CN116763934A - 一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用 - Google Patents
一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116763934A CN116763934A CN202210238711.7A CN202210238711A CN116763934A CN 116763934 A CN116763934 A CN 116763934A CN 202210238711 A CN202210238711 A CN 202210238711A CN 116763934 A CN116763934 A CN 116763934A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- release
- slow
- parts
- tablet
- sustained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims description 45
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 89
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000012778 molding material Substances 0.000 claims abstract description 10
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 55
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims description 33
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 32
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 16
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 12
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 11
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 6
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 6
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 6
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940102877 vildagliptin 50 mg Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用，所述缓释骨架组合物，包括亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料；所述亲水凝胶骨架材料和亲水膨胀型骨架材料的质量比为1‑9；所述亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比为0.2‑1。所述应用为上述缓释骨架组合物在制备胃滞留缓释制剂中的应用。所述复方胃滞留缓释片，包括上述的缓释骨架组合物。本发明可以实现药物不同时间在胃部的滞留，达到缓慢平稳释放，维持有效血液浓度至少为24h，同时，本发明可以减少患者用药次数，提高患者用药依从性。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用。
背景技术
盐酸二甲双胍被美国糖尿病协会推荐为治疗2型糖尿病的一线降糖药物，被广泛应用。市场上有盐酸二甲双胍速释片和缓释片两种剂型，与盐酸二甲双胍速释片相比，缓释片血药浓度更加平稳，副作用更少。有文献研究表明，维格列汀联用盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病与单用盐酸二甲双胍比较，有助于更好地控制血糖。
胃滞留药物释放系统(Gastro-retentive drug delivery systems)是一种口服药物缓释系统，同时也是一种胃肠道部位特异的释放系统。与普通片相比，它具有能延长药物释放系统(DDS)在胃部滞留时间，以连续、控释方式释放药物到胃、十二脂肠和小肠等胃肠道特性吸收部位，降低血药浓度波动，减少服药频率，减轻粘膜刺激性，提高生物利用度等优点。
CN103622930A公开了一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法，所述盐酸二甲双胍缓释制剂组成为(1)片芯：盐酸二甲双胍50～60％，填充剂23～25％，粘合剂4.5～8％，吸收促进剂11～16％，润滑剂0～1％；(2)缓释包衣：占片芯的重量比例为8～12％，由丙烯酸类高分子、增塑剂、抗粘剂、致孔剂组成，其重量比例为5:0.15:0.45:1。该发明可解决盐酸二甲双胍在胃肠道上部突释以及吸收窗窄的问题，但只能在6小时内缓慢释放。
