提高,而交换速率vy的提高有利于内耳压力的降低。因而,在通常情况下,药液递送所导致的压力升高,以及药液递送所导致的交换速率升高从而降低内耳压力,两者间往往能够达到较好的动态平衡,使得内耳压力在安全范围内波动。在药液流速vx低于药液递送前的初始交换速率v1时,此时的流速为绝对安全的,给药过程不会对内耳14微压力产生波动。在给药过程的内耳压力p高于初始值p1,但仍处于安全范围内时,即p1≤p≤p2,给药过程仍可看作是相对安全的。
在相对安全的情况下,给药过程中可通过调控药液的流速vx、递送时长t1和递送间隔t2,来降低内耳压力升高的风险。假设交换速率vy不随流速vx而变化(即vy=v1),图3示出了不同调控时的内耳压力变化情况,其中,vx B>vx C>vx E>vx D>vx A。A:未进行药液递送或药液递送的流速vx较慢不足以使得内耳压力产生变化时,内耳的压力为安全的压力水平p1(p≡p1)。B:药液递送的流速vx较快,且持续给药(递送间隔t2为零),药液液量的增量高于组织间交换液量的减量,内耳中的液量将随着时间而逐步增大,超过其安全上限p2,从而造成伤害。C:药液递送的流速vx适中,药液递送结束(t1)后的内耳压力虽高于正常水平p1,但仍处安全范围内(低于p2)时;在递送间隔时间t2内,由于未进行给药,内耳压力会逐步降低,或至正常水平p1。因而,药液递送的整个过程中的内耳压力虽可能高于p1,但仍安全(p(t=t1 C)<p2,p(t=t1 C+t2 C)=p1)。D:与C类似的,调整流速vx、递送时长t1或递送间隔t2后的内耳压力变化情况(p(t=t1 D)<p2,p(t=t1 D+t2 D)=p1)。E:在整个递药过程中的内耳压力介于p1和p2之间(p1<p(t=t1 E)<p2,p1<p(t=t1 E+t2 E)<p2)。即在vx较高时,t1不宜过大,而t2不宜过小。而当考虑vx对vy的影响时(即vy>v1),流速vx可适当地提高。示例性的,t1=0.5、t2=1(α=0.3、n=16)与t1=1、t2=1(α=0.5、n=12)相比,t1=1、t2=1(α=0.5、n=12)与t1=4、t2=4(α=0.5、n=3)相比,t1=4、t2=4(α=0.5、n=3)与t1=4、t2=2(α=0.7、n=4)相比,微压力波动幅值更小、更安全,而前者相比于后者所适用的流速vx上限值更大。但伴随的问题是,给药泵A330/B360的启停操作变得更频繁,从而使得给药泵A330/B360的寿命降低。
但另一方面,药液的流速vx不宜过低,因为流速vx的高低对内耳中治疗物质的浓度cx存在影响,过低的流速可能会使得药液递送的效率下降或无治疗效果。在第一个递送循环中,由于内耳中治疗物质的起始浓度为0,因而内耳中治疗物质的浓度随着时间t而变化,并满足如下的关系式:
从以上可以发现,如代谢速率高于递药速率(kc≥kx),则内耳中治疗物质的浓度无增量,即随着时间而永远达不到治疗效果(cx≡0)。由于kx=c0×vx/V0,因而vx应满足vx>kc×V0/c0,则才可能具有治疗效果,即药液的流速最低值为kc×V0/c0。这也说明,当药液的起始浓度c0较低时,对于给药泵的运作能力的下限将增加,给药泵需要以较高的流速运作才可能达到治疗效果,而这可能伴随着内耳压力升高的风险。除此之外,为确保具有治疗效果且无毒副作用,c1≤cx≤c2,即递送时长t1应c1/(kx-kc)≤t1≤c2/(kx-kc),递送间隔t2应(kx×t1-c2)/kc≤t2≤(kx×t1-c1)/kc。也即,当药液流速vx较低时,则需要确保足够长的递送时长以达到疗效,但不宜超过c2;而递送间隔则不宜过长,以确保浓度不低于c1。因此,调控vx、t1、t2可使得治疗物质的浓度在整个治疗周期内有效且无毒副作用。
与以上类似的,在第二个递送循环中,内耳中治疗物质的浓度随着时间t而变化具有相似的规律,区别在于其起始浓度为第一个递送循环结束时的浓度,关系式如下:
由于第二个循环开始的浓度并非从0开始,因而,在流速vx不变时,cx达到浓度上限c2的时间将缩短,即t1 2<t1 1。因而在第二个递送循环中,如不改变流速vx,则需下调t1以防产生毒副作用。当然,在不下调t1时,可下调vx以避免毒副作用。
后续的递药循环过程中遵循如上类似的规律。另外,如前所述的,由于kc受vx的影响,因而实际中应进行一定的修正。
