CN116768858A

CN116768858A - 具有kras-sos1抑制或降解活性的嵌合化合物及其用途

Info

Publication number: CN116768858A
Application number: CN202310136036.1A
Authority: CN
Inventors: 张智敏; 陈宏姗; 夏炎; 翟文强; 王哲; 刘东舟
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-03-15
Filing date: 2023-02-20
Publication date: 2023-09-19

Abstract

本发明提供一系列SOS1靶点抑制/降解嵌合化合物，其制备方法及制药用途，所述的化合物能用于治疗或预防KRAS‑SOS1介导的疾病及相关疾病。

Description

具有KRAS-SOS1抑制或降解活性的嵌合化合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及KRAS-SOS1抑制/降解嵌合化合物及制备方法，以及所述化合物在用于制备治疗或预防KRAS-SOS1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

背景技术

RAS家族蛋白，包括四种亚型KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒癌基因)及其任何突变体。在细胞中定位于细胞膜上处于GTP或GDP结合状态的小GTP酶。RAS家族蛋白具有较弱的固有GTP水解酶活性和慢的核苷酸交换速率。GTP酶激活蛋白(GAP)，如NF1能增加RAS家族蛋白的GTP酶的活性。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的结合，例如SOS1(Seven ofSevenless 1))能促进RAS家族蛋白释放GDP，从而实现GTP结合转化。当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白处于激活状态并与下游效应蛋白(包括C-RAF和磷酸肌醇3激酶(PI3K))结合，从而激活RAF/促分裂原或细胞外信号调节激酶(MEK ERK)途径，PI3KAKT/雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)途径和RalGDS(鸟嘌呤核苷酸解离刺激剂)途径。这些途径与多种细胞过程相关，例如增殖，存活，代谢，迁移等。(Young et al.,Adv.Cancer Res.,2009,102:1-17；Rodriguez-Viciana et al.,Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。

SOS1(Seven of Sevenless 1)是最初鉴定的果蝇SOS蛋白的人类同源物。SOS1蛋白由1333个氨基酸(150kDa)组成。SOS1是一种多结构域的蛋白，具有两个串联的N端组蛋白结构域(HD)，其后是Dbl同源域(DH)，Pleckstrin同源域(PH)，螺旋接头(HL)，RAS交换子基序(REM)，CDC25同源域和一个C末端富含脯氨酸的结构域(PR)。SOS1具有两个RAS家族蛋白的结合位点；和一个催化位点，它结合了与GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换；及一个变构位点，能结合GTP结合的RAS家族蛋白，导致SOS1的催化GEF功能进一步增强(Reedman et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2006,103(45):16692-7；Pierre et al.,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。

已发表的数据表明SOS1在癌症相关的KRAS突变蛋白激活和癌症驱动信号中至关重要(Jeng et al.,Nat.Commun.,2012,3:1168)。SOS1蛋白是编码鸟苷释放蛋白的基因SOS1的产物。SOS1蛋白在KRAS信号转导途径中的作用是促进RAS释放GDP,结合GTP,使KRAS蛋白由非活性状态转变为活性状态，所以,SOS1蛋白是RAS激活蛋白。通过激活态的KRAS与SOS1蛋白的变构位点结合，SOS1自身被KRAS激活。因此，在SOS1和KRAS之间存在一个增加KRAS信号的正反馈循环。SOS1对KRAS的激活是“过程性的”，即单个SOS1分子被激活，它就可以依次激活多个RAS分子放大KRAS信号。因此，我们认为靶向SOS1可能是靶向KRAS驱动肿瘤的可行方法。

另外，Craig Crews和Raymond Deshaies博士基于多肽的化合物设计了系列的双功能嵌合分子诱导甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP-2)降解，并正式提出PROTAC概念，申请了相关专利WO2002020740A3。但由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第一代PROTACs宣告失败。

2008年，Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。

2015年Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出新一代PROTACs。WO2013106643A3公开了通过E3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法。WO2015160845A2公开了基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关的使用方法。

发明内容

本发明描述了新颖的SOS1抑制/降解嵌合化合物，提供了一系列如式I所示的化合物，A-L-B(I)，或其药学上可接受的盐，其中，

B为共价结合至L的E3连接酶结合基团；

L为共价结合至B和A的连接基团；

A为共价结合至L的蛋白结合基团。

进一步地，所述的B为结合E3连接酶的基团，其中所述E3连接酶选自vonHippel-Lindau(VHL)、Cereblon、XIAP、E3A、MDM2、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、MindBomb1/MIB1、MindBomb2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3。

进一步地，所述的B为结合选自VHL、Cereblon、MDM2或cIAP的E3连接酶的基团。

进一步地，所述的B为结合选自VHL或Cereblon的E3连接酶的基团。

进一步地，所述的B选自结合VHL的化合物、结合VHL的羟脯氨酸化合物、结合Cereblon的化合物、四氢-苯并二氮杂酮、酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物。

进一步地，所述B选自如下通式：其中：

G选自CH₂、C＝O、S(＝O)₂、NH或N(C_1-6烷基)；

每个R⁸独立的选自氧代、硫代、H、OH、C_1-6烷基或-CH₂(3-10元杂环基)；

R^8a独立的选自氧代、硫代；

W₁，W₂，W₃，W₄独立的任选自氮、碳或碳且其上的氢被被卤素、甲基、卤代甲基、羟基、氘代甲基任意一种取代；

n0是选自0，1，2，3，4，5或6的整数，另外，氧代、硫代是指＝O，＝S取代。

进一步地，所述B选自如下通式：其中：

每个R^8b独立的选自氧代、硫代、H、OH、C_1-6烷基或CH₂(3-10元杂环基)；

R^8c独立的选自氧代、硫代；

R^8d独立的选自氧代、硫代、C_1-6烷基、-C_3-10环烷基、卤素或氢；

Y选自N、NH、N(C_1-6烷基)、N(C_6-10芳基)、N(3-10元杂环基)、N(5-10元杂芳基)、N(C_3-10环烷基)、O或S；

n0是选自0，1，2，3，4，5或6的整数；

虚线表示存在或不存在的键，另外，氧代、硫代是指＝O，＝S取代。

进一步地，所述B选自如下通式：其中：

G选自CH₂、C＝O、S(＝O)₂、NH或N(C_1-6烷基)；

R^8e独立的选自氧代、硫代；

R^8f独立的选自氧代、硫代；

R^8g选自氢、C_1-6烷基、羟基或-CH₂(3-10元杂环基)；

R^8h独立的选自氧代、硫代；

W₁，W₂，W₃，W₄独立的任选自氮、碳或碳且其上的氢被被卤素、甲基、卤代甲基、羟基、氘代甲基任意一种取代。

进一步地，其中B如下式所示：优选为：

进一步地，其中B如下所示：其中：

R⁹选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基中的一种；

R¹⁰选自氢、C_1-6烷基；

R¹¹选自氢、C_1-6烷基；

R¹²选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基中的一种；

R¹³选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基中的一种。

进一步地，其中B如下式所示：其中：

R⁹选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-4烷基中的一种，优选羟基；

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基，优选C_3-4烷基；

R¹¹选自氢、C_1-3烷基；

R¹²选自氢、氘、C_1-3烷基、氘代C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基中的一种；

R¹³选自C_1-3烷基。

进一步地，所述的B选自：

所述的A为结合以下的基团：KRAS、SOS，包括其所有变体、突变体、剪接变体、插入缺失体或融合体。

进一步地，所述的A选自KRAS抑制剂，SOS抑制剂。

进一步地，所述的A选自SOS1抑制剂。

进一步地，所述的A是靶向SOS1的小分子。

进一步地，所述的A如下式所示：其中：

R¹是-O-R^A；

R^A选自C_3-10环烷基或3-10元杂环基，其中C_3-10环烷基或3-10元杂环基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^a1和/或R^b1取代；