CN107184559A公开了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，所述的盐酸二甲双胍缓释片以羟丙甲纤维素和PVP VA64混合物作为缓释材料，添加一定的稳定剂和释放调节剂，经热熔挤压技术进行制备，该发明使缓释材料与盐酸二甲双胍紧密结合，使药物释放溶出更加平缓，但是盐酸二甲双胍只能持续12h释放。
CN108969501A公开了一种盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片及其制备方法，所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片由片芯和包裹在片芯外的非胃溶型衣膜组成，片芯包含盐酸二甲双胍、漂浮材料、粘合剂及其他辅料，非胃溶型衣膜包含成膜材料及其他辅料。该发明可以使得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在水中或胃液中立即漂浮，降低了片剂从胃中被排出进入十二指肠的可能，延长了盐酸二甲双胍缓释片在胃内漂浮的时间，但是无法达到持续24h释放。
CN105769796B提供了一种维格列汀和盐酸二甲双胍的组合物及其制备方法，通过组方中粘合剂和辅料的变化，以及制备方法改变，改善二甲双胍和维格列汀粉体的可压性、流动性，解决了维格列汀溶出度不好，含量均匀度差及稳定性不佳等问题，但是盐酸二甲双胍和维格列汀均无法持续24h有效。
现有技术中公知的胃滞留技术包括膨胀型、粘附性、飘浮型三种。而膨胀型的制剂产品，其处方主要以亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料为组合，使得药物在进入胃部环境以后，开始亲水膨胀，尺寸慢慢变大，膨胀至无法通过幽门，从而实现药物的缓慢释放。同时体外试验证明，仅通过现有技术中的缓释骨架材料组合方式，药物很难在目标时间内内膨胀到目标尺寸，且易变软、变形，无法持久维持形状。故仅通过现有技术中骨架材料的组合方式难以达到真正意义上的膨胀大小、形状也难以固定，药物会提前溶蚀或者变形，从胃部进入十二指肠，加速进入结肠，从而影响药物吸收及释放平稳性。同时，现有技术仅以单个API(活性物质)进行缓释制剂的开发，对复方缓释产品的研究较少。
发明内容
本发明的目的是提供一种缓释骨架组合物、制备方法及其应用，本发明的缓释骨架组合物通过对缓释材料用量进行调控，实现了对缓释材料不同时间膨胀大小的控制，利用该缓释骨架组合物可以实现药物不同时间在胃部的滞留，达到缓慢平稳释放，维持有效血液浓度至少为24h，同时，应用本发明缓释骨架组合物的药物可以减少患者用药次数，提高患者用药依从性。
为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料份和塑形材料。
所述亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料的质量比为1-9，更优选为2-7。
所述亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比为0.2-1，更优选为0.2-0.7。
优选地，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、山嵛酸甘油酯、槐豆胶、西黄蓍胶、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种；
进一步优选为羟丙甲纤维素；
更进一步优选地，所述羟丙甲纤维素为K100LV、K4M、K100M、K750和K200M中的至少两种；最优选为K100M和K200M的至少一种；
更进一步优选地，所述亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和K200M的质量比为1:2-3:2，更优选3:5-1:1。
优选地，所述亲水膨胀型骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、山嵛酸甘油酯、槐豆胶、西黄蓍胶、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种；
进一步优选为聚氧乙烯；
更进一步优选地，所述聚氧乙烯的分子量为20-700万。
优选地，所述塑形材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠和乙基纤维素中的至少一种；
进一步优选地，所述塑性材料为海藻酸钠或羧甲基纤维素钠。
本发明还提供了上述缓释骨架组合物的制备方法为：将配方量的亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料混合，即得所述缓释骨架组合物。
本发明还提供了上述缓释骨架组合物在制备胃滞留缓释制剂中的应用。
优选地，所述胃缓滞留缓缓释制剂为片剂，所述片剂为单层片、双层片或三层片。
优选地，所述胃缓滞留缓缓释制剂的片型为圆形、胶囊型、菱形和椭圆形中的任一种。
本发明还提供了一种胃滞留缓释片，包括上述缓释骨架组合物。
本发明还提供了一种复方胃滞留缓释片，包括上述缓释骨架组合物。
本发明还提供了一种双层复方胃滞留缓释片，包括速释层和缓释层；其中，所述缓释层包含上述缓释骨架组合物。
本发明的有益效果为：
本发明通过亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料、塑性材料的组合使用，惊奇地发现，可以控制片剂在胃内滞留的时间，且有较好的韧性，在胃肠道剧烈蠕动的情况下保持较好的片型完整性，从而达到理想的释放效果，使得药物释放更平稳且持久有效(至少24h)，减少了患者用药次数，达到了每日一次用药的目的，提高患者用药依从性。