示例性的,在假设kc不随vx而变化的情况下,图4示出了递药结束时的浓度cx=c2,停药结束时的浓度cx=c1,多个递药循环过程中,不同递送过程中的内耳中治疗物质的浓度cx随时间t的变化情况。其中,vx A>vx F>vx B>vx D>vx C。A:在较高流速下递药时,cx随着时间t而快速上升,当超过t1 A时,cx>c2,此时将产生毒副作用。B、C:将流速vx降低,在浓度达c2时则停药。此时,t1 C1>t1 B1>t1 A,且t1 B1>t1 B2、t1 C1>t1 C2。D:在B的第三个递药循环中,将流速降低,使得t1 D=t1 B1。E:如D的递药循环中,延长递药间隔(t2 E>t2 D),则浓度将降低至低于有效浓度c1以下。F:在实际的药物递送过程中,更一般的情况,即治疗物质的浓度处于c1和c2之间。由于假设kc不随vx而变化,因而t2 B1=t2 B2=t2 C1=t2 C2=t2 D。
简要的概述为,在给药过程中,内耳中治疗物质的浓度cx受药液浓度c0、药液流速vx、递送时长t1、递送间隔t2、代谢速率kc的影响。药液的流速vx至少应满足vx>kc×V0/c0,且通过调控vx、t1、t2可将浓度cx处于有效浓度范围内,具有治疗效果且无毒副作用。低流速可能无治疗效果,或者递送时长需要较长,从而加重给药泵A330/B360的负担并降低其寿命。在避免对内耳微压力较大的扰动的情况下,高流速、高频次、低占空比的脉冲式的给药过程可能是更有利的、安全的。在考虑给药泵A330/B360的运作能力限制(流速的上限)情况时,药液浓度c0较高可能是有利的,因为此时达到疗效所需的流速下限较低,但较高的浓度会使得储药仓A320/B350中药液的补液间隔增加,此时需要药液具有更佳的稳定性。
基于以上描述的,可以实现内耳压力、内耳中治疗物质的浓度、药液稳定性、给药信息等与药液浓度、药液流速、递送时长、递送间隔等给药参数间的调控。
如图2和图5所示,图5A示出了理想的流速稳定控制时的流道冲洗过程,图5B示出了实际应用时可能的流道冲洗过程。在给药监测模块2203通过监测电极2302监测到给药通道2304出现堵塞情况时,由给药控制模块2204控制给药泵A330/B360以提高药液的流速进行冲洗。为了确保冲洗过程对常规给药过程产生较大的扰动(如内耳压力、治疗物质的浓度等),脉冲冲洗的流量应低于常规给药的流量,即V2 0<V1 0。
如图2所示,电刺激植入体20中,给药电极230还包括刺激电极2301,刺激器220中还包括刺激控制模块2201和刺激监测模块2202,刺激电极2301与刺激控制模块2201、刺激监控模块2202连接,刺激监测模块2202还与刺激控制模块2201连接。刺激控制模块2201向刺激电极2301传输刺激信号,刺激电极2301发出刺激信号,产生电刺激听声反应,用于监测电刺激状态的刺激监测模块2202接收刺激信号,当出现电刺激异常、电压异常情况时,进行异常反馈。
电刺激植入体20中还包括接收线圈210,接收线圈210和言语处理器50组成信息收发模块。接收线圈210与给药监测模块2203、给药控制模块2204电连接。给药监测模块2203通过接收线圈210将相关监测信息发送给言语处理器50,给药控制模块2204根据给药监测模块2203的实时测定反馈结果和接收线圈210接收的给药参数信息来控制给药过程。
接收线圈210还与刺激控制模块2201、刺激监测模块2202连接。刺激控制模块2201将接收线圈210接收到的声音编码信号进行解调以及解码,并转化为电信号向刺激电极2301传输。刺激监测模块2202检测到电刺激异常情况后,通过接收线圈210将相关信息发送给言语处理器。
言语处理器50包括处理器线圈510和信号处理单元520。处理器线圈510包括发射线圈5101、射频解调模块5102、功率放大模块5103和射频调制模块5104,信号处理单元520包括中央控制模块5201、音频输入模块5202、耳蜗蓝牙模块5203、信号处理模块5204和指示灯模块5205。
发射线圈5101与接收线圈210电感耦合连接,将功率放大模块5103的声音编码信号发送给接收线圈210,发射线圈5101通过无线感应方式接收电刺激植入体20的状态信号(包括电刺激状态、给药状态、疗效情况等)。射频调制模块5104与信号处理单元520相连,将信号处理单元520发出的声音编码信号在基频上进行调制,并传输给功率放大模块5103。射频解调模块5102与发射线圈5101相连,将发射线圈5101感应到的电刺激植入体20状态信号进行解调和数字化,并将该信号传输给信号处理单元520。
