CN116783188A

CN116783188A - 一种二氢异喹啉酮衍生物及其应用

Info

Publication number: CN116783188A
Application number: CN202180083281.XA
Authority: CN
Inventors: 郑乾刚
Original assignee: Shanghai Yituo Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Yituo Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2020-12-11
Filing date: 2021-12-10
Publication date: 2023-09-19
Also published as: US20240101535A1; WO2022122037A1; EP4261211A1

Abstract

提供二氢异喹啉酮衍生物及其应用。二氢异喹啉酮衍生物如下式I所示，包括其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物。式I化合物对WDR5具有较高的蛋白‑蛋白相互作用抑制活性，因此可以用于预防或治疗与WDR5相关的疾病。

Description

一种二氢异喹啉酮衍生物及其应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种可用于WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的新型杂环化合物、其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物。另外，本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物用于制备治疗与WDR5活性异常相关疾病或病症的药物的用途。

背景技术

WDR5属于WD40域重复蛋白家族(WD40-repeat protein)，WD40是一个重要的结构域，由40个左右的氨基酸残基组成，WDR域含有圆环形状的七叶β-螺旋桨结构域，每个叶片各含有保守的丝氨酸-组氨酸(SH)和色氨酸-天冬氨酸(WD)序列。WDR5蛋白含有一个7叶β-螺旋形成的中心空腔，贯穿上下。WDR5蛋白主要通过一个深的精氨酸结合口袋，即WIN位点与MLL1组成核心催化复合物发挥调控作用，与其他蛋白构成MWRAD(MLL1，WDR5，RbBP5，ASH2L及DYP-30)核心催化复合物，催化组蛋白H3甲基化，激活基因转录参与表观调控。

在真核生物中广泛存在的MLL家族蛋白复合体，是一类重要的组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3K4的甲基化，通过催化H3K4甲基化/或通过招募其它转录相关蛋白与中介因子，激活转录，在发育过程中扮演了至关重要的角色。而这些蛋白的突变，包括基因组易位使它与其它转录因子融合，则会造成多种疾病，如混合谱系白血病(MLL)，淋巴瘤，Kabuki综合征等。研究人员通过解析人源MLL1与MLL3复合物催化中心与核小体结合时的多个高分辨率电镜结构，发现MLL1是3775-3786位氨基酸(MLL1 ^AS,activation segment)插入到了WDR5的桶装结构中心，而MLL3是SET结构域氨基端插入WDR5中。以WDR5作为药物靶点，针对WDR5与组蛋白和MLL1结合的WIN口袋而设计的化合物，可以降低WDR5下游的基因表达，治疗MLL重排依赖的白血病。

TP53基因是肿瘤中最常见的变异基因，在人类癌症中有50％发生TP53突变。错义突变的高频率和突变p53(mp53)蛋白在癌细胞中的高表达水平促使mp53蛋白具有新的功能(“功能获得”(GOF))，同时也积极促进了癌症的发展和进展。p53基因突变驱动的肿瘤细胞的生长依赖于WDR5与MLL的结合。MLL、MOZ及组蛋白修饰，都受GOF p53的表达调控。因此，WDR5蛋白相互作用抑制剂也可用于治疗TP53突变的肿瘤。

WDR5的WIN位点抑制剂还能够抑制MYC和WDR5共结合的基因座。MYC是一类具有转录因子功能的癌蛋白，在大部分恶性肿瘤中均存在过表达现象。MYC能与数千个靶基因的调控序列结合，调节靶基因表达，影响细胞生长、增殖、代谢、基因组稳定和凋亡等过程。早期研究已发现MYC与染色质的广泛结合也依赖于WDR5的相互作用，MYC通过其进化保守的“MYC box IIIb”序列结合在WDR5表面的疏水裂隙，在体内肿瘤发生过程中发挥了重要作用。因此，通过阻断WDR5蛋白-蛋白相互作用可以阻断MYC功能，抑制MYC驱动癌症发生的能力。

因此，本领域急需开发结构新颖、生物活性好，成药性高的WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或其药物组合物在预防和治疗与WDR5异常相关的疾病或病症中的应用。

在本发明的一个方面，提供一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

式中，

环A为取代或未取代的3-8元饱和或不饱和碳环或取代或未取代的3-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子；

X ₃选自CR ₅和N；

X ₄选自任选取代的-(CH ₂) _n-、-C(＝O)-和NR ₆，其中，n为1、2或3；

X ₅选自N和CR ₅；

L ₁选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

L ₂选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

R ₀选自H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃和-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₁选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基和胍基；

R ₂选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；

R ₅选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C8环烷基或3-7元杂环基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的4-10元杂环基取代的C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基的取代基取代；其中，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C3-C8环烷基被取代时，取代基为1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基的取代基；并且其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基或四氢呋喃基，

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、羟基和卤代C1-C6烷基羰基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，X ₃和/或X ₅为CR ₅。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₅选自H和C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，X ₄为-(CH ₂) _n-，n为1或2；并且其中，所述-(CH ₂) _n-任选被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₁选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基，所述C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₁选自任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基-NH-。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₁选自任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基，并且所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地被1、2或3个选自任选取代的氨基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和氰基的取代基取代；其中，所述任选取代的氨基是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₁选自任选取代的苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基、

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，所述L ₁为C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-NH-，R ₁为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或所述吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的其取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代的6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，所述5或6元含氮杂芳基优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C6环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为被1或2个选自C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、或其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-O-、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、

在本发明的一个方面，提供了式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

其中，

R ₀选自H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃、-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C8环烷基或3-7元杂环基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、C1-C6烷基羰基和C1-C6烷氧基羰基的取代基取代，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、四氢呋喃基或氧杂环己烷。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、其中，各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R _c和R _d各自独立为H或甲基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基可任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为任选被选自F、Cl、羟基或C1-C4烷基的取代基取代的C3-C6环烷基或含1个氮或1个O的C4-C6杂环基，优选为任选被F或C1-C4烷基取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；

R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、4-6元杂环基和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷基取代的4-6元杂环基；其中，所述4-6元杂环基优选为含氧和/或氮的杂环基，优选选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、吗啉基、

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C3-C6环烷基-氧基、卤代C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代；

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、吗啉基、并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C6环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1- C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-O-、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

在本发明的另一方面.提供了式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

其中，

X ₆各自独立选自C、O、N、S，

q为1、2或3的整数，

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基和-NR _aR _b；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基，

m为0、1、2或3的整数；并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R _c和R _d各自独立为H或甲基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代的6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、4-6元杂环基和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-6元杂环基；其中，所述4-6元杂环基优选为含氧和/或氮的杂环基，优选选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、吗啉基、

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C3-C6环烷基-氧基、卤代C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代；

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₆为C或O；

q为1或2；并且

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基以及羟基取代的C1-C6烷基。

特别地，在本发明所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、吗啉基、

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₆为C或O；

q为1或2；并且

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₆为C或O；

q为1或2；并且

在本发明的另一方面.提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

式中，

环A为取代或未取代的3-8元饱和碳环或取代或未取代的3-8元饱和杂环，所述杂环含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子；

X ₃选自CR ₅和N；

X ₅选自N和CR ₅；

R ₀选自任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃和-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₅选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6 烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和-NR _aR _b的取代基取代；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH _3,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，X ₃和X ₅均为CR ₅；并且X ₄为任选取代的-(CH ₂)-。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₁选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基，所述C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基可任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₁选自C1-C6亚烷基和C1-C6亚烷基-NH-，所述C1-C6亚烷基和C1-C6亚烷基-NH-任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₁选自任选取代的苯基、萘基吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡啶并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基、

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基可任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代，优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、

在本发明的另一方面.提供了以下化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述化合物选自：

以及

在本发明的另一方面.提供了一种药物组合物，其含有本申请所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

在本发明的另一方面.提供了本申请所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物在制备用于治疗或预防WDR5介导的疾病的药物中的应用。特别地，所述WDR5介导的疾病包括Kabuki综合征、以及各种实体瘤和血液肿瘤。特别地，所述WDR5介导的疾病包括努南综合症、豹综合症、成神经细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、乳腺癌、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、肺癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、肾癌、口腔癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞瘤，其中，白血病优选为青少年髓单核细胞白血病、人髓性单核细胞白血病，肺癌优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、和肺腺癌。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示的新颖的杂环化合物化合物，其能够通过阻断WDR5蛋白-蛋白相互作用，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。本发明的化合物表现出很好的生物活性及可成药性，具有很好的药物开发前景，其在极低浓度(可低至≤100nM/L)下，即对WDR5蛋白-蛋白相互作用产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与WDR5相关的疾病或病症，如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性，其可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”之义。

可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH ₂O-等同于-OCH ₂-。

本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

“羟基”是指-OH基团。

“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。

“羰基”是指-C(＝O)-基团。

“硝基”是指-NO ₂。

“氰基”是指-CN。

“氨基”是指-NH ₂。

“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、烷基取代的氨基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烷基氨基羰基氨基。

“羧基”是指-COOH。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。更优选的烷基是C1-C4烷基。术语“亚烷基”指二价烷基基团，如-(CH ₂) _n-，其中，n为1-12的整数，优选为1-6的整数，更优选为1-4的整数。该二价烷基基团也可以是直链或支链基团，如-CH(CH ₃)CH ₂-、-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂-等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至20个(优选为2至10个，更优选为2至6个，更优选2至4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。术语“亚烯基”或“亚链烯基”指二价的烯基或链烯基，如-CH＝CH-、-CH ₂-CH＝CH-等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键、具有例如2至20个(优选为2至10个，更优选为2至6个，更优选2至4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”意指“烷基-O-”，所述烷基如本文所定义。优选的烷氧基为C1-C6烷氧基，更优选为C1-C4烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基(例如烷基、烯基或炔基)，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，例如3、4、5、6、7或8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。优选地，术语“环烃基”指环碳原子数为3-8个的环烷基。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯并基等。环烃基也包括二价基团，即通过两个键与分子的其余部分连接；连接可发生在同一个环碳原子上，也可发生在不同环碳原子上。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子)以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至10元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。在一些实施方案中，杂环基的环原子数为4-9个、4-8个或4-7个。在一些实施方案中，杂环基的环原子数为3-8个，优选为3-7个，更优选为3-6个。杂环基的实例包括但不限于：杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6- 氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、邻苯二甲酰亚氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子，如6至14个碳原子(优选具有6至10个碳原子，例如6、7、8、9或10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元、优选5-10元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。

在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。

在本申请中，“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选”的取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代环氧基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、环烷基-O-、硝基、氨基、任选取代的氨基、烷氧基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基和任选取代的杂环基中的一个或多个。在优选的实施方案中，取代基包括但不限于C1-C6烷基、卤代烷基、卤代环氧基、环烷基、氨基、C1-C6烷基取代的氨基、卤素、氰基、C3-C8环烷基-O-、芳基和杂芳基中的一个或多个。在本申请中，当被取代时，视被取代的基团的结构，取代基的数量可以是1-5个，如1-3个。例如，苯基可被1-3个选自C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-O-、卤素和氨基的取代基取代。

本文中，“WDR5”指WD40域重复家族蛋白5，WD40域指的是包含大约40个氨基酸(典型由甘氨酸-组氨酸和色氨酸-天冬氨酸)支撑的最小保守单元。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi Synthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

式I化合物

本发明的式I化合物具有下式结构：

式中：

环A为取代或未取代的3-8元饱和或不饱和碳环、取代或未取代的3-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子；

X ₃选自CR ₅和N；

X ₅选自N和CR ₅；

R ₀选自H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基和-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10 元杂芳基；

R ₅选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

优选地，环A为C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者，环A为3-7元杂环基，如氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基等。应理解，本文所述的环A的基团包括环A与含X ₄的环共用的C原子。

优选地，环A可任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4-10元杂芳基、任选取代的6-14元芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的4-10元杂芳基取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基的取代基取代；优选的取代基为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基和C1-C6烷氧基羰基中的一个或多个。其中，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂芳基和C3-C8环烷基被取代时，取代基可为1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基的取代基。其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。环A被取代时，取代基可在C上，也可在N上。

在优选的实施方案中，环A为C3-C6环烷基或3-6元杂环基，其任选被1、2或3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基的取代基取代，其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C4烷基。

优选地，X ₃为CR ₅。

优选地，R ₅选自H和C1-C4烷基。

优选地，X ₄为-(CH ₂) _n-，n为1或2。

优选地，当X ₄为-(CH ₂) _n-且被取代时，取代基的数量可以是1或2个，取代基可选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基，优选为卤素和C1-C6烷基。

优选地，L ₁选自键、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基，更优选为C1-C6烷基或C1-C6亚烷基-NH-。L ₁可任选地被取代，取代基可选自卤素、C1-C4烷基和羟基，取代基的数量可以是1、2或3个。应理解，当所述C1-C6烷基和C1-C6亚烷基-被C1-C4烷基取代时，可形成支链烷基或支链亚烷基。

优选地，R ₁选自任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基。R ₁中，优选的6-14元芳基包括苯基和萘基。R ₁中，优选的5-10元杂芳基是具有一个或多个(如4个以内或3个以内)环氮原子的杂芳基，尤其是5元或6元含氮杂芳基，包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(如连三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基)、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。杂芳基还可以是稠合环，包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并异噁唑基、喹啉基等。优选的杂芳基是吡啶基、吡咯基、咪唑基和三唑基，更优选为咪唑基和吡啶基。优选地，当R ₁为杂芳基时，其通过杂芳环上的氮原子与L ₁连接。R ₁中，优选的5-10元杂环基包括但不限于吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。R ₁中，所述的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地被1、2或3个取代基取代，优选的取代基可选自任选取代的氨基、烷基(如C1-C6烷基)、卤素、羟基、烷氧基(如C1-C6烷氧基)、卤代烷基(如C1-C6卤代烷基)和氰基等；其中，任选取代的氨基可以是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；更优选地，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基上的取代基可独立为所述任选取代的氨基、卤素、烷基和氰基。R ₁为任选取代的氨基或胍基时，该氨基上的取代基可以是任选被烷基取代的氨基羰基，即NR _aR _b-CO-，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。特别优选的R ₁是取代的氨基、卤素、烷基和/或氰基取代的5元或6元含氮杂芳基，尤其是取代的氨基、卤素、烷基和/或氰基取代的咪唑基、嘧啶基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基和吡唑基等，更优选的是取代的氨基、卤素、烷基和/或氰基取代的咪唑基和吡啶基，其中，取代的氨基优选是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。

在特别优选的实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基或四氢呋喃基，其任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH _3,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。

在特别优选的实施方案中，所述L ₁为C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-NH-，R ₁为任选被1或2个选自卤素、氰基、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、咪唑酮基、吡啶并吡咯基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。所述亚烷基可以是直链或支链亚烷基。

优选地，L ₂可选自键、C3-C5环烷基和C1-C6亚烷基。L ₂可任选地被选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代，取代基的数量可以是1、2或3个。优选的L ₂为任选取代的C1-C4亚烷基。该亚烷基可以是直链或支链亚烷基。

优选地，R ₂选自任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基，更优选为任选取代的单环或双环芳基、单环或双环杂芳环或单环或双环杂环基。R ₂中，所述芳基优选为苯基或萘基。所述杂芳基优选是一个或多个(如4个以内或3个以内)环氮原子的杂芳基，尤其是5元或6元含氮杂芳基，包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(如连三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基)、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。所述杂芳基还可以是稠合环，包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并异噁唑基、喹啉基等。优选的杂芳基是吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、或吲哚基。R ₂中，所述杂环基优选为杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基等。

优选地，R ₂上的取代基可为1、2或3个，优选选自任选取代的氨基、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、 C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基(如苯基)、5-10元杂芳基(优选含有1或2个环氮原子的杂芳基，如吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基等)、4-10元杂环基(如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基等)和氰基等；其中，任选取代的氨基可以是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。R ₂上特别优选的取代基为C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基。优选地，R ₂上的取代基至少包括C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基氧基。优选地，R ₂上的取代基数量为2个，优选地其中至少一个取代基为C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基氧基。在一些实施方案中，优选地，所述C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基氧基位于R ₂与L ₂连接的C的间位。

优选地，R ₂为任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。

优选地，R ₂为任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代的5-10元含氮杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、或吲哚基等)或4-10元杂环基，如吡啶并二氢呋喃基和吡啶并1,3-二氧环戊烯基等。

优选地，式I中，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代的6-14元芳基(如苯基)或5-10元含氮杂芳基(如吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、或吲哚基)或4-10元杂环基(如吡啶并二氢呋喃基和吡啶并1,3-二氧环戊烯基)。

