CN116747807A - 一种脂质体纳米颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脂质体纳米颗粒的制备方法，所述制备方法在脂质体纳米颗粒的制备系统装置中进行，所述制备系统装置包括第一进样流道和第二进样流道、第一流体泵和第二流体泵；第一进样流道的输入端设置有第一入口选择阀，其连接有至少2个第一流体容器；第二进样流道的输入端设置有第二入口选择阀，其连接有至少2个第二流体容器；第一进样流道的输出端和第二进样流道的输出端均连接混合单元。所述制备方法包括：将第一入口选择阀连通某1个第一流体容器，并将第二入口选择阀连通某1个第二流体容器，将脂质溶液和水相溶液泵入混合单元，混合后制得脂质体纳米颗粒。本发明可简便制备多种脂质体纳米颗粒，筛选配方效率高，重复性好。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，涉及一种脂质体纳米颗粒的制备方法。
背景技术
脂质体纳米颗粒(LNPs)是脂质和核酸的共组装纳米球，通常由甘油磷脂、阳离子脂质、固醇脂质和包覆寡核苷酸的聚乙二醇化脂质组成。用于制备脂质体纳米颗粒的制备系统，通常是将包含有核酸的水相溶液和包含有脂质的有机溶液在混合器中进行有序混合反应，通过自主装形成LNPs溶液。
LNPs的制备方法决定了其性质，包括尺寸、均匀性和包封效率。在制备脂质体纳米颗粒时，LNPs配方的筛选至关重要，要考虑不同脂质之间的摩尔比，脂质与寡核苷酸的重量比，可电离脂质氮与寡核苷酸磷酸的摩尔比，即氮元素和磷元素的摩尔比，脂酸解离常数，水相溶液的组成、离子强度和pH值等。传统的脂质体纳米颗粒的制备装置，常常面临配方筛选的工作量大，重复性差的问题。
CN214020875U公开了一种核酸疫苗制备仪，包括两条并行的供液管路，供液管路包括相连通的供液瓶和微流体压力泵，微流体压力泵上的进液口处和出液口处分别与软管相接，两条供液管路分别与微流控混合控制芯片的一端相连通，微流控混合控制芯片内开设有Y型微流道，Y型微流道的双头分别与两条供液管路相连通，微流控混合控制芯片上还开设有与Y型微流道的单头相连通的混合微流道，混合微流道由两段波浪形微流道组成，波浪形微流道包括四个波峰和四个波谷，两个波浪形微流道之间通过直线形微流道相连通，直线形微流道的内径小于波浪形微流道的内径。
CN114798028A提供了一种脂质体制备装置及其汇流机构、微流控芯片及组合，该微流控芯片包括芯片主体；所述芯片主体的两面分别构成进液面与出液面；所述芯片主体沿进液面平行设置多条微通道；所述微通道沿深度方向贯穿芯片主体，对进液面与出液面构成连通，以提高脂质体的制备通量。以上的装置用于筛选脂质体配方时，需人工更换不同的溶液，操作繁琐，效率较低。
因此，亟需解决筛选LNPs配方时，工作量大、重复性差和效率较低的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种脂质体纳米颗粒的制备方法。本发明将不同的脂质溶液分别置于至少2个第一流体容器中，将不同的水相溶液分别置于至少2个第二流体容器中，仅需调控第一入口选择阀和第二入口选择阀就可选择某种脂质溶液和某种水相溶液混合，可简便制备多种脂质体纳米颗粒，步骤简单，快速便捷，筛选配方效率高，重复性好。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种脂质体纳米颗粒的制备方法，所述制备方法在脂质体纳米颗粒的制备系统装置中进行，所述制备系统装置包括依次连接的进料单元和混合单元；
所述进料单元包括第一进样流道和第二进样流道，所述第一进样流道和所述第二进样流道上分别设置有第一流体泵和第二流体泵；
所述第一进样流道的输入端设置有第一入口选择阀，所述第一入口选择阀连接有至少2个第一流体容器，所述至少2个第一流体容器盛放有不同的脂质溶液；所述第二进样流道的输入端设置有第二入口选择阀；所述第二入口选择阀连接有至少2个第二流体容器，所述至少2个第二流体容器盛放有不同的水相溶液；所述第一进样流道的输出端和所述第二进样流道的输出端均连接所述混合单元；
所述制备方法包括：
将所述第一入口选择阀连通某1个第一流体容器，并将所述第二入口选择阀连通某1个第二流体容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将相应的脂质溶液和水相溶液泵入混合单元，混合后制得脂质体纳米颗粒。
需要说明的是，本发明所述水相溶液中包含药物，所述药物包含核酸。