附图说明
图1-图5为实施例1-5制备的复方胃滞留缓释片的溶出度曲线图。
图6-图7为对比例1和2制备的复方胃滞留缓释片的溶出度曲线图。
图8-图10为实施例6-8制备的复方胃滞留缓释片的溶出度曲线图。
图11为本发明实施例8制备的复方胃滞留缓释片比格犬体内维格列汀血药浓度图。
图12为本发明实施例8制备的复方胃滞留缓释片比格犬体内二甲双胍血药浓度图。
其中，T为受试制剂组，本发明的复方胃滞留缓释片(100mg/500mg/只)，R为参比制剂组，分别灌胃维格列汀50mg/片/只和盐酸二甲双胍片500mg/片/只。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料；所述亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料的质量比为1-9，更优选为2-7；所述亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比为0.2-1，更优选为0.2-0.7。
优选地，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、山嵛酸甘油酯、槐豆胶、西黄蓍胶、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种；进一步优选为羟丙甲纤维素；更进一步优选地，所述羟丙甲纤维素为K100LV、K4M K100M、K750和K200M中的至少两种；最优选为K100M和K200M。
优选地，所述亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和K200M的质量比为1:2-3:2，更优选3:5-1:1。
优选地，所述亲水膨胀型骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、山嵛酸甘油酯、槐豆胶、西黄蓍胶、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种；进一步优选为聚氧乙烯。更进一步优选地，所述聚氧乙烯的分子量为20-700万。
优选地，所述塑形材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠和乙基纤维素中的至少一种。进一步优选地，所述塑性材料为海藻酸钠或羧甲基纤维素钠。
本发明还提供了上述缓释骨架组合物的制备方法为；将配方量的亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料混合，即得所述缓释骨架组合物。
本发明还提供了上述缓释骨架组合物在制备胃滞留缓释制剂中的应用。
优选地，所述胃缓滞留缓释制剂为片剂，所述片剂为单层片、双层片或三层片。
优选地，所述胃缓滞留缓释制剂的片型为圆形、胶囊型、菱形、椭圆形中的任一种。
一种复方胃滞留缓释片，包括上述缓释骨架组合物。
优选地，所述复方胃滞留缓释片，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、维格列汀6-12份、粘合剂2.5-10份、填充剂5-20份、润滑剂0.6-1.0份和上述缓释骨架组合物23-85份。
优选地，所述盐酸二甲双胍的粒径为：D90＜150μm，D50＜80μm，D20＜20μm。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种。
优选地，所述填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中至少一种。
本发明还提供了上述复方胃滞留缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸二甲双胍进行粉碎，达到粒径控制范围；
(2)将步骤(1)粉碎后得到的盐酸二甲双胍与粘合剂、填充剂进行混合，以纯化水进行制软材、湿整粒、干燥，得到混合物1；
(3)将维格列汀和缓释骨架组合物进行混合，得到混合物2；
(4)将步骤(1)得到的混合物1与步骤(2)得到的混合物2进行混合均匀，得混合物3；
(5)向步骤(4)得到的混合物3中加入润滑剂，进行混合，得总混颗粒；
(6)将步骤(5)得到的总混颗粒，压制单层片，并进行包衣，即得所述复方胃滞留缓释片。
优选地，步骤(2)中所述干燥为水分控制在2％以内。
优选地，步骤(6)中所述压片的硬度控制在180-300N。
本发明还提供了一种双层复方胃滞留缓释片，包括速释层和缓释层；所述缓释层包含上述缓释骨架组合物。
优选地，所述速释层，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、维格列汀6-12份、粘合剂2.5-15份、填充剂15-50份和润滑剂0.6-1.0份。
优选地，所述缓释层，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、粘合剂2.5-10份、上述缓释骨架组合物23-65份、填充剂5-25份、维格列汀5-10份和润滑剂0.6-1份。
下面通过具体试验及效果详细产生本发明的实施方式和所达到的技术效果。
实施例1