每个R^a1独立地选自C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^b1和/或R^c1取代；

每个R^b1独立地选自-OR^c1，-NR^c1R^c1，卤素，-CN，-C(O)R^c1，-C(O)OR^c1，-C(O)NR^c1R^c1，-S(O)₂R^c1，-S(O)₂NR^c1R^c1，-NHC(O)R^c1，-N(C_1-4亚烷基)C(O)R^c1，或二价取代基＝O，且＝O可能只是非芳族环系物中的取代基；

每个R^c1独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基；

或者，

R¹选自C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^a2和/或R^b2取代；

每R^a2独立地选自C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^b2和/或R^c2取代；

每个R^b2独立地选自-OR^c2，-NR^c2R^c2，卤素，-CN，-C(O)R^c2，-C(O)OR^c2，-C(O)NR^c2R^c2，-OC(O)R^c2，-S(O)₂R^c2，-S(O)₂NR^c2R^c2，-NHC(O)R^c2，-N(C_1-4亚烷基)C(O)R^c2，-NHC(O)OR^c2或二价取代基＝O、＝NH，而＝O或＝NH可能只是非芳族环系物中的取代基；

每个R^c2独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^d2和/或R^e2取代；

每个R^d2独立地选自-OR^e2，-NR^e2R^e2，卤素，-CN，-C(O)R^e2，-C(O)OR^e2，-C(O)NR^e2R^e2，-S(O)₂R^e2，-S(O)₂NR^e2R^e2，-NHC(O)R^e2，-N(C_1-4亚烷基)C(O)R^e2或二价取代基＝O，而＝O可能只是非芳族环系物中的取代基；

每个R^e2独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基,C_3-10环烷基，C_6-10芳基，C_3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选被一个或多个，相同或不同的R^f2和/或R^g2取代；

每个R^f2独立地选自-OR^g2，-NR^g2R^g2，卤素，-CN，-C(O)R^g2，-C(O)OR^g2，-C(O)NR^g2R^g2，-S(O)₂R^g2，-S(O)₂NR^g2R^g2，-NHC(O)R^g2，-N(C_1-4亚烷基)C(O)R^g2且二价取代基＝O，而＝O可仅是非芳族环系中的取代基；

每个R^g2独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基；

或者，

R¹选自C_2-4烷基或C_2-4烯基，其中C_2-4烷基或C_2-4链烯基均被R^b3取代；

R^b3选自-C(O)R^c3，-C(O)OR^c3，-C(O)NR^c3R^c3，-C(O)NHOR^c3或-C(O)N(C_1-4亚烷基)OR^C3；

每个R^c3独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^d3和/或R^e3取代；

每个R^d3独立地选自-OR^e3，-NR^e3R^e3，卤素，-CN，-C(O)R^e3，-C(O)OR^e3，-C(O)NR^e3R^e3，-S(O)₂R^e3，-S(O)₂NR^e3R^e3，-NHC(O)R^e3，-N(C_1-4亚烷基)C(O)R^e3或二价取代基＝O，而＝O可能只是非芳族环系物中的取代基；

每个R^e3独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基；

R²选自氢，C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-NH₂，-NH(C_1-4烷基)，-N(C_1-4烷基)₂或卤素；

R³选自氢，C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-NH₂，-NH(C_1-4烷基)，-N(C_1-4烷基)₂或卤素；

R⁴选自C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基-C_1-4烷基，羟基-C_1-4卤代烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_3-6环烷基，3-6元杂环基，3-6元羟基-杂环基，卤素或-SO₂-C_1-4烷基；

R⁵选自氢或-NH₂；

R⁶选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁷选自C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基。

进一步地，所述的A如下式所示：其中：

R⁵选自氢或-NH₂；

R⁶选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁷选自C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基。

进一步的，所述的A如下式所示：其中：

R²选自氢，C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基；优选-O-C_1-4烷基；

R³选自氢，C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基，-NH₂，或卤素；优选氢，C_1-4烷基；

R⁴选自C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_3-6环烷基，3-6元杂环基，卤素；优选卤代C_1-4烷基；

R⁵选自氢或-NH₂；

R⁶选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁷选自C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基；优选C_1-3烷基。

进一步地，所述的A如下式所示：

表示A与L的连接位点，或者B与L的连接位点。

所述L选自如下通式：

-[(CH₂)_m1-O(CH₂)_m2]_p-(X)_q-[(CH₂)_m3-O(CH₂)_m4]_r-(X)_s-(CH₂)_m5-Z-,

-(CH₂)_m7-(X)_t-(CH₂)_m8-(X)_u-Z-；

其中每个X可以独立的任选自单键，S(＝O)₂，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基；优选：

其中每个Z可以独立的任选自单键，NH(CH₂)_m9，C(O)-(CH2)_m10，C(O)NH(CH₂)_m11，NHC(O)-(CH₂)_m12-O-(CH₂)_m13-；

当X为单键，是指X基团不存在；当Z为单键，是指Z基团不存在；

m1，m2，m3，m4，m5，m6，m7，m8，m9，m10，m11，m12，m13，p，q，r，s，t，u独立的任选自0-20的整数，优选0-15的整数，优选0-12的整数。

进一步地，所述L选自如下通式：

n，n1独立的任选自0-20的整数，优选0-15的整数，1-15的整数，优选0-12的整数，1-12的整数，表示L与A或与B部分的连接位点，其中L基团可以按其左端与A相连，右端与B相连，反之亦可，除非事实上不能相连。

进一步地，所述L选自如下结构：

进一步地，所述L选自如下通式：n选自0-12的整数，

进一步地，所述的化合物或其药学上可接受的盐结构选自如下通式：

进一步地，所述化合物或其药学上可接受的盐为如下化合物之一：

预期本文所述的选择性SOS1抑制/降解嵌合化合物将为与依赖RAS家族蛋白信号转导相关的癌症患者提供药理学益处。预期被SOS1抑制/降解嵌合化合物靶向的此类癌症包括那些在RAS家族蛋白途径中的组分(蛋白质，基因)表现出改变(突变，基因扩增，过表达)的癌症，所述的RAS家族蛋白途径，例如KRAS，NRAS，HRAS，酪氨酸激酶(例如EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，PDGFR-A/B，FGFR1/2/3，IGF1 R，INSR，ALK，ROS，TrkA，TrkB，TrkC，RET，c-MET，VEGFR1/2/3，AXL)，GAP(例如NF1)和SOS1。

此外，鉴于SOS1在RAC1激活中的作用，显示出对RAC1依赖的癌症也有望成为SOS1抑制/降解嵌合化合物的靶标。

此外，在与RAS家族蛋白途径失调相关的疾病中，例如神经纤维瘤病，Noonan综合征(NS)，具有多种Lentigines的诺南综合征(NSML)，毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)，Costello综合征(CS)，心面部皮肤综合征(CFC)，Legius综合征和遗传性牙龈纤维瘤病，SOS1抑制/降解嵌合化合物也有望提供药理益处。

为了治疗目的，本发明公开的嵌合化合物能够有效地预防这种疾病减轻这些症状，或延长治疗病人的生存期。

RAS家族蛋白质包括KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物)、NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物)和HRAS(哈维鼠肉瘤病毒癌基因)及其任何突变体。本发明公开的SOS1抑制/降解嵌合化合物，它与SOS1结合抑制或将其降解，从而阻止SOS1介导的核苷酸交换，并随后降低GTP结合形式的RAS水平。更具体地说，SOS1抑制/降解嵌合化合物表现出对SOS1催化位点与RAS家族蛋白结合的药理抑制作用。因此，这种嵌合化合物与SOS1相互作用，例如SOS1上的催化位点，并且在不添加SOS1抑制/降解嵌合化合物的情况下降低与RAS家族蛋白的结合水平。因此，设想与不添加所述嵌合化合物的结合相比，SOS1抑制/降解嵌合化合物至少将与RAS家族蛋白质的结合水平降低约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％。

