CN116758070A - 细胞分析及获得细胞形态特征的方法和分析系统 - Google Patents
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Abstract
细胞分析方法及获得细胞形态特征的方法和分析系统中，对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；计算分层图像中细胞的面积S_C_N；建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞的面积。获得图像对应检测腔体的面积S，检测腔体的高度为H，根据S×H获得图像对应的待检测液体体积；计算所述图像中的细胞的总面积；由细胞的总面积与经验公式获得图像中的细胞的总体积；或者根据2张或2张以上分层图像的总面积进行积分，获得分层图像中细胞的总体积。能依据平面的显微放大图像，简单又低成本地实现样本中细胞总体积获取，且更接近于实际的细胞体积模型，细胞体积计算更准确，并基于此进行细胞压积计算。
Description
技术领域
本申请属基于显微放大图像的有形成分的分析技术领域，特别涉及细胞分析，尤其涉及获得细胞形态特征的方法和系统。
背景技术
现有技术中，没有技术手段能对各种不同类型细胞形态进行分析。很多病理情况却和细胞形态相关，比如红细胞形态变化代表不同的病变特征；又比如精子形态变化也代表不同的疾病类型。
现有技术的各种手段检测中，没有技术手段能对单一细胞的体积进行准确获取，更无法对全部细胞的体积进行准确分析和计算。现有技术中大都是通过离心分离的方法让红细胞沉积获取所有红细胞的体积即压积，需要通过离心分离进行间接测量。
红细胞压积（PCV）也称红细胞比容（HCT），是指一定量的全血经离心沉淀后，测得下沉的红细胞占全血的容积比，是一种间接反映红细胞数量大小及体积的简单方法。结合红细胞计数和血红蛋白含量，可计算红细胞平均值，有助于贫血的形态学分类。
发明内容
本申请中，发明人提出细胞分析方法，无需离心分离，能基于分层的显微放大图像计算获得图像中细胞的体积，从而获得细胞压积。
本申请中，发明人设计了一种获得细胞形态特征的方法和系统，利用分层图像中细胞的面积和分层编号建立细胞形态特征数据，构建的细胞分层面积二维数据，建立一个全新的细胞评价参数，有着重要的现实意义。
本申请中，发明人提出基于分层的显微放大图像，重构细胞的3维形态，有了细胞的3维形态，能够基于细胞形态进行各种分析。
本申请中，依据分层获取图像中细胞面积进行积分计算获取细胞体积，更接近于实际的体积模型，对异形的细胞体积计算也更准确。不仅能进行单个细胞的体积计算，也可以对多个细胞进行体积计算。
本申请解决上述技术问题的技术方案是一种细胞分析方法，基于显微放大图像；将待检测液体加入检测腔体；细胞在检测腔体内形成细胞层，检测腔体的高度为H；获得细胞层的图像；获得图像对应检测腔体的面积S，检测腔体的高度为H，根据S×H获得图像对应的待检测液体体积；包括任意一项如下特征：特征TA81：计算所述图像中的细胞的总面积；由细胞的总面积与经验公式获得图像中的细胞的总体积；特征TA82：对细胞层进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；对所述2张或2张以上分层图像的总面积进行积分，获得分层图像中细胞的总体积；依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积。
特征TA81中，所述经验公式由多组样本测量拟合获得。
根据获得的图像，对图像中的细胞进行计数，获得细胞的数量；由细胞的总体积除以细胞的数量获得细胞的平均体积。
本申请解决上述技术问题的技术方案还可以是一种获得细胞形态特征的方法，将待检测液体加入检测腔体；细胞分布在检测液体中；对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；包括任意一项如下特征：特征TA01：建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞面积；特征TA02：建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞分层图像。
所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；对细胞的面积S_C_N进行积分，获得分层图像中细胞的总体积。
所述2张或2张以上分层图像对应的分层间距不大于0.5微米。
所述获得细胞形态特征的方法，包括任意一项如下特征：特征TA10：所述分层编号为摄像头的焦面到固定参考点的距离；特征TA20：所述分层编号为顺序编号；特征TA30：所述分层编号为移动步数编号。
所述获得细胞形态特征的方法，包括任意一项如下特征：特征TB10中：在特征TA10中，固定参考点为检测腔体的底部；特征TB20中：在特征TA10中，固定参考点为检测腔体的顶部。
在特征TA30中，移动步数编号为调节相机物距移动的步数；每步移动距离范围不大于0.5微米。
所述分层图像的数量大于5张。
所述获得细胞形态特征的方法，包括任意一项如下特征：特征TC10：所述待检测液体为血液经过稀释获得；特征TC20：所述待检测液体为精液经过稀释获得；特征TC30：所述待检测液体中包括染色剂；特征TC40：所述待检测液体为尿液经过染色；特征TC50：所述待检测液体为粪便经过稀释获得。
