CN116829202A - 与血液接触的可植入材料及其用途 - Google Patents
与血液接触的可植入材料及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116829202A CN116829202A CN202280011662.1A CN202280011662A CN116829202A CN 116829202 A CN116829202 A CN 116829202A CN 202280011662 A CN202280011662 A CN 202280011662A CN 116829202 A CN116829202 A CN 116829202A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- layer
- coating
- heparin
- lbl
- poly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 155
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 140
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 92
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 92
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 68
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 claims description 67
- 229920001464 poly(sodium 4-styrenesulfonate) Polymers 0.000 claims description 57
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 42
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 39
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims description 39
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 37
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 32
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 29
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 19
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 15
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 229920000295 expanded polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 13
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 claims description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 4
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 claims description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920002791 poly-4-hydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 2
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920006306 polyurethane fiber Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 143
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 16
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 8
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 6
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 6
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 4
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-M 4-ethenylbenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 3
- 229920001692 polycarbonate urethane Polymers 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000572 ellipsometry Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000678 plasma activation Methods 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- MEXAGTSTSPYCEP-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NCCCC[C@H](N)C(O)=O MEXAGTSTSPYCEP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000026740 Congenital cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N Heparinsodiumsalt Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFTALRAZSCGSKN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethenylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 XFTALRAZSCGSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M trimethyl(oxiran-2-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1CO1 PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0029—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using an intermediate layer of polymer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/236—Glycosaminoglycans, e.g. heparin, hyaluronic acid, chondroitin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
- A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/20—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the heart, e.g. heart valves
Abstract
本发明涉及与血液相容的材料、包括所述材料的可植入装置、这种材料的制备方法和用其涂覆的医疗装置,以及它们在抗血栓形成和/或细胞增殖方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及在例如可植入装置(如血管移植物、分流器、贴片、支架、瓣膜)中的与血液接触的可植入材料及其制备和应用。特别地,本发明涉及生物相容性材料和可植入人工装置,所述可植入人工装置可用于通过手术或疗法(内假体)来治疗人或动物,尤其是心血管疾病,特别是心血管缺血性、退行性或先天性疾病,例如冠状动脉疾病或外周血管疾病或透析患者的切口手术、儿童心血管畸形、创伤和修复手术。
背景技术
心血管缺血性疾病是西方世界死亡的主要原因,小内径(ID)血管移植物仍然是材料科学家的挑战。与已经上市的移植物相关的主要失效机制包括早期血栓形成/闭塞、缺乏快速且融合的内皮化以及可能导致狭窄和闭塞的晚期内膜增生。