本发明中，所述“至少2个第一流体容器”中的至少2个，例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个、15个或20个等；所述“至少2个第二流体容器”中的至少2个，例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个、15个或20个等。
本发明中，所述“至少2个第一流体容器盛放有不同的脂质溶液”是指每个第一流体容器中盛放的脂质溶液是不同的，所述“不同”是指脂质溶液的组分种类和/或组分浓度等参数不同，例如，包含的脂质种类不同，包含多种脂质时各脂质之间的摩尔比不同，脂酸解离常数不相同等；所述“至少2个第二流体容器盛放有不同的水相溶液”是指每个第二流体容器中盛放的脂质溶液是不同的，所述“不同”是指水相溶液的组分种类和/或组分浓度等参数不同，例如，水相溶液的组成不同，离子强度不同，和pH值不相同等。
本发明提供了一种脂质体纳米颗粒的制备方法，可将不同的脂质溶液分别置于至少2个第一流体容器中，将不同的水相溶液分别置于至少2个第二流体容器中，仅需调控第一入口选择阀和第二入口选择阀就可选择某种脂质溶液和某种水相溶液混合，可简便制备多种脂质体纳米颗粒，步骤简单，快速便捷，筛选配方效率高，重复性好。
优选地，所述第一入口选择阀开设有至少2个第一进口和1个第一出口，所述至少2个第一进口与所述至少2个第一流体容器分别对应连通，所述第一出口与所述第一进样流道的输入端连通。
本发明中，所述“至少2个第一进口”中的至少2个，例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个、15个或20个等。
优选地，所述至少2个第一进口与所述至少2个第一流体容器的连通管路上均设置有气泡传感器。
本发明中，在第一进口与第一流体容器的连通管路设置气泡传感器，可以保证将液体抽干净，不浪费。
优选地，所述第二入口选择阀开设有至少2个第二进口和1个第二出口，所述至少2个第二进口与所述至少2个第二流体容器分别对应连通，所述第二出口与所述第二进样流道的输入端连通。
本发明中，所述“至少2个第二进口”中的至少2个，例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个、15个或20个等。
优选地，所述至少2个第二进口与所述至少2个第二流体容器的连通管路上均设置有气泡传感器。
本发明中，在第二进口与第二流体容器的连通管路设置气泡传感器，可以保证将液体抽干净，不浪费。
优选地，所述第一入口选择阀和所述第二入口选择阀独立地包括电磁阀或旋转切换阀。
优选地，所述第一流体泵和所述第二流体泵独立地包括柱塞泵、蠕动泵、注射泵或齿轮泵中的任意一种或至少两种的组合。上述泵可将溶液精密输送入混合单元。
优选地，所述混合单元包括混合器。
优选地，所述混合器包括微流控芯片和/或微通道反应器。
本发明对微流控芯片和微通道反应器不做具体限定，示例性地，微流控芯片的通道可以是鱼骨型结构、S型结构、螺旋形结构、T型结构、Y型结构或环绕型结构的一种或至少两种的组合；微通道反应器可以是心型结构、折线型结构或伞型结构中的一种或至少两种的组合。
优选地，所述混合器开设有2个入口，分别连接所述第一进样流道的输出端和所述第二进样流道的输出端。
优选地，所述混合器开设有出口，所述出口连接有收集装置。
本发明对收集装置的数量不作限定，例如可以是1个、2个3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个、15个或20个等。
优选地，所述收集装置包括收集容器，所述收集容器与所述混合器的出口的连接管路上设置有收集件。
优选地，所述收集件包括出口选择阀和/或分布收集器。
本发明中，当制备系统装置中包括1个收集容器时，可通过出口选择阀和/或分布收集器控制溶液是否流入收集容器；当制备系统装置包括至少2个收集容器时，可采用出口选择阀和/或分布收集器选择某一个收集容器进行收集。
优选地，所述混合器的出口和收集件的连接管路上设置有在线检测装置。所述在线检测装置包括但不限于紫外检测器、电导检测器、pH检测器或纳米粒度检测器中的任意一种或至少两种的组合。
紫外检测器、电导检测器、pH检测器和纳米粒度检测器，可分别对制备得到的脂质体纳米颗粒溶液，进行紫外吸收检测分析、电导率值检测分析、pH值检测分析和纳米颗粒粒径及均一性检测分析，可更有效地调整制备参数，使配方筛选和工艺放大变得更容易，效率更高。
优选地，所述混合单元包括至少2个所述混合器，例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、12个、15个或20个等。