信号处理单元520中,音频输入模块5202与中央控制模块5201、耳蜗蓝牙模块5203分别相连,中央控制模块5201还与信号处理模块5204、指示灯模块5205相连,音频输入模块5202用于将输入信号切换为麦克风音频输入、蓝牙音频输入或外部直接音频输入。信号处理模块5204与射频调制模块5104相连,将输入的音频信号进行信号处理,转化为调制编码,用于发送给电刺激植入体20的刺激信息。中央控制模块5201还与耳蜗蓝牙模块5203相连,进行双向数据通信;中央控制模块5201还与射频解调模块5102相连,将解调后的数字信号进行处理后传送给耳蜗蓝牙模块5203,通过蓝牙无线信号发出。耳蜗蓝牙模块5203与移动设备60进行数据和音频通信,与监控仪80进行数据通信,通过与音频输入模块5202相连进行音频双向传输,通过与中央控制模块5201相连进行数据双向传输。指示灯模块5205与中央控制模块5201连接,指示异常情况。
出于集成化的考虑,言语处理器50的处理器线圈510和信号处理单元520可以是分体式的结构并以电线进行连接,或者也可以是一体式的结构,即体外机一体机;更进一步的集成化是,全植入式的人工耳蜗植入体,即以上言语处理器50的相关结构及功能被整合进电刺激植入体20。因而,本方案并不对这种多个部件的整合进行限制。
移动设备60包括通用网络模块610、设备蓝牙模块620、设备存储器630、中央处理单元640和触摸显示屏650。设备蓝牙模块620一端与中央处理单元640有线连接,另一端与耳蜗蓝牙模块5203通过无线蓝牙方式连接,用于双向将数据信号和音频信号在耳蜗蓝牙模块5203和中央处理单元640之间传输。通用网络模块610一端与中央处理单元640有线连接,另一端与终端服务器70通过无线方式连接,用于将数据信号和音频信号在中央处理单元640和终端服务器70之间传输;中央处理单元640还与设备存储器630和触摸显示屏650连接,将从设备蓝牙模块620发送来的数据信号存储在设备存储器630中,并显示在触摸显示屏650上,中央处理单元640按预设时间,定期将设备储存器630中保存的数据通过通用网络模块610传输给终端服务器70,中央处理单元640将通过通用网络模块610发送过来的数据信号存储在设备存储器630中,并将处理后的提示信息显示在触摸显示屏650上,通过触摸显示屏650确认后,中央处理单元640将设备存储器630中的数据信息通过设备蓝牙模块620发送给言语处理器50;触摸显示屏650上的操作信息通过中央处理单元640根据不同用途发送给设备蓝牙模块620和通用网络模块610。
图6示出了典型的移动设备60的触摸显示屏650上的信息显示和给药功能设置情况。患者信息6501、药物信息6502、工作状态6503、给药时长6505、给药量6506为显示信息;其中,患者信息6501、药物信息6502可进行编辑或修改;工作状态6503指示给药状态是否正常,在异常情况时可联动言语处理器50的指示灯模块5205,并以无线的方式向患者、临床医生、护理者或其他用户发送可听或可见消息/通知;异常情况包括给药通道2304堵塞、内耳14压力过高、内耳14中治疗物质的浓度过低或过高、给药泵330/360不运作、储药仓320/350中的药液过少(例如,低于10%)等;给药时长6505、给药量6506为之前所述的治疗时长t5、药液总递送剂量V3×t5。快速阻断6504为按键操作,可手动或在异常情况时由程序控制自动执行。除此之外的,在给药时长、给药量达到预设的值后,也可自动控制停药,并发送相关的消息/通知。
触摸显示屏650上还具有系统设置6508和给药设置6507等功能。其中,系统设置6508至少应能设置给药参数的单位情况;示例性的,浓度可选择mg/L、μg/L、ppm、mmol/L等,流速可选择mL/h、μL/h、mL/d等,药量可选择L、mL、μL等。给药设置6507可以设置给药过程中预期的药液流速vx、内耳14中治疗物质的浓度cx、预期达到治疗效果所对应的给药量等,以及如前所述的相关参数,例如,递送时长、递送间隔等。当监测电极2302和传感器2303实时测定的结果偏离以上预期值,系统将自动调控给药过程,直至实际值与预设值相一致。在冲洗设置中,其可以自定义多长时间进行一次冲洗、冲洗的模式,或者由监测电极2302和传感器2303实时测定的结果自行选择并执行。
如图2所示,终端服务器70包括终端数据处理单元710和终端存储器720。
终端数据处理单元710,用于响应各个移动设备60的数据传输请求,对从各个移动设备60传输的数据进行分类整理,并保存到终端存储器720中,根据移动设备60的操作命令调取终端存储器720中的用户信息数据进行分析,并将结果发送给移动设备60;终端存储器720,用于存储在线康复资料、产品生产与临床测试信息和升级固件信息,存储终端数据处理单元710传输的实时数据信息。
监控仪80与言语处理器50、移动设备60通过无线方式连接,分析言语处理器50所传递的疗效信息,并反馈发送至移动设备60。
重复给药人工耳蜗系统的闭环控制的简要概述为,移动设备60上可程序设置给药参数和治疗方案,移动设备60的设备蓝牙模块620与言语处理器50的耳蜗蓝牙模块5203进行双向通信,经由言语处理器50将相关信息传递至电刺激植入体20,并由电刺激植入体20的给药控制模块2204控制给药过程。给药控制模块2204通过控制给药开关2205决定是否给药;监测电极2302和传感器2303实时测定给药通道2304内的药液情况、给药通道2304的通畅情况、内耳14状况或疗效情况,并反馈至给药监测模块2203;当实测结果偏离预设或通道堵塞等异常时,给药控制模块2204通过给药开关2205、升压电路2206自动调整给药泵A330/B360的运作,包括但不限于流速流量调整、流道冲洗、异常阻断,直至实测与预设相一致。监测电极2302和传感器2303实时测定的相关信息通过接收线圈210和发射线圈5101由电刺激植入体20传输至言语处理器50,并分别传输至移动设备60和监控仪70,经监控仪70分析后的结果发送并储存于移动设备60。移动设备60定期将这些信息传送给终端服务器80储存并进行大数据处理,分析整合后可在移动设备60上显示这些信息。
综上所述,该基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统能够进行内耳重复给药治疗,具有给药状态监测反馈与参数调整的效果,对给药后的疗效进行实时评估和反馈,以定制化的程序根据疗效反馈结果来调整给药参数和治疗方案。主动式的动力件设置有效保证给药过程的安全、稳定、可控,内耳微压力无明显波动。给药通道内的药液递送状态实时监测,当通道堵塞时进行流道冲洗,确保系统的通畅性。
如图7所示,为基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用,包括以下步骤:
S1:首先根据临床诊断结果确定治疗方案,包括治疗目标、治疗物质类型药液的浓度、流速、流量、剂量、治疗时长、治疗物质的浓度窗口、内耳压力、钾钠水平、阻抗等;
S2:通过注射组件经注射座向储药仓内装载选择的药液;可选择地,根据需要可仅装载一种药液,或两种或多种药液同时装载,也可根据需要装载短期治疗或长期治疗的药液量;
S3:将电刺激植入体20和给药植入体30植入于相适宜的解剖位置处;
S4:通过注射组件经由注射座向储药仓中装载步骤S2中所确定的浓度的第二种长期治疗的药液;如在步骤S2中已装载两种药液,则此步骤跳过;
S5:在移动设备上根据S1的治疗方案设置给药参数,包括但不限于基本设置、流速、流量、冲洗模式、治疗时长、内耳压力;
S6:启动本系统,药液经给药泵输送动力,将药液经给药通道输送至给药口进行治疗;
S7:系统实时评估给药情况和疗效情况,并自动调整给药过程,详细步骤如下:监测模块监测给药通道内的第一信息参数和/或给药口处的第二信息参数,并输出相应的监测信号,进行疗效评估;给药控制模块接收监测信号并进行处理以输出控制信号,执行模块接收控制信号并控制动力件控制药液输送进程;
S71:若治疗效果达到预期时,则转至步骤S8结束治疗;
S72:若治疗效果未达到预期,但无异常情况,继续治疗;
S73:若治疗效果未达到预期,治疗过程中药液用完,转至步骤S4补充药液;
S74:若长期治疗仍无明显效果,转至步骤S4调整药液种类,或者转至步骤S5调整给药参数;
S75:若治疗过程中出现异常情况,转至步骤S8结束治疗,或转至步骤S4调整治疗方案;
S8:结束治疗。
综上所述,基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用,能够根据临床诊断选择治疗方案,注射相应的药液,并采用该系统设置给药参数,通过该系统进行给药状态实时监控和评估,并进行反馈,直至治疗效果达到预期;满足了人工耳蜗植入体全生命周期和给药治疗周期内的安全有效性,且能够进行实时监测、调控及反馈,具有给药过程安全、稳定以及可控的效果。