所述细胞的面积S_C_N为白细胞的细胞核的分层面积。
所述获得细胞形态特征的方法，包括任意一项如下特征：特征TD10：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；特征TD20：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的一个细胞的分层图像面积；特征TD21：对选定的一个细胞的细胞分层图像，构建细胞的3维形态；特征TD30：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的多个细胞的分层图像面积；特征TD40：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的一类细胞的分层图像总面积。
所述获得细胞形态特征的方法，包括任意一项如下特征：特征TE10：细胞沉淀在检测腔体底部；特征TE20：细胞悬浮在检测腔体内；特征TE30：细胞被吸附在靠近检测腔体的上表面的检测腔体内；特征TE40：细胞被吸附在靠近检测腔体的下表面的检测腔体内；特征TE50：待检测液体中包括血液、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液、精液、唾液或粪便中的任意一种。
所述获得细胞形态特征的方法，包括任意一项如下特征：特征TJ10：根据细胞的总体积和图像视野中细胞的总面积计算获取细胞的平均高度；特征TJ20：依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积。特征TJ30：根据细胞的总体积和图像视野中细胞的总面积计算获取细胞的平均高度；单细胞面积除以细胞的平均高度获得细胞球形率的评估参数。
本申请解决上述技术问题的技术方案还可以是一种细胞形态特征分析系统，包括细胞形态分析模块、分层摄像模块、芯片组件，细胞形态分析模块与分层摄像模块电信号连接；芯片组件包括检测腔体，检测腔体用于容纳待检测液体；分层摄像模块用于拍摄待检测液体图像；分层摄像模对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；细胞形态分析模块建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号与编号对应的细胞的面积；包括任意一项如下特征：特征TA101：分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；细胞形态分析模块建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号与编号对应的细胞的面积；特征TA102：分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块对选定的一个细胞的细胞分层图像；构建细胞的3维形态。
细胞形态分析模块中所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；对细胞的面积S_C_N进行积分，获得分层图像中细胞的总体积；细胞形态分析模块将细胞分层图像发送给云服务器，由云服务器根据细胞分层图像构建细胞的3维形态。
分层摄像模块包括滑台组件与摄像组件，滑台组件包括Z轴滑台，Z轴滑台能够带动摄像组件靠近或远离芯片组件，Z轴滑台带动芯片组件移动间距不大于0.5微米。
所述细胞形态特征分析系统，包括任意一项如下特征：特征TF10：细胞形态分析模块，包括压积计算单元；特征TF20：细胞形态分析模块，包括细胞体积计算单元；特征TF30：细胞形态分析模块，包括细胞形态分析单元。
所述细胞形态特征分析系统，包括任意一项如下特征：特征TG70：所述分层图像的数量大于5张；特征TG10：待检测液体包括血液、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液、精液、唾液或粪便中的任意一种；特征TG20：所述待检测液体为血液经过稀释获得；特征TG30：所述待检测液体为精液经过稀释获得；特征TG40：所述待检测液体中包括染色剂；特征TG50：所述待检测液体为尿液经过染色；特征TG60：所述待检测液体为粪便经过稀释获得。
上述技术方案的技术效果之1是：能基于分层的显微放大图像计算获得单一细胞或多个细胞的整体体积，从而获得细胞压积。
上述技术方案的技术效果之2是：依据分层获取的显微放大图像，获得分层图像中细胞的总体积；对每一层图像都可以根据经验公式进行细胞体积的计算。
上述技术方案的技术效果之3是：通过分层图像中，细胞图形的总面积，与分层图像之间的距离的乘积，可以获得不同分层的体积，累积各个分层，就可以获得细胞的总体积，计算方便快捷，可以直接通过高精度的显微照相系统，直接获得细胞的体积，能够快速地获得细胞的形态特征。
上述技术方案的技术效果之4是：能够根据细胞形态特征数据快速地获得细胞的形态特征，构建的细胞分层面积二维数据，建立一个全新的细胞评价参数，有着重要的现实意义。
上述技术方案的技术效果之5是：分层显微放大图像，不同分层面积的积分过程，天然地更吻合细胞形态的真实情况，以此来计算获得体积，相比其他建模获取的体积数据更准确。