优选地，所述混合单元还包括混合器选择阀，所述进料单元通过所述混合器选择阀连接所述至少2个混合器。可通过混合器选择阀选择不同的混合器进行混合。
优选地，所述脂质体纳米颗粒制备系统装置还包括控制装置，所述第一入口选择阀、所述第二入口选择阀、第一流体泵、第二流体泵、收集件和混合器选择阀均电性连接所述控制装置。
本发明中，通过控制装置和设定的计算机程序，可实现自动化制备脂质体纳米颗粒和自动化筛选脂质体纳米颗粒配方。
优选地，所述混合单元还包括稀释混合器，和与所述稀释混合器连接的稀释流体容器，所述稀释流体容器内盛放有稀释液，所述稀释混合器位于所述混合器的出口与所述收集装置之间的连接管路上。
优选地，所述稀释混合器包括微流控芯片和/或微通道反应器。
本发明对稀释混合器的结构不作具体限定，示例性地，稀释混合器的通道可以是鱼骨型结构、S型结构、螺旋形结构、T型结构、Y型结构或环绕型结构中的一种或至少两种的组合。
采用稀释液对制备的脂质体纳米颗粒进行稀释，可以实现对脂质体纳米颗粒粒径和粒度分布的进一步控制。
优选地，所述稀释混合器开设有稀释混合出口和2个稀释混合入口，所述稀释混合出口与所述收集装置连通，所述2个稀释混合入口分别连通所述稀释流体容器和所述混合器的出口。
优选地，所述稀释流体容器与所述稀释混合入口的连通管路上设置有稀释泵，所述稀释泵电性连接所述控制装置。
优选地，所述第一入口选择阀还连接有第一清洗容器，所述第一清洗容器内盛放有脂质清洗液。
本发明对第一清洗容器的数量不作限定，例如可以是1个、2个、3个、4个、5个、6个、8个或10个等，多个第一清洗容器中盛放的脂质清洗液可以相同，也可以不同。
优选地，所述第二入口选择阀还连接有第二清洗容器，所述第二清洗容器内盛放有水相清洗液。
本发明对第二清洗容器的数量不作限定，例如可以是1个、2个、3个、4个、5个、6个、8个或10个等，多个第二清洗容器中盛放的水相清洗液可以相同，也可以不同。
优选地，所述脂质溶液的泵入流量和所述水相溶液的泵入流量分别独立地为0.1-100mL/min，例如可以是0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1mL/min、5mL/min、10mL/min、20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min、80mL/min、90mL/min或100mL/min等。
优选地，所述脂质溶液与所述水相溶液的泵入流量比为(1-20):10，例如可以是1:10、2:10、5:10、7:10、10:10、12:10、15:10、17:10、19:10或20:10等。
本发明中，通过调控脂质溶液和水相溶液的泵入流量比，可调整脂质与核酸的比例，如摩尔比和质量比等，进而可以调控所制备的脂质纳米颗粒的粒径和粒径分布。
优选地，所述制备方法还包括：
将所述脂质溶液和水相溶液泵入混合器时，通过稀释泵将稀释液泵入稀释混合器，经所述混合器混合后的溶液与稀释液进行稀释混合。
优选地，所述脂质溶液和所述水相溶液同时泵入混合器。
优选地，泵入所述稀释液，与泵入所述脂质溶液和所述水相溶液的时间间隔为0-300s，例如可以是0s、1s、2s、5s、10s、20s、30s、50s、70s、100s、120s、150s、170s、200s、220s、250s、270s或300s等。其中，所述时间间隔为0s，是指同时泵入。
优选地，所述稀释液的泵入流量，与所述脂质溶液和所述水相溶液的总泵入流量的比为(1-6):2，例如可以是1:2、2:2、3:2、4:2、5:2或6:2等。
优选地，所述稀释液包括NaCl溶液、水、柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液或Tris缓冲液中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和Tris缓冲液的浓度分别独立地为1-500mmol/L，例如可以是1mmol/L、2mmol/L、5mmol/L、10mmol/L、20mmol/L、30mmol/L、40mmol/L、50mmol/L、100mmol/L、150mmol/L、200mmol/L、250mmol/L、300mmol/L、350mmol/L、400mmol/L、450mmol/L或500mmol/L等，优选为10-100mmol/L。
优选地，所述柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和Tris缓冲液的pH值分别独立地为5-9，例如可以是5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9等，优选为6-8。