这意味着需要开发在植入后不会引起病理反应的改进的假体血管导管。移植物应在生物相容性、抗凝血性、形状、大小和机械性能、依从性、再生和生长潜力以及对感染的抵抗力方面与天然血管相似。使用天然来源的材料(如胶原蛋白或脱细胞基质),会有免疫反应的风险,引发导致动脉瘤的早期降解和破裂。完全由细胞衍生的移植物的生产非常耗时,需要大约6个月。因此,在临床实践中,使用小口径血管移植物(<6mm)的手术主要用自体动脉或静脉进行;然而,这些可能患病或用于先前的手术,因此非常需要现成的小口径血管移植物。合成聚合物的优点是,它们可以大规模生产,并具有可控的性能(物理和化学),如强度、降解率和可重复的微观结构。市售移植物由不可降解聚合物(如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)、或膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)或聚氨酯(PU)等)制成,广泛用作不可降解的合成血管移植物。
它们被成功地用于替换大直径血管,但作为与小血管吻合和/或微血管手术所需的小直径假体(ID<6mm),它们失败了。内径较小的血管移植物对材料科学家来说是一个挑战。它们可以用于治疗心血管缺血性疾病,如冠状动脉疾病或外周血管疾病,这些疾病仍然是西方世界非传播性疾病死亡的主要原因。此外,在切口手术中治疗终末期肾病可能需要它们。在可能的情况下,使用自体动脉或静脉进行旁路手术,因为合成血管移植物在用于小口径移植物(ID<6mm)时显示出较差的临床结果。与大口径移植物相比,内径<6mm的假体会导致血液动力学流动紊乱和血栓形成并发症增加。因此,小口径移植物的内皮化应该为血液动力学和功能过程创造一个兼容的界面。主要的失败机制是早期血栓形成(细胞表面相互作用)和缺乏快速且融合的内皮化。这种失败主要是由于缺乏内皮细胞导致的表面血栓形成和血液动力学紊乱导致的吻合口内膜增生的不受欢迎的愈合过程造成的。此后,内膜增生可能导致狭窄和闭塞,通常需要再次手术,或在周边部位的情况下切断。所有这些限制也适用于与血液接触植入的任何装置(瓣膜、VAD等)。由于上述原因,没有合成移植物用于冠状动脉手术。因此,开发理想的小直径假体是血管研究的一大挑战。
已经开发了许多表面涂层来改善生物材料的血液相容性,三十多年来,抗凝血药物肝素已被用作各种医疗设备上的共价固定表面涂层,以改善血液相容性,如“Biran等,2016,Adv.Drug Deliv.Rev.,112,12-23”所述。
已经探索了多种表面改性策略,以进一步改善膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)的血液相容性(即肝素的结合),即所谓的不可处理表面和/或聚碳酸酯氨基甲酸酯(PCU)表面,包括化学固定、物理吸附和等离子体处理。已表明的是,与例如氨解和通过聚多巴胺涂层物理吸附以在表面上产生胺官能团的替代方法相比,使用等离子体处理实现的PCU表面官能化显著更有效,并且这些移植在血管移植物表面上的胺官能团可用于随后的肝素结合,通过还原胺化使肝素分子最终固定在移植物表面(Qiu等,2017,Acta Biomater.,51,138-147)。通过还原胺化结合肝素后的等离子体处理被描述为不仅有利地提供更高的表面密度,而且有利地提供更好的稳定性和抗血栓形成活性,并改善血管移植物在通畅性以及内皮化和移植物整合的早期阶段方面的性能。
也研究了可生物降解的聚合物作为制造小直径动脉旁路移植物的支架的潜力。比较了电纺聚-L-丙交酯-共-己内酯(PLCL)微纤维血管上的两种氨解方法:等离子体处理和Fmoc-PEG-二胺插入法,考虑到肝素与PLCL支架的端点结合,考虑到优化可生物降解电纺PLCL微纤维血管移植物上的肝素密度和生物活性(Hsieh等,2017,Biomed.Mater.,12,6)。该研究得出结论,等离子体处理在初始肝素密度方面具有优越性,同时诱导最小的聚合物链降解,而化学引入氨基用于肝素的端点结合(通过fmoc-PEG二胺插入法)导致部分纤维侵蚀、熔化和结构破坏。然而,表面的等离子体活化对支撑材料是非常有攻击性的,并且经常对可植入材料的结构和机械性能导致不期望的缺陷,甚至阻碍了生物可降解材料如PCL(聚己内酯)的进一步生物医学应用。
“Gao等,2018,Regen.Biomater.,5,105-114”最近制备了基于电纺聚(ε-己内酯)基质的小直径血管移植物,然后用含硒催化剂有机硒改性的聚乙烯亚胺和肝素的交替层(逐层(LbL)组装)涂覆,以结合肝素化和催化NO生成的作用,刺激组织再生和血管形成以及血管重塑过程。在该组件中,肝素被用作LbL形成的聚阴离子。
因此,需要找到合适的材料和/或涂层,其允许制备小内径的血管移植物,从而实现早期瞬时抗血栓特性,从而防止早期血栓形成事件,并允许移植物的早期、快速和融合的内皮化。
发明内容
本发明涉及一种适用于体内组织再生的新的生物相容性材料的意外发现,该材料允许制备小口径移植物(内径为1-6mm),例如用于冠状动脉旁路移植(CABG),如“Virk等,2019,Curr.Cardiol.Rep.,21,36”所述。这种新材料和涂层具有适合于匹配动脉顺应性的机械性能,具有优于天然动脉的应变和应力,并且适合于增加缝线保留,防止动脉瘤形成和破裂,从而允许其用于血管移植物、分流器、贴片、内假体、瓣膜和任何与血液接触的植入式装置。为制备这种材料而开发的方法具有的主要优点是,与化学或等离子体官能化相比,得到的材料具有高度可重复的结构性质,并且与需要体外细胞工作(例如基于细胞类型、向内生长和持续时间的细胞外基质形成)的移植物制备方法相比,具有时效性(L’Heureux等,2006年,Nat.Med.,12,361–365)。
根据另一个方面,根据本发明的方法为材料提供延长的抗凝特性。特别地,当存在于血管贴片或移植物的腔表面中时,本发明的材料会产生意想不到的持久抗血栓形成作用,防止早期血栓形成或闭塞。根据一个特定的实施方式,当可生物降解时,本发明的材料通过细胞向内生长触发宿主反应,在体内形成全新ECM(细胞外基质)。
此外,根据另一特定方面,当本发明材料的多层聚合物逐层(LbL)涂层包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为所述涂层的外层对时,本发明的材料还具有以下优点:由于内皮细胞在其表面上生长的高亲和力,通过触发快速内皮化来提供有利的细胞附着和生长特性。因此,本发明的材料和方法允许实现延长的抗凝特性的令人惊讶的特性,同时保持细胞吸引特性。
另一个特别有利和不明显的方面是发现了组合物和工艺步骤,允许在不均匀的基底表面上的上述功能组合,而不使用会化学改性表面或会改变表面机械性能的侵蚀性偶联反应。
因此,本发明的材料和方法预计对任何生物相容性可植入材料都具有有益的效果,当植入时,特别是用于可植入装置中时,这些材料将与血液接触。
本发明的一个方面提供了一种与血液相容的材料,所述材料包括(i)包含生物相容性无纺纤维的支撑物和(ii)所述生物相容性无纺纤维的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层,其中所述多层聚合物涂层包含阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一层对,多层聚合物逐层(LbL)涂层通过端点官能化用肝素官能化到所述多层聚合物涂层的外层对上,并且其中阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物,阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或者其混合物。
本发明的另一方面涉及包括根据本发明的材料的可植入装置。
本发明的另一方面涉及包括根据本发明的材料的体外循环装置、氧合器、血液透析/过滤系统(例如膜和导管)。
本发明的另一个方面涉及根据本发明制备与血液相容的材料的方法。
本发明的另一方面涉及制备本发明的可植入装置的方法。
本发明的另一个方面涉及一种在需要的受试者中通过修复性手术治疗心血管缺血性疾病(例如冠状动脉疾病或外周血管疾病)、儿童心血管畸形、创伤或器官缺陷(例如终末期肾病(ESRD)或衰竭)的方法,所述方法包括植入可植入装置,所述可植入装置包括与所述受试者的血液接触的本发明材料。
本发明的另一个方面涉及根据本发明的材料或根据本发明的方法用于制备与血液接触的可植入装置或体外循环装置的用途。
附图说明
图1示出了(a)聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)、(b)聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)、(c)完全脱酰壳聚糖(CHI)、(d)葡聚糖硫酸钠盐(DS)、(e)聚(L-赖氨酸)(PLL)和(f)N,N,N-三甲基壳聚糖(TMC)的化学结构。
图2是本发明的与血液相容的材料的结构的示意图。A:材料,其包括:(i)支撑物,所述支撑物包括生物相容性无纺纤维(1);(ii)本发明的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层(2);任选的预涂层沉积物(3),其中肝素(4)被端点官能化到多层聚合物涂层(2);B和C:材料,其包括:(i)支撑物,所述支撑物包括生物相容性无纺纤维(1);(ii)本发明的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层(2);任选的预涂层沉积物(3),其中所述多层聚合物涂层(2)包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为外层对(21),其形成用于肝素(4)的端点官能化的肝素化基底,多层聚合物涂层的下层由本发明的其它聚合物(22)的层对形成(B),或者多层聚合物涂层(2)的下层由相同聚合物的层对构成(C)。
图3表示(CHI/HEP)n和(CHI/DS)n多层聚合物涂层的厚度(nm)vs.LbL层的数量,即实施例1中所述的沉积在硅片上的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的层对数量。注意,由于第一沉积层的厚度受到基底的影响,所以在较高的层数处取斜率。
图4示出了与对比涂层C1至C6相比的本发明的各种材料1、2和3的抗血栓形成活性,其以培养0h、24h、7天和10天后(A)或培养1天、2.5天、5天和7天后(B)测得的抗Xa值(UI/ml)表示;(C)示出了在培养0、2.5天和7天后,根据实施例2b的测定测量的凝血酶生成抑制(EPT:nmol/L/min)能力。
图5示出了如实施例2中所述在培养1天、2.5天、5天和7天后测得的、以抗Xa值(UI/ml)表示的本发明的材料4和5的抗血栓形成活性。
图6表示在如图4B和C所示的相同样品培养5天后,在本发明的材料1和2上测试的体外细胞培养物的平滑肌细胞(SMC)(灰色)和内皮细胞(EC)(黑色)与实施例2c中所述的对比涂层C1和C6相比的细胞增殖的半定量分数(0-4)。内皮细胞(EC)在细胞触发涂层上的得分越高,内皮化越好。
具体实施方式
术语“肝素”是指肝素分子、肝素分子的片段或肝素衍生物。肝素是一种多糖,属于具有沿其重复单元分布的磺酸基的糖胺聚糖组。其结构包含与血液中的蛋白质相互作用的特定结合序列,例如特别是催化抑制凝血酶(T)和因子Xa的抗凝血酶(AT)。为了避免静脉注射的肝素的问题,该分子通常通过三种不同的方法固定在材料表面;离子(静电相互作用)、多点连接(共价键)和端点官能化(共价键)。使用后一种方法的吸引人的优点包括肝素分子朝向主体的定向以及与抑制凝血酶生成有关的活性位点的保留。肝素衍生物可以是肝素的任何功能或结构变体。肝素附着在本发明的多层聚合物逐层(LbL)涂层的最后的LbL层上。
术语“逐层(LbL)层”定义了一对阴离子聚合物层和阳离子聚合物层。根据一个特定方面,LbL层的数量为约1至约8,通常地为约1至约5(例如4或5)。根据另一个具体实施方式,为了用作可生物降解的移植物,希望将本发明材料中的LbL层的数量保持得与达到所尝试的功能所需的数量一样小。任何额外的层都会增加移植物的硬度,也会降低其生物降解性。根据另一特定实施方式,多层聚合物涂层包括一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为外层对。
术语“无纺纤维”是指不使用纤维编织或针织的任何材料结构。无纺纤维可以是纳米或微纤维或原纤维以及通过各种制造程序(例如挤出、膨胀或静电纺丝/喷涂等)获得的包括无纺纤维的材料。
术语“壳聚糖衍生物”包括合成的壳聚糖类似物,如N-磺基糠基壳聚糖(SFC)和N-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]壳聚糖氯化物(HTACC)(Channasanon等,2007,J.ColloidInterface Sci.,316 331–343)、N-缩水甘油基三甲基氯化铵(Cui等,2010,Adv.Funct.Mater.,20,3303–3312);N-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]壳聚糖氯化物(HTACC)、N-琥珀酰壳聚糖(SCC)和N-磺基糠基壳聚糖(SFC)(Graisuwan,2012,J.ColloidInterface Sci.,376,177–188)或N-季铵化壳聚糖(如N,N,N-三甲基壳聚糖(TMC))(Martins,2014,Int.J.Mol.Sci.,15,20800-20832)。
术语“内皮细胞吸引涂层”是指一种涂层,由于内皮细胞在其表面生长的高亲和性,该涂层允许细胞附着并引发快速内皮化。涂层的内皮细胞吸引特性可以通过进行本文所述的测定或任何其他合适的测定(例如纵向临床前体内植入研究)来确定。根据本发明的合适的内皮细胞吸引涂层的实例包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为所述涂层的外层对。
术语“人工装置”包括本发明中定义的旨在与血液接触的人工装置,例如植入式装置或体外循环装置以及导管和其他装置。人工装置包括可生物降解和不可生物降解装置。可植入装置包括血管假体、移植物或分流器、心血管贴片、心血管瓣膜或小叶、诸如支架的内假体、心室辅助装置、人造心脏、诸如过滤器的血管内装置、闭塞装置和血管内导线(起搏器)。体外循环设备包括用于心肺旁路的设备、体外膜氧合(ECMO)或其他血液净化设备,如透析及其组件。本发明的可生物降解装置可以进一步包括优选不可生物降解的网,以提高可生物降解设备降解过程中的机械稳定性,特别是,网提高了柔性并为可植入设备提供了抗扭结性能,尤其是当插入血管移植物中时。如果用作静脉置换,加入网状物可以防止血管受到外部压迫。此外,对于可生物降解的血管移植物,它可以防止晚期动脉瘤的形成。
术语“包含生物相容性无纺纤维的支撑物”包括适用于移植物、贴片或小叶的材料,例如本申请中所述的可降解和不可降解聚合物,但不限于此。
“与血液相容”的表达是指可以与血液接触而不会造成伤害的材料,特别是抗血栓的材料。根据一个特定的实施方式,血液相容性可以通过在例如本文所述的标准测定中至少一周或更长的时间(典型地大约一周到大约一个月)的抗血栓作用来评估。
如本文所用,“治疗”等通常指获得所需的药理学和/或物理和/或生理学效果。该效果可以在预防或部分预防疾病、症状或病症方面是预防性的,和/或可以在部分或完全治愈归因于该疾病的疾病、病症、症状或不良反应方面是治疗性的。本文中使用的术语“治疗”涵盖了对哺乳动物、特别是人类的疾病的任何治疗,包括:(a)防止疾病出现在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者身上;(b)抑制疾病,即阻止其发展;或缓解疾病,即引起疾病和/或其症状或状况的消退,例如损伤的改善或补救。
本文中使用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如,本发明所设想的哺乳动物包括人类、灵长类动物和驯养动物,例如牛、羊、猪、马(特别是赛马)、实验室啮齿动物等。
根据本发明的治疗的“疗效”(术语)可以基于响应于根据本发明的使用的病程变化来测量。例如,根据本发明的装置的疗效可以通过本发明的植入装置/材料的改进的实验和临床结果来测量。
根据本发明的材料
参考附图,特别是首先参考图2A,一种与血液相容的材料包括:一种包括生物相容性无纺纤维(1)的支撑物,所述生物相容性无纺纤维的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层(2),其中所述多层聚合物LbL涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一层对,并且所述多层聚合物逐层(LbL)涂层通过端点官能化将肝素官能化到所述多层聚合物的外层对上,其中所述阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物,所述阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物。
在本发明的另一个进一步的实施方式中,本发明的材料还包括在包括生物相容性无纺纤维(1)的支撑物上的任选的预涂覆沉积物(3),所述预涂覆沉积物包括用于肝素化多层聚合物LbL涂层(2)的粘合剂。在特定实施方式中,粘合剂可以是阳离子聚合物,例如聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚(赖氨酸)。可以用作粘合剂的另一种阳离子聚合物可以是聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)。
在本发明的另一个进一步的实施方式中,本发明的材料还包括任选的多层聚合物逐层(LbL)涂层的内皮细胞吸引涂层,肝素在该涂层上通过端点官能化而官能化。根据一个特定方面,当与可生物降解的无纺纤维组合使用时,内皮细胞吸引涂层是特别有利的。
在一个特定实施方式中,包括生物相容性无纺纤维的支撑物包括或由生物相容性无纺纤维(例如微纤维和/或纳米纤维或其混合物)组成。
在另一个实施方式中,生物相容性无纺纤维的直径为0.1至10μm,例如0.5至5μm或1至5μm。
在一个特定的实施方式中,无纺纤维形成具有一定孔隙率的三维网络或基质,该孔隙率由纤维之间的间隙限定。
优选地,所述无纺纤维是非定向纤维,即沿着特定的轴线或平面没有任何特定的取向,但也可以使用不同的电纺丝参数进行排列。
在一个特定的实施方式中,所述无纺织物包括或由几个叠加的纤维层组成。
在另一个具体实施方式中,所述无纺织物包括或由具有不同孔隙率的多个叠加层组成。
根据另一个具体实施方式,根据本发明的无纺纤维可以如“Pfeiffer等,2014,J.Biomed.Mater.Res.,102A,4500-4509”中所述制备。
在另一个实施方式中,生物相容性无纺纤维是可生物降解的。特别地,可生物降解的生物相容性无纺纤维可以在可生物降解聚合物中找到,所述可生物降解聚合物选自以下组成的组:可降解聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚二氧环己酮(PDO,PDS)或聚对二氧环己酮或PGA-聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)共聚物、可降解聚氨酯纤维、及其任何组合以及用于生物医学应用的任何其他聚合物(如“Miranda等,2020,Antibiotics,9,174”中所述)。
在另一个具体实施方式中,可生物降解的生物相容性无纺纤维包括或由聚己内酯(PCL)纤维组成。
在一个具体实施方式中,所述纤维是ε-PCL纳米纤维,并且优选电纺ε-聚己内酯纳米纤维。例如,这些纤维可以根据“Nottelet等,2009,J.Biomed.Mater.Res.,89A,865–875”中描述的方法获得。
在一个具体实施方式中,所述纤维是分子量范围为10-200kDA、优选40-120kDa、优选60-100kDa的聚己内酯。
在一个实施方式中,所述无纺织物包括或由一个或多个具有0.8至12μm的孔隙率的层组成。孔隙率可以通过支架孔隙率(e)或空孔隙率来测量,如“de Valence等,2012,Acta Biomater.,8,3914-3920”中所述。
在另一个实施方式中,生物相容性无纺纤维是不可生物降解的。特别是,不可生物降解的生物相容性无纺纤维可以在例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、或膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)或聚氨酯(PU)等聚合物中找到,并在临床上广泛用作不可降解的合成血管移植物。
在另一个具体实施方式中,不可生物降解的生物相容性无纺纤维包括或由ePTFE组成。例如,“Lian等,2003,J.Vasc.Surg.,37,472-80”中描述了不可生物降解的生物相容性无纺纤维。
在一个实施方式中,多层聚合物涂层是逐层(LbL)沉积的多层涂层。例如,LbL沉积的多层涂层可以如“Picart等人,2015年:Layer-by-Layer Films for BiomedicalApplications,C.Picart、F.Caruso和J.-C.Voegel编辑),Wiley-VCH:Weinheim,德国”以及“El Khouri等,2011年:Functional Polymeric Ultrathin Films,R.Advincula和W.Knoll(编辑)Wiley-VCH:Weinheim,德国”中所述制备。典型地,多层聚合物涂层的总厚度为约0.1nm至约500nm,典型地为约1nm至约500nm,特别地为1nm至约100nm,每个层对的厚度为约0.2nm至约50nm(例如,约1至25nm),例如通过在硅晶片上的椭圆测量术测量,如图3所示。
在一个实施方式中,阴离子聚合物或阳离子聚合物的分子量在5kDa至1MDa的范围内,例如7.5kDa至约1000kDa,例如约5至200kDa,如约5至75kDa(例如约7.5kDa)或约15kDa至75kDa。根据一个特定的实施方式,根据本发明适合的阴离子聚合物-阳离子聚合物具有低于75kDa的分子量。
在一个特定实施方式中,阴离子聚合物或阳离子聚合物的分子量范围为7.5kDa至75kDa。
在一个实施方式中,阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物。
在另一个实施方式中,阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物、以及聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物。
在一个进一步的实施方式中,阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS),阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)。
在一个特定的实施方式中,阴离子聚合物是肝素。
在一个特定的实施方式中,阴离子聚合物是聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)。
在一个特定实施方式中,阳离子聚合物是壳聚糖或其类似物,例如N-烷基化壳聚糖,例如三甲基壳聚糖。
在一个特定的实施方式中,壳聚糖具有约7.5kDa至75kDa的分子量。
在另一个具体实施方式中,壳聚糖的脱酰度为至少80%,优选为至少85%,通常为约80至约95%。
在另一个具体实施方式中,三甲基壳聚糖如“Mourya等,2009,J.Mater.Sci.Mater.Med.,20,1057-79”或“Malik等,2018,Int.J.Nanomedicine,13,7959-7970”或“Kulkarni等,2017,Carbohydr.Polym.,157,875-902”所述制备。
在一个特定的实施方式中,阴离子聚合物是聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)。
在一个进一步的具体实施方式中,多层聚合物LbL涂层包括根据本发明的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的约三层对至约八层对,其中所述层对进行布置,使得阴离子聚合物层与阳离子聚合物层在多层聚合物涂层中交替。
在另一个具体实施方式中,本发明材料的多层聚合物LbL涂层包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为所述涂层的外层对,所述涂层用端点官能化的肝素官能化。
根据另一具体实施方式,多层聚合物LbL涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的约一层对至约八层对,其中所述阴离子聚合物是肝素,所述阳离子聚合物层选自壳聚糖或其类似物,以及聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的一对交替层作为所述涂层的外层对,所述涂层用端点官能化的肝素官能化。
膜利用肝素的端点官能化是通过多层聚合物逐层涂层的外层的胺基与肝素的反应来实现的。
在一个特定的实施方式中,包括生物相容性无纺纤维的支撑物可以首先通过包括用于多层聚合物涂层的粘合剂的沉积物预涂覆。
在特定实施方式中,粘合剂是含有大量伯或仲氨基的阳离子聚合物,例如聚(乙烯亚胺)(PEI)。
参照附图,特别是首先参照图2,肝素化的多层聚合物LbL涂层(2)是通过端点官能化将肝素(4)官能化到所述多层聚合物涂层(2)的外层上而获得的,这与肝素可以用作多层聚合物LbL涂层(2)中的阴离子聚合物的事实无关。
肝素的各种端点官能化策略是已知的,例如在“Biran等,2016,Adv.DrugDeliv.Rev.,112,12-23”中描述的。
根据另一特定实施方式,肝素通过端点连接(EPA)官能化到所述多层聚合物LbL涂层的外层对上,其中肝素的还原端(通常首先通过亚硝酸脱氨基而部分解聚)通过还原胺化共价结合到多层聚合物LbL涂层的最后层的氨基官能团上。
根据另一个具体实施方式,肝素通过端点结合(EPC)被官能化到所述多层聚合物LbL涂层的外层对上,特别是其中肝素结合到多层聚合物LbL的最后层的氨基官能团上,如“Hsieh等,2017,同上”所述。
根据另一个具体实施方式,肝素在肝素重氮化后被官能化,以在官能化到聚合物涂层上之前在肝素上提供高反应性醛基。
根据另一个具体实施方式,肝素的端点结合允许内皮细胞充分进入LbL涂层的外层,特别是通过端点偶合使肝素官能化的多层聚合物逐层(LbL)涂层的细胞吸引涂层。
参考附图,特别是首先参考图2B和2C,在另一个特定实施方式中,包含生物相容性无纺纤维的支撑物的多层聚合物LbL涂层包含至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为外层对(21),并形成用于肝素的端点官能化的肝素化基材。在这种情况下,肝素(4)被端点官能化到多层聚合物涂层(2),多层聚合物涂层的下层由相同聚合物(图2C)或优选本文所述的其他聚合物(图2B中的(22))的层对形成。
根据另一个具体实施方式,包括生物相容性无纺纤维的支撑物的多层聚合物LbL涂层使得支撑物(任选地用预涂覆剂预涂覆)首先用第一LbL层对的阴离子聚合物层涂覆。
在另一个具体实施方式中,支撑物的多层聚合物LbL涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的若干层对,其中阴离子聚合物层可以由不同层对之间的相同或不同的阴离子聚合物或阳离子聚合物制成。
在另一个具体实施方式中,支撑物的多层聚合物LbL涂层包括约3至约8个、特别是3至5个交替的阴离子/阳离子聚合物层对,其中聚合物层对选自肝素/壳聚糖或其类似物层对和PAH/PSS层对或其组合。
在另一个具体实施方式中,可植入材料支撑物的多层聚合物涂层包括约3至约8、例如约3至7、例如约3至约5、特别是4至5个阴离子聚合物层和阳离子聚合物的层对,其中阴离子聚合物是肝素,阳离子聚合物是壳聚糖或其类似物。
在另一个具体实施方式中,支撑物的多层聚合物LbL涂层包括约3至约8、例如约3至7、例如约3至4、特别是约4至5个阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的层对,其中阴离子聚合物是PSS,阳离子聚合物是PAH。
在另一个具体实施方式中,支撑物的多层聚合物LbL涂层包括约3至约7、例如约3至约5个(例如3、4或5)阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的层对,其中所述阴离子聚合物是肝素(HEP)且所述阳离子聚合物是壳聚糖(CHI),以及外聚合物层对由约1至约2个的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的层对组成,其中阴离子聚合物是PSS,阳离子聚合物是PAH,其中肝素被端点官能化到外聚合物层对PSS/PAH。
在一个特定的实施方式中,在包括或由(HEP/CH)层对组成的多层聚合物涂层中以及在包括或由(PSS/PAH)层对构成的多层聚合物涂层中,多层聚合物LbL涂层的每层对的厚度增量在1至20nm的范围内。
根据本发明的一个有利方面,多层聚合物LbL涂层的厚度可以通过选择特定的聚合物层对来调节。
在另一个进一步的具体实施方式中,根据本发明的材料包括涂覆有系统的生物相容性无纺纤维,该系统包括来自以下组的多层(LbL)聚合物组件:
-(任选的粘合剂)-(Hep/Chi)5-Hep,其中(Hep/Chi)5的最后LbL层通过端点结合用肝素官能化;和
-(任选的粘合剂)-(PSS/PAH)4-Hep,其中-(PSS/PAH)4的最后LbL层通过端点结合用肝素官能化。
根据一个特定方面,存在一种粘合剂。
根据另一个特定方面,粘合剂是PEI。
根据另一个特定方面,粘合剂是PAH。
根据本发明的材料的制备
根据一个特定的实施方式,提供了一种制备与血液相容的材料的方法,包括以下步骤:
-提供生物相容的无纺纤维作为支撑物;
-用多层聚合物LbL涂层涂覆所述支撑物;
其中所述多层聚合物LbL涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对,并且其中所述阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物,并且阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物。
-通过端点官能化用肝素官能化所述多层聚合物逐层(LbL)涂层的外层对。
根据一个特定的实施方式,可植入材料是通过电纺提供作为支撑物的生物相容性无纺纤维的形式。
根据另一个具体实施方式,生物相容性无纺纤维被纺丝以形成管状结构形式的支撑物,该管状结构形成具有形成管腔表面的壁的管腔。
根据一个特定的实施方式,通过在醇溶液中浸泡约10分钟,然后在超纯水中浸泡约10分钟、然后在涂覆前干燥(例如在含有约100%至约95%的乙醇的溶液中),对无纺纤维的支撑物进行预处理。
根据另一个具体实施方式,制备与血液相容的材料的方法还包括可选的预涂覆步骤,在多层聚合物涂层之前,在可植入材料的表面上提供粘合剂的预涂覆沉积物。
根据一个特定实施方式,当第一层对的第一聚合物层是阳离子聚合物时,有利地使用具有用于多层聚合物LbL涂层的粘合剂的预涂覆步骤。
根据另一特定实施方式,当可植入材料是PCL时,具有用于多层聚合物涂层的粘合剂的预涂覆步骤是有利的。
根据另一个具体实施方式,提供了一种根据本发明制备与血液相容的材料的方法,其中通过逐层(LbL)沉积将多层聚合物LbL涂层施加到生物相容性无纺纤维上(直接地或在预涂覆的生物相容性无纺纤维上)。
根据另一个具体实施方式,提供了一种根据本发明制备与血液相容的材料的方法,其中肝素通过端点官能化而官能化到多层聚合物涂层。
根据另一特定实施方式,提供了一种根据本发明制备与血液相容的材料的方法,其中所述生物相容性无纺纤维的多层聚合物LbL涂层包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为外层对,并形成用于肝素的端点官能化的肝素化基材。
根据另一个具体实施方式,根据本发明的肝素化多层聚合物涂层具有抗血栓形成和/或细胞生长特性,因此可用于打算用于任何体外、动物或人类应用的血液接触的任何支撑物上。
本发明的人工装置
根据另一个具体实施方式,本发明材料的基材可以是与血液接触的可植入或不可植入的医疗装置,特别是与血液相接触的稳定或可生物降解的可植入人工装置,例如本文所定义的那些。
根据一个特定的实施方式,根据本发明的可植入医疗装置具有抗血栓形成特性。
根据一个特定的实施方式,根据本发明的可植入医疗装置具有抗凝血特性。
根据一个特定的实施方式,根据本发明的可植入医疗装置在植入之前不需要预内皮化步骤。
根据一个特定的实施方式,提供了适于与血液接触的可植入医疗装置,所述装置包括包括生物相容性无纺纤维的表面(例如壁),其中所述表面涂覆有根据本发明的多层聚合物涂层。
根据一个特定的实施方式,提供了一种适于与血液接触的可植入医疗装置,其中包括可生物降解和生物相容性的无纺纤维的表面由电纺生物相容性无纺纤维形成。
在一个实施方式中,提供了一种可生物降解的植入式医疗装置,特别是具有形成管腔的管状结构的血管移植物,并且其中所述装置的壁形成管腔表面。
根据一个特定的实施方式,提供了一种适于与血液接触的可植入医疗装置,其中所述可植入医疗装置是人造血管。
在一个实施方式中,所述装置是具有形成管腔的管状结构的可生物降解血管移植物,并且其中所述装置的壁形成管腔表面,并且其中,所述可生物降解的血管移植物具有任何尺寸、直径或结构(直的或分叉的),但是特别是具有小于6mm(ID<6mm)、通常为约1至约6mm的内径。
在一个具体实施方式中,可生物降解的血管移植物是冠状动脉血管移植物。
有利地,根据本发明的诸如可生物降解的血管移植物的可植入人工装置是永久性或临时性体内医疗装置。
在一个实施方式中,根据本发明的可植入人工装置选自由以下组成的组:支架,包括分叉支架、球囊可扩张支架、自膨胀支架;包括分叉支架移植物的支架移植物;包括血管移植物、分叉移植物的移植物;栓塞过滤器、人工血管、药物递送装置/球囊、贴片、血管内闭塞装置、CNS分流器(例如,脑室胸腔分流器、VA分流器或VP分流器)、心室-腹膜分流器、心室-心房分流器、门体分流器和腹水分流器、心脏瓣膜小叶、儿科心脏手术分流器、血管移植物和透析创口手术分流器。此外,根据本发明的可生物降解的植入式医疗装置还包括人工心脏、体外心脏支持物(如左心室辅助装置(LVAD))或非植入式体外支撑心肺旁路(CPB)体外膜氧合(ECMO)或血液净化机及其导管。
根据另一个具体实施方式,提供了一种体外循环装置,例如包括氧合器的心肺旁路/ECMO、或血液透析/过滤系统或血液净化系统以及所有导管和管,其包括根据本发明的材料(特别是根据本发明的涂层材料1或3)或根据本发明的方法可获得的材料。
本发明人工装置的制备
根据一个特定的实施方式,提供了一种用于制备可植入装置的方法,包括以下步骤:
-提供包括生物相容性无纺纤维作为支撑物的可植入装置或其一部分(例如,所述可植入装置的壁);
-用根据本发明的多层聚合物LbL涂层涂覆所述支撑物。
根据一个特定的实施方式,提供了一种用于制备与血液相容的可植入装置的方法,其中所述方法包括以下步骤:
-通过电纺或挤出/膨胀生物相容性无纺纤维来形成壁;
-通过逐层(LbL)沉积用多层聚合物涂层涂覆所述壁,其中多层聚合物涂层包括根据本发明的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对;
-通过端点官能化用肝素在其外层上官能化所述多层聚合物LbL涂层。
根据一个特定的实施方式,通过电纺生物相容性无纺纤维形成壁,由此提供可植入装置或其一部分作为支撑物。
根据一个特定的实施方式,提供了一种制备本发明的可植入装置的方法,其中将不可降解或可降解的网引入与血液接触的不可生物降解或完全可生物降解的可植入的装置(例如人工的)中,特别是完全可生物降解的血管移植物中。根据该具体实施方式,当将完全可降解的血管移植物植入动脉或静脉循环或任何其他管状结构中时,在完全聚合物降解后血管再生不足的情况下,不可降解或可降解的网将防止移植物的壁的破裂、扩张或扭结。网在降解之前、降解期间和降解之后提高了移植物的机械稳定性。因此,本发明涉及一种人工装置,其包括本发明中定义的完全可生物降解的可植入人工装置和不可降解或可降解的网。
患者
在一个实施方式中,根据本发明的患者是患有缺血性、退行性或先天性心血管疾病、创伤(例如神经、外周、心脏、血管或骨科创伤)或器官缺乏或衰竭(例如终末期肾病(ESRD))或有患这种疾病的风险的受试者。
在另一个实施方式中,根据本发明的患者是接受重建手术、例如血管重建手术的受试者。
根据本发明的用途
根据一个特定的实施方式,本发明的材料、过程和方法可用于通过手术或疗法来治疗心血管疾病,特别是心血管缺血性疾病,例如冠状动脉疾病、外周血管疾病或用于透析的切口手术,或儿童患者中的移植物或分流应用,儿童心血管畸形、创伤或修复性手术。
根据一个特定方面,根据本发明的生物相容性材料可用于制备不可降解或可生物降解的可植入人工装置,例如可用于通过手术或疗法治疗人类或动物的血管移植物(内假体),尤其是治疗心血管疾病,特别是心血管缺血性疾病,例如冠状动脉疾病或外周血管疾病或透析患者的切口手术、儿童心血管畸形、创伤和修复手术。
与不可降解聚合物的材料特性有关的一些问题,如ePTFE是非常疏水的(接触角超过100°),可以通过根据本发明提出的材料来解决,因为它将使表面更亲水,从而促进细胞粘附/增殖,减少血栓形成,因此更具生物相容性,其还可以减少炎症/异物反应,从而导致较少的晚期并发症,例如内膜增生和钙化。
下文将参照附图中所示的实施方式以更详细的方式描述说明本发明的实施例。
实施例
实施例1:用本发明的材料制备血管移植物
将本发明的材料应用于可用作可植入血管移植物的基材上。
所有试剂均按原样使用,无需任何额外的纯化步骤。
聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH,≈50000g/mol)、聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS,≈70000g/mol)和来自明串珠菌属的葡聚糖硫酸钠盐(DS,≥500000g/mol)购自Sigma-Aldrich(St.Quentin Fallavier,法国),聚(L-赖氨酸)氢溴酸盐(PLL,≈15000-30000g/mol)和壳聚糖(CHI,低分子量,75-85%脱酰)购自Sigma-Aldrich(Schnelldorf,德国)。支链聚(乙烯亚胺)(PEI,Lupasol WF,≈25000g/mol)购自巴斯夫(德国路德维希港)。使用来自猪肠粘膜的肝素钠盐(>180USP单位/mg,来自SIGMA的参考H4784)。N,N,N-三甲基壳聚糖(TMC, 季铵化度为0.25)是通过用甲基碘(CH3I)对壳聚糖(Golden ShellBiochemical,中国)进行化学改性而获得的,如其他地方所述(Verheul等,2008Biomaterials,29,3642-3649;Martins等,2013Carbohydr.Res.,381,153-160)。
在超纯水中制备浓度为2.5mg/mL的PEI溶液。用于组装LbL膜的聚电解质溶液可根据所用的聚阴离子HEP、DS或PSS分为三个不同的组。
对于含HEP的LbL膜,聚合物溶液在0.15M氯化钠溶液中以1.0mg/mL的浓度制备,CHI除外。将壳聚糖溶解在乙酸(0.5M)和0.15MNaCl的溶液中,以获得2.0mg/mL的最终浓度。使用乙酸盐缓冲液(pH 4)制备1mg/mL的HEP溶液。
对于基于DS的LbL膜,在1M NaCl中以1mg/mL的聚合物浓度制备DS的水溶液(pH≈6.5)。将壳聚糖溶解在乙酸(0.5M)和1M NaCl的溶液中,以获得2.0mg/mL的最终浓度。以1mg/mL的浓度和1M的NaCl制备PLL溶液。
对于含有PSS的LbL膜,在0.15M氯化钠溶液中以1.0mg/mL的浓度制备聚合物溶液。
没有对任何聚电解质溶液进行pH值的最终调节。
考虑到每毫升每种成分的摩尔比(链数),在0.15M NaCl的乙酸盐缓冲液中制备混合物DS:HEP 1:10,保持最终聚合物浓度为1mg/mL(77.3mg DS和23.2mg HEP溶解在100mL缓冲液中)。
a)提供包括生物相容性无纺纤维的支撑物
使用生物相容性无纺纤维作为本发明涂层的支撑物。为此,通过电纺制备了ε-聚己内酯(PCL)微和纳米纤维支架。简言之,15%的PCL(80000Da,Sigma)的CHCl3/EtOH(70%v/v)溶液在20kV下充电(英国西萨塞克斯郡普尔伯勒Spellman High VoltageElectronics Ltd),并通过注射泵以12mL/h的连续速率通过不锈钢针喷射(法国Brezins的Fresenius Vial SA)。聚合物纤维以20厘米的针-收集器距离收集在一个安装在自制的支架上的接地的、旋转的(4500转/分)和平移的(每分钟200次移动,4厘米振幅)不锈钢心轴(2毫米或更小或更大的直径)上。电纺后,将移植物置于真空中过夜以去除任何残留溶剂。在先前的研究中测量了这种PCL纤维的平均尺寸和分布,对应于2.2±0.6μm的平均纤维直径。
由此产生的纤维网,在这里被称为“移植物”或“贴片”,被用作模拟心血管外科植入物中使用的血管移植物的生物人工表面。通过将无纺纤维支撑物(例如移植物/贴片)在乙醇中浸渍10分钟并在超纯水中漂洗10分钟并干燥,进行无纺纤维支撑物(例如,移植物/贴片)的短时间预处理。植入前使用伽马进行灭菌,最小剂量为25kGy,最大剂量为32kGy。
b)任选地用包含粘合剂的预涂覆沉积物涂覆支撑物
当使用粘合剂的预涂覆沉积物时,通过浸渍15分钟并在超纯水中漂洗两分钟三次然后干燥,将PEI溶液涂覆到上述获得的无纺纤维基材上。
c)用包括本发明的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对的多层聚合物LbL涂层涂覆支撑物(预涂或未涂粘合剂)
通过将基材浸入溶液中来涂覆上面获得的约3cm x 6cm的PCL贴片的样品。聚合物沉积和漂洗步骤的时间是在聚电解质溶液中约1分钟,然后在超纯水中漂洗3x 8秒。
如下表1所示,在不同装置的生物相容性无纺纤维表面上制备包括本发明的LbL膜组合(LbL系统1-3)的本发明的以下材料以及对比涂层C1至C6:
表1
涂层材料 | 涂层类型 |
1(本发明) | PEI-(Hep/Chi)5-Hep端点(在PCL上) |
2(本发明) | PEI-(PSS/PAH)4-Hep端点(在PCL上) |
3(本发明) | PEI-(Hep/TMC)5-Hep端点(在PCL上) |
C1 | 空批次(无涂层)(PCL) |
C2 | PEI-(DS/Chi)5-DS(在PCL上) |
C3 | PEI-(DS:Hep/Chi)5-(DS:Hep)(在PCL上) |
C4 | PEI-(DS/PEI)5-Hep端点(在PCL上) |
C5 | PEI-(DS/PLL)5-Hep端点(在PCL上) |
C6 | PEI-(PSS/PAH)4(在PCL上) |
d)最后的LbL层上的多层聚合物涂层的肝素化
肝素化的多层聚合物LbL涂层是通过将肝素官能化到所述多层聚合物涂层的外层上而获得的,与肝素是否作为多层聚合物LbL涂层的阴离子聚合物掺入无关。
肝素化可以通过各种已知的技术进行。在一个特定方面,肝素分子使用端点结合(EPC)连接到多层聚合物涂层的表面,如“Hsieh等,2017,同上”所述。
对于肝素端点结合,将在前一步骤中获得的材料浸入Hep EPC溶液(0.02M磷酸二氢钠、0.2M氯化钠和3mg mL-1氰基硼氢化钠)中24小时,并使用轨道振荡器(200rpm)搅拌,然后在超纯水中漂洗3x 2分钟并干燥。
根据一个特定方面,用于肝素端点结合的有利的肝素化基材由至少一个外层对形成,所述外层对包括聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(烯丙醇胺盐酸)(PSS)。
如US 4613665中所述,使用咔唑测定法确定附着在多层聚合物涂层上的肝素的量,其约为9.6μg/cm2。
这些结果表明,多层聚合物LbL涂层向本体提供足够量的伯氨基,以有效地与肝素(醛端基)分子反应。
鉴于由微孔不可降解聚合物(如ePTFE)制成的血管移植物和贴片的当前临床应用,本发明的涂层也已在这些材料上进行了测试。为此,与如上所述在PCL上使用的相比,使用或不使用用于ePTFE的常规表面活化程序(例如等离子体处理等)和逐层涂覆方法制备的表面如下调整。
a)提供包括生物相容性无纺纤维的支撑物
在沉积之前,将e-PTFE贴片浸入EtOH中1小时,然后浸入Milli-Q水中30分钟。
b)任选地用包含粘合剂的预涂覆沉积物涂覆支撑物
当使用粘合剂的预涂覆沉积物时,将贴片浸入PEI或PAH溶液中20分钟,然后在Milli-Q水中漂洗三次2分钟。
c)用包括本发明的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对的多层聚合物LbL涂层涂覆支撑物(预涂或未涂粘合剂)
通过将上述获得的ePTFE-贴片浸入相应的聚电解质(PSS或PAH)中1分钟,然后在Milli-Q水中漂洗3次8秒,从而通过沉积(PSS/PAH)4多层薄膜来涂覆上述获得的ePTFE-贴片。
如下表2中所列,在不同装置的生物相容性无纺纤维表面上制备包括本发明的LbL膜组合(LbL系统4至5)的本发明的以下材料:
表2
d)最后的LbL层上的多层聚合物涂层的肝素化
肝素化的多层聚合物LbL涂层是通过使用上述用于PCL样品的EPC程序将肝素末端附着在上述获得的LbL改性e-PTFE贴片上而使所述多层聚合物涂层的外层官能化而获得的。e-PTFE贴片仅在沉积过程结束时干燥,而不是像PCL样品的情况那样在每个沉积步骤之后干燥。
实施例2:具有本发明材料的涂覆的植入物的表征
根据实施例1获得的植入物如下测试:
a)移植物的稳定性
考虑到其他事件(主要包括涂层顶部的蛋白质吸附),在室温或37℃下浸入0.15MNaCl水溶液中至少24小时至7天和/或10天,模拟血液培养基,以评估此类膜在与抗血栓形成实验类似的条件下的稳定性。通过在硅片上的椭圆测量术评估随时间(h)变化的总膜厚度(nm),并且多层聚合物涂层厚度保持了初始值的90%以上,这表明在这些条件下膜完整性保持了7天以上。
这种稳定性表明,它可以帮助宿主身体安全地完成内皮化步骤,避免凝块形成和由此产生的并发症。
此外,已经观察到γ灭菌(25KGy)和储存(冷藏长达九个月)不会改变关于血管移植物的稳定性结果。
b)抗血栓形成特性
使用两种互补的方法在体外评估血管移植物的抗血栓形成性能。
首先,评估与人血浆培养时移植物释放的抗凝血剂的量。为此,将移植物放入试管中,并与700μL合并的人血浆(CRYOcheck,PrecisionBiologic)在37℃在静态条件下培养24小时、60小时、5天、7天和10天,每种条件一式三份。使用Atellica仪器(Siemens,德国)通过显色抗Xa测定法测量每个培养期后血浆中的抗Xa活性。其次,使用(Stago,Asnières sur-Seine,法国)评估了每种移植物在合并的人血浆(CRYOcheck,PrecisionBiologic)中抑制凝血酶形成的效力。为此,如上所述培养移植物,然后将其放入具有300μL新鲜血浆池(CRYOcheck)的孔中。然后按照制造商的建议,在37℃下用PPP试剂(Stago,参考86193)测量凝血酶的生成。
与对比系统C1至C6相比,用本发明材料涂覆的移植物的结果分别如图4A-B和C所示。不含肝素的对照贴片不会显示出抗Xa的增加。PEI-(Hep/Chi)5-Hep端点观察到最长的抗Xa作用(1)。本发明的结果(涂层1)在图4A和4B之间的变化是由于不同的时间点和不同的实验系列。
图4A示出,使用壳聚糖类似物TMC的涂层(本发明的涂层3)具有与使用壳聚糖(本发明涂层1)的那些类似的抗凝血性能。
本发明的(PSS/PAH)基涂层(本发明的涂层4和5)也被提供到ePTFE贴片上,并如上所述进行分析。图5示出,(PSS/PAH)基涂层在ePTFE上也具有抗凝血性能,并且这些性能不依赖于作为粘合剂的PEI亚层的存在。
从这些数据中可以清楚地看到,与通常在所有时间点产生凝血酶的对照相比,根据本发明的材料显示出对人血浆中凝血酶长达5或7天的持续抑制。值得注意的是,尽管抗凝剂(肝素)在培养的前24小时内初始释放,但对凝血酶生成的抑制在本发明的所有样品中都是有效的,如用上清血浆中的抗Xa测定所评估的。
c)细胞粘附
血管移植物在募集内皮细胞和平滑肌细胞方面的性能在如下所述的体外细胞增殖测定中进行评估。
与平滑肌细胞(SMC)和内皮细胞(EC)一起培养5天后,对细胞数量进行半定量计数,如图6所示。SMC增殖在可降解材料中是重要的,以便重新填充血管壁并触发ECM的形成。如图6所示,已知肝素可降低LbL系统1的这种活性。
这些结果支持以下事实:当多层聚合物LbL涂层包含肝素化基材时,内皮细胞能够快速粘附到多层聚合物LbL涂层上,所述肝素化基材包含至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为外层对,并且肝素通过与该肝素化基材的端点结合而官能化
这一发现支持用本发明的材料可以获得快速和完全的内皮化,该材料在生物可降解血管移植物的情况下特别有用,该生物可降解的血管移植物在其与血液接触的表面上包括本发明的材料,其将能够诱导体内转化为新血管。
总之,这些数据支持本发明的材料在植入与血液接触的生物相容性装置、特别是血管移植物(但不限于上述)后抑制凝血和血栓形成的能力。
此外,本发明材料的制备方法有利地提供了一种方法,其通过LbL技术使生物相容性无纺纤维被多层聚合物涂层均匀覆盖。这种均匀性不仅通过光学和荧光显微镜显示出来,而且主要由以下事实支持,即存在强烈的抗凝血反应,表明基本上所有纤维都被涂覆,从而防止微缺陷上的凝血事件。
材料的LbL涂层(本发明的2)还允许细胞的附着及其增殖,特别是内皮细胞(图6)。最后,端点官能化以及特别是肝素的结合显著改善了本发明装置(贴片)在延迟凝血酶原形成以及因此延迟凝块形成方面的性能。
Claims (22)
1.一种与血液相容的材料,包括:
-支撑物,所述支撑物包括生物相容的无纺纤维;
-所述生物相容性无纺纤维的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层,其中所述多层聚合物涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对,并且所述多层聚合逐层(LbL)涂层通过端点官能化将肝素官能化在所述多层聚合物涂层的外层对上,并且其中所述阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物,并且所述阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物。
2.根据权利要求1中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维是可生物降解的。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维由可生物降解聚合物组成,所述可生物降解聚合物选自由可降解聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚二氧环己酮(PDO,PDS)或聚对二氧环己酮或PGA-聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)共聚物、可降解聚氨酯纤维及其任何组合或衍生物组成的组。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的材料,其中所述可生物降解的生物相容性无纺纤维包括或由聚己内酯(PCL)纤维、特别是电纺ε-PCL纳米/微纤维组成。
5.根据权利要求1中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维是不可生物降解的。
6.根据权利要求1或5中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维由选自聚合物的不可生物降解的聚合物组成,所述聚合物例如为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、和膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)或聚氨酯(PU)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维的直径为约0.5至约5μm,例如约1至约5μm。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的材料,其中所述阴离子聚合物是肝素。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的材料,其中所述阳离子聚合物是壳聚糖或其类似物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的材料,其中所述材料进一步包括所述多层聚合物逐层(LbL)涂层的内皮细胞吸引涂层,肝素通过端点官能化、特别是端点结合被官能化到其上。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维首先用预涂覆沉积物涂覆,所述预涂覆沉积物包括用于所述多层聚合物涂层的粘合剂,例如阳离子聚合物,特别是聚(乙烯亚胺)(PEI)或聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的材料,其中所述多层聚合物LbL涂层包括如前述权利要求中任一项所定义的阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的约三个层对至约八个层对,其中所述层对进行布置,使得所述阴离子聚合物和所述阳离子聚合物层在所述多层聚合物涂层中交替。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的材料,其中所述多层聚合物LbL涂层包括约3至约8个、特别是3至5个交替的阴离子/阳离子聚合物层对,其中聚合物层对选自肝素/壳聚糖或其类似物层对和PAH/PSS层对或其组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的材料,其中所述生物相容性无纺纤维的多层聚合物涂层包括至少一对聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)的交替层作为外层对,并形成用于肝素的端点官能化的基材。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的材料,所述材料包括涂覆有系统的生物相容性无纺纤维,所述系统包括来自以下组的多层LbL聚合物组件:
-(任选的粘合剂)-(Hep/Chi)5-Hep,其中(Hep/Chi)5的最后LbL层通过端点结合用肝素官能化;和
-(任选的粘合剂)-(PSS/PAH)4-Hep,其中(PSS/PAH)4的最后LbL层通过端点结合用肝素官能化。
16.一种制备与血液相容的材料的方法,包括以下步骤:
-提供生物相容的无纺纤维作为支撑物;
-任选地用预涂覆沉积物涂覆所述支撑物,所述预涂覆沉积物包括用于多层聚合物LbL涂层的粘合剂;
-用多层聚合物LbL涂层涂覆所述预涂覆或未预涂覆的支撑物;
其中所述多层聚合物LbL涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对,其中所述阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物,并且所述阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物;
-通过端点官能化用肝素官能化所述多层聚合物逐层(LbL)涂层的外层对。
17.一种可植入装置,包括根据权利要求1至14中任一项所述的材料,或根据权利要求16的方法可获得的材料,例如人造血管。
18.根据权利要求17所述的可植入装置,其中所述装置选自支架、支架移植物、内移植物、血管移植物、栓塞过滤器、人造血管、药物递送装置/球囊、贴片、血管内闭塞装置、CNS分流器、心室腹膜分流器、心室心房分流器、门体分流器和腹水分流器、心脏瓣膜和心脏小叶、用于儿科心脏手术的分流器、血管移植物和透析创口手术分流器、人工心脏和LVAD。
19.一种体外循环装置,例如包括氧合器的心肺旁路/ECMO,或血液透析/过滤系统或血液净化系统以及所有导管和管,包括根据权利要求1至14中任一项所述的材料,或根据权利要求16的方法可获得的材料。
20.一种用于制备可植入装置的方法,包括以下步骤:
-提供包括作为支撑物的生物相容性无纺纤维的可植入装置或其一部分(例如,所述可植入装置的壁);
-用所述生物相容性无纺纤维的肝素化多层聚合物逐层(LbL)涂层涂覆所述支撑物,其中所述多层聚合物涂层包括阴离子聚合物层和阳离子聚合物层的至少一个层对,并且所述多层聚合物逐层(LbL)涂层通过端点官能化将肝素官能化在所述多层聚合物涂层的外层对上,并且其中所述阴离子聚合物选自肝素和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)或其混合物,并且所述阳离子聚合物选自壳聚糖或其类似物和聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)或其混合物。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的材料或根据权利要求16或20所述的方法用于制备与血液接触的可植入装置或体外循环装置的用途。
22.一种在有需要的受试者中通过修复性手术治疗疾病的方法,所述疾病为:心血管缺血性疾病,如冠状动脉疾病或外周血管疾病、儿童心血管畸形,创伤或器官缺陷,如终末期肾病(ESRD)或衰竭,所述方法包括植入可植入装置,所述可植入装置包括与所述受试者的血液接触的权利要求1至15中任一项所述的材料。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21153325.2A EP4032560A1 (en) | 2021-01-25 | 2021-01-25 | Implantable material in contact with blood and uses thereof |
EP21153325.2 | 2021-01-25 | ||
PCT/EP2022/051445 WO2022157345A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-01-24 | Implantable material in contact with blood and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116829202A true CN116829202A (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=74236094
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280011662.1A Pending CN116829202A (zh) | 2021-01-25 | 2022-01-24 | 与血液接触的可植入材料及其用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP4032560A1 (zh) |
JP (1) | JP2024505013A (zh) |
CN (1) | CN116829202A (zh) |
WO (1) | WO2022157345A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8200751L (sv) | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
US8048150B2 (en) * | 2006-04-12 | 2011-11-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon |
FR2917425B1 (fr) * | 2007-06-18 | 2010-11-19 | Univ Nancy 1 Henri Poincare | Procede de proliferation de cellules sur des multicouches de polyelectrolytes et son application, notamment a la preparation de biomateriaux cellularises |
GB0816783D0 (en) * | 2008-09-15 | 2008-10-22 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
GB201513097D0 (en) * | 2015-07-24 | 2015-09-09 | Univ Sheffield | Medical implant |
-
2021
- 2021-01-25 EP EP21153325.2A patent/EP4032560A1/en not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-01-24 CN CN202280011662.1A patent/CN116829202A/zh active Pending
- 2022-01-24 JP JP2023544729A patent/JP2024505013A/ja active Pending
- 2022-01-24 WO PCT/EP2022/051445 patent/WO2022157345A1/en active Application Filing
- 2022-01-24 EP EP22702428.8A patent/EP4281130A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4281130A1 (en) | 2023-11-29 |
WO2022157345A1 (en) | 2022-07-28 |
EP4032560A1 (en) | 2022-07-27 |
JP2024505013A (ja) | 2024-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhu et al. | Covalent grafting of PEG and heparin improves biological performance of electrospun vascular grafts for carotid artery replacement | |
Xue et al. | Biomaterials in the development and future of vascular grafts | |
US20060210603A1 (en) | Implantable medical articles having laminin coatings and methods of use | |
US20040267354A1 (en) | Method for making a porous polymeric material | |
US20100221304A1 (en) | Bionanocomposite Materials and Methods For Producing and Using the Same | |
EP0118458A1 (en) | TISSUE-COMPATIBLE ANTI-CLOUD MATERIALS FOR USE IN PLASTIC SURGERY. | |
EP1988847A2 (en) | Functionalizing implantable devices with a poly (diol-co-citrate) polymer | |
WO1992009312A1 (fr) | Materiau pour implants | |
Zizhou et al. | Review of polymeric biomimetic small-diameter vascular grafts to tackle intimal hyperplasia | |
Yan et al. | A new polyurethane/heparin vascular graft for small-caliber vein repair | |
Sheng et al. | Covalent coating strategy for enhancing the biocompatibility and hemocompatibility of blood-contacting medical materials | |
EP2117727A2 (en) | Methods for ionically cross-linking gellan gum for thin film applications and medical devices produced therefrom | |
RU2702239C1 (ru) | Технология изготовления функционально активных биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра с лекарственным покрытием | |
EP4032560A1 (en) | Implantable material in contact with blood and uses thereof | |
King et al. | Synthetic materials: processing and surface modifications for vascular tissue engineering | |
US20050203611A1 (en) | Synthetic vascular prosthesis | |
Ferrari et al. | Small diameter vascular grafts coated with gelatin | |
Jiang et al. | Heparinized poly (vinyl alcohol)–small intestinal submucosa composite membrane for coronary covered stents | |
Venkatraman et al. | Bioactive coatings for implanted devices | |
Terada et al. | Anti-thrombogenic effects of 2-hydroxyethylmethacrylate-styrene block copolymer and argatroban in synthetic small-caliber vascular grafts in a rabbit inferior vena cava model | |
US20080095818A1 (en) | Tubular Structure Based on Hyaluronic Acid Derivatives for the Preparation of Vascular and Urethral Graft | |
CN117065096B (zh) | 一种生物膜的快速制备方法及其应用 | |
Leitão et al. | Vascular grafts: Polymeric materials | |
Peniston et al. | Vascular Grafts: Biocompatibility Requirements | |
Li | Development and Characterization of Kink-resistant Elastic Nanofibrous Vascular Graft with Antithrombosis Modification |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |