CN116763900A - 一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用，所述与抗生素复配的肽类组合物包含抗菌肽和抗生素，也可以包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分。本发明还公开了该肽类组合物在抗菌方面的应用，所述肽类组合物可有效提高抗生素的杀菌效果，保证不影响抗菌效果的同时，减少抗生素的使用。与现有技术相比，该肽类组合物的杀菌效果优于肽或抗生素两者任一单独使用，尤其对耐药性铜绿假单胞菌及不动杆菌，并且安全性高，无激素，具有广谱、高效、安全的抗菌活性，因此具有很好的商业应用前景。

Description

一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用。
背景技术
自1943年青霉素应用于临床以来，抗生素对治疗感染性疾病，保卫人类健康起到了重大作用。但随着其使用量增加,过度使用、滥用等不合理应用情况的出现,不仅造成了抗生素药品的大量浪费，还导致细菌耐药程度的增加。抗生素滥用和随之大量产生的抗生素耐药菌是当今全球公共健康、食品安全和经济发展的最大威胁之一(李星星,陶亮.艰难梭菌感染——抗生素滥用引发的全球公共健康威胁[J].科学,2021,73(03):40-42+49+4.)。
2017年，世界卫生组织发表了首份抗生素耐药“重点病原体”清单，列出了当前对人类健康构成最大威胁的12种细菌种族目录，其中包括鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等对碳青霉烯类药物产生耐药性的细菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌均存在天然耐药基因，这致使其容易产生多药耐药性(MDR，multiple drug resistance)(刘桂琴,蒋翠霞.2017-2019年鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药性变迁分析[J].社区医学杂志,2021,19(13):807-810.)，甚至出现了对所有抗菌药物均不敏感的菌株，给临床治疗带来极大难度(张玲艳.鲍曼不动杆菌血流感染耐药性及预后危险因素分析[D].安徽医科大学,2021.)。
鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌目前已成为抗生素耐药性问题严重的菌种，被定义为耐药率最高、医院感染率最高的非发酵革兰阴性杆菌，给医院内免疫力低下患者形成了巨大的感染隐患(程向群,郭清莲,黄锦,陈薇.铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌临床株的耐药性分析[J].临床血液学杂志,2016,29(12):998-999.)。
在众多抗鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的药物中，以左氧氟沙星为代表药物的氟喹诺酮类抗菌药物，因具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，口服吸收好、组织浓度高等药动学特征和药效动力学性质,对多数革兰阴性菌有较强抗菌活性(高云,王洁,丁红梓,严虹,雷莉莉.抗菌药物使用频度与铜绿假单胞菌耐药性的相关性[J].西北药学杂志,2021,36(03):504-507.)而被广泛使用。但随着其使用量增加，过度使用、滥用等不合理应用情况的出现，导致氟喹诺酮类抗菌药物对细菌的敏感性下降，细菌耐药程度增加(何晓静,宋方,李晓冰,菅凌燕.左氧氟沙星对铜绿假单胞菌慢性肺部感染大鼠的药效学及耐药机制研究[J].中国医院药学杂志,2019,39(17):1734-1740.)。
对于这些多药耐药菌株来讲，碳青霉烯类抗生素一般被认为是目前人类对抗细菌的“底牌”，美罗培南是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素，其对β内酰胺酶稳定，具有抗菌作用强、抗菌谱广的特点。作为一种人为合成的广谱碳青霉烯类抗菌药物，美罗培南具有明显的抗感染及抗菌作用，研究报道，美罗培南可有效治疗鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌感染，是目前可用于鲍曼不动杆菌治疗的有效抗菌药物之一(唐秋凤,刘芳,刘煜,薛根山.不同浓度美罗培南对临床分离的鲍氏不动杆菌生物膜形成能力的影响[J/OL].中华医院感染学杂志,2022(01):6-10.)，同时也是目前临床上常用且有效的抗铜绿假单胞菌药物(庞彩莲,刘敏娟,林景涛,陈凯妮,黄嘉莹,吴品,周正维,许艳茹.东莞地区耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的产酶情况及耐药性分析[J].海南医学,2021,32(21):2797-2799.)。