优选地，所述NaCl溶液的浓度为0.8-1.0％(w/v)，例如可以是0.8％、0.85％、0.9％、0.95％或1.0％等。
优选地，制得所述脂质体纳米颗粒之后，进行清洗工序，所述清洗工序包括：
将所述第一入口选择阀连通第一清洗容器，并将所述第二入口选择阀连通第二清洗容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵吸取脂质清洗液和水相清洗液，进行清洗。
优选地，制备所述脂质体纳米颗粒的工序与所述清洗工序交替进行。
本发明中，制备所述脂质体纳米颗粒的工序，即为所述制备方法包括的具体步骤。
优选地，所述脂质清洗液的泵入流量和所述水相清洗液的泵入流量分别独立地为0.1-100mL/min，例如可以是0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1mL/min、5mL/min、10mL/min、20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min、80mL/min、90mL/min或100mL/min等。
优选地，所述脂质清洗液与所述水相清洗液的泵入流量比为(1-50):10，例如可以是1:10、2:10、5:10、7:10、10:10、12:10、15:10、17:10、19:10、20:10、25:10、30:10、32:10、35:10、40:10、42:10、45:10或50:10等。
本发明所述的数值范围不仅包括上述例举的点值，还包括没有例举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了脂质体纳米颗粒的制备系统装置和脂质体纳米颗粒的制备方法，在制备脂质体纳米颗粒时，可将不同的脂质溶液分别置于至少2个第一流体容器中，将不同的水相溶液分别置于至少2个第二流体容器中，仅需调控第一入口选择阀和第二入口选择阀就可选择某种脂质溶液和某种水相溶液混合，从而能够简便地制备出多种配方的脂质体纳米颗粒，步骤简单，快速便捷，筛选配方效率高，重复性好。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的脂质体纳米颗粒的制备系统装置的示意图；
图2为本发明实施例2提供的脂质体纳米颗粒的制备系统装置的示意图；
其中，1-第一进样流道；2-第二进样流道；3-第一流体泵；4-第二流体泵；5-第一入口选择阀；6-第二入口选择阀；7-第一流体容器；8-第二流体容器；9-混合器；10-收集容器；11-稀释混合器；12-稀释液选择阀；13-稀释泵；14-稀释流体容器。
具体实施方式
需要理解的是，在本发明的描述中，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
需要说明的是，在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
本实施例提供了一种脂质体纳米颗粒的制备系统装置，如图1所示，所述制备系统装置包括依次连接的进料单元和混合单元；
所述进料单元包括第一进样流道1和第二进样流道2，所述第一进样流道1和所述第二进样流道2上分别设置有第一流体泵3和第二流体泵4，第一流体泵3和第二流体泵4均为注射泵；所述第一进样流道1的输入端设置有第一入口选择阀5，所述第一入口选择阀5连接有6个第一流体容器7和1个第一清洗容器，所述6个第一流体容器7盛放有不同的脂质溶液，所述第一清洗容器内盛放有脂质清洗液；所述第二进样流道2的输入端设置有第二入口选择阀6；所述第二入口选择阀6连接有6个第二流体容器8和1个第二清洗容器，所述6个第二流体容器8盛放有不同的水相溶液，所述第二清洗容器内盛放有水相清洗液；所述第一进样流道1的输出端和所述第二进样流道2的输出端均连接所述混合单元；
其中，所述第一入口选择阀5开设有7个第一进口和1个第一出口，所述7个第一进口与6个第一流体容器7和1个第一清洗容器分别对应连通，7条连通管路上均设置有气泡传感器，所述第一出口与所述第一进样流道1的输入端连通；所述第二入口选择阀6开设有7个第二进口和1个第二出口，所述7个第二进口与6个第二流体容器8和1个第二清洗容器分别对应连通，7条连通管路上均设置有气泡传感器，所述第二出口与所述第二进样流道2的输入端连通；所述第一入口选择阀5和所述第二入口选择阀6均为电磁阀；