上述技术方案的技术效果之6是：根据图像中细胞面积，在成像时显微镜的移动距离方向的积分进行体积计算，更接近于实际的细胞体积模型，对异形的细胞体积计算也更准确。
上述技术方案的技术效果之7是：能进行单个细胞的体积计算。将细胞体积的计算提升到了单个细胞的层面；且无论是单个细胞的体积计算还是多个细胞的体积计算，都更接近于真实的细胞形态，因此体积计算会更准确。
上述技术方案的技术效果之8是：单个细胞的体积获取还能进行单个细胞体积分布特征的分析。
上述技术方案的技术效果之9是：用半程的数据进行体积或其他参数的计算，计算量更小更经济。
上述技术方案的技术效果之10是：可以根据细胞形态特征数据的直观特征进行细胞形态分析，基于分层的显微放大图像，重构细胞的3维形态，有了细胞的3维形态，能够基于细胞形态进行各种分析；
上述技术方案的技术效果之11是：建立基于各个分层平面显微放大图像中的细胞面积的数据，结合成像过程中的间距数据，形成二维数据，根据二维数据如面积数据跟随间距数据变化的波形，可以判断出细胞的形态特征，能够作为重要的检测参数。
附图说明
图1是细胞在检测腔体内的示意图；
图2是细胞分层成像过程示意图；
图3是细胞分层示意图；
图4是细胞形态特征数据示意图之一；
图5是细胞形态特征数据示意图之二；
图6是本申请中细胞压积计算结果与现有技术中的压积对比示意图；
图7是双凹圆盘状细胞及其细胞形态特征数据示意图；
图8是球形红细胞及其细胞形态特征数据示意图；
图9是细胞形态特征分析系统的示意图框图之一；
图10是细胞形态特征分析系统的示意图框图之二。
具体实施方式
以下结合各附图对本申请内容做进一步详述。需要说明的是，以下是本发明较佳实施例的说明，并不对本发明构成任何限制。本发明较佳实施例的说明只是作为本发明一般原理的说明。本发明中涉及的“第一”“第二”以及“A”“B”这样的编号只是为了说明的方便，并不代表时间或空间上的顺序关系，本发明中涉及的字母与数字的组合“S”“M”“H”只是为了说明的方便，具体含义由所代指的具体词汇决定。
一种细胞分析方法的实施例中，基于显微放大图像；将待检测液体加入检测腔体；细胞沉淀在检测腔体底部，形成细胞沉淀层或悬浮层，检测腔体的高度为H；对细胞沉淀层对焦，获得细胞沉淀层的图像；获得图像对应检测腔体底部或顶部的面积S，检测腔体的高度为H，根据S×H获得图像对应的待检测液体体积；计算所述图像中的细胞的总面积；由细胞的总面积与经验公式获得图像中的细胞的总体积；根据细胞的总体积与待检测液体体积获得细胞的压积，即依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积。所述经验公式由多组样本测量拟合获得。经验公式有多种方式获得，比如用多组血液样本测量的分层的图像与采用传统方法测量获得的压积进行拟合计算获得，拟合过程在实验室中获得，拟合获得数据可以作为查表数据，也可以拟合出计算公式成为经验公式。
或者在一些实施例中，对细胞层进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；对所述2张或2张以上分层图像的总面积进行积分，获得分层图像中细胞的总体积；依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积。
如图1，检测腔体的高度H也已知时，S×H获得图像对应的待检测液体体积。在用显微镜观察待检测液体中的细胞的时候，传统技术一般只能够做简单的细胞计数。
本申请人，提出了一系列的专利申请，提出了精确控制显微镜焦面移动的装置与方法，使得我们可以较为准确地获得细胞的分层图像，显微镜焦面可以准确地移动到细胞的中心位置获得细胞中心的图像。如图2，随显微镜焦面移动，可以拍摄获取细胞不同分层的图像。如图1，血液细胞中，大部分是红细胞，红细胞一般为球形，或双凹圆盘状；如图2中左边编号为3的图中，获得红细胞的面积，就可以根据经验公式间接获得红细胞的体积，从而获得细胞的总体积，根据细胞的总体积与待检测液体体积计算获得细胞的压积。图6是根据本申请中方法计算获得的细胞压积与传统的温氏HCT方法的对比示意图。图中展示了4个样本的数据，4个样本分别以传统温氏HCT方法和本申请的方法进行HCT数值获取。图6中横坐标是本申请方法所得到的红细胞各个分层面积的累加值，单位是平方微米，该数值即各分层图像中细胞面积的积分值，纵坐标是温氏HCT方法的数值。从图上来看，两种方法的一致性很好。
一种细胞分析方法的实施例中，对细胞沉淀层进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；对所述2张或2张以上分层图像的总面积进行积分，获得分层图像中细胞的总体积。依据分层获取的显微放大图像，获得分层图像中细胞的总体积；对每一层图像都可以根据经验公式进行细胞体积的计算。
如图2，在对图1中的沉底细胞拍摄的时候，准确控制拍摄的焦平面，由下向上或由上至下移动焦平面，能获得不同层面的图，建立多个图片中细胞面积与移动距离的积分，就可以获得细胞的体积，如果对整个图片进行积分运算，直接可以获得所有细胞的体积。
进一步地，还能根据获得的图像，对图像中的细胞进行计数，获得细胞的数量；由细胞的总体积除以细胞的数量获得细胞的平均体积。平均体积和单个细胞的体积的数据分布可以进行互相的验证，确保体积计算的准确性。
如图2，有1至6个分层图片，3号图片，基本是红细胞的中心对焦图，该图片上，可以准确地识别出红细胞的个数。白细胞的体积大于红细胞，需要移动的距离大于红细胞。分层的间隔可以大一些。
一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，将待检测液体加入检测腔体；细胞分布在检测液体中；对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞的面积。或，建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞分层图像。图3展示了一个细胞形态特征数据集合，其中细胞形态特征数据包括细胞的面积S_C_N和对应的分层编号。图3中的横坐标是分层编号，分层编号为显微镜对焦过程移动的步数。
图4是图3对应的焦平面对应分层的示意，可以看出，分层的间距对应对焦过程中焦平面移动的精度，精度越高，分层可以做的越多。
图5是积分计算获得细胞体积的示意图，每个分层的细胞面积乘以移动的距离，就是每个分层的细胞体积。
如图5，一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，细胞的面积S_C_N为图像视野中细胞的总面积；对细胞的面积S_C_N进行积分，获得分层图像中细胞的总体积。通过分层图像中，细胞图形的总面积，与分层图像之间的距离的乘积，可以获得不同分层的体积，累积各个分层，就可以获得细胞的总体积，计算方便快捷，可以直接通过高精度的显微照相系统，直接获得细胞的体积。还能够根据细胞形态特征数据快速地获得细胞的形态特征。
如图2，展示了一个完整的细胞分层成像过程。图2的中间展示了在细胞显微成像过程中的6个分层即L1、L2、L3、L4、L5、L6；每个分层对应的显微放大图像如左右两边所示，左边编号为1、2、3的三张图片分别对应分层L1、L2、L3；右边编号为4、5、6的三张图片分别对应分层L4、L5、L6。图2中的6个分层仅仅是为了展示和说明的方便，实际应用中的分层可以根据实际计算精度的需求来确定。计算精度要求越高分层可以越细致。如图3中展示了另一种细胞的分层方式，图3中的虚线为分层的位置，其中的分层可以是等间距的，也可以是不等间距的。
摄像头的焦面到固定参考点的距离在每一次分层图像获取时会调整，保证每一层的分层图像能获取细胞不同截面的投影图像，当距离变化的分辨率足够小时，能获得足够多的细胞不同截面的面积数据，如图4、图5、图7、图8，从曲线的直观形态就可以对细胞的形态有初步的判断。形态特征表征的曲线，曲线即波形的形态表征细胞的形态，波形覆盖的面积，即面积与间距的积分代表细胞的体积。
以面积数据为纵坐标，以移动距离为横坐标绘制面积数据曲线；该曲线的形态也表征了细胞的形态。对双凹圆盘状的细胞，会出现双峰曲线，双峰曲线上两个双峰的间距和双峰之前的曲线谷值位置和具体的细胞形态参数相关。对异形的细胞，曲线的形状也会呈现相应的特征。
申请人将过程中获取的图片进行了分析，发现，在分层成像过程中，图像中出现的细胞信息的程度，和细胞的形态是息息相关，恰好能利用分层成像过程中获取的细胞面积进行积分，来进行细胞体积的精准计算。由于，在获取分层显微放大图像的过程中，不同分层的间距恰好就是显微镜在垂直于成像方向的移动距离，这样的积分过程，天然地更吻合细胞形态的真实情况，因此以此来计算获得体积，相比其他建模获取的体积数据更准确。在计算体积时，可以采用全程的数据进行计算，也可以采用半程的数据进行计算。在细胞形态对称性较好的情况下，可以采用显微放大图像获取的过程中的半程分层图像中的细胞面积的积分进行细胞面积和细胞体积的换算。用半程数据计算更经济。
分层获取图像，并根据图像中细胞面积，在成像时显微镜的移动距离方向的积分进行体积计算，更接近于实际的细胞体积模型，对异形的细胞体积计算也更准确。不仅能进行单个细胞的体积计算，也可以对多个细胞进行体积计算。将细胞体积的计算提升到了单个细胞的层面；且无论是单个细胞的体积计算还是多个细胞的体积计算，都更接近于真实的细胞形态，因此体积计算会更准确。单个细胞的体积获取还能进行单个细胞体积分布特征的分析，可以将血液中红细胞体积从红细胞压积这一单一的体积指标扩展或单个细胞体积分布特征的维度，为临床提供更丰富的细胞体积特征数据。
细胞形态在细胞功能上有着重要的意义，细胞形态特征和其功能表现也息息相关。如对人类来说，常规红细胞为双凹圆盘状态，球形的红细胞形态会偏圆，该类型红细胞携氧能力较差。
如图7，如对红细胞，对成熟的人血液中的红细胞，为双凹圆盘形，其平面投影即平面显微放大图像的图像为圆形或椭圆形。
如图8，在某些异常情况下，血液细胞为圆球形时，其平面投影可能还是椭圆形或圆形，对这样的形态特征就无法通过显微放大图像的平面图像识别来进行准确区分。如何基于获取的平面显微放大图像进行细胞形态的立体分析，现有技术中还没有见到相关的探索和研究。
本申请中，申请人在业界首先提出，基于平面显微放大图像，通过获得其中细胞的分层图像面积，构建分层图像数据，获得细胞的形态特征。建立基于各个分层平面显微放大图像中的细胞面积的数据，结合成像过程中的间距数据，形成二维数据，根据二维数据如面积数据跟随间距数据变化的波形，可以判断出细胞的形态特征，能够作为重要的检测参数。
如图7所示，对人类血液中的正常红细胞，为双凹圆盘状，对应地左边的细胞形态特征数据集，整个曲线显示出双波峰的形态，根据曲线的形态特征，可以对细胞的形态特征可以做出评估。