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料137.41g、亲水膨胀型骨架材料137.42g和塑形材料137.42g；
其中，所述亲水凝胶骨架材料由39.26g K200M和98.15g K4M组成；
所述亲水膨胀型骨架材料为分子量为20万的聚氧乙烯；
所述塑形材料为海藻酸钠。
实施例2
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料103.06g、亲水膨胀型骨架材料51.53g和塑形材料257.66g；
其中，所述亲水凝胶骨架材料由34.35g K100M和68.71g K200M组成；
所述亲水膨胀型骨架材料为分子量为60万的聚氧乙烯；
所述塑形材料为羟甲基纤维素钠。
实施例3
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料216.98g、亲水膨胀型骨架材料43.39g和塑形材料151.88g；
其中，所述亲水凝胶骨架材料由81.37g K100M和135.61g K200M组成；
所述亲水膨胀型骨架材料为分子量为100万的聚氧乙烯；
所述塑形材料为海藻酸钠。
实施例4
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料288.60g、亲水膨胀型骨架材料41.23g和塑形材料82.46g；
其中，所述亲水凝胶骨架材料由144.30g K100M和144.30gK200M组成；
所述亲水膨胀型骨架材料为分子量为200万的聚氧乙烯；
所述塑形材料为海藻酸钠。
实施例5
一种缓释骨架组合物，包括：亲水凝胶骨架材料322.65g、亲水膨胀型骨架材料35.85g和塑形材料53.78g；
其中，所述亲水凝胶骨架材料由193.59g K100M和129.06g K200M组成；
所述亲水膨胀型骨架材料为分子量为500万的聚氧乙烯；
所述塑形材料为海藻酸钠。
对比例1
一种缓释骨架组合物
本对比例中所述亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比为10:1:1；所述亲水凝胶骨架材料为K100M；塑性材料为海藻酸钠，聚氧乙烯分子量为200万。
对比例2
一种缓释骨架组合物
本对比例中所述亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比为0.5:1:5；所述亲水凝胶骨架材料为质量比为2:1的羟丙甲纤维素K100M和K200M；塑性材料为海藻酸钠，聚氧乙烯分子量为200万。
一、缓释骨架组合物的体外效果评价
1、样片制备：
将实施例1-5和对比例1-2的缓释骨架组合物分别制备成胃滞留缓释片，备用。以制备1200片胃滞留缓释片为例，其各组成成分及用量如下表2所示。
表2
| 处方 | 质量(g) |
| 盐酸二甲双胍 | 500 |
| 维格列汀 | 100 |
| 聚维酮K30 | 48.64 |
| 缓释骨架组合物 | 412.25 |
| 微晶纤维素PH101 | 140.52 |
| 硬脂酸镁 | 8.59 |
| 总计 | 1210 |
所述胃滞留缓释片的制备方法为：
(1)将盐酸二甲双胍进行粉碎，使盐酸二甲双胍的粒径为：D90＜150μm，D50＜80μm，D20＜20μm。
(2)将步骤(1)粉碎后得到的盐酸二甲双胍与粘合剂聚维酮K30、填充剂微晶纤维素PH101进行混合5min，将上述混合物以纯化水进行制软材，纯化水以雾化形式加入；将上述软材进行湿整粒，制粒筛网孔径最小2.00mm；将湿颗粒进行流化床干燥，以1.00mm筛网孔径进行整粒，得到混合物1；
(3)将维格列汀和和缓释骨架组合物混合10min，得到混合物2；
(4)将步骤(1)得到的混合物1与步骤(2)得到的混合物2，混合10min，得混合物3；
(5)向步骤(4)得到的混合物3中加入润滑剂硬脂酸镁，混合1min，得总混颗粒；
(6)将步骤(5)得到的总混颗粒，压制单层片，压片主压力20KN，硬度控制在200N，并进行包衣，选择普通薄膜预混剂欧巴代，增重3％，即得复方胃滞留缓释片。
2、试验方法
(1)膨胀率试验
按照溶出条件进行溶出实验，分别在不同时间点测量片子长宽高的膨胀比例，膨胀比例数据如表3所示。
表3本发明制备的复方胃滞留缓释片的膨胀比例数据
为达到本发明所述效果，各时间段内膨胀率需达到以下标准，如表4所示。
表4膨胀率标准
由表可知，本发明实施例1-5制备的胃滞留缓释片的长、宽和高的膨胀率满足膨胀标准，而当改变亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比以及亲水凝胶骨架材料为常规羟甲基纤维素时，对比例1和2制备的胃滞留缓释片的膨胀率无法满足膨胀率标准。
但需要说明的是，单一的膨胀率系数并不能作为判断达到本发明所述效果的指标，还需要结合体外溶出的情况来进行综合判断。
为达到本发明所述技术效果，体外溶出在本发明所述溶出条件下，维格列汀2h溶出度应≥20％，12h≥70％，二甲双胍2h溶出度应≥30％，12h≥80％。
(2)溶出试验
pH1.2的介质900mL，篮法，100rpm；pH1.2的介质的制备方法：按照7ml的盐酸溶于1L三级水的比例配置pH1.2的介质。
各实施例和对比例溶出曲线如图1-7所示，由图1-7可知，本发明实施例1-5制备的胃滞留缓释片的盐酸二甲双胍和维格列汀的体外溶出度均满足维格列汀2h溶出度应≥20％，12h≥70％，二甲双胍2h溶出度应≥30％，12h≥80％的要求。而对比例1制备的胃滞留缓释片的盐酸二甲双胍和维格列汀的12h的体外溶出度分别低于80％和70％，无法满足溶出要求。