所述混合单元包括1个混合器9，混合器9为具有Y型流道和S型混合通道的微流控芯片，所述Y型流道进样通道的输出端连通S型混合通道的输入端；所述混合器9开设有2个入口和1个出口，2个入口分别连接所述第一进样流道1的输出端和所述第二进样流道2的输出端，所述出口连接有收集装置，所述收集装置包括收集容器10，所述出口和所述收集容器10的连接管路上设置有出口选择阀；所述制备系统装置还包括控制装置，所述第一入口选择阀5、所述第二入口选择阀6、第一流体泵3、第二流体泵4和出口选择阀均电性连接所述控制装置。
实施例2
本实施例提供了一种脂质体纳米颗粒的制备系统装置，如图2所示，所述制备系统装置包括依次连接的进料单元和混合单元；
所述进料单元包括第一进样流道1和第二进样流道2，所述第一进样流道1和所述第二进样流道2上分别设置有第一流体泵3和第二流体泵4，第一流体泵3和第二流体泵4均为柱塞泵；所述第一进样流道1的输入端设置有第一入口选择阀5，所述第一入口选择阀5连接有6个第一流体容器7和1个第一清洗容器，所述6个第一流体容器7盛放有不同的脂质溶液，所述第一清洗容器内盛放有脂质清洗液；所述第二进样流道2的输入端设置有第二入口选择阀6；所述第二入口选择阀6连接有6个第二流体容器8和1个第二清洗容器，所述6个第二流体容器8盛放有不同的水相溶液，所述第二清洗容器内盛放有水相清洗液；所述第一进样流道1的输出端和所述第二进样流道2的输出端均连接所述混合单元；
其中，所述第一入口选择阀5开设有7个第一进口和1个第一出口，所述7个第一进口与6个第一流体容器7和1个第一清洗容器分别对应连通，7条连通管路上均设置有气泡传感器，所述第一出口与所述第一进样流道1的输入端连通；所述第二入口选择阀6开设有7个第二进口和1个第二出口，所述7个第二进口与6个第二流体容器8和1个第二清洗容器分别对应连通，7条连通管路上均设置有气泡传感器，所述第二出口与所述第二进样流道2的输入端连通；所述第一入口选择阀5和所述第二入口选择阀6均为电磁阀；
所述混合单元包括1个混合器9，混合器9为具有T型流道进样通道和S型混合通道的微流控芯片，所述T型流道进样通道的输出端连通S型混合通道的输入端；所述混合器9开设有2个入口和1个出口，2个入口分别连接所述第一进样流道1的输出端和所述第二进样流道2的输出端，所述出口连接有收集装置，所述收集装置包括收集容器10，所述收集容器10与所述混合器9的出口的连接管路上设置有分布收集器；所述制备系统装置还包括控制装置，所述第一入口选择阀5、所述第二入口选择阀6、第一流体泵3、第二流体泵4和分布收集器均电性连接所述控制装置；
所述混合单元还包括稀释混合器11，所述稀释混合器11为具有螺旋型结构的微流控芯片，和与所述稀释混合器11连接的4个稀释流体容器14，所述4个稀释流体容器14内盛放有不同的稀释液，所述稀释混合器11位于所述混合器9的出口与所述分布收集器之间的连接管路上；所述稀释混合器11开设有稀释混合出口和2个稀释混合入口，所述稀释混合出口与所述分布收集器连通，其中1个稀释混合入口通过稀释液选择阀12连通4个稀释流体容器14，另1个稀释混合入口连通所述混合器9的出口；所述稀释流体容器14与所述稀释混合入口的连通管路上设置有稀释泵13，所述稀释泵13和所述稀释液选择阀12电性连接所述控制装置。
实施例3
本实施例提供了一种脂质体纳米颗粒的制备系统装置，所述制备系统装置包括依次连接的进料单元和混合单元；
所述进料单元包括第一进样流道和第二进样流道，所述第一进样流道和所述第二进样流道上分别设置有第一流体泵和第二流体泵，第一流体泵和第二流体泵均为齿轮泵；所述第一进样流道的输入端设置有第一入口选择阀，所述第一入口选择阀连接有6个第一流体容器和1个第一清洗容器，所述6个第一流体容器盛放有不同的脂质溶液，所述第一清洗容器内盛放有脂质清洗液；所述第二进样流道的输入端设置有第二入口选择阀；所述第二入口选择阀连接有6个第二流体容器和1个第二清洗容器，所述6个第二流体容器盛放有不同的水相溶液，所述第二清洗容器内盛放有水相清洗液；所述第一进样流道的输出端和所述第二进样流道的输出端均连接所述混合单元；
其中，所述第一入口选择阀开设有7个第一进口和1个第一出口，所述7个第一进口与6个第一流体容器和1个第一清洗容器分别对应连通，7条连通管路上均设置有气泡传感器，所述第一出口与所述第一进样流道的输入端连通；所述第二入口选择阀开设有7个第二进口和1个第二出口，所述7个第二进口与6个第二流体容器和1个第二清洗容器分别对应连通，7条连通管路上均设置有气泡传感器，所述第二出口与所述第二进样流道的输入端连通；所述第一入口选择阀和所述第二入口选择阀均为旋转切换阀；
所述混合单元包括2个混合器和混合器选择阀，其中1个混合器为具有鱼骨型结构的微流控芯片，另1个混合器为具有环绕型结构的微流控芯片，所述进料单元通过所述混合器选择阀连接所述2个混合器；每个所述混合器开设有2个入口和1个出口，2个入口用于分别连接所述第一进样流道的输出端和所述第二进样流道的输出端，所述出口连接有出口选择阀，所述出口选择阀的输出端连接有收集容器；所述制备系统装置还包括控制装置，所述第一入口选择阀、所述第二入口选择阀、第一流体泵、第二流体泵、出口选择阀和混合器选择阀均电性连接所述控制装置。
应用例1
本应用例提供了一种脂质体纳米颗粒的制备方法，所述制备方法在实施例1所述的脂质体纳米颗粒制备系统装置进行，所述制备方法包括：
(1)将6种脂质溶液分别放入6个第一流体容器中，将无水乙醇作为脂质清洗液放入第一清洗容器中，同时将6种水相溶液分别放入6个第二流体容器中，其中，每种水相溶液均包含mRNA和缓冲液，将纯水作为水相清洗液放入第二清洗容器中；
(2)将所述第一入口选择阀连通某1个第一流体容器，并将所述第二入口选择阀连通某1个第二流体容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将相应的脂质溶液和水相溶液泵入混合器，混合后制得一种配方的脂质体纳米颗粒；
(3)制得一种配方的脂质体纳米颗粒后，将所述第一入口选择阀连通第一清洗容器，并将所述第二入口选择阀连通第二清洗容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将脂质清洗液和水相清洗液泵入混合器进行清洗，清洗液弃用；
(4)调控所述第一入口选择阀和第二入口选择阀，使二者分别连通另一种配方对应的第一流体容器和第二流体容器，以制得相应的脂质体纳米颗粒，之后进行清洗；制备脂质体纳米颗粒与清洗交替进行，其中，每次的清洗步骤中，脂质清洗液的泵入流量为50mL/min，水相清洗液的泵入流量为50mL/min；制备脂质体纳米颗粒的具体配方参数如表1所示，且每个配方制备的脂质体纳米颗粒的特征参数汇总于表2中。
其中，MC3是一种可电离脂质，为4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯(DLin-MC3-DMA)；CHO为胆固醇；DSPC是一种磷脂，为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；DMG-PEG2k是一种聚乙二醇(PEG)脂质，为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000；SM102是一种可电离脂质，为1-辛基壬基8-[(2-羟乙基)[6-O-6-(十一烷氧基)己基]氨基]-辛酸酯。
表1
表2
应用例2
本应用例提供了一种脂质体纳米颗粒的制备方法，所述制备方法在实施例2所述的脂质体纳米颗粒制备系统装置进行，所述制备方法包括：
(1)将6种脂质溶液分别放入6个第一流体容器中，将无水乙醇作为脂质清洗液放入第一清洗容器中，同时将6种水相溶液分别放入6个第二流体容器中，其中，每种水相溶液均包含mRNA和缓冲液，将纯水作为水相清洗液放入第二清洗容器中；
(2)将所述第一入口选择阀连通某1个第一流体容器，并将所述第二入口选择阀连通某1个第二流体容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将相应的脂质溶液和水相溶液泵入混合器，同时将稀释液选择阀连通某1个稀释流体容器，通过稀释泵将特定的稀释液泵入稀释混合器，经所述混合器混合后的溶液与稀释液进行稀释混合，稀释混合后制得一种配方的脂质体纳米颗粒；
(3)制得一种配方的脂质体纳米颗粒后，将所述第一入口选择阀连通第一清洗容器，并将所述第二入口选择阀连通第二清洗容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将脂质清洗液和水相清洗液泵入混合器和稀释混合器中进行清洗，清洗液弃用；
(4)调控所述第一入口选择阀和第二入口选择阀，使二者分别连通另一种配方对应的第一流体容器和第二流体容器，以制得相应的脂质体纳米颗粒，之后进行清洗；制备脂质体纳米颗粒与清洗交替进行，其中，每次的制备脂质体纳米颗粒步骤中，泵入所述稀释液与泵入脂质溶液和水相溶液的时间间隔为150s；每次的清洗步骤中，脂质清洗液的泵入流量为70mL/min，水相清洗液的泵入流量为40mL/min；制备脂质体纳米颗粒的具体配方参数如表3所示，且每个配方制备的脂质体纳米颗粒的特征参数汇总于表4中。
表3
表4
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应用例3
本应用例提供了一种脂质体纳米颗粒的制备方法，所述制备方法在实施例3所述的脂质体纳米颗粒制备系统装置进行，所述制备方法包括：
(1)将6种脂质溶液分别放入6个第一流体容器中，将无水乙醇作为脂质清洗液放入第一清洗容器中，同时将6种水相溶液分别放入6个第二流体容器中，其中，每种水相溶液均包含mRNA和缓冲液，将纯水作为水相清洗液放入第二清洗容器中；
(2)将所述第一入口选择阀连通某1个第一流体容器，并将所述第二入口选择阀连通某1个第二流体容器，同时通过混合器选择阀连通某1个混合器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将相应的脂质溶液和水相溶液泵入混合器中，混合后制得一种配方的脂质体纳米颗粒；
(3)制得一种配方的脂质体纳米颗粒后，将所述第一入口选择阀连通第一清洗容器，并将所述第二入口选择阀连通第二清洗容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将脂质清洗液和水相清洗液泵入混合器进行清洗，清洗液弃用；
(4)调控所述第一入口选择阀和第二入口选择阀，使二者分别连通另一种配方对应的第一流体容器和第二流体容器，并通过混合器选择阀连通某1个混合器，以制得相应的脂质体纳米颗粒，之后进行清洗；制备脂质体纳米颗粒与清洗交替进行，其中，每次的清洗步骤中，脂质清洗液的泵入流量为50mL/min，水相清洗液的泵入流量为90mL/min；制备脂质体纳米颗粒的具体配方参数如表5所示，且每个配方制备的脂质体纳米颗粒的特征参数汇总于表6中。
表5
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表6
综上所述，本发明提供的脂质体纳米颗粒的制备系统装置和脂质体纳米颗粒的制备方法中，在制备脂质体纳米颗粒时，可将不同的脂质溶液分别置于至少2个第一流体容器中，将不同的水相溶液分别置于至少2个第二流体容器中，仅需调控第一入口选择阀和第二入口选择阀就可选择某种脂质溶液和某种水相溶液混合，从而能够简便地制备出多种配方的脂质体纳米颗粒，步骤简单，快速便捷，筛选配方效率高，重复性好。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法在脂质体纳米颗粒的制备系统装置中进行，所述制备系统装置包括依次连接的进料单元和混合单元；
所述进料单元包括第一进样流道和第二进样流道，所述第一进样流道和所述第二进样流道上分别设置有第一流体泵和第二流体泵；
所述第一进样流道的输入端设置有第一入口选择阀，所述第一入口选择阀连接有至少2个第一流体容器，所述至少2个第一流体容器盛放有不同的脂质溶液；所述第二进样流道的输入端设置有第二入口选择阀；所述第二入口选择阀连接有至少2个第二流体容器，所述至少2个第二流体容器盛放有不同的水相溶液；所述第一进样流道的输出端和所述第二进样流道的输出端均连接所述混合单元；
所述制备方法包括：
将所述第一入口选择阀连通某1个第一流体容器，并将所述第二入口选择阀连通某1个第二流体容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵将相应的脂质溶液和水相溶液泵入混合单元，混合后制得脂质体纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述第一入口选择阀开设有至少2个第一进口和1个第一出口，所述至少2个第一进口与所述至少2个第一流体容器分别对应连通，所述第一出口与所述第一进样流道的输入端连通；
优选地，所述至少2个第一进口与所述至少2个第一流体容器的连通管路上均设置有气泡传感器；
优选地，所述第二入口选择阀开设有至少2个第二进口和1个第二出口，所述至少2个第二进口与所述至少2个第二流体容器分别对应连通，所述第二出口与所述第二进样流道的输入端连通；
优选地，所述至少2个第二进口与所述至少2个第二流体容器的连通管路上均设置有气泡传感器；
优选地，所述第一入口选择阀和所述第二入口选择阀独立地包括电磁阀或旋转切换阀。
3.根据权利要求1或2所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述混合单元包括混合器；
优选地，所述混合器包括微流控芯片和/或微通道反应器。
4.根据权利要求1-3任一项所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述混合器开设有2个入口，分别连接所述第一进样流道的输出端和所述第二进样流道的输出端；
优选地，所述混合器开设有出口，所述出口连接有收集装置；
优选地，所述收集装置包括收集容器，所述收集容器与所述混合器的出口的连接管路上设置有收集件；
优选地，所述收集件包括出口选择阀和/或分布收集器；
优选地，所述混合单元包括至少2个所述混合器；
优选地，所述混合单元还包括混合器选择阀，所述进料单元通过所述混合器选择阀连接所述至少2个混合器。
5.根据权利要求4所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备系统装置还包括控制装置，所述第一入口选择阀、所述第二入口选择阀、第一流体泵、第二流体泵、收集件和混合器选择阀均电性连接所述控制装置。
6.根据权利要求5所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述混合单元还包括稀释混合器，和与所述稀释混合器连接的稀释流体容器，所述稀释流体容器内盛放有稀释液，所述稀释混合器位于所述混合器的出口与所述收集装置之间的连接管路上；
优选地，所述稀释混合器开设有稀释混合出口和2个稀释混合入口，所述稀释混合出口与所述收集装置连通，所述2个稀释混合入口分别连通所述稀释流体容器和所述混合器的出口；
优选地，所述稀释流体容器与所述稀释混合入口的连通管路上设置有稀释泵，所述稀释泵电性连接所述控制装置。
7.根据权利要求1-6任一项所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述第一入口选择阀还连接有第一清洗容器，所述第一清洗容器内盛放有脂质清洗液；
优选地，所述第二入口选择阀还连接有第二清洗容器，所述第二清洗容器内盛放有水相清洗液。
8.根据权利要求1-7任一项所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述脂质溶液的泵入流量和所述水相溶液的泵入流量分别独立地为0.1-100mL/min；
优选地，所述脂质溶液与所述水相溶液的泵入流量比为(1-20):10。
9.根据权利要求6所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：
将所述脂质溶液和水相溶液泵入混合器时，通过稀释泵将稀释液泵入稀释混合器，经所述混合器混合后的溶液与稀释液进行稀释混合；
优选地，所述脂质溶液和所述水相溶液同时泵入混合器；
优选地，泵入所述稀释液，与泵入所述脂质溶液和所述水相溶液的时间间隔为0-300s；
优选地，所述稀释液的泵入流量，与所述脂质溶液和所述水相溶液的总泵入流量的比为(1-6):2；
优选地，所述稀释液包括NaCl溶液、水、柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液或Tris缓冲液中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求7所述的脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，制得所述脂质体纳米颗粒之后，进行清洗工序，所述清洗工序包括：
将所述第一入口选择阀连通第一清洗容器，并将所述第二入口选择阀连通第二清洗容器，分别通过所述第一流体泵和第二流体泵吸取脂质清洗液和水相清洗液，进行清洗；
优选地，制备所述脂质体纳米颗粒的工序与所述清洗工序交替进行；
优选地，所述脂质清洗液的泵入流量和所述水相清洗液的泵入流量分别独立地为0.1-100mL/min；
优选地，所述脂质清洗液与所述水相清洗液的泵入流量比为(1-50):10。
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|---|---|---|---|
| CN202310570155.8A CN116747807A (zh) | 2023-05-19 | 2023-05-19 | 一种脂质体纳米颗粒的制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114247398A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-03-29 | 沈磊 | 一种脂质纳米颗粒制备系统及设备 |
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2023
- 2023-05-19 CN CN202310570155.8A patent/CN116747807A/zh active Pending
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