随着碳青霉素类抗菌药物使用量的增长，根据中国CHINET细菌耐药性监测相关报告显示，我国不动杆菌属对美罗培南的耐药率从2010年的39.0％上升至2021年的70.5％。
针对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌日益严重的耐药问题，已引起各界高度警惕(夏方圆,金瓯,陶真,潘瑜,许雪梅,童爱娇.铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药率与抗菌药物用药频度之间的相关性分析[J].中国临床药学杂志,2021,30(04):263-267.)。众所周知，抗菌药物的使用与细菌的耐药性之间密切相关，长期、大量使用抗菌药物必然导致细菌耐药性增加，如左氧氟沙星使用频度增加与铜绿假单胞菌耐药性呈显著正相关(高云,王洁,丁红梓,严虹,雷莉莉.抗菌药物使用频度与铜绿假单胞菌耐药性的相关性[J].西北药学杂志,2021,36(03):504-507.)。
现有研究数据提示细菌的耐药现象越来越严重，国外研究证实，使用抗菌药物越多，越有可能诱发细菌耐药与耐药菌株定植，甚至可造成耐药菌感染的暴发流行(卿常春.2016-2019年医院革兰阴性菌耐药性的相关因素分析及防控对策[J].临床合理用药杂志,2021,14(19):37-41.)。
因此解决病原菌的耐药性问题已经刻不容缓。而解决这一问题的方法，除了严格管控抗生素的使用之外，抗菌药物合理选用和使用是防控和诊疗感染性疾病最有效的途径。故抗菌药物间的联合用药越来越广泛的应用到临床上，目的是为了应对多重耐药性病原菌引起的交叉感染，减轻药物的毒副作用，减缓耐药株的出现(冯其.α-螺旋抗菌肽与传统抗生素的体内和体外的协同抗菌作用研究[D].吉林大学,2014.)。
抗菌肽是生物体内由特定基因编码产生的一类具有生物活性作用的多肽，具有广谱抗菌性，对细菌、真菌、病毒、寄生虫等有抑制或杀灭作用，同时温和无刺激，且在耐药性方面具有不可比拟的优点，抗菌肽可通过与微生物细胞膜作用，形成孔洞，影响细胞内外渗透压，进而使细胞死亡。由于微生物的细胞膜结构是经亿万年进化而来，其结构不会在短时间内做出较大改变，所以，抗菌肽的这种抗菌机理不易使细菌产生耐药性。因此，将抗菌肽与抗生素联合用药，不仅可以提高治疗效力，还可以降低传统抗生素的使用量，避免抗生素的滥用，在一定程度上缓解了耐药性菌株出现的频率。
已有文献报道了抗菌肽与抗生素复配后作为抗菌药物使用，但不是所有的抗菌肽与抗生素之间都存在协同关系，有些显示相加或者不相关，甚至表现为拮抗关系。
何平公开了抗菌肽IDR-1018联合美罗培南对鲍曼不动杆菌ATCC BAA-1605的联合药物结果为无关作用(何平.IDR-1018联合美罗培南或舒巴坦的抗菌及抗生物膜活性研究[D].大连医科大学,2018.)；Rossolini等公开了肽SET-M33和美罗培南联合使用，可对铜绿假单胞菌854、鲍曼不动杆菌VA566/00有协同杀菌作用，而对铜绿假单胞菌AV65、鲍曼不动杆菌N50表现出相加效应(Rossolini,Gian,Maria,et al.Synergistic activity profileof an antimicrobial peptide against multidrug-resistant and extensively drug-resistant strains of Gram-negative bacterial pathogens[J].Journal of PeptideScience An Official Publication of the European Peptide Society,2017.)；AmmarA等公开了肽H4与左氧氟沙星联合使用后，对铜绿假单胞菌ATCC 27853有协同作用，对铜绿假单胞菌ATCC BAA2114有相加作用(Ammar A,Mohammed T Q,Ahmad A,etal.Hybridization and antibiotic synergism as a tool for reducing thecytotoxicity of antimicrobial peptides[J].Infection&Drug Resistance,2018,Volume 11:835-847.)；Feng,Q.等公开了抗菌肽PL-5、PL-18和PL-26与左氧氟沙星合用，对铜绿假单胞菌均有协同作用(Feng,Q.,Huang,Y.,Chen,M.et al.Functional synergy ofα-helical antimicrobial peptides and traditional antibiotics against Gram-negative and Gram-positive bacteria in vitro and in vivo.Eur J Clin MicrobiolInfect Dis 34,197–204(2015).)。