最后说明的是,以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述,但本领域技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,包括注射组件、给药植入体以及电刺激植入体,所述电刺激植入体包括给药电极,所述给药电极包括给药通道和给药口,所述给药植入体包括储药仓和用于将储药仓内的药液经给药通道输送至给药口的动力件;其中,
所述人工耳蜗重复给药系统还包括监测模块、给药控制模块和执行模块,所述监测模块用于监测给药通道内的第一信息参数和/或给药口处的第二信息参数,并输出监测信号;所述给药控制模块接收监测信号并进行处理以输出控制信号,所述执行模块接收控制信号并控制动力件。
2.根据权利要求1所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,所述监测模块包括设于给药通道内部或内壁上的监测电极,所述监测电极用于监测给药通道内的第一信息参数。
3.根据权利要求1所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,所述监测模块包括设于给药电极外部或外壁上的传感器,所述传感器用于监测给药口处的第二信息参数。
4.根据权利要求1所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,所述人工耳蜗重复给药系统还包括刺激电极和用于监测刺激电极的刺激监测模块,所述刺激电极发出刺激信号,所述刺激监测模块接收刺激信号,所述刺激监测模块与信息收发模块电相连。
5.根据权利要求1所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,所述人工耳蜗重复给药系统还包括信息收发模块,所述信息收发模块与监测模块电相连,且所述信息收发模块与控制模块也电相连。
6.根据权利要求5所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,所述信息收发模块包括接收线圈和言语处理器,所述接收线圈与监测模块、控制模块电连接;所述言语处理器包括与接收线圈电感耦合连接的发射线圈;所述人工耳蜗重复给药系统还包括移动设备,所述言语处理器与移动设备无线连接。
7.根据权利要求6所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,还包括监控仪,所述监控仪与移动设备、言语处理器电连接,用于分析言语处理器传递的疗效信息,并反馈至所述移动设备。
8.根据权利要求6所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统,其特征在于,还包括终端服务器,所述终端服务器与移动设备电连接。
9.一种权利要求1-8任一项所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用,其特征在于,包括以下步骤:
S1:通过注射组件向储药仓内装载选择的药液;
S2:设置系统的给药参数;
S3:启动系统,药液通过动力件输送动力,将药液经给药通道输送至给药口,从而将药液送至内耳中;
S4:监测模块监测给药通道内的第一信息参数和/或给药口处的第二信息参数,并输出相应的监测信号,进行疗效评估;给药控制模块接收监测信号并进行处理以输出控制信号,执行模块接收控制信号并控制动力件控制药液输送进程;
S5:结束治疗。
10.根据权利要求9所述的基于闭环控制的人工耳蜗重复给药系统的应用,其特征在于,所述步骤S4的具体监测步骤如下:
S41:若治疗效果达到预期时,转至步骤S5结束治疗;
S42:若治疗效果未达到预期,但无异常情况,重复步骤S3,继续治疗;
S43:若治疗效果未达到预期,治疗过程中药液用完,转至步骤S1补充药液;
S44:若长期治疗仍无明显效果,转至步骤S1调整药液种类,或者转至步骤S2调整给药参数;
S45:若治疗过程中出现异常情况,转至步骤S5结束治疗,或转至S1调整治疗方案。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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