综上可知，本发明实施例1-5制备的缓释骨架组合物同时满足了溶出试验和膨胀率试验要求，但对比例1中的溶出度和对比例2中的膨胀率的指标明显不符合要求，无法实现本发明的技术效果，因此，对比例1和2制备的缓释骨架组合物无法应用于制备胃滞留缓释制剂。
本发明的缓释骨架组合物，通过亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料、塑性材料的组合使用，惊奇地发现，可以控制片剂在胃内滞留的时间，且有较好的韧性，在胃肠道剧烈蠕动的情况下保持较好的片型完整性。同时，本发明的缓释骨架组合物具有理想的释放效果，使得药物释放更平稳且持久有效(至少24h)。
基于上述发现，本发明提供了上述缓释骨架组合物在制备胃滞留缓释制剂中的应用。
应用该缓释骨架组合物的胃滞留缓释制剂能够保持药物释放进入胃部环境的时间限度，该时间限度至少为24h。
具体地，所述应用中胃滞留缓释制剂为片剂，所述片剂为单层片、双层片或三层片；所述胃滞留缓释制剂的片型为圆形、胶囊型、菱形、椭圆形中的任一种。
本发明还提供了一种复方胃滞留缓释片，包括上述缓释骨架组合物。
具体地，所述复方胃滞留缓释片，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、维格列汀6-12份、粘合剂2.5-10份、填充剂5-20份、润滑剂0.6-1.0份和上述的缓释骨架组合物23-85份。
优选地，所述盐酸二甲双胍的粒径为：D90＜150μm，D50＜80μm，D20＜20μm。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种。
优选地，所述填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中至少一种。
上述复方胃滞留缓释片可采用以下制备方法进行制备，所述制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸二甲双胍进行粉碎，达到粒径控制范围；
(2)将步骤(1)粉碎后得到的盐酸二甲双胍与粘合剂、填充剂进行混合，以纯化水进行制软材、湿整粒、干燥，得到混合物1；
(3)将维格列汀和缓释骨架组合物进行混合，得到混合物2；
(4)将步骤(1)得到的混合物1与步骤(2)得到的混合物2进行混合均匀，得混合物3；
(5)向步骤(4)得到的混合物3中加入润滑剂，进行混合，得总混颗粒；
(6)将步骤(5)得到的总混颗粒，压制单层片，并进行包衣，即得所述复方胃滞留缓释片。
优选地，步骤(2)中所述干燥为水分控制在2％以内。
优选地，步骤(6)中所述压片的硬度控制在180-300N。
本发明还提供了一种双层复方胃滞留缓释片，包括速释层和缓释层；所述缓释层包含上述缓释骨架组合物。
优选地，所述速释层，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、维格列汀6-12份、粘合剂2.5-15份、填充剂15-50份和润滑剂0.6-1.0份。
优选地，所述缓释层，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、粘合剂2.5-10份、上述缓释骨架组合物23-65份、填充剂5-25份、维格列汀5-10份和润滑剂0.6-1份。
本发明提供的双层复方胃滞留缓释片采用本领域的常规技术方法进行制备即可。
下面以实施例4的缓释骨架组合物为例，制备复方胃滞留缓释片，验证不同复方胃滞留缓释片的技术效果。
实施例6一种复方胃滞留缓释片
以制备成600片为例，所述复方胃滞留缓释片的组分和用量如下表5所示。
表5
实施例7一种复方胃滞留缓释片
以制备成1200片为例，实施例7中所述复方胃滞留缓释片的组分和用量如下表6所示。
表6
| 处方 | 处方(g) |
| 盐酸二甲双胍 | 500 |
| 维格列汀 | 120 |
| 聚维酮K30 | 100 |
| 缓释骨架组合物 | 350 |
| 微晶纤维素PH101 | 200 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计 | 1280 |
实施例8一种复方胃滞留缓释片
以制备成1200片为例，实施例8中所述复方胃滞留缓释片的组分和用量如下表7所示。
表7
| 处方 | 处方(g) |
| 盐酸二甲双胍 | 500 |
| 维格列汀 | 100 |
| 聚维酮K30 | 70 |
| 缓释骨架组合物 | 500 |
| 微晶纤维素PH101 | 100 |
| 硬脂酸镁 | 7 |
| 总计 | 1277 |
上述胃滞留缓释片的制备方法为：
(1)将盐酸二甲双胍进行粉碎，使盐酸二甲双胍的粒径为：D90＜150μm，D50＜80μm，D20＜20μm。
(2)将步骤(1)粉碎后得到的盐酸二甲双胍与粘合剂聚维酮K30、填充剂微晶纤维素PH101进行混合5min，将上述混合物以纯化水进行制软材，纯化水以雾化形式加入，雾化压力0.5Mpa；将上述软材进行湿整粒，制粒筛网孔径最小2.00mm；将湿颗粒进行流化床干燥，干燥温度50℃，干燥水分＜2.0％，以1.00mm筛网孔径进行整粒，得到混合物1；
(3)将维格列汀和和缓释骨架组合物混合10min，得到混合物2；
(4)将步骤(1)得到的混合物1与步骤(2)得到的混合物2，混合10min，得混合物3；
(5)向步骤(4)得到的混合物3中加入润滑剂硬脂酸镁，混合1min，得总混颗粒；
(6)将步骤(5)得到的总混颗粒，压制单层片，压片主压力20KN，硬度控制在200N，并进行包衣，选择普通薄膜预混剂欧巴代，增重3％，即得复方胃滞留缓释片。
一、体外效果评价
1、膨胀率试验
参照前述(1)膨胀率试验，分别在不同时间点测量片子长宽高的膨胀比例，膨胀比例数据如表8所示。
表8本发明制备的复方胃滞留缓释片的膨胀比例数据
2、溶出试验
参照前述(2)的方法，得到实施例6-8的溶出曲线如图8-10所示。
由上可知，本发明实施例6、7和8制备的复方胃滞留缓释片，同时满足了膨胀率和体外溶出度的标准。
二、药学评价
1、试验方法
本实验采用2组单周期平行给药。给药前，所有动物禁食过夜(12h以上)，实验过程中自由饮水，给药后4h恢复进食，统一进食。给药前(pre-dose)，给药后15min、30min、45min、1h、1.5h.2h、2.5h、3h、4h，6h、8h、12h，24h、48h由前肢静脉或其他合适的静脉采血1.5mL，进行样品分析。
2、受试制剂和参比制剂信息
受试制剂：实施例8制备的维格列汀二甲双胍缓释片(24h)(100mg/500mg，生产企业：泰州越洋医药开发有限公司)。
参比制剂：维格列汀片(50mg/片，生产企业：Novartis Farmaceutica S.A.)，批号；BKV03；盐酸二甲双胍片(500mg/片，生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司)，批号：ABV0937。
3、试验结果
试验结果如图11-12所示。从图11中可以看出，实施例8制备的复方胃滞留缓释片在比格犬体内维格列汀血药浓度在24h时为57.89ng/ml，而维格列汀普通片在8h的血液浓度仅为21.77ng/ml，表明本发明的缓释作用明显，维格列汀的时间限定为至少24h。同时，从图11可知发现，本发明的复方胃滞留缓释片在比格犬体内维格列汀Cmax要明显低于维格列汀普通片，表明，本发明的复方胃滞留缓释片不良反应发生率更小。
从图12中可以看出，实施例8制备的复方胃滞留缓释片在比格犬体内盐酸二甲双胍血药浓度在24h为165.2ng/ml，48h为122.9ng/ml，而单一的盐酸二甲双胍在24h的血液浓度为154.7ng/ml，48h时为54.42ng/ml，表明本发明的复方胃滞留缓释片对盐酸二甲双胍的缓释作用明显，盐酸二甲双胍的时间限度至少为48h。
由上可知，本发明的缓释骨架组合物，通过亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料、塑性材料的组合使用，惊奇地发现，可以控制片剂在胃内滞留的时间，且有较好的韧性，在胃肠道剧烈蠕动的情况下保持较好的片型完整性。利用上述缓释骨架组合物制备的复方胃滞留缓释片能够保持药物释放进入胃部环境的时间限度，使盐酸二甲双胍的时间限度至少为48h，维格列汀的时间限定为至少24h，使药物释放平稳且持续有效，减少了患者用药次数，达到了每日一次用药的目的，提高患者用药依从性。
需要强调的是，本发明所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本发明包括并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方式，同样属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种缓释骨架组合物，其特征在于，包括亲水凝胶骨架材料、亲水膨胀型骨架材料和塑形材料；
所述亲水凝胶骨架材料和亲水膨胀型骨架材料的质量比为1-9；
所述亲水膨胀型骨架材料和塑形材料的质量比为0.2-1。
2.根据权利要求1所述的缓释骨架组合物，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、山嵛酸甘油酯、槐豆胶、西黄蓍胶、乙基纤维素和卡波姆中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的缓释骨架组合物，其特征在于，所述亲水膨胀型骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、山嵛酸甘油酯、槐豆胶、西黄蓍胶、乙基纤维素和卡波姆中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的缓释骨架组合物，其特征在于，所述塑形材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠和乙基纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的缓释骨架组合物在制备胃滞留缓释制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述胃滞留缓释制剂为片剂，所述片剂为单层片、双层片或多层片；所述胃滞留缓释制剂的片型为圆形、胶囊型、菱形和椭圆形中的任一种。
7.一种胃滞留缓释片，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的缓释骨架组合物。
8.一种复方胃滞留缓释片，其特征在于，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、维格列汀6-12份、粘合剂2.5-10份、填充剂5-20份、润滑剂0.6-1.0份和权利要求1-4任一项所述的缓释骨架组合物23-85份；
所述盐酸二甲双胍的粒径为：D90＜150μm，D50＜80μm，D20＜20μm。
9.一种双层复方胃滞留缓释片，包括速释层和缓释层；其特征在于，所述缓释层含权利要求1-4任一项所述的缓释骨架组合物。
10.根据权利要求9所述的双层复方胃滞留缓释片，其特征在于，
所述速释层，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、维格列汀6-12份、粘合剂2.5-15份、填充剂15-50份和润滑剂0.6-1.0份；
所述缓释层，包括以下重量份的组分：盐酸二甲双胍30-50份、粘合剂2.5-10份、缓释骨架组合物23-65份、填充剂5-25份、维格列汀5-10份和润滑剂0.6-1份。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210238711.7A CN116763934A (zh) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210238711.7A CN116763934A (zh) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116763934A true CN116763934A (zh) | 2023-09-19 |
Family
ID=88012180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210238711.7A Pending CN116763934A (zh) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116763934A (zh) |
-
2022
- 2022-03-11 CN CN202210238711.7A patent/CN116763934A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110071137A1 (en) | Process for preparing sustained release tablets | |
| WO2022012172A1 (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| CN104840443A (zh) | 含活性成分普瑞巴林的药物组合物 | |
| CN112472679A (zh) | 双释放片及其制备方法 | |
| CN113616624B (zh) | 一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法 | |
| CN101990427A (zh) | 米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法 | |
| CN109646417B (zh) | 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法 | |
| CN101015533A (zh) | 诺氟沙星的缓释制剂 | |
| CN102755310A (zh) | 一种含有左旋多巴的组合物药物制剂 | |
| CN116763934A (zh) | 一种缓释骨架组合物、复方胃滞留缓释片及其应用 | |
| CN114177155B (zh) | 一种布洛芬控释片及其制备方法 | |
| CN115006361A (zh) | 一种托法替布缓释包芯片及其制备方法 | |
| CN114246836A (zh) | 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法 | |
| CN113143879A (zh) | 一种盐酸达泊西汀缓释片的制备方法 | |
| CN101940560A (zh) | 一种盐酸米诺环素缓释片及其不同规格的制备方法 | |
| CN113908153A (zh) | 一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用 | |
| TW202143959A (zh) | 一種非布司他片 | |
| US20080213364A1 (en) | Formulations of Pyridoxal-5'-Phosphate and Methods of Preparation | |
| CN111249246A (zh) | 一种左乙拉西坦缓释片剂及其制备方法 | |
| CN101015530A (zh) | 多塞平的缓释制剂 | |
| CN116850153B (zh) | 一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法 | |
| CN112516099B (zh) | 一种格列齐特缓释片及其制备方法 | |
| CN117503721A (zh) | 一种吡非尼酮持续性释放口服固体制剂 | |
| KR102189200B1 (ko) | 용출 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방제제 | |
| CN101015534A (zh) | 苯丙氨酯的缓释制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |