CN116782914A - 得自Prasinococcales的糖类的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可由Prasinococcales目获得的硫酸化杂聚多糖或多糖片段，其中该多糖的平均分子量在1,000至40,000kDa之间，其作为生物载体或骨架或生物润滑剂用于治疗皮肤刺激、伤口修复、纤维化病症、瘢痕疙瘩特征性疤痕或瘢痕疙瘩、病毒感染；作为生物载体或支架或生物润滑剂；其制备方法及其用途，例如在抗病毒组合物中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及可由微藻、Prasinococcus capsulatus和与P.capsulatus相关菌株中获得的多糖或多糖片段。此外，本发明涉及包含可由微藻即Prasinococcus capsulatus或与P.capsulatus相关藻株获得的多糖或多糖片段的组合物，以及所述组合物的预防性和/或治疗性用途。
发明背景
专利文件EP2846813B1描述了可由微藻Prasinococcus capsulatus和与P.capsulatus相关菌株中获得的多糖和多糖衍生物的组合物。EP2846813B1还公开了这些组合物对人体细胞炎症反应和免疫系统疾病的影响。
本发明描述了先前在EP2846813B1中公开的组合物作为保护皮肤免受刺激的活性剂、作为促进伤口愈合和防止疤痕形成和纤维化的局部治疗剂、作为局部抗病毒剂、作为医用润滑剂以及用于封装技术和组织工程的新用途。
Prasinococcus capsulatus一种相对较新发现的物种，已被证明可以产生多糖(Miyashita,等人1993.Prasinococcus capsulatus Gen.Et Sp.Nov.,A New MarineCoccoid Prasinophyte.J.Gen.Appl.Microbiol.,39,571-582；Miyashita,等人1995.Composition and nature of extracellular polysaccharide produced by thetype strain ofa newly isolated coccoid prasinophyte,Prasinococcuscapsulatus.J.Marine Biotechnol.，3,136-139)。如先前在EP2846813B1中所公开的，可由微藻Prasinococcus capsulatus和与P.capsulatus相关菌株中获得的多糖和多糖片段具有独特的硫酸化糖组成。
发明内容
本发明描述了先前公开的EP2846813B1中所述的可由Prasinococcus capsulatus或与P.capsulatus相关藻株中获得的多糖和该多糖的片段的新用途。更具体地，本发明描述了包含所述多糖的组合物，其作为保护皮肤免受刺激的活性剂、作为促进伤口愈合和防止疤痕形成和纤维化的局部治疗剂、作为局部抗病毒剂、作为医用润滑剂以及用于封装技术和组织工程。
因此，本发明的第一方面提供了多糖，或多糖片段，其中所述多糖的平均分子量在1,000至40,000kDa之间，其中所述多糖片段的平均分子量在5至<1000kDa之间，其中该多糖是可由Prasinococcales目获得的硫酸化杂聚物，其作为生物载体或骨架或生物润滑剂用于治疗皮肤刺激、伤口修复、纤维化病症、瘢痕疙瘩特征性疤痕(keloid trait scarring)或瘢痕疙瘩、病毒感染。
合适地，与Prasinococcus capsulatus相关的藻株可包括Prasinococcales目藻株。在实施方案中，多糖可以是与微藻类的细胞壁相关的多糖，和/或可存在于微藻类的匀浆中，和/或可以是分泌的多糖或胞外多糖。可以以分离的、纯化的或半纯化的形式提供多糖。在实施方案中，多糖可以是已从细胞生物质中分离的纯化的材料，使得多糖为至少50重量％的多糖，和更优选地75重量％以上的多糖，更优选地80重量％以上的多糖，更优选地约95重量％的多糖。
根据本发明的多糖或其片段可包含约：
20％至30％葡萄糖
30％至60％半乳糖
4％至19％阿拉伯糖
2％至6％糖醛酸
和小部分(1％至10％)的其他糖，更具体地包含：
鼠李糖
木糖
甘露糖
(％按重量计)。
合适地，根据本发明的多糖或其片段可具有以下的硫酸根(sulphate)含量：约17重量％至35重量％、合适地20重量％至30重量％，合适地，多糖可具有以下的硫酸根含量：约25重量％(作为分子的分子量的百分比)。
合适地，本发明的片段可以是通过任何已知方法制备的解聚多糖，合适地是自由基或光化学方法或通过物理过程或通过水解。
合适地，根据本发明的多糖或其片段占干燥产品的大于80％(按质量计)。
合适地，多糖可具有5,000至20,000kDa的平均分子量或多糖片段可具有20至500kDa的平均分子量。
根据本发明的第二方面，提供了包含根据本发明第一方面的多糖或其片段和水溶液的组合物，并且任选地，其中该水溶液包含平衡盐溶液和/或防腐剂，其作为生物骨架或生物润滑剂用于治疗皮肤刺激、伤口修复、纤维化病症、瘢痕疙瘩特征性疤痕、病毒感染。合适地，该组合物可以是用于施用于皮肤表面或鼻腔、阴道或直肠表面的局部用组合物。
合适地，该组合物可以是用于施加于伤口表面的局部用组合物，和/或作为局部用抗病毒剂。
在实施方案中，多糖或其片段以组合物的0.001重量％至2重量％(w/v)、任选地0.01重量％至2重量％(w/v)的量提供，任选地，以组合物的0.1重量％至1.5重量％(w/v)的量提供。
合适地，所述多糖或其片段或组合物可以是凝胶、乳膏或软膏提供的局部给药。
根据本发明的第三方面，提供根据本发明第二方面的组合物用于治疗皮肤刺激。合适地，提供了用于治疗皮肤刺激的根据第二方面的组合物，其进一步包含至少一种抗氧化剂，任选地其中该抗氧化剂是生育酚或生育酚的混合物，例如0.1重量％至2.5重量％(w/v)的量的生育酚乙酸酯，或0.005重量％至0.1重量％(w/v)的量的虾青素。
根据本发明的第四方面，提供了用于治疗伤口的根据本发明第二方面的组合物。合适地，提供了用于治疗伤口的根据本发明第二方面的组合物，其还包含0.01重量％至10重量％(w/v)的量的防腐剂例如氯己定，和/或1重量％至5重量％(w/v)的量的镇痛剂例如布洛芬，和/或0.1重量％至2.5重量％(w/v)的维生素例如维生素E、生育酚或混合生育酚。
根据本发明的第五方面，提供了伤口敷料材料，其包含如本发明第一方面所讨论的多糖或其片段或本发明第二方面的组合物，任选地其中该材料包含多糖的纤维或薄膜。
在本发明第五方面的实施方案中，该组合物还可以包含0.05重量％至0.25重量％(w/v)的量的磺胺嘧啶银。
根据本发明的第六方面，提供了制备根据第五方面所述的材料的方法，其中所述材料包括多糖的纤维，并且所述方法包括以下步骤：
制备0.01重量％至2重量％(w/v)的多糖或其片段的水溶液，所述多糖具有1,000至40,000kDa平均分子量；和
通过将所述溶液在包含70％至100％乙醇、甲醇或丙酮的溶剂浴中湿纺来形成多糖纤维。
根据本发明的第七方面，提供了制备根据第五方面所述的材料的方法，其中所述材料包括多糖的薄膜，并且所述方法包括以下步骤：
制备0.01重量％至2重量％(w/v)的多糖或其片段的水溶液，所述多糖具有1,000至40,000kDa的平均分子量；
将该水溶液与增塑剂混合；
将该混合物加热至30℃至90℃之间的温度；和
通过湿法浇铸或溶剂浇铸将该溶液浇铸成任选2至5mm的薄片，和
干燥该薄片以形成多糖薄膜。