如图8所示，对球形红细胞，对应地左边的细胞形态特征数据集，整个曲线不显示出双波峰的形态，根据曲线的形态特征，可以对细胞的形态特征可以做出评估，样本中的细胞不是双凹圆盘状的形态。对严重的细胞形态问题，可以基于细胞形态特征数据曲线形态就能进行判断。
一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，2张或2张以上分层图像对应的分层间距不大于0.5微米。分层间距可以是小于或等于0.5微米。分层间距也可以是0.45微米、0.4微米、0.35微米、0.3微米、0.25微米、0.2微米、0.1875微米、0.15微米、0.1微米、0.125微米、0.0625微米或0.05微米中的任意一种。分层间距越小，其获得的细胞积分建模的准确性越高。
随精确控制显微镜焦面移动的装置的精度提升分层间距可以做的越来越小，一个细胞能够分层获得10个以上的图像，细胞的体积测量精度能够提升到10%以内。
一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，分层编号为摄像头的焦面到固定参考点的距离，即焦面位置。在一些实施例中，固定参考点为检测腔体的底部。在另一些实施例中，固定参考点为检测腔体的顶部。在一些实施例中，分层编号为顺序编号；在另一些实施例中，分层编号为移动步数编号。移动步数编号为调节相机物距移动的步数；每步移动距离范围不大于0.5微米。分层图像的数量大于5张。数量越大体积计算的准确性越高，对细胞形态特征的细节反应更充分。
申请人经过深入研究和大量的实验，发现可以基于显微放大图像直接进行细胞的压积的计算。首先，是对细胞沉淀层对焦，获得细胞沉淀层的显微放大图像。获得图像对应检测腔体底部的面积S，检测腔体的高度为H，根据S×H获得图像对应的待检测液体体积；计算图像中的细胞的总面积；由细胞的总面积与经验公式获得图像中的细胞的总体积；根据细胞的总体积与待检测液体体积获得细胞的压积。
在固定像素和放大倍数的情况下，图像大小实际上对应成像区域面积的大小，成像区域面积的大小即检测腔体底部的面积S已知时，如图1检测腔体的高度H也已知时，S×H获得图像对应的待检测液体体积。
细胞沉淀层的显微放大图像呈现了细胞在成像方向上的最大正投影。图像中的细胞的总面积可以获得时，可以由细胞的总面积与相应的计算获得图像中的细胞的总体积。通过S×H获得图像对应的待检测液体体积，待检测液体体积中所有的细胞面积，即图像中细胞的总面积也可以获得，并可以根据细胞的总面积计算获得图像中的细胞的总体积，则根据上述计算过程就能获得该待检测液体体积中细胞的总体积，即细胞的压积。
能基于平面的显微放大图像直接获得图像中细胞的总体积。不需要再依赖现有技术中离心分离的方法进行红细胞沉积获取所有红细胞的体积，让压积的获取过程变得更简单，不再需要离心机参与，节省了时间和能耗，大大提高了压积的获取效率。尤其是在显微放大图像还能进行其他参数获取的时候，综合的效率更高；能简单又低成本的实现样本中细胞的总体积的获取。
在细胞的显微放大图像获取的过程中，自然需要经历一个过程。在该过程中，开始时细胞没有出现在图像中，逐渐地细胞的一小部分出现在图像中，再到细胞的整体出现在图像中；通常一般的成像过程到细胞的整体出现在图像中就结束了，通常也会取用细胞的整体出现在图像中的显微放大图像用于后续的细胞分析。在本申请的分层显微放大图像获取的过程中，开始时细胞没有出现在图像中，逐渐地细胞的一小部分出现在图像中，再到细胞的整体出现在图像中，之后，再继续分层成像，逐渐地细胞的一部分淡出只有细胞的一小部分保留在图像中；逐渐地细胞的全部都淡出，没有细胞出现在图像中。
一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，待检测液体为血液经过稀释获得；可以对血液样本中的多种细胞分别进行的体积计算和形态识别。多种细胞包括最常见的红细胞、白细胞和血小板。还可以对一类细胞中的单个细胞进行体积计算和形态识别；还可以对一类细胞中的多个细胞进行该类细胞的总体积计算和形态识别。
本申请中的方法是对细胞的形态的呈现是符合自然规律的展示，适应性强，不仅能适用于人类血液细胞的分析，对各种动物的血液细胞也能进行分析，尤其是对非哺乳动物等还处于进化早期阶段，其红细胞的形态还是椭球形或球形等状态的哺乳动物的血液也能进行红细胞的体积计算和形态分析。这是业界首次利用平面显微放大图像信息，进行这样的分析过程来获得细胞的体积和形态信息，能利用平面显微放大图像信息获取三维信息。避免了进行三维成像的高昂硬件成本。
一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，待检测液体为精液经过稀释获得。本可以对选定的一个细胞的细胞分层图像，构建细胞的3维形态。
申请中的方法是对细胞的形态的呈现是符合自然规律的展示，适应性强，不仅能适用于人类血液细胞的分析，还能适用于人类其他体液细胞的分析。在如今食物和生存环境以及精神压力巨大的时代，人类精子质量堪忧，人类精子的形状也是其健康状态的重要表征，本申请中的方法也可以通过分层成像的方法获取图像，依据分层图像中的信息进行精子的体积和形态特征的分析，以极低的成本获取精子健康状态的评估数据。在对精子细胞多个分层拍照后，基于每层的分层图像，进行精子3D形态的复原。
一种获得细胞形态特征的方法的实施例中，待检测液体包括染色剂，可以将目标细胞或目标区域进行特征染色后，再进行分层的图像获取。利用染色突出观察目标物面积影像在显微放大图像中的呈现。在一些实施例中，细胞的面积S_C_N为白细胞的细胞核的分层面积。在白细胞的分类分析中，可以只对白细胞的细胞核进行染色，以白细胞的细胞核在分层图像中的面积积分和形态特征进行白细胞细胞核的分类分析。即将白细胞细胞核作为目标细胞进行分析。
一些实施例中，待检测液体为经过染色的尿液，对尿液中的目标细胞进行染色后，有利于目标细胞成像后的识别和面积计算。一些实施例中，待检测液体为粪便经过稀释获得。
一些实施例中，细胞沉淀在检测腔体底部。一些实施例中，细胞悬浮在检测腔体内。一些实施例中，细胞被吸附在靠近检测腔体的上表面的检测腔体内。一些实施例中，细胞被吸附在靠近检测腔体的下表面的检测腔体内。待检测液体中包括血液、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液、精液、唾液或粪便中的任意一种。在常规的应用中，细胞可以沉淀在检测腔体底部，最理想的情况是细胞能处在单层平铺且稳定的状态，且细胞以最大投影面积方向展平，细胞分层成像中能最大限度地展示其形态特征；即使细胞垂直悬浮在检测腔体的悬浊液中，这样的分层成像的方法也依然能适用于其体积的计算。对单个细胞的形态识别，面积跟随分层间距的波形形态特征会受到影响，但对图片中多个细胞进行形态识别时，面积跟随分层间距的波形形态特征依然能具有统计学上的形态识别意义。
一些获得细胞形态特征的方法的实施例中，细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积。基于此，可以对图像视野中的所有细胞进行体积计算，也可以对图像视野中的所有细胞的形态特征进行分析。一些实施例中，根据细胞的总体积和图像视野中细胞的总面积计算获取细胞的平均高度。一些实施例中，依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积。
一些实施例中，根据细胞的总体积和图像视野中细胞的总面积计算获取细胞的平均高度。细胞面积除以细胞的平均高度获得细胞球形率的评估参数。细胞面积可以是单细胞面积也可以是所有细胞的总面积。单细胞面积除以细胞的平均高度获得单个细胞球形率的评估参数。单细胞面积可以是根据图像面积获得，也可以由细胞的总面积除以细胞数量获得单细胞平均面积用作单细胞面积。总细胞面积除以细胞的平均高度获得所有细胞的球形率的评估参数，此时将所有细胞作为一个整体进行球形率的评估，可以从参数上评估细胞的总体形态趋势特征。
在血液样本的应用中，可通过该方法获取红细胞的体积；细胞总面积跟随分层间距的变化的曲线覆盖的面积为体积，即细胞总面积的积分为红细胞的体积，并以此计算红细胞的压积。不仅能计算红细胞的体积、压积，还可以根据细胞总面积跟随分层间距变化的曲线形态对主体红细胞的形态特征进行分析和评估。
另一些获得细胞形态特征的方法的实施例中，细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的一个细胞的分层图像面积。即上述过程可以只针对一个细胞进行，从而能获取单个细胞的体积和形态特征分析信息。
另一些获得细胞形态特征的方法的实施例中，细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的多个细胞的分层图像面积。即上述过程可以是对某一类中的多个细胞进行，当然也可以是同时对多个类的细胞同时进行。
另一些获得细胞形态特征的方法的实施例中，细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的一类细胞的分层图像总面积。即上述过程可以针对选定的某一种类细胞进行。
如图9至图10，一种细胞形态特征分析系统的实施例中，包括细胞形态分析模块、分层摄像模块、芯片组件，细胞形态分析模块与分层摄像模块电信号连接；芯片组件包括检测腔体，检测腔体用于容纳待检测液体；分层摄像模块用于拍摄待检测液体图像；分层摄像模对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；细胞形态分析模块建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号与编号对应的细胞的面积。分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；细胞形态分析模块建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号与编号对应的细胞的面积。或在另一些实施例中，分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块对选定的一个细胞的细胞分层图像；构建细胞的3维形态。在一些实施例中，细胞形态分析模块将细胞分层图像发送给外部的服务器，由云服务器根据细胞分层图像构建细胞的3维形态。
细胞形态分析模块中的压积计算单元进行压积的计算。细胞形态分析模块中的细胞体积计算单元进行体积的计算。细胞形态分析模块中的细胞形态分析单元进行细胞的形态分析。
细胞形态分析模块中，细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；对细胞的面积S_C_N进行积分，获得分层图像中细胞的总体积通过分层图像中，细胞图形的总面积，与分层图像之间的距离的乘积，可获得不同分层的体积，累积各个分层，就可以获得细胞的总体积，计算方便快捷，可以直接通过高精度的显微照相系统，直接获得细胞的体积，能够快速地获得细胞的形态特征。
现有技术中对细胞的显微成像，获取的是平面图像。传统的显微成像分析难以对细胞立体形态进行观察和分析，基于平面的显微放大图像也很难进行细胞的体积计算。然而细胞体积和细胞形态在细胞功能上有着重要的意义，比如红细胞的体积可能和血红蛋白的含量相关，大多数情况下体积越大表明其携氧能力越强。再比如对人类血液来说，球形的红细胞形态会偏圆，该类型红细胞携氧能力较差。
申请人在业界首先提出，通过获得细胞的分层图像面积，构建分层图像数据，根据分层图像数据和分层间距信息获得细胞的形态特征。建立各个分层的面积数据跟随分层间距变化的波形，可判断出细胞的形态特征，能够作为重要的检测参数。
细胞形态特征分析系统的实施例中，分层摄像模块包括滑台组件与摄像组件，滑台组件包括Z轴滑台，Z轴滑台能够带动摄像组件靠近或远离芯片组件，Z轴滑台带动芯片组件移动间距不大于0.5微米。分层图像的数量大于5张。
细胞形态特征分析系统的实施例中，细胞形态分析模块，包括细胞体积计算单元；细胞体积计算单元用于计算单个细胞的体积，细胞体积。其中SC是细胞在分层图像中的面积；X1是细胞面积SC不为零的起始点位置，X2细胞面积SC从最大数值降低到接近零的位置。细胞形态分析模块，包括压积计算单元；压积计算单元用于计算细胞的压积。压积计算单元可以和细胞体积计算单元是同一计算单元。
细胞形态特征分析系统的实施例中，细胞形态分析模块包括细胞形态分析单元。细胞形态分析单元，根据细胞在分层图像中的面积跟随分层间距变化的曲线形态进行细胞形态分析。如若曲线上出现两个峰值，此时细胞的形态为双凹圆盘状。
本发明虽然根据优选实施例和若干备选方案进行说明和描述，但发明不会被在本说明书中的特定描述所限制。其他另外的替代或等同组件也可以用于实践本发明。
Claims (20)
1.一种细胞分析方法，其特征在于，
基于显微放大图像；将待检测液体加入检测腔体；
细胞在检测腔体内形成细胞层，检测腔体的高度为H；
获得细胞层的图像；
获得图像对应检测腔体的面积S，检测腔体的高度为H，根据S×H获得图像对应的待检测液体体积；
包括任意一项如下特征：
特征TA81：计算所述图像中的细胞的总面积；由细胞的总面积与经验公式获得图像中的细胞的总体积；
特征TA82：对细胞层进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；对所述2张或2张以上分层图像的总面积进行积分，获得分层图像中细胞的总体积；
依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积。
2.根据权利要求1所述细胞分析方法，其特征在于，
特征TA81中，所述经验公式由多组样本测量拟合获得。
3.根据权利要求1所述细胞分析方法，其特征在于，
根据获得的图像，对图像中的细胞进行计数，获得细胞的数量；由细胞的总体积除以细胞的数量获得细胞的平均体积。
4.一种获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
将待检测液体加入检测腔体；细胞分布在检测液体中；对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；
包括任意一项如下特征：
特征TA01：建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞面积；
特征TA02：建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号和对应的细胞分层图像。
5.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；
对细胞的面积S_C_N进行积分，获得分层图像中细胞的总体积。
6.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
所述2张或2张以上分层图像对应的分层间距不大于0.5微米。
7.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TA10：所述分层编号为摄像头的焦面到固定参考点的距离；
特征TA20：所述分层编号为顺序编号；
特征TA30：所述分层编号为移动步数编号。
8.根据权利要求7所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TB10中：在特征TA10中，固定参考点为检测腔体的底部；
特征TB20中：在特征TA10中，固定参考点为检测腔体的顶部。
9.根据权利要求7所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
在特征TA30中，移动步数编号为调节相机物距移动的步数；每步移动距离范围不大于0.5微米。
10.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
所述分层图像的数量大于5张。
11.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TC10：所述待检测液体为血液经过稀释获得；
特征TC20：所述待检测液体为精液经过稀释获得；
特征TC30：所述待检测液体中包括染色剂；
特征TC40：所述待检测液体为尿液经过染色；
特征TC50：所述待检测液体为粪便经过稀释获得。
12.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
所述细胞的面积S_C_N为白细胞的细胞核的分层面积。
13.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TD10：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；
特征TD20：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的一个细胞的分层图像面积；
特征TD21：对选定的一个细胞的细胞分层图像，构建细胞的3维形态；
特征TD30：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的多个细胞的分层图像面积；
特征TD40：所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中选定的一类细胞的分层图像总面积。
14.根据权利要求4所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TE10：细胞沉淀在检测腔体底部；
特征TE20：细胞悬浮在检测腔体内；
特征TE30：细胞被吸附在靠近检测腔体的上表面的检测腔体内；
特征TE40：细胞被吸附在靠近检测腔体的下表面的检测腔体内；
特征TE50：待检测液体中包括血液、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液、精液、唾液或粪便中的任意一种。
15.根据权利要求5所述获得细胞形态特征的方法，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TJ10：根据细胞的总体积和图像视野中细胞的总面积计算获取细胞的平均高度；
特征TJ20：依据待检测液体体积与稀释比获得原样本体积，根据细胞的总体积与原样本体积相比获得原样本的细胞压积；
特征TJ30：根据细胞的总体积和图像视野中细胞的总面积计算获取细胞的平均高度；细胞面积除以细胞的平均高度获得细胞球形率的评估参数。
16.一种细胞形态特征分析系统，其特征在于，
包括细胞形态分析模块、分层摄像模块、芯片组件，细胞形态分析模块与分层摄像模块电信号连接；芯片组件包括检测腔体，检测腔体用于容纳待检测液体；
分层摄像模块用于拍摄待检测液体图像；分层摄像模对细胞进行分层获取图像，获得2张或2张以上分层图像；
分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；细胞形态分析模块建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号与编号对应的细胞的面积；
包括任意一项如下特征：
特征TA101：分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块计算所述分层图像中细胞的面积S_C_N；细胞形态分析模块建立细胞形态特征数据，细胞形态特征数据包括分层编号与编号对应的细胞的面积；
特征TA102：分层图像传送给细胞形态分析模块；细胞形态分析模块对选定的一个细胞的细胞分层图像；构建细胞的3维形态。
17.根据权利要求16所述细胞形态特征分析系统，其特征在于，
细胞形态分析模块中所述细胞的面积S_C_N，为图像视野中细胞的总面积；
对细胞的面积S_C_N进行积分，获得分层图像中细胞的总体积；细胞形态分析模块将细胞分层图像发送给云服务器，由云服务器根据细胞分层图像构建细胞的3维形态。
18.根据权利要求16所述细胞形态特征分析系统，其特征在于，
分层摄像模块包括滑台组件与摄像组件，滑台组件包括Z轴滑台，Z轴滑台能够带动摄像组件靠近或远离芯片组件，Z轴滑台带动芯片组件移动间距不大于0.5微米。
19.根据权利要求16所述细胞形态特征分析系统，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TF10：细胞形态分析模块，包括压积计算单元；
特征TF20：细胞形态分析模块，包括细胞体积计算单元；
特征TF30：细胞形态分析模块，包括细胞形态分析单元。
20.根据权利要求16所述细胞形态特征分析系统，其特征在于，
包括任意一项如下特征：
特征TG70：所述分层图像的数量大于5张；
特征TG10：待检测液体包括血液、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液、精液、唾液或粪便中的任意一种；
特征TG20：所述待检测液体为血液经过稀释获得；
特征TG30：所述待检测液体为精液经过稀释获得；
特征TG40：所述待检测液体中包括染色剂；
特征TG50：所述待检测液体为尿液经过染色；
特征TG60：所述待检测液体为粪便经过稀释获得。
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