优选地，在一些实施方案中，R ₀为H。在一些实施方案中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基。所述C1-C6烷基可任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。所述4-10元杂环基包括但不限于含氮和/或氧的杂环基，如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基等。所述5-10元杂芳基包括但不限于5-10元含氮和/或氧杂芳基，如吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和喹啉基等。所述4-10元杂环基和5-10 元杂芳基各自可任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。优选地，R ₃和R ₄不同时为所述任选取代的4-10元杂环基或所述任选取代的5-10元杂芳基或两者。

优选地，在一些实施方案中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基。所述4-10元杂环基包括但不限于含氮和/或氧的杂环基，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。所述5-10元杂芳基包括但不限于5-10元含氮和/或氧杂芳基，如吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和喹啉基等。所述4-10元杂环基和5-10元杂芳基各自可任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

优选地，式I中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的4-8元杂环基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元杂环基；进一步优选地，所述C1-C6烷基任选地被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代，所述4-8元杂环基各自任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；进一步优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

在式I的一些优选实施方案中，环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基可任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基取代；X ₃和X ₅均为CH；X ₄为CH ₂；L ₁为C1-C4亚烷基；R ₁为任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基；L ₂为C1-C4亚烷基；R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-9元杂环基，如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基或4-9元杂环基可任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的4-8元杂环基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元杂环基，优选地，所述C1-C6烷基任选地被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代，所述4-8元杂环基各自任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

在式I的一些优选实施方案中，环A为C3-C6环烷基，所述环烷基可任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；X ₃和X ₅均为CH；X ₄为CH ₂；L ₁为C1-C4亚烷基；R ₁为被1或2个选自C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；L ₂为C1-C4亚烷基；R ₂为5-10元含氮杂芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基可任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

在式I的一些优选实施方案中，所述式I化合物具有下式II所示的结构：

式中，环A、R ₀、L ₂和R ₂各自如本文任一实施方案所述，R _c和R _d各自独立为H或C1-C6烷基。优选的是，式II中，环A为C3-C6环烷基或4-10元杂环基，所述C3-C6环烷基或4-10元杂环基可任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的4-8元杂环基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元杂环基，优选地，所述C1-C6烷基任选地被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代，所述4-8元杂环基各自任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基；L ₂为C1-C4亚烷基；R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基或5-10元含氮杂芳基可任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；以及所述R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

进一步优选地，式II中，环A为C3-C6环烷基，所述环烷基可任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；L ₂为C1-C4亚烷基；R ₂为5-10元含氮杂芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基可任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基； R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

进一步优选地，式II中，环A为任选被选自C1-C4烷基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基的取代基取代的C3-C6环烷基或含1个氮或1个O的C4-C6杂环基，优选为环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基任选被C1-C4烷基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基的取代基取代的；R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、4-6元杂环基和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基和C1-C4烷基取代的4-6元杂环基，优选地，所述4-6元杂环基各自独立为含氧和/或氮的4-6元杂环基，优选各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基；L ₂为C1-C4亚烷基；R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，如苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C3-C6环烷基-氧基、卤代C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代；R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

在式I的一些优选实施方案中，所述式I化合物具有下式III所示的结构：

式中，环A、R ₀、L ₂和R ₂各自如本文任一实施方案所述，R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。X ₆各自独立选自C、O、N、S，q为1、2或3的整数。优选地，X ₆为C。优选地，q为1或2。优选地，R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的 C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基，m为0、1、2或3的整数。优选地，m为0或2。

式中，

X ₃选自CR ₅和N；

X ₅选自N和CR ₅；

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和-NR _aR _b的取代基取代；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH _3、-OH、-OCH ₃、-NH _2、-NHCH _3,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。

特别地，在本发明所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物中，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、- NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3- 二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄ 与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、

示例性的本发明式I化合物包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

以及

本领域技术人员将理解，在本申请中所提供的将包括但不限于以下所列出的实施方案：

实施方案1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

式中，

X ₃选自CR ₅和N；

X ₅选自N和CR ₅；

R ₅选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

实施方案2.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为C3-C8环烷基或3-7元杂环基，优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；

优选地，环A任选地被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的4-10元杂环基取代的C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基的取代基取代；其中，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C3-C8环烷基被取代时，取代基为1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基的取代基；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。

实施方案3.如实施方案1或2所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基或四氢呋喃基，

优选地，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。

实施方案4.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

X ₃为CR ₅，R ₅选自H和C1-C4烷基；和/或

X ₄为-(CH ₂) _n-，n为1或2；其中，所述-(CH ₂) _n-任选被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基的取代基取代。

实施方案5.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₁选自任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基，优选选自任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基-NH-。

实施方案6.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₁选自任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基；

优选地，所述6-14元芳基为苯基或萘基；所述5-10元杂芳基选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和喹啉基，优选吡啶基、吡咯基、咪唑基和三唑基；所述4-10元杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基和邻苯二甲酰亚氨基；

优选地，所述烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地被1、2或3个选自任选取代的氨基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和氰基的取代基取代；其中，所述任选取代的氨基是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。

实施方案7.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述L ₁为C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-NH-，R ₁为任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，所述5或6元含氮杂芳基优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

实施方案8.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。

实施方案9.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基；

优选地，所述6-14元芳基为苯基或萘基；所述5-10元杂芳基选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和喹啉基，优选吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑基或吲哚基；所述4-10元杂环基选自杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基和吡唑烷基；

优选地，R ₂任选地被1、2或3个选自任选取代的氨基、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，所述任选取代的氨基为-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。

实施方案10.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代的6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基。

实施方案11.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和 R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

优选地，所述4-10元杂环基优选为含氮和/或氧的杂环基，优选选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基；

优选地，所述5-10元杂芳基为5-10元含氮和/或氧杂芳基，优选选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和喹啉基；

优选地，所述4-10元杂环基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

实施方案12.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；

优选地，所述4-10元杂环基为含氮和/或氧的杂环基，优选选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基；

实施方案13.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；

优选地，所述4-10元杂环基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。

实施方案14.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

实施方案15.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为被1或2个选自C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

实施方案16.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式I化合物具有下式II所示的结构：

式中，环A如实施方案1、2、3、14或15所述；R ₀如实施方案11、12、13、14或15所述；L ₂如实施方案8、10、14或15所述；R ₂如实施方案9、10、14或15所述；

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

实施方案17.如实施方案16所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，式II中：

环A为任选被选自F、Cl、羟基、C1-C4烷基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基的取代基取代的C3-C6环烷基或含1个氮或1个O的C4-C6杂环基，优选为任选被C1-C4烷基、-NR _aR _b取代的羰基和-NR _aR _b取代的C1-C4烷基的取代基取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、4-6元杂环基和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基和C1-C4烷基取代的4-6元杂环基；其中，所述4-6元杂环基优选为含氧和/或氮的杂环基，优选选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。

实施方案18.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式I化合物具有下式III所示的结构：

式中，R ₀如实施方案11、12、13、14、15或17所述；L ₂如实施方案8、10、14、15或17所述；R ₂如实施方案9、10、14、15或17所述；R _c和R _d如实施方案16或17所述，

X ₆各自独立选自C、O、N、S，

q为1、2或3的整数，

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基，

m为0、1、2或3的整数。

实施方案19.如实施方案1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述化合物选自：

实施方案20.一种药物组合物，其含有实施方案1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

实施方案21.实施方案1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物在制备治疗或预防WDR5介导的疾病的药物中的应用。

实施方案22.如实施方案21所述的应用，其特征在于，所述WDR5介导的疾病包括Kabuki综合征、以及各种实体瘤和血液肿瘤；优选地，实体瘤和血液肿瘤选自：努南综合症、豹综合症、成神经细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、乳腺癌、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、肺癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、肾癌、口腔癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞瘤，其中，白血病优选为青少年髓单核细胞白血病、人髓性单核细胞白血病，肺癌优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌。

本发明包括式I化合物的药学上可接受的盐。在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本领域已知的方法制备。

本发明还包括式I化合物的异构体，包括立体异构体、对映异构体或互变异构体。本文中，“立体异构体”指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物。“互变异构体”指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。

当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。

本发明还包括本发明的化合物、其药学上可接受的盐或异构体的所有适宜的同位素变体。本发明的化合物、其药学上可接受的盐或异构体的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子质量与自然界经常发现的原子质量不同的原子所替换的那些。可以掺入到本发明的化合物、其药学上可接受的盐或异构体中的同位素包括但不限于H、C、N和O的同位素，例如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl和 ¹²⁵I。本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或异构体的同位素变体可以通过常规技术、采用适宜试剂的适当同位素变体来制备。

式I化合物的制备

在一些实施方案中，本发明式IIa化合物可通过如下方案所示的方法制备：

方案中，中间体IIa-1经还原反应得中间体IIa-2；IIa-2经胺酯交换得到IIa-3；IIa-3经酸催化环化得到IIa-4；IIa-4经催化插羰反应后生成酯类化合物IIa-5；IIa-5芳香环卤代得IIa-6；IIa-6酯基还原后生成IIa-7；IIa-7的羟基进一步卤交换生成IIa-8；IIa-8和咪唑胺进行烷基化反应后得到IIa-9；IIa-9与硼酸衍生物催化偶联得到IIa-10；IIa-10与R ₂-L ₂-Br烷基化反应生成IIa-11；IIa-11脱保护基得到式IIa化合物。各步骤的反应条件如反应流程所示。

上述反应流程的各式中，各基团的定义如上文中所述。

本发明的制备方法中，IIa-3到IIa-4的催化环化反应用于构建式IIa-4的芳香螺环中间体。反应在酸的催化下(优选三氟甲磺酸)，在卤代烷烃(优选二氯甲烷)中在低温或室温下进行。

在碱和相转移催化剂(优选碳酸铯，四丁基碘化铵)的条件下，IIa-8可以和咪唑类化合物反应引入右边的咪唑类基团,得到IIa-9。

IIa-9和硼酸类化合物进行催化偶联反应引入R ₀取代基，可在水与有机溶剂(如醇类或醚类溶剂，优选二氧六环)的存在下进行。在碱(如碳酸钠)和催化剂如钯类催化剂(如Pd(dppf)Cl ₂)的条件在加热的条件下进行，得到IIa-10。

在碱(优选钠氢)的条件下，IIa-10和卤代物反应引入R ₂-L ₂-基团。烷基化反应的溶剂可以是有机溶剂，优选四氢呋喃，DMF或NMP。

上述方案中还包括脱Boc保护基步骤。可采用常规的方式进行所述脱保护基反应。

上述方案中，如终产物有手性中心且需要手性拆分时，可采用本领域常规的方法，比如SFC或者手性HPLC进行手性拆分。

反应中，当需要纯化时，可采用本领域常规的方法进行纯化，例如可先进行萃取，然后再进行柱层析。

本发明的式I和式II化合物的合成，可采用式IIa化合物的通用方法，变换不同的原料，得到不同的化合物。其制备方法通常包括上文所述的催化关环、催化偶联、还原卤代和烷基化取代反应等步骤。

药理学、用途、方法和药物组合物

在真核生物中广泛存在的MLL家族蛋白复合体，是一类重要的组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3K4的甲基化，通过催化H3K4甲基化/或通过招募其它转录相关蛋白与中介因子，激活转录，在发育过程中扮演了至关重要的角色。而这些蛋白的突变，包括基因组易位使它与其它转录因子融合，则会造成多种疾病，如混合谱系白血病(MLL)，淋巴瘤，Kabuki综合征等。以WDR5作为药物靶点，针对WDR5与组蛋白和MLL1结合的WIN口袋而设计的化合物，可以降低WDR5下游的基因表达，治疗MLL重排依赖的白血病。

TP53基因是肿瘤中最常见的变异基因，在人类癌症中有50％发生TP53突变。错义突变的高频率和突变p53(mp53)蛋白在癌细胞中的高表达水平促使mp53蛋白具有新的功能(“功能获得”(GOF))，同时也积极促进了癌症的发展和进展。p53基因突变驱动的肿瘤细胞的生长依赖于WDR5与MLL的结合。MLL、MOZ及组蛋白修饰，都受GOF p53的表达调控。WDR5WIN位点抑制剂能够有效阻断由p53基因突变驱动的乳腺癌细胞系的生长以及白血病细胞的生长。

WDR5的WIN位点抑制剂还能够抑制MYC和WDR5共结合的基因座。MYC是一类具有转录因子功能的癌蛋白，在大部分恶性肿瘤中均存在过表达现象。MYC能与数千个靶基因的调控序列结合，调节靶基因表达，影响细胞生长、增殖、代谢、基因组稳定和凋亡等过程。早期研究已发现MYC与染色质的广泛结合也依赖于WDR5的相互作用，MYC通过其进化保守的“MYC box IIIb”序列结合在WDR5表面的疏水裂隙，在体内肿瘤发生过程中发挥了重要作用，阻断MYC与WDR5相互作用会抑制MYC驱动癌症发生的能力。针对WDR5WIN位点的抑制剂可作为治疗MYC驱动肿瘤的靶向治疗药物。

在临床研究中发现，WDR5在多种实体瘤中高表达，与肿瘤预后差存在一定的相关性。一方面是由于WDR5对EMT的调控作用。上皮细胞-间充质转化(EMT)，是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。WDR5可以直接调控TGFβ1信号通路，从而参与到肿瘤细胞ETM和迁移过程。对于有耐药性产生的乳腺癌细胞，WDR5的抑制剂并没有明显的杀伤，但可以通过降低TGFβ1的水平来增强细胞对PTX的敏感性，抑制肿瘤转移能力。这也提示WDR5抑制剂在联合用药上的应用潜力。WDR5也能介导N-cadherin、ZNF407、HOXA9、SNAIL1和VIMENTIN等多个EMT特征分子的表达。另一方面，研究人员也发现WDR5调控肿瘤相关信号分子表达的同时，也受多条上游信号通路或分子的调控。PI3K/AKT介导的WDR5表达上调促进了结直肠癌的转移，而在胃癌中，诱导表达的细胞周期蛋白D1能上调WDR5，促进肿瘤形成。

综上所述，在癌细胞里面，WDR5蛋白广泛参与了MLL1、TP53、MYC、TGFβ1以及PI3K/AKT等信号通路的激活，促进了癌细胞的生长、增殖、分化及迁移。因此，WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂可以用于治疗多种疾病，包括Kabuki综合征、以及各种实体瘤和血液肿瘤，包括但不限于努南综合症、豹综合症、成神经细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病(如青少年髓单核细胞白血病、人髓性单核细胞白血病等)、乳腺癌、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、等)、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、肾癌、口腔癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞瘤等疾病。

本发明式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体是WDR5的抑制剂，可以抑制WDR5与MLL1或MYC的结合，也可抑制WDR5自身的活性。因此，本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体可用于治疗或预防WDR5介导的疾病。本文中，“WDR5介导的疾病”指WDR5参与了疾病的发生和/或发展、通过抑制WDR5的表达和/或活性可实现缓解、治疗和/或预防目的的疾病。本发明中，WDR5介导的疾病包括但不限于前文所述的Kabuki综合征、以及各种实体瘤和血液肿瘤，尤其包括MLL重排依赖的白血病(如人髓性单核细胞白血病)、MYC驱动的肿瘤和乳腺癌等。本文中，MYC驱动的肿瘤指MYC活性引起的肿瘤。本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体还可用于抑制上皮细胞-间充质转化(EMT)，从而抑制上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞的转移。因此，本申请所述的“WDR5介导的疾病”也包括癌症的转移，尤其是上皮细胞来源的恶性肿瘤的转移。

因此，本发明提供一种治疗或预防本文所述的WDR5介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象治疗有效量的本发明式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物。

本文所述的“对象”或“个体”指哺乳动物，尤其是灵长类动物，更具体是人。

本文所用术语“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性；该术语也包括：预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时。“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：(i)抑制疾病或病症，即遏制其发展；(ii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者(iii)减轻该疾病或病症所造成的症状。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”、“给药量”、“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开的式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体的组合物的量。可根据对象的年龄、性别、所患疾病及其严重程度等因素确定给药量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。本领域周知的给药方法均可用于本发明。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括肺内、鼻内、鞘内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，通过口服施用本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体的药物组合物。

本发明的发明式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物可以与其它具有药理活性的化合物联用，尤其可联用于治疗癌症。例如，本发明的发明式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物可以与一种或多种选自如下的药物组合地同时、依次或分别施用：化疗剂，比如有丝分裂抑制剂，如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨或长春氟宁，其它抗癌剂如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨等。在一些实施方案中，本发明的发明式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物还可与本领域周知的肿瘤免疫治疗药物，如抗PD1抗体等一起用于癌症的治疗。或者，本发明式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物也可与常规的放疗联用。

本文中，“联用”、“药物联用”、“联合用药”或“联合治疗”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合，或者指两种或两种以上不同的治疗手段的组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。

本发明也提供一种药物组合物，其含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

在本申请中，“药物组合物”是指含有本发明式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。“药学上可接受的载体或赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物的活性成分中，除本发明式I化合物、其药学上可接受的盐或异构体外，还可含有其它的已知抗癌剂，包括但不限于紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春氟宁、顺铂、5-氟尿嘧啶、5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺和吉西他滨等。

本发明涉及本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物在治疗或预防本文所述的WDR5介导的疾病中的应用，或在制备用于治疗或预防本文所述的WDR5介导的疾病的药物中的应用。本发明也提供用于治疗或预防本文所述的WDR5介导的疾病的本发明所述的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体或含有本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐及异构体的药物组合物。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

下述实施例中所用的起始物可由化学品销售商如Aldrich、TCI、Alfa Aesar、毕得、安耐吉等处购得，或者可通过已知的方法来合成。

下述实施例中所涉及的英文简称所代表的意思如下表所述。

下述实施例中，冰浴是指-5℃至0℃，室温是指10℃至30℃，回流温度一般是指溶剂在常压下的回流温度。反应过夜一般是指时间为8-15小时。下述实施例中，未限定具体操作温度的，均在室温下进行。

下述实施例中，中间体和最终产物的分离提纯是通过正相或反相色谱柱分离或者其它合适的方法。正相快速色谱柱是用乙酸乙酯和正己烷或甲醇和二氯甲烷等作为流动相。反相制备性高压液相色谱(HPLC)是用C18柱并用UV 214nm和254nm来检测，其流动相为A(水和0.1％甲酸)、B(乙腈)或者流动相A(水和0.1％碳酸氢铵)、B(乙腈)。

各实施例中：LCMS仪器：泵：Agilent 1260；

UV检测器：Agilent 1260 DAD Mass Spectrometer API 3000；

层析柱：Waters sunfire C18,4.6×50mm,5um；

流动相：A-H2O(0.1％HCOOH)；B-乙腈NMR；

仪器：Bruker Ascend 400M(1H NMR：400MHz；13C NMR：100MHz)。

中间体A1的合成：2-(1-溴乙基)-5-氟-4-乙氧基吡啶的合成

步骤一：-78℃，氩气保护下，向2-溴-5-氟吡啶(A1-1，102g，580.0mmol)的四氢呋喃(1.0L)溶液中滴加LDA(2M，四氢呋喃溶液，434mL，868.0mmol)。在该温度下反应1小时之后加入硼酸三异丙酯(163g，870.0mmol)，在该温度下反应30分钟后升温到室温反应16小时。将反应液冷却到0℃，加入氢氧化钠(4M，2.5L)水溶液，加完升温到室温搅拌1小时。分出水相，用6M盐酸水溶液调pH到3。乙酸乙酯(3*1.5L)萃取，有机相饱和盐水洗，干燥，过滤，浓缩干得粗品(2-溴-5-氟吡啶-4-基)硼酸(A1-2，114.5g，收率：89.9％)。

LCMS:m/z 222.0[M+H] ⁺.

步骤二：0℃下向(2-溴-5-氟吡啶-4-基)硼酸(A1-2，114.5g，520.9mmol)的二氯甲烷(1.5L)悬浊液中加入双氧水(30％aq.，177.1g，1562.7mmol)。加完升温到室温反应16小时。将反应液浓缩除去溶剂，加入水(500mL)和乙酸乙酯(1.0L)，分液，水相用乙酸乙酯(2*1.0L)萃取，合并有机相，浓缩至干得粗品2-溴-5-氟吡啶-4-醇(A1-3，96g，收率：96.0％)。

LCMS:m/z 192.1[M+H] ⁺.

步骤三：向2-溴-5-氟吡啶-4-醇(A1-3，96g，500mmol)的DMF(600mL)溶液中加入碳酸钾(138.1g，1000mmol)和碘乙烷(234g，1500mmol)。室温反应16小时。将反应液倒入饱和盐水中，乙酸乙酯萃取(2*1000mL)，有机相依次用水(3*1500mL)和饱和盐水(2*1500mL)洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化得无色液体2-溴-4-乙氧基-5-氟吡啶(A1-4，85g，收率：77.3％)。

LCMS:m/z 222.0[M+H] ⁺.

步骤四：氩气保护下向2-溴-4-乙氧基-5-氟吡啶(A1-4，42g，190.9mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(103.4g，286.4mmol)的1,4-二氧六环(1,4-dioxane)溶液中加入四三苯基膦钯(7.3g，0.03mmol)。升温到100℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(800mL)稀释，加入饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时。分液，水相用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(500mL)，加入2M盐酸水溶液(382mL，764.0mmol)。室温反应2小时。反应液分层，水相用二氯甲烷(2*1000mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化得A1-5(32.5g，收率：93.0％)。

LCMS:m/z 184.1[M+H] ⁺.

步骤五：将1-(5-氟-4-乙氧基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(A1-5，28.4g，155.0mmol)溶于乙醇(560mL)，冷却到0℃，分三批加入硼氢化钠(5.85g，155.0mmol)。加毕，保持0℃反应10分钟后升温到室温反应过夜。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(4*1000mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化得浅黄色油状物1-(5-氟-4-乙氧基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(A1-6，25g，收率：87.1％)。

LCMS:m/z 186.2[M+H] ⁺.

步骤六：0℃，氩气保护下向1-(5-氟-4-乙氧基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(A1-6，24.2g，130.7mmol)和三苯基磷(61.7g，235.2mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中滴加四溴化碳(65.0g，196.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。加毕，保持0℃反应10分钟，升温到室温反应过夜。将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化得浅黄色油状物A1(24g，收率：74.1％)。

LCMS:m/z 247.9[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,氯仿-d),δppm 8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),5.19～5.14(m,1H),4.23～4.18(m,2H),2.05(d,J＝7.2Hz,3H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H).

中间体A2的合成：6-(1-溴乙基)-4-甲氧基烟腈的合成

步骤一：0℃，氩气保护下向4,6-二氯烟腈(A2-1，16.0g，92.5mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入甲醇钠(5.5g，101.7mmol)。加完0℃反应20分钟后升温到室温反应3小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相饱和盐水洗，干燥，过滤，浓缩至干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体6-氯-4-甲氧基烟腈(A2-2，9.8g，收率：62.8％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)：δppm 8.47(s,1H),6.96(s,1H),4.02(s,3H).

步骤二：氩气保护下向6-氯-4-甲氧基烟腈(A2-2，11g，65.2mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(35.3g，97.8mmol)的1,4-二氧六环溶液中加入四三苯基膦钯(3.78g，3.26mmol)。升温到100℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(300mL)稀释，加入饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时。分液，水相用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干得粗品6-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基烟腈(A2-3，14g)。

LCMS:m/z 205.1[M+H] ⁺.

步骤三：将6-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基烟腈(A2-3，14g，65.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL)加入盐酸水溶液(2M，130mL，260mmol)，室温反应 60分钟。反应液用乙酸乙酯(300mL)稀释后依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得白色固体6-乙酰基-4-甲氧基烟腈(A2-4，8.5g,两步收率：73.9％)。

LCMS:m/z 177.0[M+H] ⁺.

步骤四：冰水浴下向6-乙酰基-4-甲氧基烟腈(A2-4，8.5g，47.75mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(2.7g，71.63mmol)。0℃反应60分钟。反应加冰水淬灭。减压浓缩除去大部分甲醇溶剂。加乙酸乙酯(80mL)稀释，饱和盐水(3*80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得淡黄色固体6-(1-羟乙基)-4-甲氧基烟腈(A2-5，6.8g，收率：79.1％)。

LCMS:m/z 179.1[M+H] ⁺.

步骤五：0℃，氩气保护下向6-(1-羟乙基)-4-甲氧基烟腈(A2-5，5.6g，31.46mmol)和四溴化碳(15.63g，47.19mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入三苯基膦(12.36g，47.19mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。0℃下搅拌反应60分钟。反应液浓缩至干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得白色固体6-(1-溴乙基)-4-甲氧基烟腈(A2，3.5g，收率：46.2％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)：δppm 8.62(s,1H),7.06(s,1H),5.17-5.15(m,1H),4.04(s,3H),2.07(d,J＝7.2Hz,3H).

中间体A3的合成：6-(1-溴乙基)-4-乙氧基烟腈的合成

步骤一：在0℃，氩气保护条件下向4,6-二氯烟腈(A2-1，20.0g，115.6mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入乙醇钠乙醇溶液(20％，101.3g，121.4mmol)。加完0℃反应10分钟后升温到室温反应2小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯(3*200mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得白色固体6-氯-4-乙基烟腈(A3-2，16.5g，收率：78.2％)。

LCMS:m/z 183.0[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.47(s,1H),6.93(s,1H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤二：在氩气保护条件下向6-氯-4-乙基烟腈(A3-2，16.5g，90.36mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(49.0g，135.54mmol)的1,4-二氧六环溶液(300mL)中加入四三苯基膦钯(5.2g，4.52mmol)。升温到100℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(150mL)稀释，加入饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时后分液，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(100mL)中，加入盐酸水溶液(2M，120mL，240mmol)。室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/30)纯化得白色固体6-乙酰基-4-乙氧基烟腈(A3-3，16.6g，收率：96.6％)。

LCMS:m/z 191.1[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.72(s,1H),7.61(s,1H),4.35～4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.72(s,3H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤三：0℃下向6-乙酰基-4-乙氧基烟腈(A3-3，16.6g，87.28mmol)的甲醇(400mL)溶液中加入硼氢化钠(3.3g，87.28mmol)。0℃反应1小时。反应加冰水淬灭。减压浓缩除去大部分甲醇溶剂。加乙酸乙酯(150mL)稀释，饱和盐水(3*50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得淡黄色固体4-乙氧基-6-(1-羟乙基)烟腈(A3-4，12.3g，收率：73.3％)。

LCMS:m/z 193.0[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.71(s,1H),7.31(s,1H),5.63(d,J＝4.4Hz,1H),4.76～4.69(m,1H),4.36～4.28(m,2H),1.41～1.36(m,6H).

步骤四：在0℃，氩气保护下向4-乙氧基-6-(1-羟乙基)烟腈(A3-4，12.3g，63.99mmol)和三苯基膦(33.6g，127.98mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入四溴化碳(31.8g，95.98mmol)。0℃反应5分钟后升至室温搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1/20)纯化得淡黄色固体6-(1-溴乙基)-4-乙氧基烟腈(A3，14.2g，收率：86.9％)。

LCMS:m/z 255.0[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.81(s,1H),7.47(s,1H),5.46(q,J＝6.8Hz,1H),4.39～4.28(m,2H),1.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).

中间体A4的合成：5-(1-溴乙基)-2-氟-3-甲氧基吡啶的合成

步骤一：冰水浴下向1-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(A4-1，3.0g，17.73mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(671mg，17.73mmol)。反应室温搅拌60分钟。反应液加冰水淬灭。加乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和盐水(3*100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得无色油状物A4-2(2.9g，收率：96％)。

步骤二：0℃，氩气保护下向1-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(A4-2，2.6g，15.19mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三苯基膦(6.0g，22.78mmol)和NBS(4.1g，22.78mmol)。室温搅拌反应5小时。反应液加二氯甲烷(100mL)稀释，饱和食盐水洗(3*100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶色谱法(0至20％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得固体A4(2.5g，收率：70％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.74(s,1H),7.39(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),5.18(q,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,3H),2.06(d,J＝7.2Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6):δppm-84.25.

中间体A5的合成：2-(1-溴乙基)-5-氟-4-甲氧基吡啶的合成

步骤一：向2-溴-5-氟吡啶-4-醇(A5-1，6.0g，31.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(10.8g，78.2mmol)和碘甲烷(11.0g，77.5mmol)。室温反应16小时。将反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(2*150mL)萃取，有机相用水(3*200mL)和饱和盐水(2*200mL)洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化得白色固体A5-2(2.6g，收率：40.4％)。

LCMS:m/z 206.1[M+H] ⁺.

步骤二：氩气保护下向2-溴-5-氟-4-甲氧基吡啶(A5-2，2.6g，12.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.8g，18.9mmol)的二氧六环溶液中加入四三苯基膦钯(1.0g，0.87mmol)，升温到100℃，反应16小时。减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时。分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干，将残余物溶于四氢呋喃(50mL)加入盐酸水溶液(2M，25.5mL，51.0mmol)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释后依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化得到白色固体A5-3(1.8g，收率：84.3％)。

LCMS:m/z 170.1[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,氯仿-d),δppm 8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.69(s,3H).

步骤三：0℃，氩气保护下向1-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(A5-3，12.9g，76.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中分批加入硼氢化钠(5.75g，152.5mmol)。室温搅拌反应1小时。反应冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(3*100mL)，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得黄色固体1-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(A5-4，6.1g，收率：46.7％)。

LCMS:m/z 172.1[M+H] ⁺.

步骤四：0℃，氩气保护下向A5-4(1.0g，5.84mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三苯基膦(2.14g，8.18mmol)，NBS(1.25g,7.01mmol)。室温搅拌反应18小时。反应冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(3*50mL)，饱和盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得白色固体A5(770mg，收率：56.3％)。

LCMS:m/z 234.0[M+H] ⁺.

中间体A6的合成：4-(1-溴甲基)-1-氟-2-甲氧基苯的合成

参考A4的合成路线，用A6-1代替A4-1，经过两步合成A6：

LCMS:m/z 232.99[M+H] ⁺.

中间体A7的合成:3-(氯甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑

参考中间体A8的合成，经过四步合成A7。

LCMS:m/z 161.04[M+H] ⁺.

中间体A8的合成:3-(氯甲基)-5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑

步骤一：向A8-1(1.0g，6.40mmol)和碳酸钾(2.66g，19.21mmol)的DMF(10mL)中滴加碘乙烷(5.0g，32.02mmol)。加热至50℃搅拌反应5小时。反应液加乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和盐水(3*50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶色谱法(0至30％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得白色固体A8-2(1.1g，收率：93.2％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 6.05(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤二：向A8-2(1.0g，5.43mmol)的四氢呋喃(15mL)中滴加硼氢化锂(2.0M in THF，5.4mL，10.86mmol)。加热至40℃搅拌反应过夜。反应加十水硫酸钠(3.0g)淬灭，过滤，滤液减压浓缩，硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得无色油状物A8-3(580mg，收率：68.4％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 5.51(s,1H),4.56(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤三：向A8-3(312mg，2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入氯化亚砜(714mg，6mmol)。氮气置换后室温反应3h。旋干反应液得到粗品，饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7。二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,经硅胶柱层析纯化得到白色固体3-(氯甲基)-5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑(260mg，收率：74.1％)。

LCMS:m/z:175.5[M+H]+.

中间体A9的合成：2-(1-溴乙基)-4-环丙氧基-5-氟吡啶的合成

步骤一：向A1-3(200mg，1.04mmol)的DMA(10mL)溶液中加入碳酸铯(848mg，2.60mmol)、碘化钾(190mg，1.15mmol)和溴代环丙烷(1.76g，14.58mmol)。180℃微波反应4小时。平行投放16次。合并用乙酸乙酯(200mL)和水稀释，分液，有机相用水洗(4*200mL)，饱和盐水洗(2*200mL)，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得黄色液体A9-1(1.6g，收率：41.3％)。

LCMS:m/z:232.3[M+H] ⁺.

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm 8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),3.89～3.85(m,1H),0.92～0.90(m,4H).

¹⁹F NMR(376Hz,氯仿-d)δppm-151.47.

参照中间体A1的合成，从中间体A9-1经过三步反应得到A9。

LCMS:m/z 260.0[M+H] ⁺.

中间体A13的合成：6-(氯甲基)-4-乙氧基烟腈的合成

步骤一：向A3-2(800mg，4.38mmol)的甲醇(15mL)和二甲亚砜(50mL)的混合溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(321mg，0.44mmol)和DIPEA(1.69g，13.17mmol)。一氧化碳置换空气后加热至100℃反应12小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释，加入饱和盐水，室温搅拌1小时。分液，水相用乙酸乙酯(300 mL)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化得A13-1(180mg，收率：19.9％)。

LCMS:m/z:207.1[M+H] ⁺.

步骤二：冰水浴下向A13-1(206mg，1mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(75.6mg，2mmol)。0℃反应60分钟。反应加冰水淬灭。减压浓缩除去大部分甲醇溶剂。加乙酸乙酯(80mL)稀释，饱和盐水(3*80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得淡黄色油状产物A13-2(78mg，收率：43.8％)。

LCMS:m/z:179.1[M+H] ⁺.

步骤三：冰水浴下向A13-2(80mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯化亚砜(107mg，0.9mmol)。0℃反应60分钟。减压浓缩除去大部分溶剂，饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7，加乙酸乙酯(80mL)稀释，饱和盐水(3*80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得淡黄色固体A13(60mg，收率:68.0％)。

LCMS:m/z:197.1[M+H] ⁺。

中间体A14的合成：2-(氯甲基)-4-乙氧基-5-氟吡啶

步骤一：-75℃，氩气保护下向A1-4(2.70g，12.27mmol)的无水四氢呋喃(40mL)中滴加n-BuLi(1.6M in hexane，11.5ml，18.41mmol)，-75℃下反应15分钟。加入无水DMF(1.42ml，2.05mmol)。-75℃下反应15分钟。加水淬灭，乙酸乙酯(3*60mL)萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得A14-1(915mg，收率：44.1％)。

LCMS:m/z:170.0[M+H] ⁺

步骤二：0℃，氩气保护下向A14-1(1.0g，5.91mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(671mg，17.74mmol)。室温下反应3小时。反应加饱和氯化铵水溶液淬灭，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经柱层析纯化得A14-2(690mg，收率：68.2％)。

LCMS:m/z:172.0[M+H] ⁺.

步骤三：向A14-2(250mg，1.46mmol)的乙腈(10mL)溶液中逐滴加入二氯亚砜(0.32ml，4.39mmol)。室温下反应1小时。减压蒸馏，加二氯甲烷，碳酸氢钠洗，干燥，浓缩，经柱层析纯化得中间体A14(240mg，收率：86.6％)。

LCMS:m/z:190.0[M+H] ⁺.

中间体A15的合成：1-氯-4-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚

步骤一：向A15-1(2.6g，17.55mmol)的丙酮(100mL)溶液中先后加入碳酸钾(12.1g，87.74mmol)和碘乙烷(27.4g，175.49mmol)。60℃反应5小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得A15-2(2.9g，收率：93.8％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.34～7.27(m,2H),7.02～7.00(m,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),3.05～3.02(m,2H),2.68～2.66(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤二：冰水浴下向A15-2(3.2g，18.16mmol)的甲醇(50mL)溶液中分批加入硼氢化钠(690mg，18.16mmol)。室温反应3小时。反应液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得A15-3(3.0g，收率：92.7％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.21～7.17(m,1H),7.01～6.99(m,1H),6.75～6.73(m,1H),5.23～5.20(m,1H),4.08～4.03(m,2H),3.04～2.97(m,1H),2.77～2.69(m,1H),2.50～2.44(m,1H),1.95～1.87(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤三：将A15-3(1.0g，5.61mmol)与三甲基氯硅烷(10mL)混合室温搅拌60分钟。反应液倒入冰水中。乙酸乙酯萃取(2*50mL)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得中间体A15(1.1g，收率：100％计)。直接用于下一步。

中间体A16的合成：5-(氯甲基)苯并[d][1,3]二氧六环

步骤一：在0℃下向A16-1(600mg，4.0mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入硼氢化钠(453mg，12.0mmol)。室温搅拌反应12小时。反应液倒入冰水中(50mL)，二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化得无色油状物A16-2(450mg，收率：74.0％)。

步骤二：向A16-2(304mg，2.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加氯化亚砜(714mg，3.0mmol)。室温反应4小时。反应液减压浓缩至干。得到得粗品用二氯甲烷(100mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7。二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化得无色油状物A16(280mg，收率：82.3％)。

中间体A17的合成：2-(1-溴乙基)-4-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶

步骤一：氩气保护，冰水浴下向A1-3(4.59g，23.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(135mL)溶液中慢慢加入钠氢(60％分散于油中，2.87g，71.75mmol)。加完后继续搅拌10分钟。随后滴加氯二氟乙酸(4.66g，35.85mmol)。70℃下反应过夜。反应冷却至室温，加水(80mL)淬灭，加乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(2*20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，硅胶色谱纯化得淡黄色液体A17-1(622mg，收率：10.8％)。

LCMS:m/z:242.0[M+H] ⁺.

步骤二：干燥的烧瓶中依次加入化合物A17-1(622mg，2.57mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.39g，3.85mmol)、四(三苯基磷)钯(149mg，0.13mmol)、1,4-二氧六环(40mL)。加完后氮气保护下100℃下反应过夜。反应液浓缩，乙酸乙酯(20mL)溶解，加氟化钾饱和水溶液(15mL)，室温下搅拌1小时。过滤，加水(30mL)分层后萃取，水相用乙酸乙酯(2*15mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，硅胶色谱纯化得淡黄色液体A17-2(590mg，收率：98.6％)。

LCMS:m/z:234.0[M+H] ⁺.

步骤三：冰水浴下向A17-2(590mg，2.53mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加三氟乙酸(6mL)。室温下反应过夜。反应液置于冰浴中搅拌，加碳酸氢钠溶液调节至弱碱性，加水(15mL)分层后萃取，水相用二氯甲烷(2*15mL)洗，合并有机相，用饱和食盐水(2*15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，硅胶色谱纯化得无色液体A17-3(308mg，收率：59.3％)。

LCMS:m/z:206.0[M+H] ⁺.

步骤四：冰水浴下向A17-3(308mg，1.50mmol)的甲醇(10mL)溶液中慢慢加入硼氢化钠(114mg，3.0mmol)。加完后室温反应过夜。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2*15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，Prep-TLC纯化得无色油状物A17-4(295mg，收率：94.8％)。

LCMS:m/z:208.0[M+H] ⁺.

步骤五：氮气保护，冰水浴下向A17-4(75mg，0.36mmol)和三苯基磷(171mg，0.65mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加四溴化碳(180mg，0.54mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。室温下反应过夜。反应液加水(15mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2*15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，Prep-TLC纯化得淡黄色固物A17(72mg，收率：73.6％)。

LCMS:m/z:269.9[M+H] ⁺.

中间体A18的合成：2-(1-溴乙基)-4-(三氟甲氧基)-5-氟吡啶

步骤一：参考文献Tetrahedron Letters(2008),49(44),6368-6370的合成方法从A1-3一步生成A18-1.

步骤二：参考中间体A17的合成路线，经过四步反应从中间体A18-1生成中间体A18.

LCMS:m/z:287.9[M+H] ⁺.

中间体A19的合成：5-(1-氯乙基)-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧环戊烯

步骤一：向A19-1(2.0g，13.14mmol)的乙腈/丙酮(40mL/10mL)溶液中加入五氧化二磷(9.3g，65.72mmol)。加热至75℃反应3小时。每4小时分批次添加五氧化二磷(4.67g*4，131.50mmol)。继续反应48小时。反应冷却至室温后倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液 (100mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得A19-2(900mg，收率：35.6％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d):δppm 7.53(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),6.77(d,J＝4.4Hz,1H),2.53(s,3H),1.70(s,6H).

步骤二：冰水浴下向A19-2(900mg，4.68mmol)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(355mg，9.36mmol)。室温反应3小时。反应液浓缩后经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)得A19-3(580mg，收率：63.8％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d):δppm 6.80～6.79(m,1H),6.77～6.75(m,1H),6.68～6.66(m,1H),4.80～4.78(m,1H),1.82(s,1H),1.67(d,J＝1.2Hz,6H),1.46(d,J＝2.4Hz,3H).

步骤三：将A19-3(490mg，2.52mmol)与三甲基氯硅烷(5mL)混合室温搅拌1小时。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(2*20mL)萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得A19(500mg，收率：93.2％)。

中间体B1的合成：5'-溴-7'-(氯甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：向2-羟基苯甲酸甲酯(B1-1,25g，164.31mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入三乙胺(34mL，246.47mmol)。在氩气保护下，0℃时，缓慢滴加三光气(36.6g，123.23mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。室温下反应3小时。反应液浓缩，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得B1-2(26g，收率：47.9％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02-7.99(m,2H),7.80-7.66(m,2H),7.53-7.44(m,4H),3.90(s,6H).

步骤二：在氩气保护下，0℃下向1-(4-溴苯基)环丙烷腈(B1-3,50g，228.13mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中逐滴加入BH ₃·THF(1M，四氢呋喃溶液，566mL，566mmol)。然后升至70℃反应4小时。LCMS监测反应完全。反应加甲醇淬灭，浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝35/1)得(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺(B1-4,48g，收率：94.3％)。

LCMS:m/z 226.1[M+H] ⁺.

步骤三：在氩气保护下向(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺(B1-4,17.73g，78.41mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中分批次加入2,2'-(羰基双(氧基))二苯甲酸二甲酯(B1-2,26g，78.79mmol)。室温下反应5小时。反应液浓缩，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得B1-5(27.8g，收率：87.2％)。

LCMS:m/z 404.0[M+H] ⁺.

步骤四：在0℃，氩气保护下向B1-5(27.8g，68.77mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸(30.4mL，344.91mmol)。0℃下搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得7'-溴-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(B1-6,10.72g，收率：61.9％)。

LCMS:m/z:252.0[M+H] ⁺.

步骤五：向7'-溴-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(B1-6,10.72g，42.52mmol)的甲醇(20mL)和DMSO(20mL)的溶液中，加入Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(3.32g，4.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21.1mL，128.13mmol)。CO置换空气三次后升温至90℃反应16小时。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得1'-酮-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-羧酸甲酯(B1-7,6.13g，收率：62.3％)。

LCMS:m/z:232.1[M+H] ⁺.

步骤六：0℃下向浓硫酸(20mL)和冰醋酸(20mL)的混合溶液中加入1'-酮酮-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-羧酸甲酯(B1-7,4.0g，17.3mmol)。搅拌20分钟后向反应液中滴加1,3-二溴-5,5-二甲基海因(4.9g,17.3mmol)的冰醋酸(20mL)溶液。室温反应5小时。加乙酸乙酯(200mL)稀释，将反应液倒入冰水中，室温搅拌1小时。分液，水相用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得白色固体5'-溴-1'-酮-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-羧酸甲酯(B1-8,2.0g，收率：37.3％)。

LCMS:m/z 310.0/312.0[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.46(d,J＝2.0Hz,2H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.16(d,J＝2.8Hz,2H),1.90～1.87(m,2H),1.07～1.05(m,2H).

步骤七：向5'-溴-1'-酮-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-羧酸甲酯(B1-8,3.1g，10mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(50mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(800mg,20mmol)。室温反应14小时。LCMS检测显示有80％的产物。减压除去溶剂四氢呋喃。用1M aq.HCl水溶液调pH至7，有大量白色固体析出，过滤得5'-溴-1'-酮-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-羧酸(B1-9,2.2g，收率：74.3％)。

LCMS:m/z 295.7/297.7[M+H] ⁺.

步骤八：0℃下向5'-溴-1'-酮-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-羧酸(B1-9,2.2g,7.4mmol)和三乙胺(2.24g，22.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氯甲酸异丁脂(2.02g,14.8mmol)。室温搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水中，室温搅拌1小时。分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得粗品B1-10(1.68g，收率:57.3％)。

LCMS:m/z 396.1/398.1[M+H] ⁺.

步骤九：0℃下向B1-10(1.65g,4.2mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入硼氢化钠(472mg,12.5mmol)。室温反应2小时。加入甲醇(10mL)淬灭反应。将反应液倒入冰水中，室温搅拌0.5小时。分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到油状B1-11(460mg，收率:39.2％)。

LCMS:m/z:282.2/284.2[M+H] ⁺.

步骤十：0℃下,向B1-11(100mg,0.356mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入氯化亚砜(127mg,1.068mmol)，室温反应6小时。将反应液旋干得粗品5'-溴-7'-(氯甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1`-酮(B1,110mg，收率：100％)。

LCMS:m/z:299.97[M+H] ⁺.

中间体B2的合成：5'-溴-7'-(氯甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：在0℃，氩气保护下向B2-1(25g，127.52mmol)的DMF(500mL)溶液中分批次加入氢化钠(60％分散在矿物油中，20.4g，510.07mmol)。0℃下反应30分钟。滴加1,3-二溴丙烷(19.42mL，191.28mmol)的DMF(50mL)溶液。室温反应1小时。冰水淬灭。乙酸乙酯(3*300mL)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得B2-2(20g，收率：66.4％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),2.77-2.71(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.33-2.22(m,1H),2.05-1.96(m,1H).

步骤二：在0℃，氩气保护下向B2-2(20g，84.71mmol)的THF(200mL)溶液中逐滴加入BH ₃·THF(1M in THF，212mL，212mmol)。70℃下反应4小时。LCMS监测反应完全。反应用甲醇淬灭，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得B2-3(5.5g，收率：27.0％)。

LCMS:m/z:242.1[M+H]+.

步骤三:在氩气保护下向B2-3(4.5g，18.75mmol)的THF(40mL)溶液中分批次加入B1-2(6.2g，18.75mmol)。室温下反应6小时。反应液减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得B2-4(7.2g，收率：91.9％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.86(t,J＝6.4Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.36(s,1H),3.34(s,1H),2.36-2.29(m,2H),2.23-2.16(m,2H),2.10-2.03(m,1H),1.81-1.72(m,1H).

步骤四：在0℃，氩气保护下向B2-4(7.2g，17.21mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸(7.6mL，86.06mmol)。室温下反应2小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。二氯甲烷(3*100mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得B2-5(1.8g，收率：39.3％)。

LCMS:m/z:266.0[M+H]+.

步骤五：向B2-5(1.8g，6.77mmol)的甲醇(10mL)和DMSO(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.3mL，20.30mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(552mg，0.677mmol)。CO置换空气三次后升温至90℃反应16小时。加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得B2-6(1.3g，收率：78.4％)。

LCMS:m/z:246.1[M+H]+.

步骤六：0℃下向B2-6(1.3g，5.3mmol)的浓硫酸(10mL)和冰醋酸(10mL)的混合溶液中缓慢滴加1,3-二溴-5,5-二甲基海因(3.0g，10.6mmol)的冰醋酸(10mL)溶液。室温反应16小时。反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得B2-7(1.2g，收率：69.8％)。

LCMS:m/z:326.0[M+H]+.

步骤七：在0℃下向B2-7(1.2g，3.70mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中滴加硼氢化锂(2M in THF，9.3mL，18.51mmol)。室温下反应10分钟后加热至45℃下反应2小时。反应用冰水淬灭。乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得B2-8(580mg，收率：52.7％)。

LCMS:m/z:296.0[M+H]+.

步骤八：在0℃下向B2-8(200mg，0.675mmol)的乙腈(10mL)溶液中滴加氯化亚砜(0.15mL，2.03mmol)。室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得B2(215mg，0.675mmol)，粗品直接用于下一步。

LCMS:m/z:316.0[M+H]+.

中间体B3的合成：5'-溴-7'-(氯甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

参考B1的合成路线，用B3-1代替B1-3，经过九步反应得到中间体B3。

LCMS:m/z:328.0[M+H] ⁺.

中间体B10的合成：5'-溴-7'-(氯甲基)-2,2-二氟-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：向B10-1(100g，411.35mmol)的甲苯(1.5L)溶液中加入多聚甲醛(18.51g，617.03mmol)，四丁基碘化胺(7.60g，20.57mmol)和碳酸钾(85.28g，617.03mmol)。加热至85℃反应16小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到B10-2(61g，收率：58.1％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.50～7.47(m,2H),7.31～7.28(m,2H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝0.8Hz,1H),4.31～4.26(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤二：向B10-2(21g，82.32mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(93.6g，658.54mmol)和碘化钠(7.4g，49.39mmol)。闷罐110℃反应14小时。反应液用乙酸乙酯稀释(700mL)，水洗(2*700mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤(700mL)，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得B10-3(21g，收率：83.7％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.44～7.40(m,2H),7.24～7.18(m,2H),4.15～4.05(m,2H),2.59～2.53(m,1H),1.84～1.78(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤三：将B10-3(73.5g，240.89mmol)溶解于甲醇(600mL)中。加入水(300mL)和四氢呋喃(150mL)后再加入氢氧化锂(28.91g，1.20mol)。室温搅拌反应3小时。反应液浓缩减压浓缩除去溶剂甲醇和四氢呋喃。残留物加水稀释(700mL)，稀盐酸(3M)调pH＝3～4。乙酸乙酯萃取(3*600mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝10：1：0.001)得B10-4(31.8g，收率：47.6％)。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d ₆)δppm:13.45(s,1H),7.59～7.57(m,2H),7.37～7.35(m,2H),2.58～2.53(m,1H),2.30～2.24(m,1H).

步骤四：B10-4(31.8g，114.78mmol)的DMA(600mL)溶液中加入DIPEA(89.0g，688.66mmol)和HATU(52.37g，137.73mmol)。室温搅拌30分钟。加入氯化铵(18.42g，344.33mmol)。室温搅拌30分钟后加热至60℃反应液16小时。冷却至室温后加乙酸乙酯(1.5L)稀释，水洗(3*1L)，饱和氯化钠水溶液洗(1L)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得B10-5(17g，收率：53.6％)。

LCMS:m/z:275.9[M+H] ⁺.

步骤五：冰水浴下向B10-5(15.8g，57.23mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中滴加BH ₃·THF(1M in四氢呋喃，143mL，143.0mmol)。加毕，逐渐升温至75℃反应16小时。反应液冷却至0℃后滴加甲醇(100mL)淬灭。减压浓缩出去溶剂。残留物用甲醇溶解稀释，并于75℃搅拌10小时。浓缩，经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1～20：1)得B10-6(11g，收率：73.3％)。

LCMS:m/z:263.9[M+H] ⁺.

步骤六：向B10-6(12g，45.78mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入2,2'-(羰基双(氧))二苯甲酸二甲酯(15.1g，45.78mmol)。室温搅拌48小时。反应液直接浓缩，经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得B10-7(17g，收率：84.6％)。

LCMS:m/z 464.0[M+Na] ⁺.

步骤七：冰水浴下向B10-7(17g，38.61mmol)的1,2-二氯乙烷(400mL)溶液中滴加三氟甲磺酸(200mL)。室温搅拌3.5小时。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(2*300mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得B10-8(6.5g，收率：58.5％)。

LCMS:m/z 289.9[M+H] ⁺.

步骤八：向B10-8(7.8g，27.07mmol)的甲醇(80mL)和二甲基亚砜(160mL)溶液中加入DIPEA(10.5g，81.22mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.98g，2.71mmol)。一氧化碳置换空气后于90℃反应8小时。冷却至室温后加二氯甲烷(400mL)稀释，水洗(3*400mL)，饱和氯化钠水溶液洗(400mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得B10-9(6.4g，收率：88.9％)。

LCMS:m/z 268.0[M+H] ⁺.

步骤九：向B10-9(3g，11.23mmol)的醋酸(30mL)和浓硫酸(60mL)溶液中加入1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(8g，28.07mmol)。室温反应3小时。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(2*150mL)，合并有机相，饱和亚硫酸钠水溶液洗(100mL)，饱和氯化钠水溶液洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝200：1)得B10-10(900mg，收率：23.2％)。

LCMS:m/z 348.0[M+H] ⁺.

步骤十：0℃，氩气保护下向B10-10(500mg，1.44mmol)的四氢呋喃(20mL)中滴加LiAlH ₄(1M in四氢呋喃，2.9mL，2.89mmol)。保温反应10分钟。反应液倒入冰水中。二氯甲烷萃取(2*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得B10-11(350mg，收率：76.2％)。

LCMS:m/z 317.9[M+H] ⁺.

步骤十一：向B10-11的二氯甲烷(6mL)溶液中滴加氯化亚砜(375mg，3.14mmol)。室温反应5小时。监测未反应完全，补加氯化亚砜(750mg，6.28mmol)，继续反应16小时。反应液倒入冰水中(20mL)，二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，饱和盐水洗(200mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得B10(200mg，收率：94.8％)。

LCMS:m/z:337.9[M+H] ⁺.

中间体B11的合成：5'-溴-7'-(氯甲基)-3,3-二氟-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：冰水浴下向B11-1(50g，255.03mmol)的DMF(1L)溶液中分批加入氢化钠(60％分散于油中，22.4g，561.08mmol)。室温搅拌1小时。滴加1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(73.5g，280.54mmol)。加热至60℃反应16小时。反应液冷却至室温后倒入冰水中，乙酸乙酯(2*700mL)萃取，合并有机相，水(3*500mL)洗，饱和氯化钠水溶液(2*700mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物加石油醚溶解后过滤得B11-2(55g，收率：72.8％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.54～7.51(m,2H),7.38～7.34(m,2H),3.27(s,3H),3.17(s,3H),3.12～3.11(m,1H),3.09～3.08(m,1H),2.71～2.69(m,1H),2.67～2.66(m,1H).

步骤二：向B11-2(59g，199.2mmol)的丙酮(700mL)溶液中滴加盐酸(6M，180mL)。加毕，升温至60℃反应3小时。反应液冷却至室温后加乙酸乙酯(1L)稀释，水(700mL)洗，饱和氯化钠水溶液(700mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得B11-3(47g，收率：94.4％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.61～7.58(m,2H),7.39～7.36(m,2H),4.09～4.03(m,2H),3.72～3.65(m,2H).

步骤三：B11-3(30g，120.0mmol)溶解到二氯甲烷(300mL)和甲醇(0.3mL) 中。搅拌10分钟后于冰水浴下滴加DAST(92mL，319.8mmol)。室温反应3小时。反应液倒入冰水中，二氯甲烷(2*400mL)萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1～60：1)得B11-4(18g，收率：55.2％)。

¹H NMR(400Hz,氯仿-d)δppm:7.60～7.56(m,2H),7.36～7.32(m,2H),3.56～3.47(m,2H),3.23～3.12(m,2H).

¹⁹F NMR(376Hz,氯仿-d)δppm:-85.72,-86.25,-92.02,-92.55

步骤四：冰水浴下向B11-4(19.3g，70.93mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中滴加BH ₃·THF的溶液(1M，213mL，213.00mmoL)。加热回流反应16小时。冰水浴下向反应液中滴加甲醇(30mL)淬灭。浓缩，残留物用甲醇(300mL)稀释，加热回流5小时。浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)得B11-5(13.0g，收率：66.4％)。

LCMS:m/z:278.0[M+H] ⁺.

步骤五：将B11-5(13.6g，49.25mmol)和B1-2(16.3g，49.25mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中。室温搅拌16小时。反应液直接浓缩，经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得B11-7(22.0g，收率：98.3％)。

LCMS:m/z:477.9[M+H] ⁺.

步骤六：冰水浴下向B11-7(24.0g，52.83mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加三氟甲磺酸(32.7mL，369.82mmoL)。室温反应3小时。反应液倒入冰水中，加二氯甲烷(500mL)，有机相水(2*500mL)洗，饱和氯化钠水溶液(2*500mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品加石油醚/二氯甲烷(10/1)溶解，过滤得B11-8(8.3g，收率：51.9％)。

LCMS:m/z 301.7(M+H) ⁺.

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δppm:8.28(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.81～7.79(m,1H),7.60～7.58(m,1H),3.46(d,J＝2.0Hz,2H),2.99～2.89(m,2H),2.84～2.75(m,2H).

¹⁹F NMR(400Hz,DMSO-d6)δppm:-84.92,-84.44,-87.73,-88.25.

步骤七：向B11-8(7.5g，24.82mmol)的甲醇(25mL)和二甲基亚砜(100mL)中加入DIPEA(9.6g，74.47mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.27g，1.74mmol)。一氧化碳环境90℃反应4小时。冷却至室温后加二氯甲烷(40mL)稀释，水(3*500mL)洗，饱和氯化钠水溶液(300mL)洗，浓缩后经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～50：1)得B11-9(6.1g，收率：87.4％)。

LCMS:m/z 282.1[M+H] ⁺.

步骤八：向B11-9(700mg，2.49mmol)的醋酸(6mL)和浓硫酸(3mL)中溶液中加入1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(785mg，2.74mmol)。加毕室温反应1小时。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(2*500mL)萃取，有机相合并，饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)洗，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝20：1～5：1)得B11-10(600mg，收率：66.9％)。

LCMS:m/z 360.0[M+H] ⁺.

¹H NMR(400Hz,DMSO-d6)δppm:8.51～8.48(m,2H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.87～3.74(m,2H),3.49(s,2H),2.72～2.63(m,2H).

¹⁹F NMR(400Hz,DMSO-d6)δppm:-81.54,-82.06,-87.19,-87.71.

步骤九：0℃，氩气保护下向B11-10(800mg，2.22mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M，2.8mL，5.60mmol)。保温反应2小时。反应液倒入冰水中，二氯甲烷(3*100mL)萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25：1)得B11-11(500mg，收率：67.8％)。

LCMS:m/z 332.0[M+H] ⁺.

步骤十：0℃下向B11-11(610mg，1.85mmol)的乙腈溶液中加入氯化亚砜(970mg，6.47mmol)。常温反应1小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得黄色固体B11(600mg，收率：93.2％)。

LCMS:m/z:350[M+H] ⁺.

中间体C1的合成：(1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

步骤一：将2-硝基-1H-咪唑(C1-1，9000mg，79.8mmol)加入到无水四氢呋喃(270mL)中，冰浴下加入钠氢(60％,3.5g,87.5mmol)。氩气保护下0℃反应0.5小时。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅(14.6g，87.6mmol)后0℃反应2小时。将反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相合并用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得黄色固体2-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(C1-2,14.3g，收率：73.8％)。

步骤二：将2-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑14-2(C1-2,14.3g，58.8mmol)加入到无水乙醇(420mL)中。氢气置换三次，氢气保护下室温反应16小时。反应液过滤，滤液浓缩，得到粗品1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-胺。将粗品1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-胺用二氯甲烷(300mL)溶解。加入碳酸钾(35.0g,253.3mmol)，滴加二碳酸二叔丁酯(44.0g,201.6mmol)，室温反应16小时。反应液过滤，滤液浓缩干，加入甲醇(600mL)溶解，加入碳酸钾(35.0g,253.3mmol)，室温搅拌16小时，反应液过滤，滤液浓缩干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得(1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(C1-3,9.6g，收率：58.1％)。

LCMS：m/z 314.5[M+H] ⁺.

步骤三：将(1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(C1-3,9.6g，30.7mmol)加入到无水四氢呋喃(300mL)中。冷却至0℃，加入钠氢(60％，1.5g，37.5mmol)。氩气保护下0℃反应15分钟，滴加碘甲烷(6.5g，45.8mmol)。0℃反应3小时。将反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相合并用饱和食盐水(200mL)洗涤，浓缩，粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得到黄色固体叔丁基甲基(1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸酯(C1-4,8.2g，收率：81.4％)。

LCMS：m/z 328.5[M+H] ⁺.

步骤四：将叔丁基甲基(1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸酯(C1-4,8.2g，25.0mmol)加入到无水四氢呋喃(200mL)中，加入四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(1M，125mL，125mmol)。氩气保护下80℃反应1小时。反应液浓缩，粗品柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得黄色固体(1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C1,2.3g，收率：48.0％)。

LCMS：m/z 198.5[M+H] ⁺.

下列中间体商业可得：

中间体D57的合成：((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)三氟硼酸钾

步骤一：向1-乙基哌嗪(460mg，4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中(4mL)加入溴甲基三氟硼酸钾(200mg，1mmol)。氮气置换空气后80℃反应3小时。旋干反应液得到粗品。将得到的粗产物溶于丙酮(20mL)中，并加入碳酸氢钾(100mg,1mmol)，将该悬浮液室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩至干得到白色固体((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)三氟硼酸钾(D57，250mg，收率：100％)。

按照如上方法合成如下中间体：

实施例一：化合物1和1’的合成

(S)-5'-((二甲基胺基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-7'- ((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1`-酮

(R)-5'-((二甲基胺基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-7'-((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1`-酮

步骤一：在0℃下向(1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C1，197mg,1mmol)，四丁基碘化铵(369mg,1mmol)和碳酸铯(650mg,2mmol)的DMF(45mL)溶液中加入5'-溴-7'-(氯甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1`-酮(B1，302mg，1mmol)。80℃反应5小时。反应液倒入冰水中(20mL)，二氯甲烷(2*150mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到黄色固体叔丁基(1-(((5'-溴-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-1，350mg，收率：75.9％)。

LCMS:m/z:461.1/463.1[M+H] ⁺.

步骤二：向叔丁基(1-(((5'-溴-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-1，230mg，0.5mmol)和N,N-二甲基氨基甲基三氟硼酸钾(1-2，165mg,1mmol)的二氧六环(dioxane，6mL)和水(2mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl ₂(37mg,0.05mmol)，K ₂CO ₃(138mg,1mmol)。氮气置换后115℃微波反应2小时。LCMS显示50％是产物。乙酸乙酯(200mL)稀释，加入饱和盐水溶液，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得到黄色固体叔丁基(1-((5'-(((二甲基胺基)甲基)-1'-酮-2'， 3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-(甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-3，105mg，收率：47.8％)。

LCMS:m/z:440.5[M+H] ⁺.

步骤三：0℃下向叔丁基(1-((5'-(((二甲基胺基)甲基)-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-(甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-3，100mg，0.228mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(60％分散在矿物油中，30mg，0.72mmol)。0℃搅拌20分钟。加入2-(1-溴乙基)-4-乙氧基-5-氟吡啶(A1，90mg，0.363mmol)。室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得到黄色固体叔丁基(1-((5'-((二甲基氨基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-4，90mg，收率：65.2％)。

LCMS:m/z:607.8[M+H] ⁺.

步骤四：0℃下向叔丁基(1-((5'-((二甲基氨基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-4，90mg，0.148mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(30mL)，饱和碳酸氢钠水溶液中和pH至7。二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,经高效液相色谱分离纯化(SunFire Prep C18OBD 10um，乙腈/水体系)得白色固体，然后通过SFC(柱子型号: 流动相:redistilled grade EtOH和Supercritical CO ₂；波长：214nm)分离得到化合物1(甲酸盐，16mg，收率：19.5％)和化合物1’(甲酸盐，18mg，收率：22％)。

化合物1：(S)-5'-((二甲基胺基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-7'-((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1`-酮

LCMS:m/z 507.4[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄):δppm 8.48(s,1H),8.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H), 5.96～5.90(m,1H),5.08(s,2H),4.24～4.16(m,2H),3.60～3.47(m,2H),3.37-3.34(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.98(s,3H),2.24(s,6H),1.56～1.51(m,4H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.08～1.05(m,1H),0.95～0.90(m,1H),0.53～0.48(m,1H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d ₄):δppm-153.96.

化合物1’：(R)-5'-((二甲基胺基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-7'-((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1`-酮

分析数据：

LCMS:m/z 507.1[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆):δppm 8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.59(s,1H),6.23-6.21(m,1H),5.89-5.83(m,1H),4.96(s,2H),4.25-4.11(m,2H),3.34-3.17(m,3H),2.91(d,J＝12.8Hz,1H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.06(s,6H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.43-1.39(m,1H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.16-1.12(m,1H),0.83-0.78(m,1H),0.52-0.47(m,1H).

¹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆):δppm-153.19.

如下化合物可参照实施例一化合物1的合成方法，使用相应的中间体，用相同的方法或改进的方法来合成的。

如下实施例是游离的化合物，或者药学上可以接受的盐。

实施例二：化合物2和2’的合成

(S)-6-(1-(5'-(((二甲基氨基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-甲氧基烟腈

(R)-6-(1-(5'-(((二甲基氨基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧代-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-甲氧基烟腈

步骤一：0℃，氩气保护下向叔丁基(1-((5'-(((二甲基胺基)甲基)-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-(甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-3，80mg,0.18mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％分散在矿物油中，21mg，0.55mmol)。0℃搅拌20分钟。加入6-(1-溴乙基)-4-甲氧基烟腈(A2，65mg,0.27mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到黄色固体叔丁基(1-((2'-(1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-5'-((二甲基胺基)甲基)-1'-酮2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(2-1，30mg，收率:27.5％)。

LCMS:m/z:600.4[M+H] ⁺.

步骤二：0℃下向叔丁基(1-((2'-(1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-5'-((二甲基氨基)甲基)-1'-酮2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(2-1，30mg,0.05mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟醋酸(2mL)。室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液中和pH至7，二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得白色固体，然后通过SFC(柱子型号: 流动相:redistilled grade EtOH和Supercritical CO ₂；波长：214nm)分离得到(S)-6-(1-(5'-(((二甲基氨基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-甲氧基烟腈(化合物2，6mg，收率:24.0％)和(R)-6-(1-(5'-(((二甲基氨基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-甲氧基烟腈(化合物2’，5mg，收率:20.0％)。

化合物2：(S)-6-(1-(5'-(((二甲基氨基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-甲氧基烟腈

LCMS:m/z:500.4[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆):δppm 8.75(s,1H),7.76(s,1H),7.65(brs,1H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.94(s,1H),5.88-5.83(m,1H),5.08(s,2H),3.99(s,3H),3.33～3.21(m.2H),3.20(d,J＝13.6Hz,1H),3.06(d,J＝14.4Hz,1H),2.85(s,3H),2.09(s,6H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.35(m,1H),1.29-1.23(m,1H),0.89-0.82(m,1H),0.72-0.69(m,1H).

化合物2’：(R)-6-(1-(5'-(((二甲基氨基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-甲氧基烟腈

LCMS:m/z:500.4[M+H] ⁺.

实施例三：化合物3和3’的合成

(S)-6-(1-(5'-(((二甲基胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

(R)-6-(1-(5'-(((二甲基胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

步骤一：0℃，氩气保护下向叔丁基(1-((5'-(((二甲基氨基)甲基)-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-(甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-3，80mg,0.18mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％分散在矿物油中，21mg，0.55mmol)。0℃搅拌20分钟。加入6-(1-溴乙基)-4-乙氧基烟腈(A3，70mg,0.27mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到黄色固体叔丁基(1-((2'-(1-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)乙基)-5)-((二甲基胺基)甲基)-1'-酮2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(3-1，50mg，收率：44.8％)。

LCMS:m/z:614.9[M+H] ⁺.

步骤二：在0℃下向叔丁基(1-((2'-(1-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)乙基)-5)-((二甲基氨基)甲基)-1'-酮2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(3-1，45mg,0.073mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟醋酸(1mL)。室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液中和pH至7，二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到白色固体，然后通过手性柱分离得到(S)-6-(1-(5'-(((二甲基胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈(化合物3，10mg，收率：26.5％)和(R)-6-(1-(5'-(((二甲基胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈(化合物3’，12mg，收率：32％)。

化合物3：(S)-6-(1-(5'-(((二甲基胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

LCMS:m/z:514.9[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆):δppm 8.75(s,1H),7.75(s,1H),7.25(s,2H),7.18(s,1H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),5.86-5.81(m,1H),5.04(s,2H),4.33-4.25(m,2H),3.33-3.30(m,2H),3.23-3.17(m,1H),3.05-3.03(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.08(s,6H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,4H),1.28-1.25(m,1H),0.89-0.82(m,1H),0.69-0.63(m,1H).

化合物3’：(R)-6-(1-(5'-(((二甲基胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

LCMS:m/z:514.9[M+H] ⁺.

实施例四：化合物6的合成

(S)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-7'-((2-(甲胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5'-(吡咯-1-基甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：向叔丁基(1-(((5'-溴-1'-酮-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基]-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(1-1，46mg，0.1mmol)和1-((三氟硼烷基)甲基)吡咯烷钾盐(D75，38.4mg，0.2mmol)的水(1mL)和二氧六环(4mL)溶液中加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(7.3mg，0.01mmol)和碳酸钾(26.8mg，0.2mmol)。氮气置换后115℃微波反应2小时。乙酸乙酯(100mL) 稀释，加入饱和食盐水，分液，水相用乙酸乙酯(150mL)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得黄色固体叔丁基甲基(1-((1'-酮-5'-(吡咯烷基-1-基甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸酯(6-2，12mg，收率：25.8％)。

LCMS:m/z:466.6[M+H] ⁺.

步骤二：在0℃下向叔丁基甲基(1-((1'-酮-5'-(吡咯烷基-1-基甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸酯(6-2，30mg，0.064mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中，10mg，0.204mmol)。0℃搅拌20分钟。加入2-(1-溴乙基)-4-乙氧基-5-氟吡啶(A1，25.3mg，0.103mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黄色固体叔丁基(1-((2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-1)-酮5'-(吡咯烷-1-基甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(6-3，25mg，收率：61.3％)。

LCMS:m/z:633.9[M+H] ⁺.

步骤三：在0℃下向叔丁基(1-((2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-1)-酮5'-(吡咯烷-1-基甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(6-3，20mg，0.0316mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水中(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7。二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到白色固体，然后通过手性柱分离得到化合物6(6mg，收率：35％)。

LCMS:m/z:533.3[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄):δppm 8.23(d,J＝3.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.48(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(s,2H),5.95-5.90(m,1H),5.12(s,2H),4.60(s,1H),4.25-4.16(m,2H),4.03(s,2H),3.42-3.34(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),1.91(s,4H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.51-1.47(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H), 1.09-0.99(m,2H),0.61-0.56(m,1H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d ₄):-153.93.

实施例五：化合物23和23’的合成

化合物23:(S)-6-(1-(5'-((二甲胺基)甲基)-7'-((2-(甲胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

化合物23’:(R)-6-(1-(5'-((二甲胺基)甲基)-7'-((2-(甲胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-酮-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

步骤一：在0℃下向B2(215mg，0.675mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(445mg，1.369mmol)和四丁基碘化胺(253mg，0.685mmol)。0℃下反应20分钟后加入(1H-咪唑-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯C1(270mg，1.369mmol)的DMF(2mL)溶液。80℃反应3小时。LCMS监测反应完全。加水(60mL)稀释，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得23-1(280mg)。

LCMS:m/z:477.1[M+H]+.

步骤二：在氩气保护下向23-1(180mg，0.379mmol)和N，N-二甲基-1-(三氟-14-硼烷基)甲胺钾盐1-2(125mg，0.757mmol)，碳酸钾(105mg，0.757mmol)的二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(62mg，0.076mmol)。氩气保护下115℃微波反应1.5小时。LCMS监测反应完全。加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得23-2(90mg，收率：52.3％)。

LCMS:m/z:454.3[M+H]+.

步骤三：0℃与氮气保护下向23-2(33mg，0.072mmol)的干燥DMF(8mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，13mg，0.325mmol)。0℃继续搅拌30分钟后，滴加A3(30mg，0.118mmol)的DMF(2mL)溶液。反应液保持0℃反应20分钟。然后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*50mL)和饱和食盐水(2*50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到23-3(25mg，收率：54.7％)。

LCMS:m/z 628.3[M+H] ⁺

步骤四：向23-3(25mg，0.040mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟醋酸(2.5mL)。室温反应1小时。将反应液浓缩除去三氟醋酸，将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残余物经高效液相色谱分离(SunFire Prep C18OBD 10um，乙腈/水体系)纯化后得到消旋产物，再通过SFC(柱子型号: 流动相:redistilled grade EtOH和Supercritical CO ₂；波长：214nm；系统：Waters SFC 150)纯化得到手性化合物23(9mg，收率：42.9％)和23’(8.8mg,40％)。

LCMS:m/z 528.2[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHZ-甲醇-d4)δ:8.66(s,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.98～5.93(m,1H),5.08(s,2H),4.35～4.27(m,2H),3.87～3.79(m,2H),3.74～3.62(m,2H),2.98(s,3H),2.87～2.84(m,1H),2.54～2.51(m,1H),2.31(s,6H),2.01～2.00(m,3H),1.70(d,J＝6.4Hz,3H),1.61～1.57(m,1H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).

如下化合物可参照实施例五化合物23的合成方法，使用相应的中间体，用相同的方法或改进的方法来合成的。

如下实施例是游离的化合物，或者药学上可以接受的盐。

实施例六：化合物70的合成

2'-((S)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-5'-((3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7'-((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：1-1(1.1g，2.38mmol)的无水乙醇(25mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(3.0g，23.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(389mg，0.48mmol)。一氧化碳置换空气三次后在一氧化碳3兆帕压力下升温到100℃反应过夜。将反应液浓缩至干，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到浅黄色固体70-1(725mg，收率：66.9％)

LCMS:m/z 455.1[M+H] ⁺

步骤二：0℃，氮气保护下向70-1(513mg，1.13mmol)的干燥DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，200mg，5mmol)。保持0℃反应30分钟。滴加A1(330mg，1.33mmol)的DMF(5mL)溶液。保持0℃反应30分钟。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*200mL)和饱和食盐水(2*200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到浅黄色固体70-2(550mg，收率：78.4％)。

LCMS:m/z 622.2[M+H] ⁺

步骤三：0℃，氮气保护下向化合物70-2(500mg，0.80mmol)的干燥四氢呋喃(30mL)溶液中滴加硼氢化锂(2M in四氢呋喃，1.2mL，2.4mmol)。保持0℃反应5分钟后升温到25℃，保温反应过夜。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(3*80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残余物用甲醇(50mL)溶解，升温到85℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得到白色固体70-3(360mg，收率：77.3％)。

LCMS:m/z 580.3[M+H] ⁺

步骤四：0℃，氮气保护下向化合物70-3(50mg，0.086mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(104mg，1.03mmol)后滴加甲烷磺酰氯(80mg，0.70mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。加毕，保持0℃反应5分钟后升温到25℃，保温反应1小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(2*50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到无色油状物70-4(粗品，60mg)。

步骤五：氮气保护下向化合物70-4(60mg，0.086mmol)和中间体70-5的盐酸盐(50mg，0.27mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(295mg，0.91mmol)。升温到50℃反应过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到浅黄色固体70-6(50mg，两步收率：86.0％)。

LCMS:m/z 674.3[M+H] ⁺

步骤六：向70-6(50mg，0.074mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(2.5mL)。室温反应1小时。将反应液浓缩除去三氟乙酸，将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残余物经高效液相色谱分离纯化得到浅黄色固体，该化合物经SFC分离纯化得到2'-((S)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-5'-((3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7'-((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(化合物70，4mg，收率：9.4％)。

LCMS:m/z 574.2[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.64～6.61(m,2H),5.97～5.92(m,1H),4.95(s,2H),4.24～4.16(m,2H),3.60(s,2H),3.48～3.31(m,3H),2.97(d,J＝12.8Hz,1H),2.87(s,4H),2.84(s,3H),2.44(s,3H),2.40～2.39(m,1H),1.94(d,J＝8.0Hz,1H),1.56～1.51(m,4H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),1.12～1.07(m,1H),0.93～0.87(m,1H),0.49～0.46(m,1H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δppm:-154.04

实施例七：化合物41的合成

2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-5'-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：0℃，氮气保护下向70-3(200mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(190mg，0.45mmol)。加毕，保持0℃反应2小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(2*60mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得白色固体41-1(200mg，收率：100％)。

LCMS:m/z 578.3[M+H] ⁺

步骤二：氮气保护下向41-1(50mg，0.086mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入甲胺四氢呋喃溶液(2mL，4mmol)。室温反应过夜。将反应液冷却到0℃。加入氰基硼氢化钠(10mg，0.17mmol)。升温到室温反应2小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得浅黄色固体41-2(50mg，收率：97.5％)。

LCMS:m/z 593.3[M+H] ⁺

步骤三：氮气保护下向41-2(30mg，0.051mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(35mg，0.15mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)。升温到50℃反应4小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(3*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得浅黄色固体41-3(5mg，收率：14.7％)。

LCMS:m/z 675.4[M+H] ⁺

步骤四：向41-3(5mg，0.007mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟醋酸(1mL)。室温反应1小时。将反应液浓缩除去三氟醋酸。将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱分离纯化得白色化合物41的二甲酸盐(0.26mg，收率：5.3％)。

LCMS:m/z 575.3[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.52(br,2H),8.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),6.90～6.86(m,2H),5.97～5.95(m,1H),4.96(s,2H),4.60(s,2H),4.24～4.21(m,2H),3.77～3.67(m,2H),3.08～2.99(m,2H),2.97(s,3H),2.36(s,3H),1.59～1.53(m,4H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H),1.11～1.10(m,1H),0.93～0.91(m,1H),0.51～0.49(m,1H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4)δppm:-70.21,-153.98.

如下化合物可参照实施例七化合物41的合成方法，使用相应的中间体，使用以上的合成步骤以及合成方法或改进的方法来合成的。

如下实施例是游离的化合物，或者药学上可以接受的盐。

实施例八：化合物88和化合物89的合成

5'-((二甲氨基)甲基)-2'-(-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2,2-二氟-7'-((2-(甲氨基)-1H咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

步骤一：参考1-1的合成过程，以B10为起始化合物经过一步合成中间体88-1。

LCMS:m/z:497.1[M+H] ⁺.

步骤二：0℃，氩气保护下向88-1(125mg，0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，40mg，1.01mmol)。0℃搅拌0.5小时。滴加A1(187mg，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液。加毕，继续反应3分钟。TLC显示反应完全。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合并有机相，水洗(30mL)，饱和氯化钠水溶液洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化得中间体88-2(120mg，收率：71.8％)。

LCMS:m/z:666.0[M+H] ⁺.

步骤三：向88-2(120mg，0.18mmol)的1,4-二氧六环/水(10mL/2.5mL)溶液中加入二甲基氨基甲基三氟硼酸钾(147mg，0.89mmol)，碳酸钾(74mg，0.54mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.04mmol)。115℃微波反应0.5小时。反应液直接浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得88-3(65mg，收率：56.0％)。

LCMS:m/z 643.2[M+H] ⁺.

步骤四：向88-3(65mg，0.10mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加三氟醋酸(1mL)。室温反应3小时。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(20mL)，浓缩后经高效液相色谱分离纯化得两个非对映异构体5'-((二甲氨基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2,2-二氟-7'-((2-(甲氨基)-1H)咪唑-1-基)甲基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(化合物88：6mg，收率：10.9％和化合物89：7mg，收率：12.8％)。

化合物88：

LCMS:m/z 543.2[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.19～7.17(m,2H),6.65～6.62(m,2H),5.95～5.93(m,1H),4.99(s,2H),4.22～4.13(m,2H),3.99～3.94(m,1H),3.45～3.42(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.17～3.08(m,2H),2.85(s,3H),2.12(s,6H),1.74～1.67(m,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4):δppm-137.71,-138.11,-142.16,-142.57,-154.24.

化合物89：

LCMS:m/z 543.2[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.15～7.08(m,2H),6.63～6.61(m,2H),5.95～5.90(m,1H),4.98(d,J＝2.0Hz,2H),4.22～4.15(m,2H),3.65～3.61(m,1H),3.46～3.43(m,1H),3.31-3.12(m,3H),2.84(s,3H),2.12(s,6H),1.90～1.85(m,1H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4):δppm-137.52,-137.93,-140.86,-141.27,-154.27.

实施例九：化合物90和化合物91的合成

化合物90:(R)-5'-((二甲氨基)甲基)-2'-((R)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2,2-二氟-7'-((2-(甲氨基)-1H咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

化合物91:(S)-5'-((二甲氨基)甲基)-2'-((S)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2,2-二氟-7'-((2-(甲氨基)-1H咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

化合物88(300mg)经SFC分离纯化得两个白色固体化合物90(75.11mg，收率：25.0％)和化合物91(78.88mg，收率：26.3％)。化合物90和化合物91的绝对构型可由XRD单晶衍射数据得到，或者可由化合物与WDR5蛋白的共晶结构解析得到。

化合物90：(R)-5'-((二甲氨基)甲基)-2'-((R)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2,2-二氟-7'-((2-(甲氨基)-1H咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

LCMS:m/z 543.15[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆):δppm 8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.35～7.31(m,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.90～5.84(m,1H),5.11(s,2H),4.23～4.04(m,2H),3.92～3.88(m,1H),3.48～3.18(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.08(s,6H),1.96～1.91(m,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆):δppm-134.96,-135.35,-140.52,-140.91,-153.14.

化合物91：(S)-5'-((二甲氨基)甲基)-2'-((S)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2,2-二氟-7'-((2-(甲氨基)-1H咪唑-1-基)甲基)-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

LCMS:m/z 543.15[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆):δppm 8.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz, 1H),7.35～7.28(m,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),5.90～5.84(m,1H),5.12(s,2H),4.21～4.06(m,2H),3.92～3.88(m,1H),3.48～3.42(m,1H),3.21～3.17(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.08(s,6H),1.95～1.91(m,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆):δppm-134.96,-135.35,-140.52,-140.91,-153.15.

参照前述实施例八化合物88，89的方法合成下表所示的化合物或其盐。

实施例十：化合物100的合成：

6-(1-(5'-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-7'-((2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧-1'H-螺环[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-乙氧基烟腈

步骤一：向二甲基-d6-胺盐酸盐100-1(100mg，1.14mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入(溴甲基)三氟硼酸钾(229mg，1.14mmol)和碳酸氢钾(342mg，3.42mmol)，碘化钾(18mg，0.11mmol)。70℃下反应4小时。反应液减压浓缩，加丙酮(200mL)。加热至40℃搅拌15分钟。过滤，滤液减压浓缩得100-2(180mg，收率：92.3％)。

步骤二：参考中间体23-1的合成一步合成中间体100-3。

步骤三：向100-3(200mg，0.31mmol)的二氧六环(3mL)和水(1mL)溶液中加入100-2(96mg，0.62mmol)，碳酸钾(129mg，0.93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(49mg，0.06mmol)。氩气保护下115℃微波反应70分钟。加水淬灭。乙酸乙酯(3*20mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得100-4(170mg，收率：86.7％)。

LCMS:m/z:634.3[M+H]+

步骤四：0℃下向100-4(170mg，0.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(2mL)。室温下反应60分钟。减压浓缩，加饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经高效液相色谱分离纯化得化合物100的二甲酸盐(40.5mg，收率：24.1％)。

LCMS:m/z:534.3[M+H] ⁺

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.66(s,1H),8.44(s,2H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.23(s,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.95(q,J＝7.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.36～4.27(m,2H),4.07(s,2H),3.76～3.64(m,2H),2.99(s,3H),2.82～2.77(m,1H),2.50～2.43(m,1H),2.10～2.02(m,3H),1.71～1.61(m,4H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H).

实施例十一：化合物101的合成

6-(1-(5'-((二甲氨基)甲基)-7'-((2-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧代-1'H-螺[环丁烷)-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基-1-d)-4-乙氧基烟腈

步骤一：0℃下向A3-3(485mg，2.55mmol)的氘甲醇(5mL)溶液中加入硼氘化钠(107mg，2.55mmol)。0℃反应1小时，反应加冰水淬灭。加乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和盐水(3*20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得淡白色固体101-1(350mg，收率：71.1％)

LCMS:m/z:194[M+H] ⁺.

步骤二：在0℃，氩气保护下向101-1(180mg，0.93mmol)和三苯基膦(486mg，1.87mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四溴化碳(463mg，1.40mmol)。0℃反应5分钟后升至室温搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得淡黄色固体101-2(160mg，收率：67.1％)。

LCMS:m/z:256[M+H] ⁺.

步骤三：0℃向中间体18-1(100mg，0.22mmol)的DMF(10mL)溶液中加入(氢化钠，60％分散于油中，25mg，0.66mmol)。加完0℃反应20分钟。滴加101-2(84mg，0.33mmol)的DMF溶液。0℃搅拌5分钟。将反应液加入冰水，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相用饱和盐水洗，干燥，过滤，浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得白色固体101-3(100mg，收率：72.4％)。

LCMS:m/z:629[M+H] ⁺.

步骤四：0℃向101-3(100mg，0.16mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加三氟醋酸(2mL)。室温反应1.5小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌后分液。水相用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经高效液相色谱分离纯化得到化合物101的二甲酸盐(30.91mg，收率：31.3％)。

LCMS:m/z:529[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.67(s,1H),8.36(s,2H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.35～4.27(m,2H),3.86～3.62(m,4H),2.98(s,3H),2.87～2.81(m,1H),2.56～2.46(m,1H),2.30(s,6H),2.05～1.99(m,3H),1.68(s,3H),1.60～1.56(m,1H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H).

实施例十二：化合物111的合成

6-(1-(5'-((二甲氨基)甲基)-7'-((2-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧基-1'H-螺环[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)-4-(乙氧基-d5)烟腈

步骤一：0℃下向111-1(5mL)溶液中加入金属钠(210mg，9.13mmol)。加完0℃反应30min后加热至80℃反应3小时。金属钠完全消失。反应液冷却至室温得111-2溶液(4mL，9.13mmol)。

步骤二：0℃下向A3-1(1.5g，8.72mmol)的四氢呋喃溶液中加入111-2的CD ₃CD ₂OD溶液(4mL，9.13mmol)。加完0℃反应30分钟后室温反应2小时。将反应液加入水，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，有机相用饱和盐水洗，干燥，过滤，浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得白色固体111-3(1.1g，收率：67.6％)。

LCMS:m/z:188[M+H] ⁺.

步骤三：在氩气保护下向111-3(600mg，3.20mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.7g，4.79mmol)的1,4-二氧六环溶液(30mL)中加入四三苯基膦钯(0.73g，0.64mmol)。升温到100℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(50mL)稀释，加入饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时后分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)中，加入盐酸水溶液(2M，5mL)。室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得白色固体111-4(580mg，收率：92.9％)。

LCMS:m/z:196[M+H] ⁺.

步骤四：0℃下向111-4(580mg，2.97mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(110mg，2.97mmol)。0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应加冰水淬灭。加乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和盐水(3*20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得淡黄色固体111-5(540mg，收率：92.3％)

LCMS:m/z:198[M+H] ⁺.

步骤五：0℃下向111-5(100mg，0.51mmol)和三乙胺(255mg，2.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(174mg，1.52mmol)。室温反应60分钟。加乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得淡黄色固体111-6(130mg，收率：93.5％)

LCMS:m/z:276.1[M+H] ⁺.

步骤六：-70℃，氩气保护下向中间体18-2(80mg，0.18mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加KHMDS(1M，0.26mL，0.26mmol)的四氢呋喃溶液。加毕升温到-30℃～-20℃保温反应60分钟。冷却到-70℃，滴加111-6(130mg，0.47mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。加毕升温到30℃保温反应20分钟。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗，干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得浅黄色固体111-7(30mg，收率：26.9％)。

LCMS:m/z:633.5[M+H] ⁺

步骤六：向111-7(30mg，0.05mmol)的二氯甲烷(7.5mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.5mL)。室温反应60分钟。将反应液缓慢倒至饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，二氯甲烷(3*30mL)萃取，有机相合并，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱分离纯化得化合物111(10mg，收率：40.0％)。

LCMS:m/z:533.5[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.67(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),5.99～5.94 (m,1H),4.93(s,2H),3.70～3.59(m,4H),2.91～2.89(m,1H),2.83(s,3H),2.55～2.52(m,1H),2.20(s,6H),2.00～1.95(m,3H),1.69(d,J＝7.2Hz,3H),1.51～1.54(m,1H).

实施例十三：化合物50的合成

(S)-5'-((二甲基氨基)甲基)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-7'-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2’,3’-二氢-1’H-螺环[环丙烷-1,4’-异喹啉]-酮

步骤一：A1-6经SFC纯化得淡黄色固体(R)-1-(5-氟-4-乙氧基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(50-2A，24.3g，收率：47.6％，ee％：100％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(d,J＝4.4Hz,1H),4.69～4.63(m,1H),4.25～4.17(m,2H),1.39～1.33(m,6H).

步骤二：0℃，氩气保护下向50-2A(15.0g，81.0mmol)和三乙胺(24.6g，243.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(13.9g，121.5mmol)。室温反应2小时。反应液倒入冰水中(500mL)，二氯甲烷萃取(3*300mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(0至40％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得黄色油状物50-2(16.8g，收率：78.8％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),5.73(q,J＝6.8Hz,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),2.96(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H), 1.50(t,J＝7.2Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d):δppm-150.27.

步骤三：氩气保护下向B1-11(3.3g，11.7mmol)和咪唑(3.2g，46.8mmol)的DMF(60mL)溶液中滴加TBSCl(5.3g，35.1mmol)的DMF(10mL)溶液。室温反应2小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯(3*150mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*250mL)，饱和食盐水(2*250mL)洗，干燥，过滤，浓缩。将残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化得白色固体50-1(4.5g，收率：97.8％)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.66～7.65(m,1H),6.36(s,1H),4.70(s,2H),3.22(d,J＝2.8Hz,2H),1.97～1.94(m,2H),0.94(s,9H),0.93～0.91(m,2H),0.10(s,6H).

LCMS:m/z:398.0[M+H] ⁺

步骤四：0℃，氩气保护下向50-1(1.2g，3.03mmol)的无水DMF(35mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，925mg，23.2mmol)。保温反应30分钟。滴加(R)-1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯50-2(1.53g，5.81mmol)的DMF(5mL)溶液。保温反应1小时。将反应液倒入冰水中。乙酸乙酯(3*80mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*150mL)和饱和食盐水(2*150mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得浅黄色固体50-3(734mg，收率：43.5％)。

LCMS:m/z＝563.2[M+H] ⁺

步骤五：将50-3(900mg，1.6mmol)和二甲基氨基甲基三氟硼酸钾(527mg，3.2mmol)溶于二氧六环(9mL)和水(3mL)中。加入碳酸钾(663mg，4.8mmol)。氩气吹气后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(117mg，0.16mmol)。再氩气吹气后微波120℃反应2小时。反应液浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得浅黄色油状物50-4(594mg，收率：68.7％)。

LCMS:m/z＝542.7[M+H] ⁺

步骤六：0℃，氩气保护下向50-4(660mg，1.22mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入TBAF(1M in四氢呋喃，2.5mL，2.50mmol)。室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(500mL)稀释，有机相用水(5*300mL)和饱和盐水(250mL)洗，干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得浅黄色固体 50-5(450mg，收率：86.3％)。

LCMS:m/z＝428.2[M+H] ⁺

步骤七:0℃下向50-5(53mg，0.12mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯化亚砜(104mg，0.87mmol)。真空氩气置换3次。加毕，升温到40℃反应2小时。将反应液浓缩至干得50-6(54mg，收率：97.7％)。

LCMS:m/z＝446.1[M+H] ⁺

步骤八：0℃下向2-甲基咪唑(C2，12mg，0.15mmol)的DMF(10mL)溶液中加入50-6(54mg，0.12mmol)的DMF(5mL)溶液和碳酸铯(119mg，0.36mmol)。真空氩气置换3次。室温反应2小时。将反应液缓慢倒至冰水(10mL)中。乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相合并，饱和盐水(2*30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱分离纯化得白色化合物50(12mg，收率：20.3％)。

LCMS:m/z:492.2[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝1.2Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.96～5.91(m,1H),5.19(s,2H),4.23～4.15(m,2H),3.44(d,J＝12.4Hz,1H),3.36(d,J＝13.2Hz,1H),3.44(d,J＝12.4Hz,1H),2.96(d,J＝13.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.11(s,6H),1.60～1.54(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.10～1.05(m,1H),0.88～0.83(m,1H),0.44～0.40(m,1H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4):δppm-154.04.

如下化合物可参照实施例十三化合物50的合成方法，使用相应的中间体和合成路线，用相同的方法或改进的方法来合成的。如终产物需脱除N-Boc保护基团，可任选如下条件进行脱除：1)4N HCl/1,4-二氧六环/甲醇(1/1)液，室温或加热搅拌直至反应完成，反应液浓缩后用制备HPLC分离得到目标产物；2)三氟乙酸/二氯甲烷(1/10)溶液室温反应直至反应完成，反应液浓缩后用制备HPLC分离得到目标产物。

如下实施例是游离的化合物，或者药学上可以接受的盐。

实施例十四：化合物118的合成

4-乙氧基-6-(1-(7'-((2-(甲基胺基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5'-((甲基氨基)甲基)-1'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)烟腈

步骤一：-60℃，氩气保护下向甲基氨基甲酸叔丁酯(700mg，5.34mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(1mol/L，5.4mL，5.40mmol)的四氢呋喃溶液。-60℃搅拌30min。-60℃下滴加118-1(1.43g，5.34mmol)的四氢呋喃溶液。搅拌10分钟后室温搅拌过夜。反应加饱和氯化铵水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取，浓缩得红色油状物118-2(700mg，收率：48.4％)。

LCMS:m/z:272[M+H] ⁺.

步骤二：0℃下向118-2(700mg，2.58mmol)和碳酸钾(0.37g，2.68mmol)的丙酮/水溶液(15mL/5mL)中加入氟氢酸钾(1.04g，13.41mmol)。室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂。残余物用丙酮(50mL)溶解，过滤，浓缩滤液。粗品加入乙醚，搅拌10分钟。过滤，滤饼乙醚洗得白色固体118-3(650mg，收率：100％)。

步骤三：118-3(290mg，1.16mmol)，100-3(150mg，0.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(170mg，0.23mmol)和碳酸钾(320mg，2.31mmol)在二氧六环/水(6mL/2mL)溶液中微波125℃反应70分钟。反应加乙酸乙酯和水，有机相饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化后用C18(水/甲醇＝7/3)纯化得黄色固体118-4(65mg，收率：39.6％)。

LCMS:m/z:714[M+H] ⁺.

步骤四：0℃下向118-4(65mg，0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。常温反应1小时。用二氯甲烷(10mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌10分钟。分液，水相用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经高效液相色谱纯化得白色化合物118的甲酸盐(4.65mg，收率：9.1％)。

LCMS:m/z:514[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.67(s,1H),8.49(br,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.66(s,1H),6.64(s,1H),5.95(q,J＝6.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.34～4.26(m,2H),4.03～3.96(m,2H),3.71～3.60(m,2H),2.86(s,3H),2.70～2.66(m,1H),2.48(s,3H),2.44～2.36(m,1H),2.11～2.02(m,3H),1.70～1.61(m,4H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H).

实施例十五：化合物110的合成

(S)-2'-(1-(4-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)乙基)-N，N-二甲基-7'-(2-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧代-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1，4'-异喹啉]-5'-甲酰胺

步骤一：向70-1的甲醇(10mL)和水(10mL)溶液中加入氢氧化锂(22mg，0.91mmol)。升温到65℃反应过夜。将反应液浓缩除去甲醇，残余物用硫酸氢钾调pH至5～6。减压浓缩除去水。残余物用二氯甲烷/甲醇(10/1，100mL)溶解，过滤，浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得类白色固体110-1(120mg，收率：62.2％)。

步骤二：向110-1(110mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)的DMF(10mL)溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，2mL，4mmol)和HATU(200mg，0.52mmol)。室温反应2小时。反应液浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得浅黄色固体110-2(50mg，收率：42.4％)。

LCMS:m/z:454.2[M+H] ⁺

步骤三：0℃，氩气保护下向110-2(50mg，0.11mmol)的无水DMF(10mL)中加入氢化钠(60％分散于油中，18mg，0.45mmol)。加毕保温反应30分钟。滴加50-2(56mg，0.22mmol)的无水DMF(3mL)溶液。加毕保温反应1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭。乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，水(3*100mL)和饱和盐水(2*100mL)洗，干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得浅黄色固体110-3(30mg，收率：44.1％)。

LCMS:m/z:621.5[M+H] ⁺

步骤四:向110-3(30mg，0.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。加毕，室温反应1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶中。二氯甲烷/甲醇(20/1，3*50mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗，干燥，过滤，浓缩，残余物经高效液相色谱纯化得化合物110(16mg，收率：64.0％)。

LCMS:m/z:521.3[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.24～8.21(m,1H),7.95～7.94(m,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.01～7.00(m,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),5.99～5.94(m,1H),4.99(s,2H),4.24～4.15(m,2H),3.66(d,J＝12.4Hz,0.5H),3.30(d,J＝16.8Hz,0.5H),3.15(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.06(d,J＝2.0Hz,3H),2.90(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.84(d,J＝1.2Hz,4.5H),2.78(s,1.5H),1.56(t,J＝6.8Hz,3H),1.45～1.40(m,3H),1.25～1.20(m,0.6H),1.03～0.98(m,1H),0.94～0.91(m,0.4H),0.84～0.79(m,0.5H),0.76～0.72(m,0.5H),0.65～0.62(m,0.5H),0.42～0.37(m,0.5H).

¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d4):δppm-153.96,-154.14.

实施例十六：化合物120，121的合成

化合物120：(S)-4-乙氧基-6-(1-(5'-(甲氧基甲基)-7'-((2-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)烟腈

化合物121：(R)-4-乙氧基-6-(1-(5'-(甲氧基甲基)-7'-((2-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)乙基)烟腈

步骤一：-60℃，氩气保护下向甲醇(0.3g，9.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入KHMDS(1mol/L，9.4mL，9.40mmol)的四氢呋喃溶液。-60℃搅拌30分钟。-60℃下滴加118-1(2.5g，9.38mmol)的四氢呋喃溶液。-60℃搅拌10分钟后室温过夜。反应饱和氯化铵水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得无色油状物120-1(1.6g，收率：99.7％)。

步骤二：0℃下向120-1(1.6g，9.30mmol)和碳酸钾(1.3g，9.30mmol)的丙酮/水溶液(30/10mL)中加入氟氢酸钾(3.6g，46.51mmol)。室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物用丙酮(50mL)溶解，过滤，浓缩滤液。粗品加乙醚搅拌10分钟，过滤，滤饼乙醚洗得白色固体120-2(600mg，收率：42.5％)。

步骤三：120-2(93mg，0.62mmol)，100-3(80mg，0.12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(85mg，0.62mmol)在二氧六环/水(6mL/2mL)溶液中微波115℃反应70分钟。反应液加乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，有机相饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化后再用C18(水/甲醇＝65/35)纯化得黄色固体120-3(70mg，收率：92.5％)。

LCMS:m/z:615[M+H] ⁺.

步骤四：0℃下向120-3(70mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入TFA(1mL)。常温反应1小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌10分钟。分液，水相用二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物经高效液相色谱纯化后再用SFC纯化得化合物120(2mg，收率：3.4％)和化合物121(4mg，收率：6.8％)。

化合物120：

LCMS:m/z:515.1[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.67(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.64～6.62(m,2H),5.96(q,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,2H),4.70～4.64(m,2H),4.33～4.27(m,2H),3.72～3.60(m,2H),3.41(s,3H),2.86(s,3H),2.79～2.74(m,1H),2.47～2.39(m,1H),2.04～1.98(m,3H),1.69(d,J＝7.2Hz,3H),1.59～1.56(m,1H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H).

化合物121：

LCMS:m/z:515.1[M+H] ⁺.

¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄):δppm 8.67(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.63～6.61(m,2H),5.96(q,J＝7.2Hz,1H),4.95(s,2H),4.70～4.64(m,2H),4.35～4.24(m,2H),3.72～3.60(m,2H),3.41(s,3H),2.85(s,3H),2.80～2.73(m,1H),2.47～2.39(m,1H),2.05～1.98(m,3H),1.69(d,J＝7.2Hz,3H),1.60～1.57(m,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).

本发明公开化合物的生物学功能在WDR5-MLL PPI活性以及细胞水平的测试中得到了证明。比如在WDR5-MLL PPI活性抑制试验中，本发明公开的化合物能够达到很强的抑制活性(IC ₅₀＜100nM，可达10nM以内)。在细胞水平上，本发明公开化合物也表现出很好的抑制癌细胞的增殖的活性，在MV4-11细胞株上增殖抑制活性好(IC ₅₀<200nM,可达10nM以内)。并且本方面化合物对Jurkat细胞上抑制活性弱，表明其有着良好的选择性(可超过300倍)。更进一步地，本方面化合物有着良好的药代动力学性质，在组织分布、半衰期、体内清除率和口服生物利用度等性质上效果良好。

测试例一：WDR5-MLL PPI抑制活性测试

化合物在分子水平对WDR5(WD Repeat Domain 5)与MLL1(mixed-lineage leukemia 1)多肽相互作用的影响。

利用HTRF(均相时间分辨荧光，Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)技术来检测化合物对WDR5蛋白(22-334aa)与MLL1多肽(3672-3773aa)相互作用的影响。Anti-6His-Eu cryptate供体识别的N端带有His标签的WDR5与链霉亲和素-APC受体识别的带有生物素标签的MLL1多肽相互作用时，供体和受体被拉到足够近的距离，产生荧光共振能量转移(FRET)。当化合物抑制WDR5和MLL1多肽相互作用时，供体和受体不再发生FRET。因此，FRET信号的降低可以反映化合物对WDR5和MLL1多肽相互作用的抑制。

待测化合物用DMSO进行3倍稀释，共设置10个浓度梯度，每个浓度设置2个重复，再用反应缓冲液(25mM HEPES pH＝7.5,100mM NaCl,0.05％Tween 20)进行稀释，使DMSO的终浓度控制在0.5％。在384孔板中，加入1μL化合物和3μL42nM WDR5蛋白，1000rpm离心1分钟，室温孵育60min，加入3μL 333nM MLL1多肽，室温孵育10min,再加入3μL Anti-6His-Eu cryptate和链霉亲和素-APC混合液，1000rpm离心1分钟，室温避光孵育60min，使用多功能酶标仪( 2105)读取信号。每块板设置以下对照：对照组(1μL含5％DMSO反应缓冲液、3μL 42nM WDR5、3μL MLL1多肽、3μL Anti-6His-Eu cryptate和链霉亲和素-APC)。空白组(1μL含5％DMSO反应缓冲液、3μL反应缓冲液、3μL MLL1多肽、3μL Anti-6His-Eu cryptate和链霉亲和素-APC)。测试数据根据两束不同波长荧光的信号比计算得到：(665nm的信号/620nm的信号)*10000。抑制率的计算公式为：抑制率(％)＝100-(实验组-空白组)/(对照组-空白组)*100。IC50值采用XLfit软件计算求得。结果如表1所示。

表1

其中，字母A代表IC ₅₀小于20nM；字母B代表IC ₅₀为20nM至100nM；字母C代表IC ₅₀大于100nM。

测试例二：MV4-11细胞(ATCC:CRL-9591)增殖抑制实验

通过CellTiter-Glo(Promega-G7573)发光法细胞活力检测试剂盒对活细胞内ATP进行定量测定，来检测待测化合物对细胞增殖的影响。

第一步：在96孔板(Greiner-655098)种接种MV4-11细胞，以每孔1,500个细胞密度接种细胞到96孔板，每孔体积140μL；细胞培养基成分:RPMI1640(Gibco-A10491-01)+10％FBS(Gibco-10099-141C)+1％Penicillin-Streptomycin(5,000U/mL,Gibco-15070-063)。

第二步：细胞接种当天，加入待测化合物处理细胞。待测化合物进行3倍梯度稀释，共设置9个浓度梯度；每孔分别加入终浓度0.5％的DMSO(Sigma,D2650)或者含待测浓度化合物的DMSO溶液，每个浓度点设置2或3个重复孔。置于37℃， 5％二氧化碳培养箱(Thermo Scientific Steri-Cycle 371)培养6天。

第三步：CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂盒检测对照组和处理组细胞活力。每孔加入50μL CellTiter-Glo，混匀，室温避光孵育15min。根据试剂盒说明书，使用多功能酶标仪(EnVision,PerkinElmer)读取化学发光信号。

每个浓度点的化合物抑制百分率(％)通过以下公式计算获得：

抑制百分率(％)＝(1-化合物处理组信号值/DMSO处理组信号值)*100。

细胞增殖半抑制浓度IC ₅₀值采用GraphPad Prism软件计算求得，结果如表2所示。

表2

其中，字母A代表IC ₅₀小于50nM；字母B代表IC ₅₀为50nM至200nM；字母C代表IC ₅₀大于200nM。

测试例三：Jurkat(ATCC:TIB-152)细胞增殖抑制实验

第一步：在96孔板(Greiner-655098)种接种Jurkat细胞，以每孔1,500个细胞密度接种细胞到96孔板，每孔体积140μL；细胞培养基成分:RPMI1640(Gibco-A10491-01)+10％FBS(Gibco-10099-141C)+1％Penicillin-Streptomycin(5,000U/mL,Gibco-15070-063)。

第二步：细胞接种当天，加入待测化合物处理细胞。待测化合物进行3倍梯度稀释，共设置9个浓度梯度；每孔分别加入终浓度0.5％的DMSO(Sigma,D2650)或者含待测浓度化合物的DMSO溶液，每个浓度点设置2或3个重复孔。置于37℃，5％二氧化碳培养箱(Thermo Scientific Steri-Cycle 371)培养6天。

细胞增殖半抑制浓度IC ₅₀值采用GraphPad Prism软件计算求得，结果如表3所示,并可进一步地计算Jurkat细胞增殖抑制活性IC ₅₀与MV4-11细胞增殖抑制活性IC ₅₀的比值，由此可得选择性。本发明化合物对Jurkat细胞抑制活性弱，选择性在300倍以上，表明化合物有着良好的选择性。

测试例四：化合物药代动力学实验

对本发明化合物进行药代动力学测定。本申请采用以下方法测定本申请的化合物药代动力学参数。

研究使用的健康雄性成年小鼠，每组动物单次灌胃给药5-100mg/Kg。禁食从给药前10小时至给药后4小时。给药后不同时间点后采血，并测定化合物血浆含量(LC-MS/MS)。血浆浓度----时间关系用专业软件分析(winnonlin)，计算化合物的药代动力学参数。本发明化合物在生物利用度、组织分布、半衰期和体内清除率等方面有着良好的性质。

在本发明中提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims

一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

式中，

环A为取代或未取代的3-8元饱和或不饱和碳环或取代或未取代的3-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子；

X ₃选自CR ₅和N；

X ₄选自任选取代的-(CH ₂) _n-、-C(＝O)-和NR ₆，其中，n为1、2或3；

X ₅选自N和CR ₅；

L ₁选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

L ₂选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

R ₀选自H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃和-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₁选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基和胍基；

R ₂选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；

R ₅选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
如权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为C3-C8环烷基或3-7元杂环基。
如权利要求1或2所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
如权利要求1至3之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基、任选取代的4-10元杂环基取代的C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基的取代基取代；其中，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C3-C8环烷基被取代时，取代基为1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、-NR _aR _b取代的羰基、-NR _aR _b取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基的取代基；并且其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。
如权利要求1至4之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基或四氢呋喃基。
如权利要求1至5之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。
如权利要求1至6之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、羟基和卤代C1-C6烷基羰基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求1至7之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求1至8之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求1至9之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

X ₃和/或X ₅为CR ₅。
如权利要求1至10之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₅选自H和C1-C4烷基。
如权利要求1至11之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，X ₄为-(CH ₂) _n-，n为1或2；并且其中，所述-(CH ₂) _n-任选被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基的取代基取代。
如权利要求1至12之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₁选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基，所述C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求1至13之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₁选自C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基-NH-，所述C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基-NH-任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求1至14之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₁选自任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基，并且所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地被1、2或3个选自任选取代的氨基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和氰基的取代基取代；其中，所述任选取代的氨基是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。
如权利要求1至15之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₁选自任选取代的苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、咪唑酮基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、苯并三唑基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基、
如权利要求1至16之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述L ₁为C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-NH-，R ₁为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、所述吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基、氰基和-NR _aR _b的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求1至17之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂选自键、C3-C5环烷基和C1-C6亚烷基，其中，所述C3-C5环烷基、C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求1至18之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基和5-10元杂芳基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。
如权利要求1至19之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述的6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基可任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基和5-10元杂芳基的取代基取代。
如权利要求1至20之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基和5-10元杂芳基的其取代基取代。
如权利要求1至21之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；R ₂优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、吲哚基、所述苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
如权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，所述5或6元含氮杂芳基优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
如权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为任选被1或2个选自C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代的5或6元含氮杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-O-、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

其中，

环A为取代或未取代的3-8元饱和或不饱和碳环或取代或未取代的3-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子；

L ₂选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

R ₀选自H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃、-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₂选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求25所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为C3-C8环烷基或3-7元杂环基。
如权利要求25或26所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
如权利要求25至27之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b、C1-C6烷基羰基和C1-C6烷氧基羰基的取代基取代，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。
如权利要求25至28之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、四氢呋喃基或氧杂环己烷。
如权利要求25至29之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。
如权利要求25至30之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求25至31之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求25至32之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求25至33之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R _c和R _d各自独立为H或甲基。
如权利要求25至34所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求25至35之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。
如权利要求25至36之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。
如权利要求25至37之一所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。
如权利要求25至38所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
如权利要求25所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于：

环A为任选被选自F、Cl、羟基或C1-C4烷基的取代基取代的C3-C6环烷基或含1个氮或1个O的C4-C6杂环基，优选为任选被F或C1-C4烷基取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；

R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、4-6元杂环基和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷基取代的4-6元杂环基；其中，所述4-6元杂环基优选为仅含氮的杂环基或含氧和氮的杂环基，优选选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C3-C6环烷基-氧基、卤代C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代；

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求25所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求25所述的式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-O-、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。
式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

其中，

L ₂选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

R ₀选自H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃和-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₂选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；

X ₆各自独立选自C、O、N、S，

q为1、2或3的整数，

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基和-NR _aR _b；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基，

m为0、1、2或3的整数；并且

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求43所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求43至44之一所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求43至45之一所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求43至46之一所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R _c和R _d各自独立为H或甲基。
如权利要求43至47所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求43至48之一所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。
如权利要求43至49之一所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。
如权利要求43至50之一所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、2-哌嗪酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。
如权利要求43至51所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基可任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
如权利要求43所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于：

R ₀为H或-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H、4-6元杂环基和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-6元杂环基；其中，所述4-6元杂环基优选为含氧和/或氮的杂环基，优选选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C3-C6环烷基-氧基、卤代C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代；

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₆为C或O；

q为1或2；并且

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基以及羟基取代的C1-C6烷基。
如权利要求43所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₆为C或O；

q为1或2；并且

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基以及羟基取代的C1-C6烷基。
如权利要求43所述的式III化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-O-、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、

R _c和R _d各自独立为H或C1-C4烷基；

X ₆为C或O；

q为1或2；并且

R ₇选自F、Cl、氰基、羟基、C1-C6烷基、氟代或氯代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代或氯代C1-C6烷氧基以及羟基取代的C1-C6烷基。
一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物：

式中，

环A为取代或未取代的3-8元饱和碳环或取代或未取代的3-8元饱和杂环，所述杂环含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子；

X ₃选自CR ₅和N；

X ₄选自任选取代的-(CH ₂) _n-、-C(＝O)-和NR ₆，其中，n为1、2或3；

X ₅选自N和CR ₅；

L ₁选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

L ₂选自键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烷基-O-、任选取代的C1-C6亚烷基-NH-、任选取代的C1-C6亚烷基-S-和任选取代的C2-C4亚链烯基；

R ₀选自任选取代的C1-C6卤代烷基、-C(O)NR ₃R ₄、-CH ₂OR ₃和-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；

R ₁选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基和胍基；

R ₂选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R ₃和R ₄各自独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的4-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；或者，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；

R ₅选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且

R ₆选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
如权利要求56所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为C3-C8环烷基或3-7元杂环基。
如权利要求56或57所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。
如权利要求56至58之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A被1、2或3个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和-NR _aR _b的取代基取代；其中，所述R _a和R _b各自独立选自H和C1-C6烷基。
如权利要求56至59之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A为环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环戊基或四氢呋喃基，
如权利要求56至60之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，环A任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、CF ₃、CH ₃、-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃,-NH ₂(CH ₃) ₂的取代基取代。
如权利要求56至61之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的C1-C6烷基，或者R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求56至62之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，并且其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求56至63之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C6烷基，其中，R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、各自任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求56至64之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

X ₃和/或X ₅为CR ₅。
如权利要求56至65之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₅选自H和C1-C4烷基。
如权利要求56至66之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，X ₄为-(CH ₂) _n-，n为1或2；并且其中，所述-(CH ₂) _n-任选被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基的取代基取代。
如权利要求56至67之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，X ₃和X ₅均为CR ₅；并且X ₄为任选取代的-(CH ₂)-。
如权利要求56至68之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₁选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基，所述C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-NH-、C1-C6亚烷基-S-和C2-C4亚链烯基任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求56至69之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₁选自C1-C6亚烷基和C1-C6亚烷基-NH-，所述 C1-C6亚烷基和C1-C6亚烷基-NH-任选被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求56至70之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₁选自任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的4-10元杂环基，并且所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地被1、2或3个选自任选取代的氨基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和氰基的取代基取代；其中，所述任选取代的氨基是-NR _aR _b，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基。
如权利要求56至71之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₁选自任选取代的苯基、萘基吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡啶并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基、
如权利要求56至72之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述L ₁为C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-NH-，R ₁为吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或所述吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基和-NR _aR _b的取代基取代，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基。
如权利要求56至73所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂选自键和C1-C6亚烷基，其中，所述C1-C6亚烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C5环烷基和羟基的取代基取代。
如权利要求56至74之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代；其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C6烷基；并且其中，所述杂芳基优选为含有1或2个环氮原子的杂芳基，优选选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和哌嗪基。
如权利要求56至75之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，所述6-14元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基可任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。
如权利要求56至76之一所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R ₂选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、所述苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、任选地被1、2或3个选自-NR _aR _b、氰基、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-O-、6-14元芳基、5-10元杂芳基和氰基的取代基取代。
如权利要求56至77所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，L ₂为C1-C4亚烷基，R ₂为6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基、吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述6-14元芳基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基可任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
如权利要求56所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基或4-8元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为苯基、5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述苯基、5-10元含氮杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被1或2个选自C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、氰基、C3-C8环烷基-O-和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基；其中，R ₃和R ₄各自独立选自H，任选被1-6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基和任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NR _aR _b和羟基的取代基取代的4-8元杂环基，其中，R _a和R _b各自独立为H或C1-C4烷基；优选地，所述4-8元杂环基各自独立选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
如权利要求56所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，

环A为C3-C6环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基的取代基取代；

X ₃和X ₅均为CH；

X ₄为CH ₂；

L ₁为C1-C4亚烷基；

R ₁为

L ₂为C1-C4亚烷基；

R ₂为5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基，优选为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡啶并二氢呋喃基或吡啶并1,3-二氧环戊烯基或吲哚基，所述5-10元含氮杂芳基或4-10元杂环基各自任选被1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-O-、卤代C1-C6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R ₀为-NR ₃R ₄取代的C1-C4烷基，其中，R ₃和R ₄各自独立选自H和任选被1、2、3、4、5或6个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代的C1-C6烷基，或R ₃和R ₄与其所连接的氮原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基取代的4-8元杂环基，优选地，所述4-8元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
以下化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述化合物选自：

以及
一种药物组合物，其含有权利要求1-81中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
权利要求1-81中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、同位素取代物、溶剂化物、多晶型物、前药或代谢产物在制备用于治疗或预防WDR5介导的疾病的药物中的应用。
如权利要求83所述的应用，其特征在于，所述WDR5介导的疾病包括Kabuki综合征、以及各种实体瘤和血液肿瘤。
如权利要求83所述的应用，其特征在于，所述WDR5介导的疾病包括努南综合症、豹综合症、成神经细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、乳腺癌、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、肺癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、肾癌、口腔癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞瘤，其中，白血病优选为青少年髓单核细胞白血病、人髓性单核细胞白血病，肺癌优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌和肺腺癌。