故不同的肽与相同的抗生素联合使用时，以及同一个肽与相同的抗生素联合使用时，其对同一菌种的不同菌株的抗菌作用有协同作用效果，相加作用，无关作用，也有拮抗作用。
同时Zharkova M S公开了抗菌肽protegrin 1与美罗培南联用时，对不动杆菌7226/16有协同作用，对铜绿假单胞菌MDR522/17为相加作用，当protegrin1与左氧氟沙星联用时，对不动杆菌7226/16为相加作用，对铜绿假单胞菌MDR522/17为相加作用；ZharkovaM S还公开了抗菌肽ChBac3.4与美罗培南联用时，对不动杆菌7226/16有协同作用，对铜绿假单胞菌MDR522/17为相加作用，当ChBac3.4与左氧氟沙星联用时，对不动杆菌7226/16为协同作用，对铜绿假单胞菌MDR522/17为相加作用(Zharkova M S,Orlov D S,Golubeva OY,et al.Application of Antimicrobial Peptides of the Innate Immune System inCombination With Conventional Antibiotics—A Novel Way to Combat AntibioticResistance[J].Frontiers in Cellular and Infection Microbiology,2019,9.)。
由此可见，同一抗菌肽与同一抗生素联用时，即使对鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌的杀菌效果有协同作用，也不能均达到协同作用。
而本发明人在研究过成中，意外的发现，抗生素与本发明所述抗菌肽联用后，可有效提高抗生素的杀菌效果和降低使用剂量，并且可同时对铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌有较强的协同杀菌作用，有效缓解了耐药菌株的耐药性，有较好的市场应用前景。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的一个目的在于提供一种与抗生素复配的肽类组合物，第二个目的在于提供一种与抗生素复配的肽类组合物的应用，其特征在于包含：抗菌肽和抗生素，所述抗菌肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1，所述抗菌肽和抗生素的组合提供比其单独更强的杀菌效果。
优选的，所述抗生素包括左氧氟沙星。
优选的，所述抗生素包括美罗培南。
优选的，所述菌为革兰氏阴性菌。
优选的，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
优选的，所述革兰氏阴性菌为鲍曼不动杆菌。
特别的，所述抗菌肽和抗生素的组合提供的杀菌效果是协同效果。
特别的，所述肽类组合物包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分。
一种与抗生素复配的肽类组合物的应用，用于细菌感染疾病的治疗。
特别的，所述疾病包括肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤感染、软组织感染、脑膜炎、各种腔道感染等。
优选的，所述肺炎为院内获得性肺炎。
优选的，所述腔道感染包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，肠道感染，腹腔、胆道及盆腔感染等。
本发明提供了一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用，本发明所述与抗生素复配的肽类组合物包含抗菌肽和抗生素，也可以包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分，优选的，所述抗生素为左氧氟沙星或美罗培南，本发明所述抗菌肽可与左氧氟沙星或美罗培南联用，并对耐药性铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌均有协同杀菌的作用，所述肽类组合物可有效提高抗生素的杀菌效果，保证不影响抗菌效果的同时，减少抗生素的使用，并且安全性高，不易产生耐药性，具有广谱、高效、安全的杀菌活性。
具体实施方式
针对现有技术的不足，本发明的一个目的在于提供一种与抗生素复配的肽类组合物，第二个目的在于提供一种与抗生素复配的肽类组合物的应用，其特征在于包含：抗菌肽和抗生素，所述抗菌肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1，所述抗菌肽和抗生素的组合提供比其单独更强的杀菌效果。
优选的，所述抗生素包括左氧氟沙星。
优选的，所述抗生素包括美罗培南。
优选的，所述菌为革兰氏阴性菌。
优选的，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
优选的，所述革兰氏阴性菌为鲍曼不动杆菌。
特别的，所述抗菌肽和抗生素的组合提供的杀菌效果是协同效果。
特别的，所述肽类组合物包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分。
一种与抗生素复配的肽类组合物的应用，用于细菌感染疾病的治疗。
特别的，所述疾病包括肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤感染、软组织感染、脑膜炎、各种腔道感染等。
优选的，所述肺炎为院内获得性肺炎。
优选的，所述腔道感染包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，肠道感染，腹腔、胆道及盆腔感染等。
本发明提供了一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用，本发明所述与抗生素复配的肽类组合物包含抗菌肽和抗生素，也可以包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分，优选的，所述抗生素为左氧氟沙星或美罗培南，本发明所述抗菌肽可与左氧氟沙星或美罗培南联用，并对耐药性铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌均有协同杀菌的作用，所述肽类组合物可有效提高抗生素的杀菌效果，保证不影响抗菌效果的同时，减少抗生素的使用，并且安全性高，不易产生耐药性，具有广谱、高效、安全的杀菌活性。
具体实施方式
本发明的一个目的在于提供一种与抗生素复配的肽类组合物，第二个目的在于提供一种与抗生素复配的肽类组合物的应用，其特征在于包含：抗菌肽和抗生素，所述抗菌肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1，所述肽类和抗生素的组合提供比其单独更强的杀菌效果。
优选的，所述抗生素包括左氧氟沙星。
优选的，所述抗生素包括美罗培南。
优选的，所述菌为革兰氏阴性菌。
优选的，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
优选的，所述革兰氏阴性菌为鲍曼不动杆菌。
特别的，所述抗菌肽和抗生素的组合提供的杀菌效果是协同效果。
特别的，所述肽类组合物包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分，可以含有用于提高组合物的杀菌作用、降低抗生素的使用量、改变、维持或保持例如该组合物的pH、颜色、气味、稳定性的配制材料。
关于其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分不进行一一例举，本领域普通技术人员可根据所掌握的公知常识进行具体选择。
一种与抗生素复配的肽类组合物的应用，用于细菌感染疾病的治疗。
特别的，所述疾病包括肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤感染、软组织感染、脑膜炎、各种腔道感染等。
优选的，所述肺炎为院内获得性肺炎。
优选的，所述腔道感染包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，肠道感染，腹腔、胆道及盆腔感染等。
优选的，组合物的主要媒剂或载体本质上可以为水性或非水性的，如合适媒剂或载体可以为纯化水。
本领域技术人员可以根据所需要制备的剂型，按照本领域该剂型的一般技术常识和要求，选择合适的辅料、载体或辅助性成分，在多肽的基础上，加入适当的辅料和添加剂，并按照常规的制剂技术来制备。
本发明的制剂可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，可根据实际应用方面的需求进行删减或调整。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选浓度。
本发明中所述抗菌肽可通过化学合成，也可以通过基因工程技术表达、分离纯化得到(具体方法可参见Sambrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，2001)。
本发明所采用的术语“肽类组合物”、“组合物”未特别说明，可相互转换，指的是包含抗生素和本发明所述抗菌肽这两种有效成分的制品，也可包含其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分。
本发明所采用的术语“辅料、载体或辅助性成分”指无毒液态稀释剂或其他制剂辅料、载体，可以根据实际需要将组合物制成制剂。
本发明所采用的的术语“多药耐药性(MDR)”，是指对氨基糖苷类(Aminoglycoside)、氟喹诺酮(Fluoroquinolone)、碳青霉烯(Carbapenem)等三种系列的药剂均有耐药性的菌株。
本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，且不打算限制仅由权利要求书、说明书限定的所披露的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，实施例中，加入的各试剂等除特别说明外，均为市售。