本发明提供的嵌合化合物及其药学上可接受的盐在治疗中可以单独使用或与至少一种其他治疗剂结合使用。

本发明公开一种药物组合物，其包含本发明所述的嵌合化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗活性成分，其他治疗活性成分可以是另外的生物活性成分或者另一种本发明所述的嵌合化合物中的至少一种。本发明中所述的其他生物活性剂是抗癌剂，例如，表皮生长因子受体抑制剂等。

本发明公开一种药物组合物，其包含本发明公开的嵌合化合物或其药学上可接受的盐及一种或两种以上药用载体；所述的药物制剂为临床上可接受的任一种制剂剂型。

本发明提供的嵌合化合物及其药学上可接受的盐可以组成固体剂型，如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂等；本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐可以是液体剂型，如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、喷雾剂等。

本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或药用稀释剂可以使药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂。

本发明所述的药学上可接受的盐包括酸加成盐及碱盐。

本发明所述的术语“药学上可接受”是指那些在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏性反应的化合物、材料、组合物和/或剂型，以及或其他问题或复杂情况，且与合理的收益/风险比率相称。

本发明所述的“药学上上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物，本发明所述的药学上可接受的盐包括酸价成盐及碱盐。

进一步地，用于制备可用于该方面的上述基础化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即包含药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，龙胆酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，水杨酸盐，丁二酸盐，三氟乙酸盐等。

进一步地，药学上可接受的碱加成盐也可用于产生本发明化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式，包括但不限于衍生自此类药理学可接受的阳离子的盐，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙，锌和镁)，铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱盐，等等。

本发明所述的化合物包括化合物的立体异构体。本发明所述的立体异构体是指当如式I所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体；作为一种具体的实施方式，本发明所述的立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。

本发明所述的药学上可接受的盐可呈非溶剂化及溶剂化形式存在。

本发明公开一种上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防能通过抑制/降解SOS1与依赖RAS家族蛋白信号转导相关的疾病和/或病症的药物中的应用。

本发明公开上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防能通过靶向抑制/降解SOS1的肿瘤相关的疾病的药物上的应用，所述的肿瘤相关的疾病，包括但不限于，在RAS家族蛋白途径中的组分(蛋白质，基因)表现出改变(突变，基因扩增，过表达)的癌症，所述的RAS家族蛋白途径，例如KRAS，NRAS，HRAS，酪氨酸激酶(例如EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，PDGFR-A/B，FGFR1/2/3，IGF1 R，INSR，ALK，ROS，TrkA，TrkB，TrkC，RET，c-MET，VEGFR1/2/3，AXL)，GAP(例如NF1)和SOS1。

本发明还提供了上述嵌合化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肿瘤相关的药物中的应用，所述肿瘤相关的疾病，包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、淋巴恶性肿瘤、鳞状细胞癌、食管癌症、甲状腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胆管癌、胃癌或胃部癌症包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾部癌症、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、尿路上皮癌以及头颈癌。

本发明提供了上述嵌合化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防能通过抑制/降解SOS1与RAS家族蛋白质和/或RAC1的互相作用而具有治疗益处的疾病和/或病症的药物中的应用。

本发明还提供了上述嵌合化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防治疗RAS病变相关的药物中的应用，所述的RAS病变优选选自1型神经纤维瘤病(NF1)、Noonan综合征(NS)、具有多种色斑的诺南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、Costello综合征(CS)、心面部皮肤综合征(CFC)，Legius综合征或遗传性牙龈纤维瘤病。

本发明公开一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括对受试者给予有效治疗量的上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的组合物，其中所述的癌症包括但不限于，癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、淋巴恶性肿瘤、鳞状细胞癌、食管癌症、甲状腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胆管癌、胃癌或胃部癌症包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾部癌症、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、尿路上皮癌以及头颈癌。

本发明还提供了上述嵌合化合物或其药学上可接受的盐治疗和/或预防肿瘤相关的疾病的用途，所述肿瘤相关的疾病，包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、淋巴恶性肿瘤、鳞状细胞癌、食管癌症、甲状腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胆管癌、胃癌或胃部癌症包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾部癌症、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、尿路上皮癌以及头颈癌。

本发明还提供了上述嵌合化合物或其药学上可接受的盐，治疗和/或预防治疗RAS病变中的用途，所述的RAS病变优选选自1型神经纤维瘤病(NF1)、Noonan综合征(NS)、具有多种色斑的诺南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、Costello综合征(CS)、心面部皮肤综合征(CFC)，Legius综合征或遗传性牙龈纤维瘤病。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

本发明所表述的化合物，是依据化学结构式命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。

本发明中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。

表示基团之间的连接位点。

C_x-y(其中x和y分别表示一个正整数(x<y))表示链、环结构或链环结构可以由最多y个和最少x个碳原子组成。

包含一个或多个杂原子(例如杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基)的基团中的原子数目是涉及环的原子总数或环和碳链的原子数。

由碳链和碳环结构(例如环烷基烷基，芳基烷基)的组合组成的基团中碳原子数的指示涉及所有碳环和碳链成员的碳原子总数。显然，环结构具有至少三个成员。

通常，对于包含两个或更多个亚基的基团(例如杂芳基烷基，杂环基烷基，环烷基烷基，芳基烷基)，最后一个命名的亚基是基团连接点，例如，取代基芳基C_1-6烷基是指一个芳基与C_1-6烷基键合，后者与核或与取代基连接的基团键合。

烷基表示单价的饱和烃链，其可以以直链(非支链)和支链形式存在。如果烷基被取代，则取代可以彼此独立地在所有携带氢的碳原子上通过单取代或多取代进行。

术语C_1-6烷基，包括例如H₃C-，H₃C-CH₂-，H₃C-CH₂-CH₂-，H₃C-CH(CH₃)-，H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-，H₃C-CH₂-CH(CH₃)-，H₃C-CH(CH₃)-CH₂-，H₃CC(CH₃)₂-，H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-，H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-，H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-，H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-，H₃CC(CH₃)₂-CH₂-，H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-，H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-，H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-，CH(H₃C-CH₂-CH₂)(H₃C-CH₃)-，C(H₃C)₂(H₃C-CH₂-CH₃)-，H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-，H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)-，(H₃C-CH₂)₂-C(CH₃)-，(H₃C)₂-CH-CH(CH₂CH₃)-，(H₃C)₂-CH-C(CH₃)₂-，(H₃C)₃-C-CH(CH₃)-，H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-，H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-，(H₃C)₃-C-CH₂-CH₂-，H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-，H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-。

烷基的其他实例是甲基(Me；-CH₃)，乙基(Et；-CH₂CH₃)，1-丙基(n-丙基；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)，2-丙基(-Pr；异丙基；-CH(CH₃)₂)，1-丁基(正丁基，n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-1-丙基(异丁基；-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)，2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙基(叔丁基；i-Bu；-C(CH₃)₃)，1-戊基(正戊基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH₂C(CH₃)₃)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，1-己基(正己基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，2,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)，2,2-二甲基-1-丁基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)，2-甲基-1-戊基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-1-戊基(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，1-庚基(正庚基)，2-甲基-1-己基，3-甲基-1-己基，2，2-二甲基-1-戊基，2,3-二甲基-1-戊基，2,4-二甲基-1-戊基，3,3-二甲基-1-戊基，2,2,3-三甲基-1-丁基，3-乙基-1-戊基，1-辛基(正辛基)，1-壬基(正壬基)，1-癸基(正癸基)等。

没有进一步定义的术语丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等是指具有相应碳原子数的饱和烃基，其中包括所有异构形式。术语C_1-3烷基，C_1-4烷基如上所述，即有相应碳原子数的饱和烃基，其中包括所有异构形式。

如果烷基是另一基团的一部分，例如C_x-y烷氧基，卤代C_x-y烷基，氘代C_x-y烷基等，上述的烷基定义也适用。

术语亚烷基也可以衍生自烷基。与烷基不同，亚烷基是二价的，它需要两个结合基团。形式上，第二价是通过除去烷基中的氢原子产生的。相应的基团例如是-CH₃和-CH₂-，-CH₂CH₃和-CH₂CH₂-或＝CHCH₃等。

术语“C_1-4亚烷基”包括例如-(CH₂)-，-(CH₂-CH₂)-，-(CH(CH₃))-，-(CH₂-CH₂-CH₂)-，-(C(CH₃)₂)-，-(CH(CH₂CH₃))-，-(CH(CH₃)-CH₂)-，-(CH₂-CH(CH₃))-，-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-，-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-，-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-，-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-，-(CH₂-C(CH₃)₂)-，-(C(CH₃)₂-CH₂)-，-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-，-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-，-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-，-(CH(CH₂CH₂CH₃))-，-(CH(CH(CH₃)₂)-和-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

亚烷基的其他实例是亚甲基，乙烯，丙烯，1-甲基乙烯，丁烯，1-甲基丙烯，1,1-二甲基乙烯，1,2-二甲基乙烯，戊烯，1,1-二甲基丙烯，2,2-二甲基丙烯，1，2-二甲基丙烯，1，3-二甲基丙烯，己烯等

通用术语丙烯，丁烯，戊烯，己烯等没有任何进一步的定义是指具有相应碳原子数的所有可能的异构形式，即丙烯包括1-甲基乙烯，丁烯包括1-甲基丙烯，2-甲基丙烯，1，1-二甲基乙烯和1，2-二甲基乙烯。

如果亚烷基是另一个(结合的)基团的一部分，例如在HO-C_x-y亚烷基氨基或H₂N-C_x-y亚烷基氧基中，则亚烷基的上述定义也适用。

与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且一个碳原子只能是C-C双键的一部分。如果在如上定义的具有至少两个碳原子的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子被除去并且自由价饱和以形成第二键，则形成了相应的烯基。

烯基的实例是乙烯基(乙烯基)，丙-1-烯基，烯丙基(丙-2-烯基)，异丙烯基，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-丙-2-烯基，2-甲基-丙-1-烯基，1-甲基-丙-2-烯基，1-甲基-丙-1-烯基，1-亚甲基丙基，戊-1-烯基，戊-2-烯基，戊-3-烯基，戊-4-烯基，3-甲基-丁-3-烯基，3-甲基-丁-2-烯基，3-甲基-丁-1-烯基，己-1-烯基，己-2-烯基，己-3-烯基，己-4-烯基，己-5-烯基，2,3-二甲基-丁-3-烯基，2,3-二甲基-丁-2-烯基，2-亚甲基-3-甲基丁基，2,3-二甲基-丁-1-烯基，六-1,3-二烯基，六-1,4-二烯基，五-1,4-二烯基，五-1,3-二烯基，丁-1,3-二烯基，2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

通用术语丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，庚二烯基，辛二烯基，壬二烯基，癸二烯基等没有任何进一步的定义是指所有可想到的具有相应碳原子数的异构体形式，即丙烯基包括丙-1-烯和丙-2-烯，丁烯包括丁-1-烯，丁-2-烯，丁-3-烯，1-甲基-丙-1-烯，1-甲基-丙-2-烯等。

烯基可以任选地以双键的顺式或反式或￡or Z方向存在。

当烯基是另一个(结合的)基团的一部分时，例如在C_x-y烯基氨基或C_x-y烯基氧基中，烯基的上述定义也适用。

与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且碳原子只能是一个C-C双键的一部分。如果在如上定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子被形式上去除并且自由价饱和以形成第二键，则形成了相应的亚烯基。

亚烯基的实例是亚乙烯基，亚丙烯基，1-甲基亚乙烯基，丁烯基，1-甲基亚丙基，1,1-二甲基亚乙烯基，1,2-二甲基亚乙基，戊烯，1,1-二甲基亚丙基，2,2-二甲基亚丙基，1,2-二甲基丙烯，1，3-二甲基丙烯，己烯等。

通用术语亚丙烯，亚丁烯，亚戊烯，亚己烯等没有任何进一步的定义是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构形式，即亚丙烯包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯包括1-甲基亚丙烯，2-甲基丙烯，1，1-二甲基亚乙烯基和1，2-二甲基亚乙烯基。

亚烯基可以任选地以双键的顺式或反式或￡or Z方向存在。

当亚烯基是另一个(结合的)基团的一部分时，亚烯基的上述定义也适用，例如在HO-C_x-y亚烯基氨基或H₂N-C_x-y亚烯基氧基中。

与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C三键连接在一起。如果在上文定义的具有至少两个碳原子的烷基中，相邻碳原子处每种情况下的两个氢原子被正式移除，并且自由价饱和以形成另外两个键，则形成相应的炔基。

炔基的实例为乙炔基、丙基-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基，丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、已-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚基、辛基、壬基、癸基等，未经进一步定义，是指具有相应数量碳原子的所有可想象的异构体形式，即丙炔基包括丙-1-炔基和丙-2-炔基，丁烯基包括丁-1-炔基，丁-2-炔基，丁-3-炔基，1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。如果一个烃链同时携带至少一个双键和至少一个三键，根据定义，它属于炔基亚类。

如果炔基是另一个(组合)基团的一部分，例如在C_x-y炔胺或C_x-y炔氧基，上述炔基的定义也适用。

与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C三键连接在一起。如果在如前定义的亚烷基中具有至少两个碳原子，在每种情况下，在相邻的碳原子上的两个氢原子被形式上除去并且自由价饱和以形成两个另外的键，则形成相应的亚炔基。亚炔基的实例是亚乙炔基，亚丙炔基，1-甲基亚乙炔基，丁炔基，1-甲基亚丙炔基，1,1-二甲基亚乙炔基，1,2-二甲基亚乙炔基，戊炔基，1,1-二甲基亚丙炔基，2,2-二甲基亚丙炔基，1,2-二甲基丙炔，1，3-二甲基丙炔，己炔等通用术语亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基等没有任何进一步的定义是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构形式，即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，并且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基，2-甲基亚丙炔基，1，1-二甲基亚乙炔基和1，2-二甲基亚乙炔基。

如果亚炔基是另一个(结合的)基团的一部分，则亚炔基的上述定义也适用，例如在HO-C_x-y亚炔基氨基或H₂N-C_x-y亚炔基氧基中。

杂原子是指氧，氮和硫原子。

卤代烷基(卤代烯基，卤代炔基)通过将彼此相同或不同的卤原子彼此独立地取代烃链的一个或多个氢原子而衍生自先前定义的烷基(烯基，炔基)。如果一个卤代烷基(卤代烯基，卤代炔基)将被进一步取代，所述取代可在所有携带氢的碳原子上以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。

卤代烷基(卤代烯基，卤代炔基)的实例是-CF₃，-CHF₂，-CH₂F，-CF₂CF₃，-CHFCF₃，-CH₂CF₃，-CF₂CH₃，-CHFCH₃，-CF₂CF₂CF₃，-CF₂CH₂CH₃，-CF＝CF₂，-CCI＝CH₂，-CBr＝CH₂，-C≡C-CF₃，-CHFCH₂CH₃，-CHFCH₂CF₃等。

从之前定义的卤代烷基(卤代烯基，卤代炔基)也衍生出术语卤代亚烷基(卤代亚烯基，卤代炔基)。与卤代烷基(卤代烯基，卤代炔基)不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基，卤代亚炔基)是二价的并且需要两个结合配偶体。形式上，第二价通过从卤代烷基(卤代烯基，卤代炔基)中除去氢原子而形成的。

相应的基团例如是-CH₂F和-CHF-，-CHFCH₂F和-CHFCHF-或＝CFCH₂F等。

如果相应的含卤素基团是另一个(结合的)基团的一部分，则上述定义也适用。

卤素涉及氟，氯，溴和/或碘原子。

环烷基由亚组单环烃环，双环烃环和螺环烃环组成，是饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起，因此它们共有至少两个碳原子。在螺碳氢化合物环中，一个碳原子(螺环原子)属于两个环。

如果环烷基要被取代，则取代可以彼此独立地发生，在所有情况下在所有带氢的碳原子上以单取代或多取代的形式发生。环烷基本身可以作为取代基通过环系统的每个合适位置与分子连接。

环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，双环[2.2.0]己基，双环[3.2.0]庚基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)，双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)，双环[2.2.1]庚基(降冰片基)，双环[4.1.0]庚基(去甲酰基)，双环[3.1.1]庚基(蒎烯基)，螺[2.5]辛基，螺[3.3]庚基等。

如果环烷基是另一个(组合)基团的一部分，则环烷基的上述定义也适用于例如C_x-y环烷基氨基，C_x-y环烷氧基或C_x-y环烷基烷基。

如果环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。

术语亚环烷基因此可以衍生自先前定义的环烷基。与环烷基不同，亚环烷基是二价的并且需要两个结合基团。形式上，第二价通过从环烷基除去氢原子获得。相应的组例如：环己基和或亚环己基。

如果亚环烷基是另一个(结合的)基团的一部分(例如在HO-C_x-y环亚烷基氨基或H₂N-C_x-y环亚烷基氧基中)，则对亚环烷基的上述定义也适用。

环烯基也由亚组单环烃环，双环烃环和螺环烃环组成。但是，该体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键，但没有芳族体系。如果在如上文所定义的环烷基中，在相邻的环状碳原子上的两个氢原子被形式上去除并且自由价饱和以形成第二键，则获得了相应的环烯基。

如果环烯基要被取代，则取代可以彼此独立地发生，在每种情况下在所有载氢碳原子上以单取代或多取代的形式发生。环烯基本身可以作为取代基通过环系统的每个合适位置与分子连接。

环烯基的实例是环丙-1-烯基，环丙-2-烯基，环丁-1-烯基，环丁-2-烯基，环戊-1-烯基，环戊-2-烯基，环戊-3-烯基，环己基-1-烯基，环己2-烯基，环己3-烯基，环庚1-烯基，环庚2-烯基，环庚3烯基，环庚4烯基，环丁1，3-二烯基，环戊-1，4-二烯基，环戊-1、3-二烯基，环戊-2,4-二烯基，环己-1、3-二烯基，环己-1、5-二烯基，环己-2,4-二烯基，环己-1，4-二烯基，环己-2,5-二烯基，双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)，双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)，螺[4,5]癸-2-烯基等。

当环烯基是另一个(结合的)基团的一部分时，环烯基的上述定义也适用于例如C_x-y环烯基氨基，C_x-y环烯氧基或C_x-y环烯基烷基。

如果环烯基的自由价饱和，则获得不饱和脂环族基团。

术语亚环烯基可以因此衍生自先前定义的环烯基。与环烯基不同，亚环烯基是二价的并且需要两个结合配体。形式上，第二价通过从环烯基上除去氢原子获得。相应的基团例如：环戊烯基和亚环戊烯等如果亚环烯基是另一个(结合的)基团的一部分，则环亚烯基的上述定义也适用于例如在HO-C_x-y环亚烯基氨基或H2N-C_x-y环亚烯基氧基中。

芳基表示具有至少一个芳族碳环的单环，双环或三环碳环。优选地，它表示具有六个碳原子(苯基)的单环基团或具有九个或十个碳原子的双环基团(两个六元环或一个具有五元环的六元环)，其中第二环也可以是芳香族的，或者也可以是部分饱和的。

如果芳基要被取代，则取代可以彼此独立地发生，在所有情况下在所有载氢碳原子上以单取代或多取代的形式发生。芳基本身可以作为取代基通过环系统的每个合适位置与分子连接。芳基的实例是苯基，萘基，茚满基(2,3-二氢茚基)，茚基，蒽基，菲基，四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基，四氢萘基)，二氢萘基(1,2-二氢萘基)，芴基等。最优选为苯基。

如果芳基是另一个(结合的)基团的一部分(例如在芳基氨基，芳氧基或芳基烷基中)，则芳基的上述定义也适用。

如果芳基的自由价饱和，则获得芳族基团。

术语亚芳基也可以衍生自先前定义的芳基。与芳基不同，亚芳基是二价的，需要两个结合基团。形式上，第二价通过从芳基上除去氢原子形成。相应的组例如：萘等。

如果亚芳基是另一个(结合的)基团的一部分(例如在HO-亚芳基氨基或H₂N-亚芳氧基中)，则上述亚芳基的定义也适用。

杂环基表示环系统，衍生自先前定义的环烷基，环烯基和芳基，通过将烃环中的一个或多个-CH₂基团彼此独立地取代为基团-O-，-S-或-NH-或通过将一个或多个＝CH-基团替换为基团＝N-，其中总共可以存在不超过五个杂原子，两个氧原子之间、两个硫原子之间或在氧与硫原子之间，必须至少存在一个碳原子，且整个环必须具有化学稳定性。杂原子可任选存在于所有可能的氧化阶段中(S→亚砜-SO-，砜-SO₂-，N→N-氧化物)。在杂环基中，没有杂芳环，即没有杂原子是芳族系统的一部分。

衍生自环烷基，环烯基和芳基的直接结果是杂环基由亚族单环杂环，双环杂环，三环杂环和螺杂环组成，它们可以以饱和或不饱和形式存在。

不饱和是指在所讨论的环系统中存在至少一个双键，但是没有形成杂芳族系统。在双环杂环中，两个环连接在一起，因此它们至少有两个共同的(杂)原子。在螺杂环中，一个碳原子(螺环原子)一起属于两个环。

如果杂环基被取代，则取代可以在所有携带氢的碳和/或氮原子上以单取代或多取代的形式彼此独立地进行。杂环基本身可以作为取代基通过环系统的每个合适位置与分子连接。杂环基上的取代基不计入杂环基的成员数。

杂环基的实例是四氢呋喃基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑啉基，噻唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，环氧乙烷基，氮杂环啶基、氮杂环丁基、1,4-二氧杂蒽基、氮杂番禺基、吗啉基、硫吗啉基、同吗啉基、同哌啶基、同哌嗪基、同硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S、S-二氧化物、1,3-二氧戊烯基、四氢吡喃基、四氢硫堇基，[1,4]-氧杂番禺基，四氢噻吩基，同硫吗啉基-S，S-二氧化物，恶唑烷基，二氢吡唑啉基，二氢吡咯啉基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢呋喃基，四氢噻吩基-S-氧化物，四氢噻吩基-S，S-二氧化物，同硫吗啉基-S-氧化物，2,3-二氢氮杂环，2氢吡咯基，4氢吡喃基，1,4-二氢吡啶基，8-氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氮杂双环[5.1.0]辛基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬基，2,6-二氮杂双环[3.2.2]壬基，1,4-二氧杂螺[4.5]癸基，1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬基，2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，3，9-重氮杂螺[5.5]十一烷基，2.8-重氮螺[4,5]癸基等。

优选地，杂环基是4至8元单环的并且具有一个或两个独立地选自氧，氮和硫的杂原子。优选的杂环基是：哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基。

如果杂环基是另一个(结合的)基团的一部分(例如在杂环基氨基，杂环基氧基或杂环基烷基中)，则杂环基的上述定义也适用。

如果杂环基的自由价饱和，则获得杂环基。

术语亚杂环基也衍生自先前定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基是二价的并且需要两个结合基团。形式上，第二价通过从杂环基除去氢原子获得。相应的组例如：哌啶基和2,3-二氢-1H-吡咯基及等等。

如果亚杂环基是另一个(结合的)基团的一部分，例如在HO-亚杂环基亚氨基或H₂N-亚杂环基亚氧基中，亚杂环基的以上定义也适用。杂芳基表示具有至少一个杂芳族环的单环杂芳族环或多环，与相应的芳基或环烷基(环烯基)相比，其包含一个或多个彼此独立地选择的相同或不同的杂原子(氮，硫和氧)，而不是一个或多个碳原子，其中所得基团必须是化学稳定的。存在杂芳基的前提是杂原子和杂芳族体系。

如果杂芳基要被取代，则取代可以在所有携带氢的碳和/或氮原子上以单取代或多取代的形式彼此独立地进行。杂芳基本身可以作为取代基通过碳原子和氮原子在环系统的每个合适位置连接到分子上。杂芳基上的取代基不计入杂芳基的成员数。

杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-氮氧化物、吡咯基-氮氧化物、嘧啶基-氮氧化物、哒嗪基-氮氧化物、吡嗪基-氮氧化物咪唑基-氮氧化物、异恶唑基-氮氧化物、恶唑基-氮氧化物、噻唑基-氮氧化物、恶二唑基-氮氧化物、噻二唑基-氮氧化物、三唑基-氮氧化物、四唑基-氮氧化物、吲哚、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、吲哚唑基、异喹啉基，喹啉基、喹啉基、辛诺林基、邻苯二甲酸锌基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲哚嗪基、恶唑啉基、咪唑吡啶基、萘啶基、苯并恶唑基、吡啶基，嘧啶吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑啉基、咪唑基、喹啉基-氮氧化物、吲哚基-氮氧化物、异喹啉基-氮氧化物、喹唑啉基-氮氧化物、喹啉基-氮氧化物、邻苯二甲酸锌基-氮氧化物、吲哚唑基-氮氧化物、吲哚唑基-氮氧化物、苯并噻唑基-氮氧化物、苯并咪唑基-氮氧化物等。

进一步的例子是以下所示的结构，其可以通过每个载氢原子(交换成氢)连接：

优选地，杂芳基是5-6元单环或9-10元双环，每个具有1-4个独立地选自氧，氮和硫的杂原子。

如果杂芳基是另一个(结合的)基团的一部分，例如在杂芳基氨基，杂芳氧基或杂芳基烷基中，杂芳基的上述定义也适用。

如果杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳族基团。

术语杂亚芳基也衍生自先前定义的杂芳基。与杂芳基不同，杂亚芳基是二价的并且需要两个结合基团。形式上，第二价通过从杂芳基除去氢原子获得。相应的组例如：吡咯基。

如果杂亚芳基是另一个(结合的)基团的一部分，例如在HO-杂亚芳基氨基或H₂N-杂亚芳基氧基中，上述杂芳基的定义也适用。

取代的是指直接与所考虑的原子键合的氢原子被另一个原子或另一组原子(取代基)取代。根据起始条件(氢原子数)，一个原子可发生单取代或多取代。用特定取代基取代是仅当取代基和要被取代的原子的允许价原子数彼此对应并且取代产生稳定的化合物(即导致化合物不会通过例如重排，环化或消除而自发转化)时才可能。

二价取代基，例如＝S，＝NR，＝NOR，＝NNRR，＝NN(R)C(O)NRR，＝N₂等，只能是碳原子上的取代基，而二价取代基＝O和＝NR也可以是硫上的取代基。通常，取代可以仅在环系统上由二价取代基进行，并且需要替换双生氢原子，即与在取代之前饱和的同一个碳原子上结合的氢原子。因此，只有在环系统的基团-CH₂-或硫原子(＝O基团或＝NR基团，可能有一个或两个＝O基团，或者，例如，一个＝O基团和一个＝NR基团，每个基团代替一个自由电子对)处，才有可能被二价取代基取代。

除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

除非另有说明，用楔形实线键()和楔形虚线键()表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键()和直形虚线键()表示立体中心的相对构型，用波浪线()表示楔形实线键()或楔形虚线键()，或用波浪线()表示直形实线键()或直形虚线键()。

除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)₀-，表示该连接基团为单键。

当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)₀表示该结构实际上是-A。当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的。

除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键()、直形虚线键()、或波浪线()表示。

具体实施方式

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明所述的化合物是依据化学结构式命名的。如果表示同一化合物的化合物命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用BrukerD8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。

本发明所使用的溶剂可经市售获得。

化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

实施例1

合成路线：

(1)将化合物C01-1a(10g,94.3mmol)和三乙胺(14.3g，141.5mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，在冰水浴下再加入TsCl(12.6g，66mmol)，室温下搅16小时，加入水(100ml)淬灭，二氯甲烷(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷，4：1)得到产物C01-1b(4.3克)。

(2)将C01-1b(4.5g,17.3mmol)和将C01-1c(3.3g,12.1mmol)加入到反应瓶中，加入40ml二甲基亚砜，再加入DIEA(6.7g,51.9mmol)和碘化钾(3.3g,19.0mmol)，120度搅拌5小时，加入水(50ml)，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，10：1)得到产物C01-1d(1.2克)。

(3)将C01-1d(400mg,1.1mmol)溶解于ACN(10mL)中，再加入IBX(616mg，2.2mmol)，80度下搅2小时，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，10：1)得到产物C01-1e(300毫克)。

(4)将C01-1e(295mg,0.82mmol)和将C01-1f(200mg,0.41mmol)加入到反应瓶中，加入2mL二甲基亚砜和10mL甲醇，再加入氰基硼氢化钠(52mg,0.82mmol)，室温下搅拌12小时，加入水(20ml)淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲醇，5：1)得到产物C01-1g(150毫克)。

(5)将C01-1g(100mg,0.12mmol)加入到反应瓶中，再加入20mL四氢呋喃和0.1mL醋酸,钯碳(30mg)，在2MPa的氢气下室温下反应16小时，过滤，四氢呋喃洗涤，收集滤液旋干反向制备(A:0.3％的碳酸氢铵，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到36.97毫克目标产物C01。LC-MS-MC20-1018-078P2:(ES,m/z):[M+H]⁺＝806.1

实施例2：

合成路线：

(1)将C02-2a(10.0g，66.7mmol)和三乙胺(10.1g，100.0mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，冷却至0℃，再加入4-甲苯磺酰氯(8.9g，46.7mmol)，升至室温搅拌16小时。反应液加水(50mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得到粗产物。粗产物柱层析(乙酸乙酯/石油醚，0-100％)得到产物C02-2b(8.0g)。

(2)将C02-2b(2.0g，6.6mmol)，C02-2c(1.3g，4.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.5g，19.7mmol)和碘化钾(1.2g，7.2mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)，在120℃下反应5小时。反应液加入水(60mL)，用二氯甲烷(60mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗产物。粗产物柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:19)得到产物C02-2d(1.0g)。

(3)将C02-2d(500mg,1.2mmol)和2-碘酰基苯甲酸(689mg，2.4mmol)溶于乙腈(6mL)，在80℃下反应2小时。反应液加入水(10mL)，用二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗产物。粗产物柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:19)得到产物C02-2e(410mg)。

(4)将C02-2e(300mg,0.6mmol)和C02-2f(296mg，0.7mmol)溶于甲醇/二甲基亚砜(2mL/1mL)中，再加入氰基硼氢化钠(77mg,1.2mmol)，室温下反应2小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和氯化钠水溶液(10mL*2)洗涤，有机相干燥浓缩得粗产物。粗产物柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:9)得到产物C02-2g(130mg)。

(5)将C02-2g(110mg,0.13mmol)溶于甲醇(15ml)中，再加入Pd/C(15mg)和2滴醋酸，在2MPa氢气条件下室温搅拌16小时。反应液过滤，旋干反向制备(A:0.3％的甲酸，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到26.08毫克目标产物C02。LC-MS-MC20-1021-093:(ES,m/z):[M+H]⁺＝850.1

实施例3:

合成路线：

(1)将C03-3a(10.0g，51.5mmol)和三乙胺(7.8g，77.3mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃，再加入4-甲苯磺酰氯(6.8g，36.1mmol)，升至室温搅拌16小时。反应液加水(50mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩得到粗产物。粗产物柱层析(乙酸乙酯/石油醚，0-100％)得到产物C03-3b(6.9g)。

(2)将C03-3b(2.0g，5.7mmol)，C03-3c(1.1g，4.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.2g，17.2mmol)和碘化钾(1.0g，6.3mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)，在120℃下反应5小时。反应液加入水(60mL)，用二氯甲烷(60mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗产物。粗产物柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:19)得到产物C03-3d(1.1g)。

(3)将C03-3d(450mg,1.0mmol)和2-碘酰基苯甲酸(560mg，2.0mmol)溶于乙腈(6mL)，在80℃下反应2小时。反应液加入水(10mL)，用二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗产物。粗产物柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:19)得到产物C03-3e(230mg)。

(4)将C03-3e(105mg,0.2mmol)和C03-3f(144mg，0.3mmol)溶于甲醇/二甲基亚砜(1mL/1mL)中，再加入氰基硼氢化钠(26mg,0.4mmol)，室温下反应16小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)，用饱和氯化钠水溶液(10mL*2)洗涤，有机相干燥浓缩得粗产物。粗产物柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:11)得到产物C03-3g(85mg)。

(5)将C03-3g(85mg,0.09mmol)溶于甲醇(15ml)中，再加入Pd/C(10mg)，在氢气条件下室温搅拌24小时。反应液过滤，旋干反向制备(A:0.3％的甲酸，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到12.49毫克目标产物C03。LC-MS-MC20-1021-045-P0:(ES,m/z):[M+H]⁺＝894.0

实施例4:

合成路线：

(1)将C05-5a(2g,6.5mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，再加入C05-5(1.2g,5.1mmol),KI(1.2g,8.0mmol),DIEA(2.5g,21.9mmol)120℃搅2小时，加入水(20ml)，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C05-5c(1克)。

(2)将C05-5c(500mg,1.0mmol)加入到反应瓶中，加入10mL乙腈，IBX(1g,2.0mmol)，80℃搅拌2小时，加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C05-5d(200毫克)。

(3)将C05-5d(300mg,0.74mmol l)加入到反应瓶中，再加入甲醇(5ml)，化合物5(400mg,0.81mmol)，氰基硼氢化钠(42mg,0.66mmol)，室温搅12小时，加入20mL水，然后用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C05-5e(200毫克)。

(4)将C05-5e(150mg,0.07mmol)加入到甲醇(10ml)中，加入Pd/C(4mg,0.03mmol)，用氢气置换三次，室温氢气下搅拌12小时，旋干过滤掉Pd/C，反向制备(A:0.3％的甲酸，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到2.4毫克目标产物C05。LC-MS-MC20-1017-079-LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝850.0

实施例5:

合成路线：

(1)将C06-6a(250mg,1.1mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，再加入Dess-Martin(551mg，1.3mmol),Pyridine(205mg,2.6mmol)，室温下搅16小时，再加入饱和的硫代硫酸钠水溶液20mL，二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(乙酸乙酯/石油醚，4：1)得到产物C06-6b(100毫克)。

(2)将C06-6c(150mg,0.31mmol)和将C06-6b(144mg,0.62mmol)加入到反应瓶中，加入5ml甲醇和2ml二甲基亚砜，再加入氰基硼氢化钠(39mg,0.62mmol)，室温下搅拌12小时，加入水(20ml)淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，5：1)得到产物C06-6d(150毫克)。

(3)将C06-6d(150mg,0.21mmol)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(3ml)，室温搅1小时，旋干得到产物C06-6e(170毫克)。

(4)将C06-6e(160mg,0.25mmol)，C06-6f(163mg,0.38mmol)，HATU(144mg，0.38mmol)和DIEA(161mg，1.25mmol)加入到反应瓶中，加入10ml DMF，室温下搅拌12小时，加入水(20ml)淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干反相制备(乙腈/水，3％到100％)得到产物C06-6g(110毫克)。

(5)将C06-6g(120mg,0.11mmol)加入到反应瓶中，再加入20mL甲醇和Pd/C(30mg)，在2MPa的氢气室温下反应四小时，过滤，洗涤，旋干反向制备(A:0.3％的碳酸氢铵，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到目标产物C06(40.03毫克)。LC-MS-MC20-1018-077P2:(ES,m/z):[M+H]⁺＝1034.1

实施例6:

合成路线：

(1)将戴斯-马丁氧化剂(535mg,1.3mmol)和吡啶(199mg，2.5mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，再滴加入C07-7a(200mg，1.05mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，室温下搅拌16h，再加入5mL5％的硫代硫酸钠水溶液和10mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物C07-7b(190毫克).

(2)将C07-7b(160mg,0.3mmol)和C07-7c(92mg，0.5mmol)溶解于甲醇/二甲基亚砜(1mL/1mL)，再加入氰基硼氢化钠(41mg,0.6mmol)，室温下搅拌16小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)，用饱和氯化钠水溶液(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1:9)得到产物C07-7d(75毫克)。

(3)将C07-7d(65mg,0.1mmol)溶于0.5mL三氟乙酸和1.0mL二氯甲烷中，室温搅2小时，反应液旋干得到产物C07-7e(65毫克粗品)。

(4)将C07-7e(65mg粗品,0.1mmol)，C07-7f(43mg，0.1mmol)和DIEA(26mg,0.2mmol)溶解于1mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入HATU(49mg,0.13mmol)，室温下反应2小时，反向制备(A:0.3％的碳酸氢铵，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到产物C07-7g(80毫克)。

(5)将C07-7g(70mg,0.07mmol)加入到甲醇(15mL)中，再加入钯碳(10mg)，加完后氢气条件下室温搅拌24小时，反应液过滤，旋干反向制备(A:0.3％的碳酸氢铵，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到7.89毫克目标产物C07。LC-MS-MC20-1021-073-1:(ES,m/z):[M+H]⁺＝990.7

实施例7:

合成路线：

(1)将C08-8a(1g,3.6mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，再加入戴斯马丁氧化剂(1.8g,4.3mmol),吡啶(0.7g,8.6mmol)，室温搅拌12小时，加入水(20ml)，二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物C08-8b(0.9克)。

(2)将C08-8b(500mg,1.8mmol)加入到反应瓶中，加入10mL甲醇，C08-8c(200mg,0.4mmol)，NaBH₃CN(114mg,1.8mmol)，室温搅拌12小时，加入20mL水，然后用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C08-8d(120毫克)。

(3)将C08-8d(100mg,0.16mmol l)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷/三氟乙酸(5mL/5mL)，室温搅1小时，旋干得到产物C08-8e(120毫克)。

(4)将C08-8e(120mg,0.17mmol)加入到反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，HATU(16mg,0.25mmol),DIEA(44mg,0.34mmol)室温搅拌1小时，加入C08-8f(74mg,0.17mmol)，室温搅拌1小时加入10mL水，然后用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C08-8g(100毫克)。

(5)将C08-8g(100mg,0.09mmol)加入到甲醇(10ml)中，加入Pd/C(4mg,0.03mmol)，用氢气置换三次，室温氢气下搅拌12小时，旋干过滤掉Pd/C,反向制备(A:0.3％的甲酸，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到5.4毫克目标产物C08。LC-MS-MC20-1017-081C2-LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝1078.5

实施例8:

合成路线：

(1)将C17-17a(2g,5.1mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，再加入C17-17b(1.2g,5.1mmol),KI(1.2g,8.0mmol),DIEA(2.5g,21.9mmol)120℃搅2小时，加入水(200ml)，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C17-17c(1克)。

(2)将C17-17c(500mg,1.0mmol)加入到反应瓶中，加入10ml乙腈，IBX(1g,2.0mmol)，80℃搅拌2小时，加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C17-17d(200毫克)。

(3)将C17-17d(150mg,0.30mmol)加入到反应瓶中，再加入甲醇(5ml)，C17-17e(164mg,0.33mmol)，氰基硼氢化钠(42mg,0.66mmol)，室温搅12小时，加入20mL水，然后用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(甲醇/二氯甲烷，1：10)得到产物C17-17f(120毫克)。

(4)将C17-17f(70mg,0.07mmol)加入到甲醇(10ml)中，加入Pd/C(4mg,0.03mmol)，用氢气置换三次，室温氢气下搅拌12小时，过滤旋干，反向制备(A:0.3％的甲酸，B:乙腈；3％到97％)，冻干得到7.8毫克目标产物C17。LC-MS-MC20-1017-078-LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝938.1

各实施例的¹H NMR和MS数据如下表所示：

表1:¹H NMR和MS数据

生物测试数据

CCK8方法检测化合物对肿瘤细胞得生长抑制作用实验

药物稀释过程：

①取溶液1支，浓度为25mM，用DMSO稀释至一系列浓度的1000×母液，稀释过程如下：

②取稀释好的各浓度溶液各2μL，分别加入到不同的1mL完全培养基中，得到2倍药物工作液。

CCK8方法检测化合物对肿瘤细胞的生长抑制实验步骤

选用的肿瘤细胞是含有KRAS ^G12C突变的人非小细胞肺癌肿瘤细胞NCI-H358①将对数生长期的肿瘤细胞用胰酶消化，200g离心5min，用完全培养基重悬；将上述细胞用完全培养基稀释至3×10⁴个/mL，细胞悬液置于分液槽中，用多孔道移液器转移至96孔板中，每孔加100μL，37℃5％CO₂培养24h；培养24h后按照顺序分别加入2X药物工作液100μL，轻轻震匀，37℃5％CO₂培养72h；培养72h后加入20μL CCK-8，37℃，5％CO₂培养反应作用3h，酶标仪检测前充分震荡，450nm测定结果。

②数据分析：*细胞活力：细胞增殖活力或细胞毒性活力。细胞活力*(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100

A(加药)：具有细胞、CCK8溶液和药物溶液的孔的吸光度；

A(空白)：具有没有细胞的培养基、CCK8溶液、没有药物溶液的孔的吸光度；

A(0加药)：具有细胞、CCK8溶液而没有药物溶液的孔的吸光度。

数据用Graphpad 8.0进行统计分析并计算IC₅₀。利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC₅₀(半数抑制浓度)：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*Hill Slope))

X:化合物浓度log值；Y:抑制率(％inhibition)。

化合物对H358细胞增殖抑制作用结果如下表：

化合物	IC₅₀(μM)
		C17	4.09

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和控制，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

A-L-B(I)；

其中，

B为共价结合至L的E3连接酶结合基团；

L为共价结合至B和A的连接基团；

A为共价结合至L的蛋白结合基团。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为结合E3连接酶的基团，其中所述E3连接酶选自VHL、Cereblon、XIAP、E3A、MDM2、APC、UBR5、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、MindBomb1/MIB1、MindBomb2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3；优选VHL、Cereblon、MDM2或cIAP；更优选VHL或Cereblon。

3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自结合VHL的化合物、结合VHL的羟脯氨酸化合物、结合Cereblon的化合物、四氢-苯并二氮杂酮、酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物。

4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述B选自如下通式，

其中，

G选自CH₂、C＝O、S(＝O)₂、NH或N(C_1-6烷基)；

每个R⁸独立的选自氧代、硫代、H、OH、C1-6烷基或-CH₂(3-10元杂环基)；

R^8a独立的选自氧代、硫代；

n₀是选自0，1，2，3，4，5或6的整数。

5.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述B选自如下通式，

其中，

R^8c独立的选自氧代、硫代；

n₀是选自0，1，2，3，4，5或6的整数。

6.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述B选自如下通式，

其中，

G选自CH₂、C＝O、S(＝O)₂、NH或N(C_1-6烷基)；

R^8e独立的选自氧代、硫代；

R^8f独立的选自氧代、硫代；

R^8g选自氢、C_1-6烷基、羟基或-CH₂(3-10元杂环基)；

R^8h独立的选自氧代、硫代；

7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述B如下式所示优选为

8.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中B如下式所示

其中，

R⁹选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6卤代烷基；

R¹⁰选自氢、C_1-6烷基；

R¹¹选自氢、C_1-6烷基；

R¹³选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6卤代烷基中的一种。

9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中B如下式所示

其中：

R¹⁰选自氢、C_1-4烷基，优选C₄烷基；

R¹¹选自氢、C_1-3烷基；

R¹²选自氢、氘、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3卤代烷基中的一种；

R¹³选自C_1-3烷基。

10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中B如下式所示

11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中A为结合以下的基团：KRAS或SOS，包括其所有变体、突变体、剪接变体、插入缺失体或融合体；优选A选自KRAS抑制剂，SOS1抑制剂。

12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中A如下式所示

其中，

R¹是-O-R^A；

和/或，

R^b3选自-C(O)R^c3，-C(O)OR^c3，-C(O)NR^c3R^c3，-C(O)NHOR^c3或-C(O)N(C_1-4亚烷基)OR^C3；每个R^c3独立地选自氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_6-10芳基，3-10元杂环基或5-10元杂芳基均任选地被一个或多个，相同或不同的R^d3和/或R^e3取代；

R⁴选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，羟基-C_1-4烷基，羟基-C_1-4卤代烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_3-6环烷基，3-6元杂环基，3-6元羟基-杂环基，卤素或-SO₂-C_1-4烷基；

R⁵选自氢或-NH₂；

R⁶选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁷选自C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中A如下式所示

其中，

R⁵选自氢或-NH₂；

R⁶选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁷选自C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中A如下式所示

其中，

R²选自氢，C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基；优选-O-C_1-4烷基；

R⁴选自C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_3-6环烷基，3-6元杂环基，卤素；优选C_1-4卤代烷基；

R⁵选自氢或-NH₂；

R⁶选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁷选自C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；优选C_1-3烷基。

15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中A如下式所示

16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L选自如下通式：n，n₁独立的任选自0-20的整数，优选0-12的整数，

17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物结构选自如下通式：

18.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下化合物：

19.一种药物组合物，其包含权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的药用载体。

20.一种药物组合物，其包含权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他活性成分。

21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防能通过抑制或降解SOS1而具有治疗益处的疾病和/或病症的药物中的应用。

22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

23.根据权利要求22所述的应用，其中所述癌症选自癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、淋巴恶性肿瘤、鳞状细胞癌、食管癌症、甲状腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胆管癌、胃癌或胃部癌症包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾部癌症、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、尿路上皮癌以及头颈癌。

24.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或SOS1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，用于制备治疗和/或预防RAS病变的药物中的应用；所述的RAS病变优选自1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征、Costello综合征、心脏-皮肤-皮肤综合征、Legius综合征或遗传性牙龈纤维瘤病。

25.一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括对受试者给予有效治疗量的权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19或权利要求20的组合物，其中所述的癌症包括但不限于，癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、淋巴恶性肿瘤、鳞状细胞癌、食管癌症、甲状腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胆管癌、胃癌或胃部癌症包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾部癌症、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、尿路上皮癌以及头颈癌。