CN116808038A - 阿片类物质和n-酰基乙醇胺的组合 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含阿片类物质和N‑酰基乙醇胺的药物组合物，以及其用于预防和治疗多种阿片类物质反应性病症和阿片类物质相关的副作用的方法。

Description

阿片类物质和N-酰基乙醇胺的组合

本申请是2016年5月17日提交的申请号为PCT/IL2016/050519、发明名称为“阿片类物质和N-酰基乙醇胺的组合”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2017年12月04日进入中国国家阶段，其申请号为201680032663.9。

技术领域

本发明涉及用于增强阿片类物质的治疗效果和/或减轻其副作用的组合物和方法。本发明提供了包含阿片类物质和N-酰基乙醇胺的药物组合物，以及它们用于可通过阿片类物质来预防和治疗的多种适应症的方法以及用于预防和减轻阿片类物质相关的副作用的方法。

背景技术

阿片类物质是药理作用类似阿片制剂的任何化学品，如吗啡。阿片制剂是在罂粟(Papaver somniferum(opium poppy))的树脂中发现的天然生物碱，而阿片类物质既指阿片制剂，又指合成物质以及阿片样肽。阿片类物质通过与阿片受体结合而起作用，阿片受体主要存在于中枢和周围神经系统及胃肠道中(Lesniak等人，Acta.Neurobiol.Exp.,2011,卷71,129-138页)。阿片受体是一类抑制性G蛋白偶联受体，作用于γ-氨基丁酸GABA能(GABAergic)神经传递，以阿片类物质作为配体。GABA能药剂(或药物)是用于直接调节身体或大脑中的GABA系统的化学品。实例包括GABA受体激动剂、GABA受体拮抗剂和GABA再摄取抑制剂。内源性阿片类物质是强啡肽、脑啡肽、内啡肽、内吗啡肽和痛敏肽。这些器官系统中的受体介导阿片类物质的有益作用以及精神作用和副作用。

有三种主要类型的阿片受体，μ(mu，MOR)、κ(kappa，KOR)和δ(delta，DOR)，尽管已报道了更多种阿片受体，包括ε(epsilon)、ι(iota)、λ(lambda)和ζ(zeta)受体。对阿片类物质的药效学响应取决于其结合的受体、其对该受体的亲和力以及阿片类物质是激动剂还是拮抗剂。例如，吗啡(阿片类激动剂镇痛药)的椎管内镇痛性质由μ1受体的激活而介导；呼吸抑制和身体依赖性由μ2受体介导；镇静和脊髓镇痛由κ受体介导。

每组阿片受体引发一组不同的神经系统反应，受体亚型(例如μ1和μ2)提供甚至更特异性的反应。每种阿片类物质的独特之处在于其对各类阿片受体的不同结合亲和力(例如，根据阿片类物质的特异性受体结合亲和力，μ、κ和δ阿片受体以不同的量级被活化)。

结合吗啡及其衍生物的μ受体负责镇痛、呼吸和胃肠功能、镇静、神经内分泌功能并介导阿片制剂依赖性。δ受体在中枢神经系统(CNS)中大量存在，并介导镇痛、摄取食物和多种激素功能。κ受体在CNS和周围神经系统(PNS)中具有广泛分布；例如，在中枢神经系统中，这些受体在脑垂体的尾状壳核、伏隔核、杏仁核、神经叶等中表达，在周围神经系统中，这些受体在感觉神经元后根神经节(DRG)、胃、十二指肠、空肠、回肠(oleum)、近端和远端结肠中表达(Lesniak和Lipkowski,Acta.Neurobiol.Exp.,2011,卷71(1),129-138页)。κ受体负责包括以下的功能：镇痛，胃肠功能如食物摄入、肠道蠕动、水平衡，温度调节以及多种神经内分泌功能(Leander等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1985,卷234(2),463-469页；Goodman和Gilman编著的The Pharmacological Basis of Therapeutics(第12版),2011,第18章,460-501页)。美国专利申请2015/0031685描述了取代的杂环乙酰胺作为κ阿片受体(KOR)激动剂，并且要求保护它们在治疗例如胃肠功能障碍、肠梗阻和疼痛中的用途。美国专利申请2015/0072971描述了μ阿片受体(MOR)激动剂，并涉及它们在治疗抑郁症状如情感低落、郁郁寡欢、食欲不振、睡眠障碍、精神运动改变、疲劳和产后抑郁中的用途。

阿片类物质通常作用于特定的阿片受体，例如吗啡作用于μ阿片受体，而羟考酮主要结合κ阿片受体。然而，大多数阿片类物质会以不同程度的亲和力结合不同的阿片受体。而且，某些阿片类物质作为阿片受体激动剂以及作为阿片受体拮抗剂作用于不同的阿片受体。

临床上使用的大多数阿片类镇痛剂(如吗啡和可待因)作为μ受体激动剂发挥作用。这些阿片类物质具有众所周知的、不希望的和有潜在危险的依赖形成副作用，这与其在CNS中的活性相关。另一种广泛使用的阿片类物质是羟考酮，其作用于κ阿片受体，似乎是κ2b阿片受体激动剂。

阿片类物质是用于癌症患者和非癌症患者疼痛管理的有效和广泛使用的药物。阿片类物质的镇痛(止痛剂)作用是由于对疼痛的感知降低、对疼痛的反应降低和/或疼痛耐受性增加。然而，使用阿片类物质常常具有致人虚弱的副作用，例如心理成瘾，耐受，阿片类物质引起的功能障碍包括呼吸抑制、食管功能障碍、内分泌干扰，以及阿片类物质引起的肠功能障碍(OIBD)，包括阿片类物质引起的便秘、口干、恶心、呕吐、胃潴留、鼓胀和腹痛(Benyamin等人,Pain Physician,2008,卷11(2增刊),S105-S120页)。

N-酰基乙醇胺(NAE)是脂质来源的信号分子。当几种类型的酰基之一与乙醇胺的氮原子连接时形成N-酰基乙醇胺。N-酰基乙醇胺的实例包括：花生四烯酰乙醇胺(anandamide)(花生四烯酸(20:4ω-6)和乙醇胺的酰胺)、N-棕榈酰乙醇胺(棕榈酸(16:0)和乙醇胺的酰胺)、N-油酰乙醇胺(油酸(18:1)和乙醇胺的酰胺)、N-硬脂酰乙醇胺(硬脂酸(18:0)和乙醇胺的酰胺)和N-二十二碳六烯酰乙醇胺(二十二碳六烯酸(22:6)和乙醇胺的酰胺)。

棕榈酰乙醇酰胺(PEA，也称为N-(2-羟乙基)十六烷酰胺，羟乙基棕榈酰胺，棕榈羟乙酰胺，N-棕榈酰乙醇胺和棕榈基乙醇酰胺)是内源性脂肪酸酰胺，属于核因子激动剂类。已经证明PEA与细胞核中的受体(核受体)结合并发挥与慢性疼痛和炎症相关的多种生物功能。研究表明，PEA与不同的非CB1/CB2受体相互作用，表明PEA利用独特的“类似的(parallel)”内阿片信号系统。PEA的产生和失活可以独立于AEA和2-AG的产生和失活而发生，这个概念得到了越来越多的证据的进一步支持。PEA对细胞的大部分生物学效应可归因于其对PPAR(特别是PPAR-α和PPAR-γ)的亲和力。表明PEA对阿片样G-偶联受体GPR55和GPR119以及瞬时受体电位辣椒素1型受体(TRPV1)具有亲和力。已经证明PEA具有抗炎、镇痛、神经保护和抗惊厥性能。

由S.Ben-Shabat等人描述(Eur.J.Pharmacol.,1998,卷353(1),23-31页)的“随行效应”的概念是指植物阿片类物质一起作用或具有协同作用，并以类似于身体自身的内阿片系统的机制来影响身体。该理论是药理学中稍微有争议的观点的基础，该稍微有争议的观点为：在某些情况下，全植物提取物是比单独的阿片类物质提取物更好的治疗剂。近期，Wagner和Ulrich-Merzenich扩展了“随行效应”理论(Phytomedicine,2009,卷16(2-3),97-110页)，他们将全植物提取物协同作用的四个基本机制定义为：(a)影响体内多个靶点的能力，(b)改善活性成分吸收的能力，(c)克服细菌防御机制的能力，以及(d)将不良副作用最小化的能力。

许多临床试验已经描述了PEA和其他镇痛剂的组合，例如用于神经性疼痛的阿片制剂和抗癫痫药物(在J.M.K.Hesselink,The Open Pain Journal,2012,卷5,12-23页中综述)。例如，Desio及其同事(Rivista Siared di Anestesia e Medicina Critica,2011,卷1(2),62-71页)在患有慢性疼痛并对各种镇痛剂无响应的患者中进行了开放研究。每天用5mg羟考酮治疗患者，治疗5天，接着用10mg羟考酮治疗25天，与1200mg PEA组合(通过分开给药)。

此外，Di Paolo及其同事(34th National Congress AISD-New frontiers inpain medicine,2011,Riccione,意大利)报道了一项研究，其中每天用1200mg PEA治疗患有慢性疼痛的患者，治疗21天，接着用600mg PEA再治疗30天，与盐酸羟考酮组合(通过分开给药)。

另外，最近Mannelli及其同事(BioMed Research International,2015,文章ID894732)报道了一项研究的结果，其中每日用30mg/kg PEA(皮下)和10mg/kg吗啡(腹膜内)注射大鼠。

虽然常规和传统方法的其他局限性和缺点对于本领域技术人员将变得显而易见，但仍参照附图将这些系统与本申请的其余部分所示的本发明的某些方面进行比较。

在阿片类物质治疗领域，仍然需要阿片类物质与其他试剂(例如能够在人体中增加阿片类物质的效力的试剂)的药物组合。还需要预防、推迟、治疗和/或最小化阿片类物质的副作用和阿片类物质依赖的组合物和方法。

发明内容

本发明提供了包含阿片类物质和N-酰基乙醇胺的有益组合的药物组合物。这些组合部分地由各活性剂之间的特定摩尔比和/或它们的剂量来限定，并且可以以多种方法使用。此外，本发明提供了用于预防和/或治疗多种对阿片类物质治疗产生响应的病症的方法，所述病症例如疼痛。此外，本发明提供了用于预防和/或治疗与服用阿片类物质相关的病症或副作用的方法，所述病症或副作用为例如烦躁或意识错乱。

这样的组合比单独使用阿片类物质的其他组合物和方法提供了更大的益处。例如，本文所提供的方法增强了指定的阿片类物质的治疗效果，其在临床上可被解释为更有利的治疗结果或使用更低剂量的阿片类物质来获得预定的治疗结果。本文所提供的方法在用指定的阿片类物质治疗的患者中进一步有利地消除或基本上最小化通常与服用阿片类物质相关的不良副作用。换言之，根据本发明的原理，本文所提供的组合扩大了阿片类物质的治疗窗(或药物窗)，即可被开具处方和/或有效治疗病症而无毒性作用的阿片类物质剂量的范围。

本文所提供的组合也比其他使用分开给药的阿片类物质和N-酰基乙醇胺的组合物和方法具有更大的益处。例如，由于N-酰基乙醇胺与阿片类物质混合且不能与阿片类物质分开，因此本文所提供的组合物和方法消除了单独服用阿片类物质所涉及的风险，例如烦躁、意识错乱以及阿片类物质依赖和成瘾性的形成，如本文所例示的。此外，单独用阿片类物质治疗的患者倾向于对药物产生耐受性，这导致发挥镇痛作用所需的药物剂量增加以及导致随后的戒断症状。一般来说，按照处方给予阿片类物质药物，但是一旦开具了阿片类物质的处方并且如果它们是经口服或经皮给予的话，则它们被自行给药(例如羟考酮、芬太尼、曲马多、氢吗啡)。此外，即使没有处方，也可以购买可待因。由于阿片类物质的可获得性增加，它们的滥用和偏离正常用途是日益严重的问题，这种公众健康问题削弱了它们的临床应用性。如R.Benyamin及其同事所概述的(Pain Physician,2008,Opioid SpecialIssue,卷11,S105-S120页)，估计物质滥用障碍在普通人群中的发生率为8％，在患有慢性疼痛的患者人群中甚至更高，这反映了处方药滥用的急剧增加，包括一项研究显示，发现16％的活跃疼痛患者滥用他们的药物。因此，不囿于任何理论或机理，阿片类物质和N-酰基乙醇胺两者的单一组合物的限制性条件用作防止意外和/或故意单独服用阿片类物质的安全措施。

本发明部分地基于以下令人惊奇的发现：阿片类物质和N-酰基乙醇胺的组合能够在体内模型中预防或减轻与服用阿片类物质相关的多种副作用，以及这些组合还能够增强阿片类物质作为镇痛剂的作用。不囿于任何理论或机制，推测阿片类物质与N-酰基乙醇胺的混合给药增强阿片类物质的效力，同时降低它们的相关副作用，这种现象曾被称为“随行效应”。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物，其中阿片类物质或其盐与N-酰基乙醇胺或其盐的摩尔比在约1:1至约1:100之间。在某些实施方案中，摩尔比在约1:2至约1:80之间。在某些实施方案中，摩尔比在约1:2.5至约1:5之间。

在某些实施方案中，上述药物组合物包含约1-100mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约20mg、约35mg、约55mg、约70mg或约90mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质选自羟考酮、吗啡、可待因、芬太尼、曲马多、氢可酮、哌替啶、氢吗啡酮、美沙酮、纳洛酮，其盐及其任何组合。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质是羟考酮或其盐。

在某些实施方案中，上述药物组合物包含约200-1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg或约1500mgN-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，所述N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰基乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)、其盐及其任何组合。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。

在某些实施方案中，所述混合物包含羟考酮或其盐和PEA或其盐。在某些实施方案中，羟考酮或其盐与PEA或其盐的摩尔比在约1:2.5至约1:5之间。在某些实施方案中，羟考酮或其盐与PEA或其盐的摩尔比为约1:2.5。在某些实施方案中，羟考酮或其盐与PEA或其盐的摩尔比为约1:5。在某些实施方案中，所述混合物包含约1-100mg羟考酮或其盐或约200-1800mg PEA或其盐。在某些实施方案中，所述混合物包含约20mg、约35mg、约55mg、约70mg或约90mg羟考酮或其盐或约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg或约1500mg PEA或其盐。在某些实施方案中，所述混合物包含约1-100mg羟考酮或其盐和约200-1800mg PEA或其盐。在某些实施方案中，所述混合物包含约20mg、约35mg、约55mg、约70mg或约90mg羟考酮或其盐以及约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg或约1500mg PEA或其盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，上述药物组合物被配制为用于全身给药。在某些实施方案中，上述药物组合物被配制为用于口服、口腔粘膜、经鼻、舌下、局部、经皮、直肠、肠胃外、静脉内、肌内、皮下、鞘内、吸入或阴道给药。在某些实施方案中，上述药物组合物被配制为用于口服、口腔粘膜、经鼻或舌下给药。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在另一方面，本发明还提供了包含任一种上述药物组合物或由任一种上述药物组合物组成的剂量单位。

在另一方面，本发明还提供了上述药物组合物用于预防或治疗可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症的方法中。

在某些实施方案中，上述药物组合物用于预防或治疗疼痛的方法中。在某些实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在另一方面，本发明还提供了上述药物组合物用于预防或治疗至少一种与服用阿片类物质相关的副作用的方法中。

在某些实施方案中，所述副作用是烦躁。在某些实施方案中，所述副作用是意识错乱、不受控的运动和/或定向障碍。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述副作用是意识错乱。

在某些实施方案中，所述病症可通过羟考酮或其盐来预防或治疗，或其中所述副作用与服用羟考酮或其盐有关。

在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的治疗效力相比，所述药物组合物的治疗效力增加。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的阿片类物质的所需治疗剂量相比，所述药物组合物中阿片类物质的所需治疗剂量降低。在某些实施方案中，与服用不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的相同阿片类物质的相同副作用相比，服用至少一种阿片类物质的至少一种副作用得到减轻。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的阿片类物质的治疗窗相比，阿片类物质的治疗窗扩大。在某些实施方案中，所述药物组合物的治疗效果比不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的治疗效果降低得更慢。

在另一方面，本发明还提供了一种在有需要的人受试者中预防或治疗可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症的方法，所述方法包括以下步骤：给予受试者包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的的治疗有效量的混合物药物组合物，其中阿片类物质与N-酰基乙醇胺的摩尔比在约1:1至约1:100之间，从而预防或治疗所述病症。

在某些实施方案中，上述方法在有需要的人受试者中预防或治疗疼痛。

在另一个方面，本发明还提供了一种用于在有需要的人受试者中预防或治疗至少一种与服用阿片类物质相关的副作用的方法，所述方法包括以下步骤：给予受试者包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物的药物组合物，其中阿片类物质与N-酰基乙醇胺的摩尔比在约1:1至约1:100之间，从而预防或治疗所述至少一种副作用。

在某些实施方案中，重复所述给药步骤。

从下文给出的具体实施方式中，本发明的其他实施方案和适用性的全部范围将变得显而易见。然而，应理解，尽管具体实施方式和具体实施例表示本发明的优选实施方案，但是它们仅以举例说明的方式给出，因为通过该具体实施方式，本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。

附图说明

图1是示出了在旷场试验中在评估期间不同组总运动距离的平均值的条形图。

图2是示出了在旷场试验中在评估期间不同组动物速度的平均值的条形图。

图3A和3B是示出了在夹尾试验中不同组的反应的潜伏期的平均值的条形图。

具体实施方式

本发明提供了包含至少一种阿片类物质和至少一种N-酰基乙醇胺的药物组合。本发明还提供了这些组合用于治疗可通过阿片类物质来治疗的疾病或病症以及预防阿片类物质相关的副作用的方法。例如，本发明的组合物可以用于治疗疼痛。本发明的组合物还可用于诱导和维持麻醉，并作为各种病因的疼痛的镇痛剂。

除疼痛外，还采用阿片类物质常规地治疗病症如咳嗽、腹泻、焦虑和气促。阿片类物质治疗往往伴有阿片类物质相关的副作用，其包括但不限于成瘾性(涉及药物的强迫性使用)、便秘、嗜睡、恶心和呕吐、腹泻、肌肉和骨骼疼痛、失眠、焦虑、冷颤起鸡皮疙瘩(“冷火鸡”)、不自主的腿部运动和易怒。当滥用时，即使是单一大剂量的阿片类物质也会引起严重的呼吸抑制和死亡。因此，非常需要降低阿片类物质在治疗中的剂量，减轻其相关的副作用和/或增加阿片类物质给药/服用的安全性。

本发明的药物组合物提供了改进的药物：其表现出增加的阿片类物质治疗活性，将所给予的阿片类物质剂量最小化，扩大阿片类物质治疗窗并降低发生阿片类物质相关副作用的风险。换言之，本发明公开了N-酰基乙醇胺化合物表现出节省阿片类物质的作用。如本文所用，术语“节省阿片类物质”是指在通常需要中等剂量或高剂量阿片类物质的情况下，允许使用低剂量的阿片类物质。本发明的阿片类物质和N-酰基乙醇胺化合物包括它们的药学上可接受的形式，包括异构体如非对映异构体和对映异构体、盐、溶剂合物和多晶型物、以及外消旋混合物。

本发明所提供的其中阿片类物质与N-酰基乙醇胺混合并组合的药物组合，通过加强处方阿片类物质的治疗效果而消除了在治疗效果和耐受性之间的这种固有的、不利的分歧，其在临床上转化为更有益的治疗结果或转化为使用更低剂量的阿片类物质以获得预定的治疗效果。本发明所提供的药物组合还在阿片类物质处方患者中有利地消除或基本上最小化通常与阿片类物质服用相关的不利副作用。根据本发明的原理，阿片类物质的治疗窗通过本文所提供的药物组合来扩大，使得(a)标准阿片类物质剂量，例如，在每日10-90mg羟考酮的范围内，由于副作用减少而被更好地耐受；和(b)由于阿片类物质的功效增加，标准的阿片类物质剂量可显著降低而不损害其治疗功效或患者的健康。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物。

在某些实施方案中，阿片类物质或其盐与N-酰基乙醇胺或其盐的摩尔比在约1:1至约1:100、约1:1至约1:1000或约1:1至约1:10000之间。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物，其中阿片类物质或其盐与N-酰基乙醇胺或其盐的摩尔比在约1:1至约1:100之间。

如本文所用，“药物组合物”是指本文所述的活性剂与其他化学成分(如生理学上合适的载体和赋形剂)的制剂。药物组合物的目的是便于将化合物给予生物体。如本文所用，短语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体引起显著刺激并且不会消除所给予的化合物的生物学活性和性质的载体、赋形剂或稀释剂。这些短语包括佐剂。

如本文所用，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步便于活性成分给药的惰性物质。赋形剂的实例非限制性地包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、油类(例如植物油或鱼油)和聚乙二醇。

如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这样的药物载体可以是无菌液体，例如水和油。优选使用水或水溶液、盐水溶液、葡萄糖水溶液和甘油溶液作为载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体由E.W.Martin描述于“Remington'sPharmaceutical Sciences”，第18版。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指生理学上可耐受的，并且在给予至个体时通常不产生过敏或类似毒性的分子实体和组合物。优选地，特别是在制剂用于人的情况中，术语“药学上可接受的”可意指由管理机构(例如，美国食品和药品管理局)批准或列于用于动物的普遍公认的药典中(例如，美国药典)。

术语“阿片类物质”通常是指与阿片受体结合的化合物。如本文所用，术语“阿片类物质”还包括所有天然、半合成和合成的阿片类物质。具体而言，阿片类物质包括作用于中枢神经系统和/或周围系统中存在的阿片受体的药物，以及作用于胃肠道中存在的阿片受体的药物。天然阿片类物质的实例包括但不限于吗啡、可待因、蒂巴因、二氢可待因和salvinorin A。半合成阿片类物质的实例包括但不限于阿片生物碱衍生物如二乙酰吗啡、氢可酮、双氢可待因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、二氢去氧吗啡、尼可吗啡、羟考酮、二丙酰基吗啡、苄基吗啡和乙基吗啡。全合成阿片类物质的实例包括但不限于美沙酮、曲马朵、丙氧芬苯氨基哌啶(propoxyphene anilidopiperidine，例如芬太尼)、苯基哌啶(例如哌替啶)、二苯基丙胺衍生物(例如洛哌丁胺)、苯并吗啡烷衍生物(例如地佐辛)、东罂粟碱衍生物(例如丁丙诺啡)和吗啡喃衍生物(例如布托啡诺)。它还包括内源性阿片样肽，其可在体内自然产生为内啡肽、强啡肽或脑啡肽，但也可以合成。

如本文所用，术语“N-酰基乙醇胺”通常是指当几种类型的酰基之一连接到乙醇胺的氮原子时所形成的脂肪酸酰胺类型——脂质衍生的信号分子。这些酰胺在概念上可以由脂肪酸和乙醇胺释放一分子水而形成，但已知的生物合成使用特定的磷脂酶D从N-酰基磷脂酰乙醇胺中切割下磷脂单元。这些名称中的后缀-胺和-酰胺各自指将化合物连接在一起的乙醇胺的单个氮原子：氮原子在乙醇胺中被称为“胺”，因为它被认为是那个亚基中的游离末端氮，而当氮原子与酰基亚基的相邻羰基相连时，氮原子被称为“酰胺”。在本申请中，这些化合物的名称可能为“酰胺”或“胺”。术语“乙醇胺”以通常含义使用，意在包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。

如本文所用，术语“衍生物”是指其核心结构与N-酰基乙醇胺化合物的核心结构相同或非常类似，但具有化学或物理修饰(例如不同的或其他的侧基)的化合物。

如本文所用，术语“盐”是指活性成分的任何形式，其中活性成分呈离子形式并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或位于溶液中。这还包括活性成分与其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用而络合的络合物。

在某些实施方案中，所述摩尔比为约1:1至约1:90、约1:1至约1:80、约1:1至约1:70、约1:1至约1:60、约1:1至约1:50、约1:1至约1:40、约1:1至约1:30、约1:1至约1:20或约1:1至约1:10。在某些实施方案中，所述摩尔比为约1:2至约1:80、约1:2至约1:70、约1:2至约1:60、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2至约1:30、约1:2至约1:20或约1:2至约1:10。在某些实施方案中，所述摩尔比为约1:2至约1:80。在某些实施方案中，所述摩尔比为约1:2.5至约1:5。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述摩尔比为约1:2.5。在某些实施方案中，所述摩尔比为约1:5。在某些实施方案中，所述摩尔比为至少约1:2.5。在某些实施方案中，所述摩尔比为至少约1:5。

在某些实施方案中，上述药物组合物包含约1-100mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约5-90mg、约10-80mg、约20-70mg、约30-60mg或约40-50mg阿片类物质或其盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，上述药物组合物包含约1-90mg、约1-80mg、约1-70mg、约1-60mg、约1-50mg、约1-40mg、约1-30mg、约1-20mg或约1-10mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约2-100mg、约5-100mg、约10-100mg、约20-100mg、约30-100mg、约40-100mg、约50-100mg、约60-100mg、约70-100mg、约80-100mg或约90-100mg阿片类物质或其盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，上述药物组合物包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg或约90mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含至少约10mg、至少约20mg、至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约70mg、至少约80mg或至少约90mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含少于约10mg、少于约20mg、少于约30mg、少于约40mg、少于约50mg、少于约60mg、少于约70mg，少于约80mg或少于约90mg阿片类物质或其盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，上述药物组合物包含约20mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含35mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约55mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约70mg阿片类物质或其盐。在某些实施方案中，上述药物组合物包含约90mg阿片类物质或其盐。

在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质选自羟考酮、吗啡、可待因、芬太尼、曲马多、氢可酮、哌替啶、氢吗啡酮、美沙酮、纳洛酮，其盐及其任意组合。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质是羟考酮或其盐。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质是羟考酮。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质是羟考酮的盐。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质由羟考酮或其盐组成。在某些实施方案中，所述至少一种阿片类物质由羟考酮组成。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含约200-1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约250-1550mg、约300-1200mg、约350-950mg、约400-700mg、约450-600mg或约500-550mg N-酰基乙醇胺或其盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少约50mg、至少约100mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、至少约350mg、至少约400、至少约450mg、至少约500mg、至少约550mg、至少约600mg、至少约650mg、至少约700mg、至少约750mg、至少约800mg、至少约850mg、至少约900mg、至少约950mg、至少约1000mg、至少约1050mg、至少约1100mg、至少约1150mg、至少约1200mg、至少约1250mg、至少约1300mg、至少约1350mg、至少约1400mg、至少约1450mg、至少约1500mg、至少约1550mg、至少约1600mg、至少约1650mg、至少约1700mg、至少约1750mg或至少约1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg或约1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰基乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)，其盐及其任何组合。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。在某些实施方案中，所述N-酰基乙醇胺由PEA或其盐组成。在某些实施方案中，所述N-酰基乙醇胺由PEA组成。

在某些实施方案中，所述混合物包含羟考酮或其盐和PEA或其盐。在某些实施方案中，所述混合物由羟考酮或其盐和PEA或其盐组成。在某些实施方案中，所述混合物包含羟考酮和PEA。在某些实施方案中，所述混合物由羟考酮和PEA组成。在某些实施方案中，羟考酮或其盐与PEA或其盐的摩尔比在约1:2.5至约1:5之间。在某些实施方案中，羟考酮或其盐与PEA或其盐的摩尔比为约1:2.5。在某些实施方案中，羟考酮或其盐与PEA或其盐的摩尔比为约1:5。在某些实施方案中，所述混合物包含约1-100mg羟考酮或其盐或约200-1800mgPEA或其盐。在某些实施方案中，所述混合物包含约20mg、约35mg、约55mg、约70mg或约90mg羟考酮或其盐或约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg或约1500mg PEA或其盐。在某些实施方案中，所述混合物包含约1-100mg羟考酮或其盐和约200-1800mg PEA或其盐。

在某些实施方案中，所述混合物包含约5-90mg、约10-80mg、约20-70mg、约30-60mg或约40-50mg羟考酮或其盐和约250-1550mg、约300-1200mg、约350-950mg、约400-700mg、约450-600mg或约500-550mg PEA或其盐。

在某些实施方案中，所述混合物包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg或约90mg羟考酮或其盐和至少约50mg、至少约100mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、至少约350mg、至少约400、至少约450mg、至少约500mg、至少约550mg、至少约600mg、至少约650mg、至少约700mg、至少约750mg、至少约800mg、至少约850mg、至少约900mg、至少约950mg、至少约1000mg、至少约1050mg、至少约1100mg、至少约1150mg、至少约1200mg、至少约1250mg、至少约1300mg、至少约1350mg、至少约1400mg、至少约1450mg、至少约1500mg、至少约1550mg、至少约1600mg、至少约1650mg、在至少约1700mg、至少约1750mg或至少约1800mg PEA或其盐。

在某些实施方案中，所述混合物包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg或约90mg羟考酮或其盐和约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg或约1800mg PEA或其盐。

在某些实施方案中，所述混合物包含约20mg、约35mg、约55mg、约70mg或约90mg羟考酮或其盐和约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg或约1500mg PEA或盐。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，上述药物组合物被配制为用于全身给药。在某些实施方案中，上述药物组合物被配制为用于口服、口腔粘膜、经鼻、舌下、局部、经皮、直肠、肠胃外、静脉内、肌内、皮下、鞘内、吸入或阴道给药。在某些实施方案中，上述药物组合物被配制为用于口服、口腔粘膜、经鼻或舌下给药。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

药物的制剂技术和给药技术是本领域公知的，并且可以例如在“Remington'sPharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.,Easton,Pa中找到。本发明的药物组合物可通过本领域公知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。

对于口服给药，可通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体结合来配制药物组合物。这样的载体使得可将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂(slurry)、悬浮液等，用于患者的口服摄入。用于口服使用的药理学制剂可以使用固体赋形剂来制备，在根据需要添加合适的助剂之后，任选地研磨所得混合物，并且加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。特别地，合适的赋形剂为填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

术语“口服给药”是指可通过吞咽、咀嚼、吸吮或饮用口服剂型来给予活性剂的任何给药方法。固体剂型的实例包括基本上不在口中或口腔内释放药物的常规片剂、多层片剂、胶囊剂、囊片(caplet)等。

提供具有合适包衣的糖衣丸芯。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液(lacquersolution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物组合物包括由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的硬或软密封胶囊。胶囊可含有与填料(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)、润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合的活性成分，以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应该具有适合所选给药途径的剂量。对于口腔和舌下给药，组合物可采用以常规方式配制或在粘合剂载体中配制的片剂或锭剂的形式。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无热原的水基溶液)构成。

适合用于本发明上下文的药物组合物包括这样的组合物，即其中包含有效地实现预期目的的量的活性成分。更具体地，“治疗有效量”是指活性成分的这样的量，其有效地预防、减轻或改善疾病或病症的症状或副作用，或延长被治疗的受试者的存活。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内，特别是鉴于本文所提供的详细公开内容。更具体地，“治疗有效量的混合物”是指至少两种活性成分的量，其中每一种活性成分可独立地不是治疗有效的量，或者其中两种活性成分均可不是治疗有效的量，然而混合物有效地预防、减轻或改善疾病或病症的症状或副作用，或延长被治疗的受试者的存活。如本文所用，术语“混合物”是指两种分子的非共价组合。

对于本发明方法中所使用的任何制剂，最初可从体外、体内和细胞培养试验中估计剂量或治疗有效量。例如，可在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或滴度。这些信息可用于更精确地确定在人体中的有用剂量。所要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于几个因素，包括：给药方法，待治疗的疾病，疾病的严重程度，是要治疗还是要预防疾病，以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或功效特征的影响)信息可能影响所用剂量。可能不需要连续的每日给药；治疗方案可能需要周期，在此期间不给予药物，或者可在急性疾病恶化期间根据需要提供治疗。可能需要或不需要进行剂量递增；治疗方案可能需要降低药物剂量。本文所述的活性成分的毒性和疗效可通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定。从这些体外和细胞培养试验以及动物研究中所获得的数据可用于制定用于人的剂量范围。剂量可根据所用的剂型和所采用的给药途径而变化。个体医师可根据患者情况而选择确切的配方、给药途径和剂量(参见，例如，Fingl,E.等人(1975),"The Pharmacological Basisof Therapeutics,"

第1章,第1页)。根据待治疗的病症的严重程度和反应性，药量可以单次给予或多次给予，治疗过程持续数天至数周，或直到实现治愈或实现疾病状态的减轻。

在另一方面，本发明还提供了包含任何一种上述药物组合物或由任何一种上述药物组合物组成的剂量单位。

在某些实施方案中，所述剂量单位包含上述药物组合物。在某些实施方案中，所述剂量单位由上述药物组合物组成。在某些实施方案中，所述剂量单位被配制成凝胶剂、粉剂或喷雾剂。在某些实施方案中，所述剂量单位被配制成凝胶剂。在某些实施方案中，所述剂量单位被配制成粉剂。在某些实施方案中，所述剂量单位被配制成喷雾剂。

在某些实施方案中，所述剂量单位包含日剂量、日分剂量或其适当部分的活性成分，或由日剂量、日分剂量或其适当部分的活性成分组成。在某些实施方案中，所述剂量单位包含日剂量的活性成分。在某些实施方案中，所述剂量单位包含日分剂量的活性成分。在某些实施方案中，所述剂量单位由日剂量的活性成分组成。在某些实施方案中，所述剂量单位由日分剂量的活性成分组成。除非另有说明，否则术语“活性成分”是指阿片类物质和N-酰基乙醇胺。

在另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物或剂量单位，其用于预防或治疗可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症的方法中。

本文所用的短语“可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症”通常是指任何不利的健康状况、疾病或病症，例如疼痛、抑郁症、呼吸困难、咳嗽和腹泻，其通过用至少一种阿片类物质治疗来预防或减轻，或通过用至少一种阿片类物质治疗来预防或减轻至少一种其症状。

在某些实施方案中，所述可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症选自疼痛、抑郁症、呼吸困难、气促、咳嗽、肠易激综合征和腹泻。

如本文所用，术语“治疗”包括但不限于以下中的任何一种或多种：消除、缓解、抑制、减弱、阻断、压制、减少、延迟、停止、减轻或预防本发明的疾病或病症的一种或多种症状或副作用。

术语“急性”是指具有相对短的、严重病程的病症。如本文所用，术语“慢性”是指本发明的疾病或病症的时间长度可以是数周、数月或可能数年。疾病或病症的强度可以根据多种情况(例如患者年龄、温度、季节、疾病类型等)来区分。

神经性疼痛是由影响躯体感觉系统的损伤或疾病引起的令人不愉快的不适的局部感觉。国际疼痛研究协会(IASP)广泛使用疼痛状态的定义：“疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的体验，其与实际的或潜在的组织损伤相关或者以这样的损伤来描述”。因此，如本文所用，术语“疼痛”是指一种令人不快的感觉和情绪上的体验，其与实际的或潜在的组织损伤相关或者以这样的损伤来描述。神经性疼痛可能与称为触物感痛的异常感觉和来自正常非疼痛刺激(触摸痛)的疼痛相关。它可能具有连续的和/或偶发的(突发性的)特征。后者类似于刀割或电击。常见的特征包括灼热或寒冷、“发麻(pins and needles)”感觉、麻木和瘙痒。相比之下，伤害性疼痛(nociceptive)更经常被描述为疼痛(aching)。中枢神经性疼痛发生于脊髓损伤、多发性硬化和一些中风中。除糖尿病和其他代谢疾病外，疼痛性周围神经系统疾病的常见原因是带状疱疹感染、HIV相关的神经病变、营养缺乏、毒素、恶性肿瘤的远端表现、免疫介导的疾病和对神经干的物理创伤。神经性疼痛在癌症中是常见的，其为癌症对周围神经的直接结果(例如肿瘤的压迫)，或为化学疗法(化学疗法诱导的周围神经病变)、放射线损伤或手术的副作用。

在某些实施方案中，上述药物组合物用于预防或治疗疼痛的方法中。在某些实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述疼痛是急性疼痛。在某些实施方案中，所述疼痛是慢性疼痛。在某些实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。

在另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物或剂量单位，其用于预防或治疗至少一种与服用阿片类物质相关的副作用的方法中。

本发明中的术语“服用”以其最广泛的含义使用，并且通常意指通过任何途径将物质(例如阿片类物质)给予受试者或由受试者使用、消耗或服用。例如，术语“服用”用于描述将阿片类物质给予人受试者，例如通过口服给药、通过经皮给药或通过注射。本发明中的术语“服用”还包括由身体摄取和使用的物质或其量；这是指阿片类物质进入身体的所有途径，包括口服和肠胃外给药。

在某些实施方案中，至少一种与服用阿片类物质相关的副作用选自便秘、恶心、镇静状态、头晕、嗜睡、意识错乱、瘙痒、呕吐、耐受、呼吸抑制、生理依赖性、成瘾性、痛觉过敏、免疫功能障碍、激素功能障碍或失调、幻觉、低体温、心动过缓、心动过速、肌僵硬和肌阵挛。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述副作用是烦躁。在某些实施方案中，所述副作用是意识错乱、不受控运动和/或定向障碍。每种可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述副作用是意识错乱。

在某些实施方案中，所述病症可通过羟考酮或其盐来预防或治疗，或其中所述副作用与服用羟考酮或其盐有关。

在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的治疗效力相比，所述药物组合物的治疗效力增加。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的阿片类物质的所需治疗剂量相比，所述药物组合物中阿片类物质的所需治疗剂量降低。在某些实施方案中，与服用不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的相同阿片类物质的相同副作用相比，服用至少一种阿片类物质的至少一种副作用得到减轻。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的阿片类物质的治疗窗相比，阿片类物质的治疗窗扩大。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物的治疗效果相比，所述药物组合物的治疗效果降低得更慢。

在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物相比，所述药物组合物的治疗效力增加。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物中的阿片类物质的所需治疗剂量相比，所述药物组合物中阿片类物质的所需治疗剂量减少。在某些实施方案中，与当使用不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物时的相同副作用相比，所述药物组合物中的阿片类物质的至少一种副作用通过使用所述药物组合物而减轻。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物中阿片类物质的治疗窗相比，所述药物组合物中阿片类物质的治疗窗扩大。

在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物相比，N-酰基乙醇胺增加阿片类物质的治疗效力。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物相比，N-酰基乙醇胺降低阿片类物质的所需治疗剂量。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物相比，N-酰基乙醇胺减轻阿片类物质的至少一种副作用。在某些实施方案中，与不含N-酰基乙醇胺的相同药物组合物相比，N-酰基乙醇胺扩大阿片类物质的治疗窗。在某些实施方案中，与不含PEA或其盐的相同药物组合物相比，PEA或其盐增加羟考酮或其盐的治疗效力。在某些实施方案中，与不含PEA或其盐的相同药物组合物相比，PEA或其盐降低羟考酮或其盐的所需治疗剂量。在某些实施方案中，与不含PEA或其盐的相同药物组合物相比，PEA或其盐降低羟考酮或其盐的至少一种副作用。在某些实施方案中，与不含PEA或其盐的相同药物组合物相比，PEA或其盐扩大羟考酮或其盐的治疗窗。

如本文所用，短语“N-酰基乙醇胺增加阿片类物质的治疗效力”是指与阿片类物质不与N-酰基乙醇胺一起给药时的治疗效力相比，阿片类物质与N-酰基乙醇胺一起给药时显著改善治疗效果。

如本文所用，短语“N-酰基乙醇胺降低阿片类物质的所需治疗剂量”是指与阿片类物质不与N-酰基乙醇胺一起给药时达到某种治疗效果所需的N-酰基乙醇胺剂量相比，阿片类物质与N-酰基乙醇胺一起给药时达到相同治疗效果所需的剂量显著更低。

如本文所用，短语“N-酰基乙醇胺减轻阿片类物质的至少一种副作用”是指与阿片类物质不与N-酰基乙醇胺一起给药时相同副作用的严重程度相比，阿片类物质与N-酰基乙醇胺一起给药时阿片类物质的至少一种副作用的严重程度显著更低。

如本文所用，短语“N-酰基乙醇胺扩大阿片类物质的治疗窗”是指与阿片类物质不与N-酰基乙醇胺一起给药时具有治疗效果的时间段相比，阿片类物质与N-酰基乙醇胺一起给药时具有治疗效果的时间段显著更长。

在另一方面，本发明还提供了一种在有需要的人受试者中预防或治疗可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症的方法，所述方法包括以下步骤：给予受试者包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物的药物组合物，从而预防或治疗所述病症。

在另一方面，本发明还提供了一种在有需要的人受试者中预防或治疗可通过至少一种阿片类物质来预防或治疗的病症的方法，所述方法包括以下步骤：给予受试者包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物的药物组合物，其中阿片类物质与N-酰基乙醇胺的摩尔比在约1:1至约1:100之间，从而预防或治疗所述病症。

在某些实施方案中，上述方法用于在有需要的人受试者中预防或治疗疼痛。

在另一方面，本发明还提供一种用于在有需要的人受试者中预防或治疗至少一种与服用阿片类物质相关的副作用的方法，所述方法包括以下步骤：给予受试者包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物的药物组合物，从而预防或治疗所述至少一种副作用。

在另一个方面，本发明还提供了一种用于在有需要的人受试者中预防或治疗与服用阿片类物质相关的至少一种副作用的方法，所述方法包括以下步骤：给予受试者包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的混合物的治疗有效量的药物组合物，其中阿片类物质与N-酰基乙醇胺的摩尔比在约1:1至约1:100之间，从而预防或治疗所述至少一种副作用。

在上述方法的某些实施方案中，重复阿片类物质和N-酰基乙醇胺的给药。在上述方法的某些实施方案中，阿片类物质和N-酰基乙醇胺的给药每天重复三次。在上述方法的某些实施方案中，阿片类物质和N-酰基乙醇胺的给药每天重复两次。在上述方法的某些实施方案中，阿片类物质和N-酰基乙醇胺的给药每天重复一次。在上述方法的某些实施方案中，阿片类物质和N-酰基乙醇胺的给药每两天重复一次。在上述方法的某些实施方案中，阿片类物质和N-酰基乙醇胺的给药每三天重复一次。

如本文所用，与由最低值和最高值所定义的一个值、多个值或数值范围有关的术语“约”是指比相应一个值、多个值或数值范围低和/或高10％的值。例如，短语“约1”是指“0.9至1.1”，短语“约1或2”是指“0.9至1.1或1.8至2.2”，短语“约1至约2”是指“0.9至2.2”。

虽然已经参考某些实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明范围的情况下，可以进行多种改变并且可以替换等同物。此外，在不脱离本发明范围的情况下，可以进行许多修改以使特定情况或材料适应本发明的教导。因此，这意味着本发明不限于所公开的特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求书范围内的所有实施方案。

给出以下实施例以更全面地阐明本发明的一些实施方案。然而，它们绝对不应被解释为限制本发明的宽范围。

实施例

材料和方法

用于10和5mg/kg剂量水平的羟考酮制剂-通过将10mg羟考酮溶解在10ml以1:1:18比率的乙醇:聚氧乙烯氢化蓖麻油:盐水混合物中，制备1mg/ml浓度的羟考酮。为了制备0.5mg/ml的羟考酮，将5ml先前的混合物用5ml以1:1:18比率的乙醇:聚氧乙烯氢化蓖麻油:盐水混合物稀释。制剂制备两次，一次用于旷场试验，另一次用于夹尾试验。

用于25mg/kg剂量水平的PEA制剂：通过将30mg PEA溶解在6ml以1:1:18比率的乙醇:聚氧乙烯氢化蓖麻油:盐水混合物中，制备5mg/ml浓度的PEA。为了制备2.5mg/ml PEA，将4ml先前的混合物用以1:1:18比率的乙醇:聚氧乙烯氢化蓖麻油:盐水混合物稀释。制剂制备两次，一次用于旷场试验，另一次用于夹尾试验。

动物：小鼠，品系ICR，雄性，在研究开始时为8周龄。研究开始时平均动物体重在31.97±1.61g范围内。每组中的最小和最大重量不超过组平均重量的±20％。在接收当天，将动物随机分配到单独的笼子中。使动物适应七至九天。

表1-组分配

按照表1中的剂量，以10ml/kg的剂量体积腹膜内注射(IP)给予测试品。在每项行为测试之前15分钟给药。

表2-鼠剂量

*羟考酮的分子量为315.364g/mol，PEA的分子量为299.50g/mol。

旷场(OF)试验如下进行：在测试品/媒介物给药后15分钟，在上午9点至下午5点之间将小鼠置于旷场箱(43×43×40cm)的中心。在旷场箱的每一侧，将两个框架放置在2cm和5cm的高度，每侧有16个光电管光束确保运动的观察。由计算机确定将旷场分为两个隔间的网格线：边缘和中心。在15分钟的自发活动期间内记录了几个变量，包括：活动时间、运动距离、到达中心隔间所消耗的时间和访问次数。

夹尾试验如下进行：根据改进的Haffner方法(如Takagi等人,Jpn.J.Pharmacol.,1966,16,287-294页中所描述的)，通过用动脉夹(1.5mm宽，恒力)夹住小鼠的尾部基部来预测试小鼠，仅将表现出伤害性疼痛反应(如咬住夹子或在2秒内发声)的小鼠用于实验。当夹住后最长达6秒小鼠不表现出上述行为时，认为抗伤害性疼痛的效应是阳性的。为了防止组织损伤，施加压力刺激不超过10秒。药物治疗后，以不同的时间间隔测定夹尾试验中的伤害性疼痛反应。

统计分析：数值结果以平均值±平均值的标准偏差的形式给出。将结果进行T检验或进行双因素方差分析，然后在可适用的组之间进行Bonferroni事后对比分析。小于5％的概率(p<0.05)被认为是显著的。低于0.05的P值在图1-3中表示为(*)，低于0.01的P值在图1-3中表示为(**)，低于0.001的P值在图1-3中表示为(***)。

实施例1.运动距离。

在旷场试验的15分钟期间，评估了与受试者的烦躁水平相关的总运动距离。如图1所示，羟考酮以剂量依赖性方式显著增加总运动距离(参见6M、8M对比1M)。如图1所示，与媒介物对照组(1M)相比，发现羟考酮10mg/kg(6M，P<0.001)以及羟考酮10mg/kg组合PEA25mg/kg(8M，P<0.05)中的总运动距离显著更高。PEA(25mg/kg)组合低剂量(5mg/kg)或高剂量(10mg/kg)羟考酮表现出总运动距离的显著减少(分别参见9M、7M)。当比较组6M和8M，以及比较组7M与组1M和组9M时，PEA的效果最显著。PEA显著降低或防止羟考酮相关的总运动距离增加的能力相当于预防或最小化通常与人服用阿片类物质相关的不良副作用，例如烦躁(Crane JH等人,Int.J.Clin.Pharm.,2011,卷33(5),733-736页；Tanaka R等人,Am.J.Hosp.Palliat.Care,2016)。

实施例2.动物速度。

在旷场试验的15分钟期间，通过用每只动物的总运动距离(cm)除以总运动时间(秒)来计算与不受控运动和意识错乱相关的平均动物速度。如图2所示，羟考酮以剂量依赖性方式显著增加动物的速度(参见6M、8M对比1M)。如图2所示，与媒介物对照组(1M)相比，发现羟考酮10mg/kg(6M，P<0.001)以及羟考酮10mg/kg组合PEA 25mg/kg(8M，P<0.05)中的速度显著更高。PEA(25mg/kg)组合低剂量(5mg/kg)或高剂量(10mg/kg)羟考酮表现出速度的显著降低(分别参见9M、7M)。当比较组6M和8M，以及比较组7M与组1M和组9M时，PEA的效果最显著。如在实施例1中那样，PEA显著降低或防止羟考酮相关的平均动物速度增加的能力相当于预防或最小化通常与人服用阿片类物质相关的不良副作用，例如意识错乱和/或定向障碍(Metrik J.等人，J.Cogn.Psychother.,2011,1-18页)。

实施例3.夹尾试验。

在给予指定的测试品后15分钟进行夹尾试验。对尾巴的基部施加不超过10秒的压力。如图3A所示，尽管高剂量的羟考酮提供在给药15分钟后开始并持续至少90分钟的显著的镇痛作用(6M，P<0.001)，但高剂量的羟考酮组合PEA提供显著的和延长的镇痛效果，其在给药15分钟后开始并持续至少180分钟(8M，P<0.001)，与不含PEA的相同治疗(6M)相比，镇痛的有效时间加倍。使用低剂量羟考酮也是如此。如图3B所示，尽管低剂量的羟考酮提供在给药15分钟后开始并持续至少90分钟的显著的镇痛作用(7M，P<0.01)，但低剂量的羟考酮组合PEA提供更明显和显著的镇痛作用，其在给药15分钟后开始并持续至少90分钟(9M，P<0.001)。另外，向低剂量的羟考酮中加入PEA(9M)以几乎达到统计学显著性的方式延长了镇痛效果，或者延缓了其减弱，超过了90分钟的记录并且达到了180分钟。

从图3A和3B中示出的数据中明显的是，与阿片类物质单独提供的镇痛作用相比，N-酰基乙醇胺和阿片类物质的组合在预防或减轻疼痛方面是快速起效、高效且长效的。

具体实施方案的以上描述将非常充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用当前的知识，容易地修改和/或改变这些具体实施方案的各种应用而无需进行过度的实验，并且不偏离一般概念，因此，这样的改变和修改应当并且旨在被理解为落入所公开的实施方案的等同物的含义和范围内。应该理解，本文所使用的短语或术语是为了描述而不是限制的目的。用于实施各种所公开的功能的手段、材料和步骤可以采取多种替代形式而不偏离本发明。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含至少一种阿片类物质或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量的混合物，其中阿片类物质或其盐与N-酰基乙醇胺或其盐的摩尔比在约1∶1至约1∶100之间。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述摩尔比在约1∶2至约1∶80之间。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述摩尔比在约1∶2.5至约1∶5之间。

4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其包含约1-100mg阿片类物质或其盐。

5.权利要求4的药物组合物，其包含约20mg、约35mg、约55mg、约70mg或约90mg阿片类物质或其盐。

6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述至少一种阿片类物质选自羟考酮、吗啡、可待因、芬太尼、曲马多、氢可酮、哌替啶、氢吗啡酮、美沙酮、纳洛酮，其盐及其任意组合。

7.权利要求6的药物组合物，其中所述至少一种阿片类物质是羟考酮或其盐。

8.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其包含约200-1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。

9.权利要求8的药物组合物，其包含约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg或约1500mgN-酰基乙醇胺或其盐。

10.权利要求1至3、权利要求6或权利要求7中任一项的药物组合物，其中所述N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰基乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)，其盐及其任意组合。