本部分实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
由于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌目前已成为抗生素耐药性问题严重的菌种，被定义为耐药率最高、医院感染率最高的非发酵革兰阴性杆菌，故实施例选取多药耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌为试验菌株。
实施例1抗菌肽、左氧氟沙星及美罗培南的体外抗菌试验试验菌株来源：菌株均为2015年05月至2020年12月在四川、广东、北京地区收集的临床分离多药耐药致病菌。
菌株及菌株编号：铜绿假单胞菌PAE 20-1(MDR)、铜绿假单胞菌PAE 20-2(MDR)、鲍曼不动杆菌ABA 17-2(MDR)、鲍曼不动杆菌ABA 17-3(MDR)、鲍曼不动杆菌ABA 17-5(MDR)、鲍曼不动杆菌ABA 17-6(MDR)。
左氧氟沙星：批号130455-201607，白色粉末，规格为100mg/支，含量97.3％，4℃避光保存，生产单位是中国食品药品检定研究院，配制方法为用无菌超纯水进行配制并用相应的培养基逐级稀释成所需的溶液，现配现用。
美罗培南：批号D0715A，白色粉末，规格为1g/支，含量98.06％，4℃避光保存，生产单位是大连美仑生物技术有限公司，配制方法为用无菌超纯水进行配制并用培养基逐级稀释成所需的溶液，现配现用。
培养基及培养条件：
CAMHB(Cation Adjusted Mueller-Hinton)培养基，35-37℃空气孵育16-20h。
CAMHB配方：酸水解酪蛋白(17.5g/L)，牛肉粉(3.0g/L)，可溶性淀粉(1.5g/L)，钙离子(20-25mg/L)、镁离子(10-12.5mg/L)。
试验方法：采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)抗菌药物敏感性试验操作规程【Methods for DilutionAntimicrobial Succeptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Tenth Edition,M07-A10,2015】推荐的微量肉汤稀释法测定各受试样品对所试菌株的MIC(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)值。
具体操作：分别吸取100μL各不同浓度的抗菌肽、左氧氟沙星及美罗培南溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的孔内，使抗菌肽的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L；左氧氟沙星的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.1mg/L、0.05mg/L；美罗培南的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.1mg/L、0.05mg/L。再于各孔内加入100μL的受试菌液(每孔容量200μL)，菌液最终浓度约为105CFU/mL。密封后置于37℃培养箱内培养24h，判断结果。以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度。
试验结果见表1。
表1各组药物单用的体外抗菌活性
左氧氟沙星和美罗培南对细菌的敏感耐药判断标准(CLSI 2020)见表2。
表2左氧氟沙星、美罗培南的敏感耐药判断标准(CLSI2020)
由表1和表2可知，左氧氟沙星单用对所试2株铜绿假单胞菌和4株鲍曼不动杆菌的MIC值为8-64mg/L，属耐药范畴。美罗培南单用对所试2株铜绿假单胞菌和4株鲍曼不动杆菌的MIC值为4-32mg/L，属耐药范畴。抗菌肽对所试2株铜绿假单胞菌和4株鲍曼不动杆菌的MIC值为8-64mg/L。
实施例2抗菌肽与左氧氟沙星联用体外抗菌活性试验分级抑菌浓度(fractionalinhibitory concentration，FIC)指数为抗菌药药效学(PD)参数之一，是两种抗菌药的联合药敏，即两种抗菌药同时使用时，可出现协同、拮抗、无关和相加四种情况。
FIC指数的计算：FIC指数＝MIC(A药联合)/MIC(A药单用)+MIC(B药联合)/MIC(B药单用)。
FIC指数判读标准：当FIC指数＜0.5时，两种药为协同作用；当FIC指数为0.5-1时，两种药为相加作用；当FIC指数为1-2时，两种药为无关作用；当FIC指数＞2时，两种药为拮抗作用。
由于抗菌肽和抗生素均具有抗菌作用，故选取FIC指数来评价两者联用后所起到的作用。
分别吸取50μL各不同浓度的抗菌肽、左氧氟沙星溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的孔内，使抗菌肽的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L；左氧氟沙星的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.1mg/L、0.05mg/L，再于各孔内加入100μL的受试菌液(每孔容量200μL)，菌液最终浓度约为105CFU/mL。密封后置于37℃培养箱内培养24h，判断结果。
根据96孔板的结果显示，具体数值见表3。
表3抗菌肽与左氧氟沙星联合用药的体外抗菌活性
由表3可知，抗菌肽与左氧氟沙星联合后，对所试2株铜绿假单胞菌和4株鲍曼不动杆菌的FIC指数均<0.5，均为协同作用。
实施例3抗菌肽与美罗培南联用体外抗菌活性试验分别吸取50μL各不同浓度的抗菌肽、美罗培南溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的孔内，使抗菌肽的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L；美罗培南的终浓度分别为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.1mg/L、0.05mg/L，再于各孔内加入100μL的受试菌液(每孔容量200μL)，菌液最终浓度约为105CFU/mL。密封后置于37℃培养箱内培养24h，判断结果。
根据96孔板的结果显示，具体数值见表4。
表4抗菌肽与美罗培南联合用药的体外抗菌活性
由表4可知，抗菌肽与美罗培南联合后，对所试2株铜绿假单胞菌和4株鲍曼不动杆菌的FIC指数均<0.5，均为协同作用。
综合考虑，本发明所述抗菌肽与抗生素复配后，对多药耐药菌铜绿假单胞菌及不动杆菌的抗菌有协同作用，并且联用后可对多药耐药菌铜绿假单胞菌及不动杆菌两种菌都具有较好的杀菌作用，降低抗生素的使用浓度，且本发明所述多肽为19个氨基酸组成，无细胞毒性、无刺激性，降解产物为天然氨基酸，不产生药物残留，无刺激。抗菌肽与抗生素联用安全性高，不易产生耐药性，具有较好的应用前景。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
序列表
<110> 浙江瀛康生物医药有限公司
南宁吉锐生物医药有限责任公司
<120> 一种与抗生素复配的肽类组合物及其应用
<141> 2022-03-10
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Gly Arg Phe Lys Arg Phe Arg Lys Lys Phe Lys Lys Leu Phe Lys
1 5 10 15
Lys Leu Ser

Claims (13)

1.一种与抗生素复配的肽类组合物，其特征在于包含：抗菌肽和抗生素，所述抗菌肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1，所述抗菌肽和抗生素的组合提供比其单独更强的杀菌效果。
2.根据权利要求1所述的肽类组合物，其特征在于所述抗生素包括左氧氟沙星。
3.根据权利要求1所述的肽类组合物，其特征在于所述抗生素包括美罗培南。
4.根据权利要求1所述的肽类组合物，其特征在于所述菌为革兰氏阴性菌。
5.根据权利要求4所述的肽类组合物，其特征在于所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
6.根据权利要求4所述的肽类组合物，其特征在于所述革兰氏阴性菌为鲍曼不动杆菌。
7.根据权利要求1-6任一所述的肽类组合物，其特征在于所述抗菌肽和抗生素的组合提供的杀菌效果是协同效果。
8.根据权利要求1-6任一所述的肽类组合物，其特征在于所述肽类组合物包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分。
9.根据权利要求7所述的肽类组合物，其特征在于所述肽类组合物包括其他药物有效成分、辅料、载体或辅助性成分。
10.根据上述权利要求任一项的肽类组合物的应用，可用于细菌感染疾病的治疗。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述疾病包括肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤感染、软组织感染、脑膜炎、各种腔道感染等。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述肺炎为院内获得性肺炎。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述腔道感染包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，肠道感染，腹腔、胆道及盆腔感染等。
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