合适地，该增塑剂可以是0.05重量％至2重量％(w/v)或任选地0.25重量％至1重量％(w/v)的多元醇溶液，例如甘油溶液。
根据本发明的第八方面，提供了包含根据本发明第一方面的多糖或其片段的抗病毒组合物。合适地，该抗病毒组合物可以有效对抗正粘病毒科、小RNA病毒科、疱疹病毒科和副粘液病毒科中的一个或多个成员。例如，选自由以下组成的组：H1N1流感病毒、鼻病毒EV-D68、单纯疱疹病毒1(HSV1)和呼吸道合胞病毒。
合适地，该抗病毒组合物还可以有效对抗由以下组成的病毒科的一个或多个成员：腺病毒科、乳多空病毒科、逆转录病毒科、黄病毒科、嗜肝病毒科、痘病毒科和冠状病毒科例如病毒Sars CoV-2。
合适地，该抗病毒组合物可包含水溶液，任选地其中该水溶液可包含平衡盐溶液和/或用于治疗病毒感染的防腐剂。
合适地，该多糖或其片段可以以组合物的0.0001重量％至1重量％(w/v)的量提供，任选地，该多糖或其片段可以组合物的0.001重量％至0.1重量％(w/v)的量提供。
合适地，该多糖片段可具有在20至50kDa范围内或大约35KDa的平均分子量。
根据本发明的第九方面，提供了包含根据本发明第一方面的多糖或其片段或本发明第八方面的组合物的抗病毒喷雾剂，其包含用于递送至粘膜表面的粉末。有利地，基于粉末的抗病毒喷雾剂提供良好的制剂稳定性并易于给药。因此，它可以是施用高剂量的根据第一方面的多糖或其片段或第八方面的抗病毒组合物的有利方式。
合适地，在第九方面的实施方案中，该粉末是干粉。合适地，干粉包含小于10％的水分，任选地小于4％的水分，任选地小于3％的水分，任选地小于2％的水分，和任选地小于1％的水分。
根据本发明的第十方面，提供了抗病毒喷雾剂，其包含根据本发明第一方面的多糖或其片段或本发明第八方面的组合物，以及至少一种离子或非-离子渗透压调节剂以形成高渗透压水性制剂。合适地，该喷雾剂可用于鼻腔递送。
合适地，在本发明第十方面的实施方案中，该渗透压调节剂选自一种或多种浓度为0.1重量％至3重量％(w/v)的金属卤化物盐(合适地为氯化钠或氯化钾或其混合物)、200至10，000Da的单糖、二糖或寡糖，和/或浓度为1重量％至15重量％(w/v)的低分子量多元醇(优选甘油、甘露糖醇或山梨糖醇)。
根据本发明的第十一方面，提供了生物润滑剂，其包含如本发明第一方面所述的多糖或其片段或本发明第二方面的组合物，并且进一步包含1重量％至15重量％，优选5重量％至10重量％(w/v)的保湿剂多元醇。
合适地，该生物润滑剂可包含选自糖醇或甘油的保湿剂多元醇，合适地是甘油。
根据本发明的第十二方面，提供了润滑方法，其包括a)向粘膜组织提供本发明第十一方面的生物润滑剂，或b)将本发明第十一方面的生物润滑剂提供至医疗器械，或c)将本发明第十一方面的生物润滑剂提供至避孕套。
根据本发明的第十三方面，提供如本发明的第一或第二方面中所讨论的多糖或其片段或组合物在制备载体装置中的用途，任选地，其中该载体装置可以是微粒或水凝胶或骨架、或3D打印骨架，用于生物物质的保护、递送和控制释放，或用于活细胞的保护、生长支持或递送。
合适地，本发明第十三方面的用途可包括将多糖溶液与另一种聚电解质络合以形成微粒。
合适地，本发明第十三方面的用途可包括以下步骤：提供0.1重量％至2重量％(w/v)的多糖溶液；并将多糖溶液从毛细管或窄规格针的尖端挤出到浓度为1重量％至20％重量％的聚(二烯丙基二甲基氯化铵)溶液中，所述聚(二烯丙基二甲基氯化铵)具有的分子量为1至500kDa。
合适地，本发明第十三方面的用途还可以包括通过与多糖溶液预混合将活性药物成分包封到微粒中的步骤。合适地，这种封装可以包括本领域已知的任何方法，例如聚电解质方法。
合适地，本发明第十三方面的用途可包括通过与多糖溶液预混合和喷雾干燥将活性成分包封到微粒中，任选地包括提供具有入口温度为180至200℃、出口温度为80至100℃、流速为25至40ml/min的喷雾干燥装置的步骤。
合适地，本发明第十三方面的用途还可以包括通过与多糖预混合将哺乳动物细胞或细菌细胞包封到微粒中。
任选地，该载体装置采用三维打印工艺制备。合适地，可以在骨架中提供另外的结构和/或功能组分例如胶原蛋白。
根据本发明的第十四方面，提供了根据本发明的第十三方面制备的载体装置，其中该载体装置包括将聚电解质与多糖溶液络合以形成微粒。
合适地，本文所讨论的多糖或片段可以作为组合物的一部分提供，用于：
·保护皮肤免受环境、化学和生物刺激，
·对所有类型的伤口进行局部治疗和处置，以促进伤口愈合，包括减少疤痕，
·纤维化病症的治疗和预防，包括手术后粘连和纤维生长的治疗，以及例如以瘢痕疙瘩为特征的病症，这些病症与纤维性粘连具有相似的生物学特性，
·抗病毒治疗和预防，包括鼻腔抗病毒喷雾、局部应用和其他应用，
·医用润滑剂，例如用于阴道内应用以促进女性生殖健康，和/或
·分子或细胞的载体装置，以颗粒、胶囊、水凝胶和骨架的形式存在，其可用于药物递送、组织工程和再生医学应用。
这样的组合物可适用于局部给药。在实施方案中，该组合物可以局部应用于皮肤、鼻腔、阴道或直肠粘膜，或局部应用于伤口，包括手术伤口。
可以提供用于局部给药的组合物，例如作为凝胶、乳膏或软膏。此类组合物可直接应用于受感染的表面或承载在可应用于待治疗区域的合适支持物(例如绷带、纱布、网状物等)上。
多糖或片段可以药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的形式提供。合适地，多糖或片段可以适合其使用的盐或溶剂化物提供，例如以将该多糖保持在适合其物理使用的形式或例如以用于稳定或保存该多糖的形式。在实施方案中，多糖或片段或衍生物可以单独给药，或与根据预期给药途径和标准药学实践选择的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给药。药用载体可以是有机或无机、天然或合成的生理上可接受的载体，本发明的多糖或其寡糖可以与其结合以方便应用。
在实施方案中，多糖或片段可以与任何合适的粘合剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、载体、防腐剂或缓冲液稳定剂混合。
本发明的组合物还可以包含根据所治疗的病症的需要而选择的一种或多种另外的活性化合物。例如，组合物可包含另一种活性化合物，其靶向与本发明产品所靶向的途径或机制不同的途径或机制。这可以提供改进的功效，例如协同作用。
除非上下文另有要求，否则本发明的每个方面的优选特征和实施方案在经过必要的修改后与其他每个方面相同。
本文中引用的每份文件、参考文献、专利申请或专利均通过引用以其全部内容明确地并入本文，这意味着读者应将其阅读并视为本文的一部分。文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利，为了简明扼要，本文不再重复。对文中包含的材料或信息的引用不应被理解为承认该材料或信息是公知常识的一部分或在任何国家都为人所知。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”或“包括”，或诸如“包含(comprises)”或“含有(comprising)”、“包括(includes)”或“包括(including)”的变体将被理解为暗示包括规定的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。
在一个实施方案中，在提交的整个专利申请中，粉末可以是干粉。术语“干粉”是指水分含量小于10％的粉末。
附图说明
附图目前举例说明了本公开的示例性实施方案，并且与上面给出的一般描述和下面给出的实施方案的详细描述一起用于通过示例的方式解释本公开的原理。
图1A和1B说明了含有多糖(A)或多糖片段(B)的组合物在SLS诱导的红斑(通过红斑评分测量)方面的减少，其中提供了与阳性对照(0.3％w/vSLS)相比，P.capsulatus多糖和多糖片段对红斑评分影响的示例数据。与第4天和第11天时间点之间(包括第4天和第11天时间点)的未治疗部位相比，测试物品在应用后对皮肤产生了统计学上显著的抗炎作用(P<0.05)(误差条线＝SEM，n＝20，星号表示统计显著性)。
图2说明了在城市粉尘中毒条件下，多糖片段对角质形成细胞活力提供的保护百分比(％)，其中提供了多糖片段在体外孵育72小时后与治疗(控制城市灰尘)和未经治疗(未中毒)的对照(误差条线＝标准偏差)相比的保护作用的示例数据。
图3A和3B说明了多糖片段在基底条件下对角质形成细胞基因表达的影响，其中提供了多糖片段或衍生物对抗微生物标记物DEFB4A(A)和表皮分化标记物KRT10(B)的基因表达的影响的示例数据。在测试条件下，用片段处理导致这些基因表达的剂量依赖性增强，％相对基因表达用公式(1/2循环次数)x106计算，其中参考基因GAPDH用于数据标准化。
图4A和4B说明了1重量％(w/v)的多糖水溶液在20℃不同物理条件下的流变行为，其中(A)它提供的示例数据说明了多糖的动态粘度(Pa.s)和应力(Pa)作为剪切速率(1/s)的函数，从而可以计算屈服应力(σy)，和(B)它提供了多糖的经测量的零剪切粘度作为施加应力的函数的典型图的示例数据，还提供屈服应力(σy)的计算。
图5显示了多糖珠粒的外观，其中提供了通过将多糖溶液的微滴释放到聚合物聚DADMAC的溶液中来包含珠粒(比例尺3mm)。
图6说明了喷雾干燥的多糖颗粒的扫描电子显微镜图像，其中颗粒是使用GEA移动中试型喷雾干燥装置形成的(条件：入口温度为180至200℃，出口温度为80-100℃；泵速为25至40ml/min)，(条＝10μm)。
图7说明了多糖和多糖片段对Hep2细胞中呼吸道合胞病毒感染性的影响，其中：(A)提供针对高分子量(MW)多糖测试浓度的log[10]绘制的活性数据；(B)提供针对糖片段‘2’测试浓度的log[10]绘制的活性数据。这些图说明了对测试糖的EC50值的计算。
图8说明了多糖和多糖片段对MRC5细胞中单纯疱疹病毒-1的感染性的影响，其中；(A)提供针对高分子量(MW)多糖测试浓度的log[10]绘制的活性数据；(B)提供针对糖片段‘1’测试浓度的log[10]绘制的活性数据；(C)提供针对糖片段‘2’测试浓度的log[10]绘制的活性数据。这些图说明了对测试糖的EC50值的计算。
图9说明了多糖和多糖片段对MRC5细胞中鼻病毒/EV-D68的感染性的影响，其中；(A)提供针对高分子量(MW)多糖测试浓度的log[10]绘制的活性数据；(B)提供针对糖片段‘1’测试浓度的log[10]绘制的活性数据；(C)提供针对糖片段‘2’测试浓度的log[10]绘制的活性数据。这些图说明了对测试糖的EC50值的计算。
图10说明了多糖片段对A549细胞中H1N1流感病毒的感染性的影响，其中；(A)提供针对糖片段‘2’测试浓度的log[10]绘制的活性数据；(B)提供针对糖片段‘3’测试浓度的log[10]绘制的活性数据。这些图说明了对测试糖的抗病毒活性的EC50值的计算。
发明详述
本文讨论的以及也在EP2846813B1中讨论的多糖的特征在于特征(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个。
(i)分子量范围
(ii)单糖组成
(iii)免疫调节活性
(iv)硫酸根含量(作为分子的分子量的百分比)
(v)粘度/凝胶形成特性。
如所讨论的，在EP2846813B1的实施方案中，本发明的多糖可包含约20％至30％葡萄糖、30％至60％半乳糖、4％至19％阿拉伯糖、2％至6％糖醛酸和小部分(1％至10％)其他糖，更特别地1-4％鼠李糖、1-3％木糖、1-10％甘露糖(重量％)。在进一步的实施方案中，多糖可包含约25％至29％葡萄糖、35％至47％半乳糖、14％至15％阿拉伯糖、4％至6％糖醛酸和小部分(1至4％)其他糖，更具体地，2.4％鼠李糖、1.8％木糖、3.3％甘露糖(重量％)。
用于本发明的多糖优选具有约17％至35重量％的硫酸根含量并且可以在体外表现出免疫调节活性，其中例如相对于未提供多糖的嗜中性粒细胞，多糖可以抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的约60％至90％，特别是60％至80％。
多糖片段可包含约30％至40％葡萄糖、30％至40％半乳糖、8％至14％阿拉伯糖、7％至11％糖醛酸和小部分(1％至10％)、合适地小部分(1％至4％)其他糖单位(重量％)。合适地，片段可包含35％葡萄糖、35％半乳糖、11％阿拉伯糖、9％糖醛酸和小部分(1％至10％)、合适地小部分(1％至4％)其他糖单位(重量％)。
合适地，多糖片段可以包含按重量计约8.4％阿拉伯糖、0.7％鼠李糖、2.0％木糖、2.2％GalA(半乳糖醛酸)、57.9％半乳糖、24.6％葡萄糖、3.8％GlcA(葡糖醛酸)。合适地，多糖片段可具有约20至35重量％、合适地25至30重量％的硫酸盐含量。
本文还描述了多糖片段，相对于未被提供糖片段的人角质形成细胞，该多糖片段可以抑制约50-70％的由人角质形成细胞释放的IL6和IL17C，由此来证明其体外免疫调节活性。本文还描述了多糖片段，相对于未向其提供片段的人PBMC，该多糖片段可以抑制约50-70％的从人外周血单核细胞(PBMC)中释放的干扰素γ。在实施方案中，相对于未向其提供寡糖的嗜中性粒细胞和单核细胞，多糖片段在体外可以约50-70％抑制人中性粒细胞的趋化性和约以30-50％抑制THP-1细胞(单核细胞)的趋化性。
给药途径
合适地，可以配制本文公开的组合物和组合物用途以通过各种途径施用。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入型药盒给药，优选通过口服给药或注射给药，这取决于预期用途。本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以增强经配制的多糖或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也被认为在本发明的范围内。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用的推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴剂具有将化合物控制递送至身体的额外优势。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。这样的剂型可以通过将该化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
保护皮肤免受刺激
不希望受理论的束缚，本发明的多糖被认为通过发挥抗氧化活性和促进经改善的皮肤的屏障功能，为皮肤提供保护作用，使其免受环境刺激物包括化学和颗粒物质如污染物以及干燥条件的影响。增强皮肤屏障功能可以通过阻止颗粒附着到皮肤上来实现，例如通过在皮肤上形成薄膜，以提供抗环境刺激物例如多卤代芳族化合物和重金属的屏障。
在本发明的实施方案中，EP2846813B1中公开的源自P.capsulatus的多糖或多糖片段可用于减少由生物、化学和环境刺激物，例如但不限于城市灰尘颗粒(例如PM 2.5颗粒)引起的皮肤刺激。
合适地，可以提供包含用于局部使用的多糖或其片段的组合物，其中源自P.capsulatus的多糖或多糖片段以0.001重量％至2重量％、或0.01重量％至2重量％、有利地0.1重量％至1重量％(w/v)的量提供。
该多糖的平均分子量在1000至40,0000kDa之间，更特别地在5，000至20，000kDa之间，并且多糖片段的平均分子量将在5至1000kDa之间，更特别地在50至500kDa之间。多糖片段可以提供更大的皮肤渗透的优点。在实施方案中，其他活性剂例如0.005重量％至0.1重量％(w/v)的抗氧化剂虾青素或0.1重量％至2.5重量％的生育酚乙酸酯可以包括在组合物中。众所周知，抗氧化剂可用于控制由氧化应激引起的炎症反应，该氧化应激通常是皮肤刺激的因素。该组合物可以凝胶或霜剂制剂形式每天或优选每天两次施用于皮肤，以减少皮肤刺激。该组合物通过减少刺激作用和促进皮肤功能(例如改善皮肤屏障来保护皮肤)从而提供优于所述现有技术的优点。
下面提供了证明本发明的多糖或多糖片段的组合物保护皮肤免受刺激物的效用的实例作为一般刺激物的模型。选择了两种不同的刺激物作为刺激物的实例-洗涤剂月桂基硫酸钠和污染物城市灰尘。
实施例1.减少月桂基硫酸钠(SLS)在人类志愿者中诱发的红斑。
化合物的抗刺激特性可以使用多种不同的形式进行测试。具体而言，在20名健康的男性和女性受试者中进行了一项单盲受试者内比较研究，以调查开放应用后测试物品和未治疗部位的抗刺激功效。该测试物品为配制的乳膏，其含有1重量％(w/v)的多糖或可从微藻Prasinococcus capsulatus和与P.capsulatus相关的菌株中获得的所述多糖，或不含多糖的底霜。
将对照应用于由5cm宽的封闭Blenderm(3M Co)胶带组成的贴片上，将约2平方厘米的Webril(Kendall Corporation)圆盘沿中线固定到贴片上。应用了九个开放应用，并在第1、2、3、4、7、8、9、10、11和14天进行评估。获得所有20名受试者每个研究日的个体红斑评分、平均评分和标准偏差。
正如预期的那样，阳性对照(0.3％w/v SLS)在整个研究过程中引起明显的红斑。每个测试物品在第14天减少了红斑，导致在研究结束时没有出现红斑。来自基线测量的数据表明，在应用测试物品之前，测试部位和未治疗部位之间没有统计学上的显著差异(P>0.05)。这证实了研究的有效性。
应用后，与未治疗部位相比，在直到并包括第12天测量的所有时间点，包含P.capsulatus多糖片段或含P.capsulatus多糖的测试物品对皮肤产生统计学上显著的抗炎作用(P<0.05)。与第4天和第12天时间点之间(包括第4天和第12天时间点)的未治疗部位相比，含有P.capsulatus多糖的测试物品对皮肤产生了统计学上显著的抗炎作用(P<0.05)。
结论是含有P.capsulatus多糖的测试物品明显显示出最好的功效，其次是含有P.capsulatus多糖的片段的测试物品，最后是底霜。还得出结论，在研究条件下，所有测试物品均可被视为安全使用，并且声明例如“抗炎性”、“皮肤舒缓”和“减少发红”均得到证实。
实施例2.保护正常人角质形成细胞免受城市灰尘的影响
物质的抗污染特性可以以多种形式(包括基于细胞的体外和基于人体的体内方法)进行测试。具体而言，通过测量被城市灰尘(Urban dust 1649b)污染中毒后的NHEK的活力，在正常人表皮角质形成细胞(NHEK)上评估了可由微藻Prasinococcus capsulatus和与P.capsulatus相关菌株中获得的多糖或所述多糖的片段对城市污染的保护作用。
将细胞(每次处理一式三份)与产品(剂量-响应)预培养24小时，然后接受城市灰尘挑战(0.5mg/ml)48小时(n＝3)。培养后，弃去培养物上清液，并使用标准MTT还原测定法评估细胞层上的NHEK活力。
结果表明，在测试条件下，与对照相比，0.3mg/ml的P.capsulatus糖的片段在暴露于城市灰尘后对细胞的保护作用提高了56％(p＝0.01至0.05)。在这些测试条件下，其他响应没有达到显著性(0.0001mg/ml的P.capsulatus糖表现出20％的保护作用)。与其他“抗污染”化妆品相比，这种效果是显著的。例如，据报道0.5％ PollushieldTM对仅用0.1mg/ml城市灰尘(24小时产品预处理，24小时城市灰尘孵育)处理的人表皮角质形成细胞(HEKa)具有47.9％的保护作用。
伤口护理
在本发明的实施方案中，在EP2846813B1和本文中公开的来自P.capsulatus的多糖和多糖片段可用在用于治疗和处理所有类型伤口的材料和组合物中，以促进伤口愈合并减少疤痕形成。
不希望受理论的束缚，认为多糖及其片段可以吸收渗出液、调节伤口水合作用、非粘附的、抗微生物、强化新组织并减少疤痕形成。多糖组合物的制备将允许在制备后进行灭菌，而不损害制剂特性。
多糖的生化结构提供了合适的物理和生物学特性，使制剂能够促进伤口愈合和控制水分。适合在本文公开的伤口护理中用作敷料的材料还可含有至少一种促进伤口自然愈合过程的其他生物制剂，例如磺胺嘧啶银。此外，本发明提供制备用作伤口敷料的此类材料的方法。
用于伤口敷料的P.capsulatus多糖纤维可根据本领域已知的任何方法制备，包括例如Kong和Zeigler 2011(Fabrication of k-carrageenan fibres by wet spinning:spinning parameters.Materials 4(10):1805-1817)或Wang等人2018(Preparationofcarrageenan fibres with extraction of Chondrus via wet spinningprocess.Carbohydrate Polymers 194:217-224)中描述的方法。用于本发明的多糖纤维通过将多糖水溶液(多糖占0.01至2重量％，优选0.5至1.5重量％(w/v)，平均分子量为1,000至40,000kDa，优选10,000至20,000kDa)连续挤出到溶剂浴(其含有70至100％乙醇、甲醇或丙酮)中湿纺而成。纤维可以编织成敷料，其可敷在伤口上以进行伤口水化处理和促进愈合。也可以将0.05至0.25重量％(w/v)的磺胺嘧啶银掺入敷料材料中。
此外，可以根据本领域已知的任何方法，例如，Oun和Rhim 2017(Carrageenan-based hydrogels and films:Effect of ZnO and CuO nanoparticles on thephysical,mechanical,and antimicrobial properties.Food Hydrocolloids67:45-53)中描述的湿法浇铸技术，由P.capsulatus多糖制备薄膜。在优选的发明中，多糖占0.01至2％，优选0.5至1.5重量％(w/v)，平均分子量为1,000至40,000kDa，优选10,000至20,000kDa。将其与“增塑”剂(例如0.05％至2％，优选0.25％至1重量％(w/v)的甘油)充分混合，加热至30至90℃，优选40至70℃，浇铸成2至5毫米深的薄片，然后风干，形成适用于伤口敷料应用的透明薄膜。
该薄膜也可以通过将多糖/甘油组合物浸入70-100％乙醇、甲醇或丙酮中进行溶剂浇铸。可以将干燥的薄膜掺入敷料中，可将其敷在伤口上以进行伤口水化处理和促进愈合。
在实施方案中，本发明还涉及可从微藻Prasinococcus capsulatus获得的多糖或多糖片段在无菌凝胶组合物中的用途，其用于施加到伤口(包括烧伤)表面。本发明还涉及对这种凝胶组合物进行灭菌的方法。
用于施加到伤口表面以帮助愈合的包含多糖或其片段的凝胶组合物可以在伤口表面和常规伤口敷料层之间形成伤口友好型且具有保湿作用的伤口接触层。这有助于减少传统伤口敷料(如绷带或纱布)对伤口表面的粘附。还可以配制凝胶以提供其他试剂例如抗微生物剂或维生素以促进愈合。
本发明提供用作伤口敷料的水性凝胶组合物，其包含如本文所述的得自Prasinococcus capsulatus的多糖或多糖片段。在实施方案中，该凝胶组合物包含0.01至2重量％、优选0.1至0.5重量％(w/v)的多糖。该凝胶制剂可包含其它活性物质，例如0.01至10重量％(w/v)的防腐剂(如氯己定)、1至5重量％(w/v)的镇痛剂(如布洛芬)和0.1至2.5重量％(w/v)的维生素(如生育酚乙酸酯)。
在实施方案中，可以使用包含P.capsulatus多糖的组合物，所述P.capsulatus多糖的平均分子量在1,000至40，000kDa之间、合适地在10,000至20,000kDa之间。
与现有技术相比，这些组合物具有额外的优势，因为可以进行灭菌，同时仍保持合适的粘度，允许凝胶以方便的形式涂在伤口部位，同时保持天然多糖的愈合特性。这是多糖的高分子量的结果，这意味着即使由选定的灭菌方案导致碎裂之后，聚合物仍保持粘度。可以通过几种方法中的一种进行灭菌。例如，这可以通过高达10kGy的辐射来实现。这允许在治疗前将整个制剂包装，这意味着凝胶的分配和包装不必在无菌条件下进行。
实施例3表皮分化标志物和hBD-2在正常人角质形成细胞中的表达增强
物质对表皮屏障形成的影响可以多种形式进行测试，包括基于细胞的体外方法和基于人体的体内方法。
具体而言，评估了可从微藻Prasinococcus capsulatus和与P.capsulatus相关的藻株中获得的多糖片段对正常人表皮角质形成细胞(NHEK)体外基因表达的影响。
在用测试糖类、参考材料(细胞因子混合物；IL17、OSM和TNFa，各为3ng/ml)或未处理的对照处理之前，细胞生长72小时。在与测试物质孵育24小时后，去除上清液并立即冷冻细胞。
使用GAPDH作为内参基因，通过提取RNA(由Bioanalyzer 2100控制质量)、逆转录和定量PCR进行基因表达分析(n＝2)。GAPDH表达是组成型的，理论上是稳定的，因此不应受到测试制品的影响。与未处理的对照相比，计算靶基因的相对表达。
测试糖类显示对管家基因表达没有影响。在16个基因谱中，已确定如本文所讨论的来自P.capsulatus的多糖片段仅对两个基因的表达诱导强烈的浓度-依赖性刺激：(i)KRT10(角蛋白10表皮分化标志物)-0.03mg/ml糖导致>1000％上调，和(ii)DEFB4A(抗微生物肽人类β-防御素2)-0.03mg/ml糖导致>600％上调。
结果表明，测试糖类具有促分化特性，其可促进表皮形成和保护，并可调节先天免疫标志物。这些特性既可以增强正常皮肤的屏障形成，又可以支持伤口愈合的后期阶段。
抗纤维化作用
在本发明的实施方案中，EP2846813B1中公开的和本文所讨论的多糖和多糖的衍生物可以在局部组合物中提供，用于治疗和预防纤维化病症。在具体的实施方案中，这包括防止过度疤痕形成、术后手术粘连和病症诸如瘢痕疙瘩特征，其具有与纤维性粘连相似的生物学特性。
疤痕组织和纤维性粘连的形成是损伤后或术后恢复中的主要问题，或者与内部医疗器械(例如疝气补片)的使用有关。它可能导致严重的不适、进一步的疾病或需要额外的手术。瘢痕疙瘩是一种过度增生的良性肿瘤样皮肤病，其特征是复发性和过度疤痕形成。由于表皮和真皮层的异常伤口愈合过程，它经常发生在烧伤和外科手术之后，非手术治疗选择有限。
不希望受理论的束缚，认为多糖及其片段可以抑制过度纤维化的细胞介质，例如转化生长因子β-1。此外，它们还可以通过抗炎作用(例如减少角质形成细胞产生的IL8)和抗血栓形成作用(增加活化的部分凝血活酶时间)来调节其他几种纤维化驱动因素。
此外，由于它们的物理特性，包括分子量、溶解度和生物相容性，由多糖及其片段提供的凝胶或膜可以防止纤维性粘连的形成，并保留在治疗部位直到它们被降解。
在实施方案中，该组合物可用于减少和预防皮肤疤痕形成，包括瘢痕疙瘩特征和瘢痕疙瘩疤痕，并且在实施方案中，它可用作预防术后粘连和纤维病变发展的治疗方法。组合物以0.001％至2％、0.02％至2％、优选0.1％至0.5重量％(w/v)的多糖配制成凝胶、乳膏、薄膜或喷雾剂。在实施方案中，多糖的平均分子量为1000至40,000kDa，更优选为5,000至20，000kDa，多糖片段的平均分子量为5至1000kDa，优选为20至500kDa，更优选为50和200kDa。
高分子量多糖也可以作为天然凝胶或喷雾剂递送，而无需其他保湿剂，这可有助于它在受影响的区域保留更长时间，并可在纤维性粘连的情况下形成屏障。
抗病毒作用
在本发明的实施方案中，EP2846813B1中公开的多糖和多糖衍生物可用于抗病毒治疗和预防，包括用于鼻腔和其他局部应用。
认为某些硫酸化多糖将表现出针对多种病毒株的抗病毒活性。特别地，认为它们可能对各种包膜病毒有效，特别是对单纯疱疹病毒(HSV)、乳头瘤病毒和HIV有效。
适当地，包含多糖或其片段的组合物可以局部应用于皮肤和/或粘膜表面以减少或预防病毒株的感染，该病毒株包括但不限于HSV-1和2、HIV、HPV、流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒、乳多泡病毒、反转录病毒、黄病毒、嗜肝性DNA病毒、痘病毒和冠状病毒。
适当地，病毒包括但不限于HSV-1和2、HIV、HPV、流感病毒、鼻病毒和冠状病毒，例如Sars CoV-2。组合物被配制为凝胶或乳膏，其含有0.0001％至2％、0.02％至2％、优选0.1％至0.2重量％(w/v)的多糖或多糖片段。多糖的平均分子量为1000至40,000kDa，多糖片段的平均分子量为5至1000kDa。
呼吸道的病毒感染由多于150种不同的病毒引起，该病毒包括人鼻病毒、副流感病毒(1-4)、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、流感(A、B、C)等。鼻腔中的过敏反应可能是由于暂时的过敏，例如对某些花粉的过敏，或者是受试者对其敏感的特定触发因素，例如尘螨抗原。呼吸道病毒感染和过敏的关键症状是鼻塞和流鼻涕。本领域已知呼吸道病毒感染可加剧现有的过敏性疾病。例如，如果对花粉等产生暂时性过敏反应的患者反复出现呼吸道病毒感染，则会增加他们患上过敏性哮喘的风险。
本发明提供了在EP2846813B1中公开的来自P.capsulatus的多糖和多糖衍生物可通过鼻喷雾剂递送形式的特定制剂用于治疗呼吸道病毒感染和过敏引起的鼻充血。通常用于减少鼻充血的高渗性离子状态会影响多糖构象，并通过降低粘度并因此降低其在粘膜表面上的滞留来降低其有效性。多糖的生化结构提供了合适的物理和生物学特性，其能够预防性治疗鼻病毒感染，并供支持减充血的制剂使用。因此认为当以鼻喷雾剂递送时，本发明的硫酸化多糖将结合抗病毒和快速减充血作用。
P.capsulatus多糖可以配制成新型药物组合物，以将抗病毒功效与减充血活性相结合，其中减充血剂与导致因例如过敏或病毒感染的鼻子部分或完全畅通的活性有关。该目标通过提供保持合适粘度的多糖及其片段来实现。在优选的实施方案中，多糖片段的平均分子量为5至1000kDa之间，优选为20至500kDa之间，更优选为50至200kDa之间。在优选的实施方案中，多糖的平均分子量为1000(合适地为2000)至40,000kDa之间，更优选为5,000至20，000kDa之间。将该制剂平衡以提供适于促进鼻减充血的高渗状态。该制剂将包含0.0001％至2％、0.02％至2％、优选0.1％至1重量％(w/v)的多糖用于抗病毒功效。通过如下方式使其足够高渗：使用浓度为0.1％至3重量％(w/v)的氯化钠溶液或其他碱金属盐与选自单糖-、二糖-和寡糖的短链糖结合，和/或与浓度为1％至15重量％(w/v)之间的多元醇如山梨糖醇一起，以合适的组合保持多糖活性。将该喷雾剂直接给药于鼻中，以减少和预防病毒感染，并促进鼻减充血。
实施例4来自P.capsulatus的糖类的抗病毒特性
物质的抗病毒特性可以通过许多不同的方法来确定。具体而言，使用呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒1(HSV1)、鼻病毒/EV-D68和流感病毒H1N1的体外基于细胞的感染性测定评估了从Prasinococcus capsulatus获得的多糖和多糖片段的抗病毒作用。
测试了五种糖类的抗病毒作用：i)已通过无菌过滤的高分子量(HMW)多糖，ii)经短暂高压灭菌的HMW多糖，iii)平均估算分子量为35kDa的糖片段(解聚糖1)，iv)已通过离子交换色谱法进一步纯化的平均估算分子量为35kDa的糖片段(解聚糖2)，和v)平均估算分子量为47kDa的糖片段(解聚糖3)。
对于RSV、HSV-1和鼻病毒/EV-D68抗病毒分析测试，首先测试糖类对病毒宿主细胞系Hep2(ATCC CCL-23)和MRC5(ATCC CCL-171)的细胞毒性作用。将细胞在完全DMEM(SigmaAldrich)中以每孔8000个接种在96孔板中。接种后24小时，将细胞与培养基中的8种不同浓度的测试糖类一起孵育，一式两份。然后将细胞在37℃和5％ CO2条件下培养4天。将细胞在37℃下用Image-iT Dead Green Viability Stain(Invitrogen)(其对健康细胞是非渗透的)并用MitoTracker Orange(Invitrogen)(其染色活性线粒体)染色30分钟。然后将细胞固定在福尔马林中、洗涤并用PBS Hoechst核染色剂染色。使用房室模型分析(compartmental analysis)算法通过Thermo Cell Insight CX7 HCS显微镜获取数据。吉西他滨用作阳性对照以验证染色的性能。
发现测试糖类在所有测试浓度下对宿主细胞没有细胞毒性作用(在所有情况下CC50均高于0.5mg/ml)，对细胞质膜通透性或线粒体信号没有负面影响。
为了确定测试糖类对RSV(长株)、HSV1(株17+)和鼻病毒(EV-D68)的抗病毒作用，将Hep2或MRC5细胞在完全DMEM中以每孔8000个接种。接种后24小时，将细胞与6种不同浓度的测试糖类一起孵育，一式三份，并与感染复数(MOI)为0.5的RSV或0.0007MOI的HSV一起孵育。在EV-D68的情况下，接种后24小时，将MRC5细胞与8种浓度的测试糖类和MOI 0.1的EV-D68在33℃下孵育2小时。然后去除上清液，并用8种浓度的测试糖类处理细胞。
感染后24小时至4天，固定细胞并用抗-RSV抗体(ab20745)或抗-HSV1 ICP8抗体(ab20194)或针对EV-D68的抗-dsRNA(Scions J2)和PBS Hoechst染色。通过Thermo CellInsight CX7 HCS显微镜使用房室模型分析结合点检测器算法对板进行成像，以检测和量化感染率(荧光细胞数超过总细胞数)。基于每次复制至少2000个细胞(MRC5)或6000个细胞(Hep2)的自动测量计算结果。将数据标准化为未处理的对照。阿昔洛韦用作HSV抗-病毒活性的阳性对照。
结果表明在所述条件下，从Prasinococcus capsulatus获得的多糖和多糖片段对HSV1、RSV和鼻病毒/EVD68具有抗病毒作用。多糖片段对RSV和HSV的抗病毒作用显示出高效力和选择性。
为了确定从Prasinococcus capsulatus获得的多糖片段对流感病毒(甲型流感病毒株(H1N1)A/Brisbane/59/2007)的抗病毒作用，进行了加速病毒抑制试验(AVINA)，同时进行了细胞毒性试验。将A549细胞接种在DMEM和1％青霉素/链霉素中，并在37℃/5％ CO2下孵育过夜。一个96孔板用于抗病毒测试，另一个用于细胞毒性测试。将测试糖类以10种浓度添加到测定板中，然后以0.1MOI将稀释的H1N1病毒原液添加到病毒测定板中，或者在细胞毒性板的情况下添加培养基。将板在37℃/5％ CO2下孵育72小时。通过添加4-甲基伞形酮(umbelliferyl)N-乙酰基-α-D-神经氨酸钠盐底物(MU-NANA)测量神经氨酸酶活性并测量产生的荧光信号，由此来确定病毒感染。通过向培养物中添加ViralToxGlo(Promega)底物来评估细胞毒性，从而产生与细胞ATP活性相关的发光信号。
发现测试糖类在测试浓度范围内对宿主细胞没有细胞毒性作用。抗病毒测试结果表明，从Prasinococcus capsulatus获得的多糖片段以剂量依赖性方式降低流感神经氨酸酶信号，在所述条件下最大病毒抑制为60-70％。
润滑剂
在本发明的实施方案中，EP2846813B1中公开的和本文所讨论的来自P.capsulatus的多糖和多糖片段可用作上皮组织层(尤其是粘膜组织)的医用生物润滑剂。
天然多糖具有多种功能和生物学特性，并且因其流变学和摩擦学特性而被越来越多地利用，包括作为水基生物润滑剂。由于其物理化学特性、分子量、可控降解和生物相容性，这些带电天然聚合物的使用提供了优于其他润滑剂的卓越功能。最常见的描述是使用透明质酸作为关节和眼部润滑剂，但现有技术还包括其他糖类例如壳聚糖、卡拉胶和衍生自微藻Porphyridium sp的糖类(Gourdon,D.等人2008.Adhesion and Stable LowFriction Provided by a Subnanometer-Thick Monolayer of a NaturalPolysaccharide.Langmuir 24:1534-1540；Eguiluz,R.等人Lubrication and Adhesionby Charged Biopolymers for Biomedical Applications.In Biopolymers,MagdyElnashar(Ed.),InTech,pp257-270)。
认为多糖可以通过在上皮表面保持水分来发挥作用。此外，多糖具有合适的剪切稀释(sheer thinning)特性和粘度特性以提供对表面的润滑。
该组合物是天然来源的粘弹性凝胶，其具有合适的粘度、pH、高分子量和剪切稀释特性。合适地，当组合物包含0.01％至2％、0.02％至2％、合适地0.1％至1重量％(w/v)的多糖时可提供剪切稀释特性，该多糖的平均分子量为1000至40,000kDa之间，更优选5,000至20,000kDa之间时。该组合物可以通过添加多元醇(例如甘油或丙二醇)来配制，该多元醇与多糖一起作用以减缓蒸发并“增塑”表面。
这些多元醇可以以体系的1％至15％，或更优选5％至10重量％(w/v)的量并入。由于其高平均分子量和较低浓度下的高粘度，本发明提供优于现有技术水平的特定优势。
该润滑剂可用于阴道内润滑，或用作医疗器械的润滑剂。本发明的另一个方面可以作为用于超声检查或治疗的接触液，以帮助在皮肤上接触和移动。
实施例5润滑剂的流变学特性
可以使用各种方法来确定物质的润滑效果，以确定关键的流变学、摩擦学和性能特征。具体而言，可从微藻Prasinococcus capsulatus获得的多糖的润滑剂潜力是通过测量其流变学特性来确定的。将多糖样品冷冻干燥并以1重量％(w/v)溶解在适量的储备溶液中。将样品涡旋混合，然后冷藏3天至1周，然后在室温下进行测量。
在TA仪器的AR2000流变仪上使用板-板几何结构在交叉影线钢表面之间进行测量。上板直径为4cm，板间距为100μm。通过载物台内的帕尔贴板控制温度，并在20℃下进行测量。需要粗糙的表面以防止在金属表面发生滑动。在测量过程中使用溶剂捕集器来防止样品蒸发。
进行蠕变测量以确定多糖的屈服应力。在增加的施加压力水平下重复该测量。每个级别的压力都施加10分钟，然后让样品松弛两分钟，然后再施加另一个级别的压力。对于流量测量，将上表面以达到所需剪切速率的速度旋转，同时测量为达到该速度而必须施加的压力。通过对多糖样品施加固定的剪切速率并在样品达到稳定状态(或已完成三个循环)时测量粘度和剪切应力来进行测量。在0.01s-1至600s-1之间的剪切速率下进行测量。屈服应力是从应力独立于剪切率时的最低水平截取(extract)的(通常与y轴上的截距一致)。
尽管样品在几个小时后看起来均匀分散，但随着时间的推移也进行了测试，以检查屈服应力、零剪切粘度和粘度的任何变化，所有这些都是在剪切速率γ＝1/s下测量的。通过蠕变(cr)和流量(fl)测定法测量的屈服应力(σγ)的测量值作为自样品制备以来经过的时间的函数，如下表所示。此外，还提供了通过蠕变测定法测量的零剪切粘度和在剪切速率γ＝1/s下的粘度。
| 经过的时间 | σγ(Pa)(cr) | σγ(Pa)(fl) | η0(x104)Pa.s | η(γ＝1/s)Pa.s |
| 1/4天 | 70 | 41 | 5.3 | 60 |
| 2天 | n/a | 38 | n/a | 38 |
| 3天 | n/a | 43 | n/a | 50 |
| 7天 | 30 | 37 | 5.3 | 45 |
| 平均值±标准偏差 | 50±28 | 40±3 | 5.3±±0 | 48±9 |
结果表明，长达1周的存储时间没有系统依赖性，并且通过流量测定法获得的屈服应力提供的结果具有相对较小的标准偏差，σγ＝40±3Pa。通过蠕变和流量测定法测量的屈服应力几乎没有差异。由于材料具有显著的屈服应力，因此材料必须克服这一点才能被剪切。通过蠕变测定法测量的零剪切粘度很高(η0～5.3x 104Pa.s)，并且显著降低且依赖于速率，在剪切速率γ＝1/s下降低至η＝48±9Pa.s。
经确定在去离子水和蒸馏水中，样品会形成具有剪切稀释特性的粘弹性凝胶，其适用于生物润滑剂应用。
还对蒸馏去离子水中的1重量％(w/v)多糖溶液进行了流量测定，作为温度的函数，在20、40、50、60和70℃下进行测量。结果表明随着温度升高(最高至60℃)，粘度和屈服应力都稳步下降，表明在体温时稳定性没有发生重大变化。由于干燥过程引起的构象变化，喷雾干燥会导致重构凝胶的性质发生很大变化。
封装和组织工程
在本发明的几个实施方案中，EP2846813B1中公开和本文讨论的来自P.capsulatus的多糖和多糖衍生物可以掺入载体装置例如颗粒、水凝胶或骨架(scaffold)中。在实施方案中，这些装置能够保护、递送和控制释放分子，例如药物、酶和芳香剂。在其他实施方案中，它们为细胞疗法提供细胞(例如干细胞)的生长支持和递送。
现有技术提供了许多不同的用于生物应用的载体装置的使用，包括那些用于药物递送、组织工程和再生医学的应用。这些载体可以是颗粒、胶囊、水凝胶和骨架的形式，用于递送和释放细胞(例如用于再生医学的干细胞)和物质(例如抗体)。载体装置的使用可以通过保护反应性或不稳定的成分直至它们释放，以及通过在特定位置持续释放来提高治疗性处理的效力。在支持细胞和组织的情况下，载体的3D特性及其表面上的反应性化学基团可以促进生长。
本发明的多糖被认为具有适合掺入生物载体如颗粒、胶囊、水凝胶和骨架的特性。这些特性包括高分子量、稳定性、溶解度和适合交联。载体装置可通过各种技术生产，该技术包括将多糖组合物3D打印成骨架，或通过离子凝胶化、共价交联、乳液或聚电解质络合由多糖形成颗粒和胶囊。已经令人惊奇地发现，来自P.capsulatus的多糖异常高的分子量和电荷密度使其非常适合用于形成载体装置例如颗粒、胶囊、水凝胶或骨架。
特别地，所述多糖可用于通过现有技术中描述的任何方法例如Venkatesan J.等人2016中公开的那些方法来制备包含微珠的载体装置，该微珠适用于掺入分子和细胞(Seaweed Polysaccharide-Based Nanoparticles:Preparation and Applications forDrug Delivery.Polymers 8(30))。
合适地，用于由多糖制造多孔微珠的方法可以是通过聚电解质络合。该多糖组分将占0.01％至2％、0.1％至2％、优选0.5％至1.5重量％(w/v)，并且具有2000至40,000kDa、更优选10,000至40,000kDa的平均分子量。使用细喷嘴将其与1％至20％，优选2％至10％的阳离子聚合物聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(聚DADMAC)溶液混合，以允许形成珠粒，所述聚DADMAC的分子量为1至500kDa，优选50至200kDa。可以控制分子量、速度、搅拌时间和温度，以控制珠粒的形成和由此产生的特性例如尺寸和强度。
微珠具有优异的稳定性、生物相容性和溶解性，可以长期储存，它们在-20℃下冷冻7天后可以完好无损地恢复。
实施例6包封技术用的多糖的制备
使用基于电荷的方法评估可从微藻Prasinococcus capsulatus获得的多糖形成可用于封装技术的结构的能力。
在水中配制10ml的10mg/ml的Prasinococcus capsulatus多糖溶液(非无菌)，并剧烈搅拌10分钟以确保聚合物溶解，然后静置以释放气泡。
使用的聚DADMAC溶液是<100kDa聚合物(SIGMA)的35％溶液。将其稀释在mQ水中，得到4％的溶液(3ml聚DADMAC+23.25ml水)。使用200μl移液管将10mg/ml多糖的液滴(25μl)滴入4％聚DADMAC溶液中。将所得珠粒放置30分钟以充分反应。形成离散的珠粒，其触感柔软且有弹性。
在盐水条件下重复该过程。通过1:1稀释制备5mg/ml和2.5mg/ml多糖溶液，以在水或0.9％氯化钠中生成一系列溶液(10、5、2.5mg/ml)。
所用的聚DADMAC溶液是如上所述制备的<100kDa聚合物(SIGMA)的35％溶液。第二种聚DADMAC溶液也以完全相同的方式制备，但它是在0.9％的氯化钠而不是在水中稀释的。
将大约500μl的每种多糖溶液装入2ml注射器中。使用25G针头将每种溶液的小珠滴入合适的4％聚DADMAC溶液(即含有或不含氯化钠)中。将该珠粒放置10分钟以充分反应，然后用水或盐水洗涤。
10mg/ml EPS的液滴在聚DADMAC溶液中形成离散的珠粒，无论它是溶解在水中还是在0.9％NaCl中。P.capsulatus多糖溶液≥5mg/ml可在聚DADMAC溶液中形成珠粒，无论是在水中还是在氯化钠中。没有评估珠粒强度和结构。
在4℃下将珠粒在溶液中储存了4年，没有分解的迹象。
尽管本发明已经参照具体实施例具体示出和描述，但是本领域的技术人员将理解，在不脱离本发明范围的情况下可以对其中的形式和细节进行各种改变。
Claims (34)
1.多糖，或多糖片段，其中该多糖的平均分子量在1,000至40,000kDa之间，其中该多糖片段的平均分子量在5至小于1000kDa之间，其中该多糖是可由Prasinococcales目获得的硫酸化杂聚物，所述多糖或多糖片段作为生物载体或骨架或生物润滑剂用于治疗皮肤刺激、伤口修复、纤维化病症、瘢痕疙瘩特征性疤痕或瘢痕疙瘩、病毒感染。
2.根据权利要求1的多糖，其中该多糖或其片段包含按重量计约：
20％至30％葡萄糖，
30％至60％半乳糖，
4％至19％阿拉伯糖，
2％至6％糖醛酸和1％至10％的其他糖单元。
3.根据权利要求2的多糖，其中该其他糖单元包括以下至少一种：
鼠李糖
木糖，和
甘露糖。
4.根据前述权利要求中任一项所述的多糖，其中该多糖或其片段具有约17至35重量％的硫酸根含量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的多糖，其中该多糖或其片段具有约25重量％的硫酸根含量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多糖，或多糖片段，其中该多糖的平均分子量在5,000至20,000kDa之间，其中该多糖片段的平均分子量在20至500kDa之间。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多糖，其中该多糖占干燥产品的高于80％(按质量计)。
8.包含权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段和水溶液的组合物，任选地，其中该水溶液包含平衡盐溶液和/或防腐剂，所述组合物作为生物载体或骨架或生物润滑剂用于治疗皮肤刺激、伤口修复、纤维化病症、瘢痕疙瘩特征性疤痕或瘢痕疙瘩、病毒感染；并且任选地通过局部给药递送至皮肤、鼻腔、阴道或直肠表面。
9.权利要求8所述的包含多糖或其片段的组合物，其中该多糖或其片段以组合物的0.001重量％至2重量％，任选地0.01重量％至2重量％(w/v)，任选地以组合物的0.1重量％至1.5重量％(w/v)的量提供。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段或者根据权利要求8和9中任一项所述的组合物，其中该局部给药由凝胶、乳膏或软膏提供。
11.用于治疗皮肤刺激的权利要求8至10中任一项的组合物，其还包含至少一种抗氧化剂，任选地其中该抗氧化剂是生育酚或生育酚的混合物，例如0.1重量％至2.5重量％(w/v)的量的生育酚乙酸酯，或0.005重量％至0.1重量％(w/v)的量的虾青素。
12.用于治疗伤口的权利要求8-10中任一项的组合物，其还包含0.01重量％至10重量％(w/v)的量的防腐剂例如氯己定，和/或1重量％至5重量％(w/v)的量的镇痛剂例如布洛芬，和/或0.1重量％至2.5重量％(w/v)的维生素例如维生素E、生育酚或混合生育酚。
13.伤口敷料材料，其包含权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段，任选地其中该材料包含多糖的纤维或薄膜。
14.制备权利要求13的材料的方法，其中所述材料包括多糖的纤维，并且所述方法包括以下步骤：
制备0.01重量％至2重量％(w/v)的具有1,000至40,000kDa平均分子量的多糖或其片段的水溶液；和
通过将溶液在包含70％至100％乙醇、甲醇或丙酮的溶剂浴中湿纺来形成多糖纤维。
15.制备权利要求13的材料的方法，其中所述材料包括多糖的薄膜，并且所述方法包括以下步骤：
制备0.01重量％至2重量％(w/v)的具有1,000至40,000kDa平均分子量的多糖或其片段的水溶液；
将该水溶液与增塑剂混合；
将该混合物加热至30℃至90℃之间的温度；和
通过湿法浇铸或溶剂浇铸将该溶液浇铸成任选2至5mm的薄片，和
干燥该薄片以形成多糖薄膜。
16.根据权利要求15的制备材料的方法，其中该增塑剂为0.05重量％至2重量％(w/v)或任选地0.25重量％至1重量％(w/v)的多元醇溶液，任选地甘油溶液。
17.根据权利要求13的伤口敷料材料，其还包含0.05重量％至0.25重量％(w/v)的量的磺胺嘧啶银。
18.包含权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段的抗病毒组合物。
19.根据权利要求18的组合物，其中该组合物包含水溶液，任选地其中该水溶液包含平衡盐溶液和/或用于治疗病毒感染的防腐剂。
20.包含权利要求18或19中任一项的组合物，其中该多糖或其片段以组合物的0.0001重量％至1重量％(w/v)的量提供，任选地该多糖或其片段以组合物的0.001重量％至0.1重量％(w/v)的量提供。
21.包含权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段或权利要求18的组合物的抗病毒喷雾剂，其包含用于递送至粘膜表面的粉末。
22.抗病毒鼻腔喷雾剂，其包含权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段或权利要求8和18-20中任一项的组合物和至少一种离子或非-离子渗透压调节剂以形成高渗透压水性制剂。
23.根据权利要求22的组合物，其中该渗透压调节剂选自一种或多种浓度为0.1重量％至3重量％(w/v)的金属卤化物盐，任选地氯化钠或氯化钾或其混合物，200至10,000Da的单糖、二糖或寡糖，和/或浓度为1重量％至15重量％(w/v)的低分子量多元醇，任选地为甘油、甘露糖醇或山梨糖醇。
24.生物润滑剂，其包含权利要求1-7中任一项所述的多糖或其片段或权利要求8或9的组合物，并且进一步包含1重量％至15重量％，优选5重量％至10重量％(w/v)的保湿剂多元醇。
25.根据权利要求24的生物润滑剂，其中该保湿剂多元醇选自糖醇或甘油，优选甘油。
26.润滑方法，其包括a)向粘膜组织提供权利要求24或权利要求25的生物润滑剂，或b)将权利要求24或权利要求25的生物润滑剂提供至医疗器械，或c)将权利要求24或权利要求25的生物润滑剂提供至避孕套。
27.根据权利要求1-7中任一项所述的多糖或根据权利要求8或9的组合物在制备载体装置中的用途，任选地，其中该载体装置可以是微粒或水凝胶或骨架、或3D打印骨架，用于生物物质的保护、递送和控制释放，或用于活细胞的保护、生长支持或递送。
28.根据权利要求27的用途，其中该方法包括将多糖溶液与另一种聚电解质络合以形成微粒。
29.根据权利要求28的用途，其包括以下步骤：
提供0.1重量％至2重量％(w/v)的多糖溶液；和
将多糖溶液从毛细管或窄规格针的尖端挤出到1重量％至20％重量％且具有分子量为1至500kDa的聚(二烯丙基二甲基氯化铵)的溶液中。
30.根据权利要求27或28的用途，其还包括通过与多糖溶液预混合将活性药物成分包封到微粒中的步骤。
31.根据权利要求27的用途，其中该载体装置包括通过与多糖溶液预混合和喷雾干燥将活性成分包封成微粒，任选地包括提供具有入口温度为180至200℃、出口温度为80至100℃、流速为25至40ml/min的喷雾干燥装置的步骤。
32.根据权利要求27或28中任一项的用途，其还包括通过与所述多糖溶液预混合将哺乳动物或细菌细胞包封到微粒中。
33.根据权利要求27的用途，其中该组合物包含进一步改变组合物的物理或功能特性的组分，任选地包含改变骨架的物理特性的胶原。
34.根据权利要求27-28中任一项制备的载体装置，其中该载体装置包括将聚电解质与多糖溶液络合以形成微粒。
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