CN116726071A - 一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳及其制备方法与应用 - Google Patents
一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳及其制备方法与应用,属于医药技术领域。本发明以夏枯草籽油、乳化剂、增溶剂、或调味剂、或等渗调节剂、或香精、或防腐剂、或抗氧剂、或pH值调节剂和水一起制成一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳;本发明还首次公开了一种夏枯草籽油中富含以熊果酸为代表的三萜类及以迷迭香酸为代表的苯丙素类成分,并通过其纳米乳的制备增强其夏枯草籽油的抗肿瘤作用。本发明所提供的方法工艺流程简单,操作方便,适合于工业生产;产品的质量稳定,质量控制方便,可用于药物和食品。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别涉及一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳及其制备方法与应用。
背景技术
夏枯草为唇形科(Lamiaceae)植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗,始载于《神农本草经》,因“此草夏至后即枯”而得名,是一种药食同源的多年生草本植物,至今已有几千年的药用历史,现收载于2015年版之《中国药典》。夏枯草味苦、辛,性寒,归肝、胆经,可清肝散火、明目、散结消肿,对目赤肿痛、畏光流泪、目珠夜痛、头晕目眩、瘰疬、瘿瘤、乳腺癌、高血压、淋巴结核、浸润性肺结核、单纯性甲状腺肿、腮腺炎、急性黄疸型传染性肝炎等多种疾病均有良好的临床治疗效果。现代研究表明,夏枯草中含有多种化学成分:包括三萜、甾醇、黄酮、有机酸、香豆素等类型化合物,具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、免疫调节、降血压、降血糖、降血脂等药理作用。夏枯草籽为唇形科(Lamiaceae)植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥成熟种子,为夏枯草的生殖种子,应具有夏枯草的遗传活性物质与作用,但其在食用、保健或药物中的应用价值还未受到重视,还未见到其相关报导,特别是夏枯草籽油的研究与应用更是空白。
熊果酸是一种五环三萜类化合物,以游离体和配糖体的形式存在于许多植物中,熊果酸(Ursolic acid)又名乌索酸、乌苏酸,存在于山茱萸、夏枯草、山楂等植物中,为该中药的有效成份之一。熊果酸具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应。近年来研究人员发现熊果酸具有抗致癌、抗促癌、诱导F9畸胎瘤细胞分化和抗血管生成作用,对肾癌、黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、非小细胞肺癌、表皮样瘤、肝癌、卵巢癌、急性早幼粒细胞白血病及畸胎瘤等癌细胞有一定的细胞毒效应。迷迭香酸(rosmarinic acid,RA)是一种多酚酸,化学名为:R(+)2-[3-(3,4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基-3,4-二羟基苯丙酸,广泛分布于唇形科、紫草科、葫芦科等植物中,是夏枯草的主要有效成分之一;现代药理研究表明:迷迭香酸具有抗氧化、抗菌抗炎、抗肿瘤、抗抑郁和抗焦虑、改善肾脏疾病、保肝等多方面药理学活性。其作用及作用机理主要为:⑴抗氧化作用:迷迭香酸具有较强的抗氧化和清除体内自由基的作用,该作用与其邻二酚羟基的结构有关;⑵抗菌抗炎作用:迷迭香酸对金黄色葡萄球菌、藤黄细球菌、大肠杆菌、枯草杆菌等细菌均有明显的抑制作用,对牛皮癣、皮肤炎、呼吸道炎症、急性肺损伤等多种炎症均有一定的抑制作用;⑶抗肿瘤作用:迷迭香酸对结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、肺癌、肝癌等多种肿瘤有明显的抑制作用,其抗肿瘤机制可能与提高机体免疫功能和有效地抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭并诱导凋亡有关;⑷抗抑郁和抗焦虑作用:迷迭香酸的抗抑郁作用,体外实验发现迷迭香酸可促进新生大鼠星形胶质细胞的增殖,体内实验发现迷迭香酸可改善慢性不可预见应激抑郁模型大鼠的抑郁样行为,低剂量的迷迭香酸能够发挥抗焦虑作用;⑸保肝作用:迷迭香酸能够抑制肝星状细胞HSCs的增殖分化,通过抑制TGF-β1和CTGF的表达对抗四氯化碳诱导的抗纤维化;⑹改善肾脏疾病作用:迷迭香酸有改善肾脏相关疾病的作用,主要表现为减少尿酸生成,抑制肾小球肾炎以及延缓慢性肾功能不全。熊果酸、迷迭香酸都是夏枯草中药中的重要活性成分,但对夏枯草的生殖种子--夏枯草籽却未见其成分的相关报道与开发研究。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳。该纳米乳包括富含以熊果酸为代表的三萜类及以迷迭香酸为代表的苯丙素类成分的夏枯草籽油,且具有生物利用度高,使用安全、方便的能显著增夏枯草籽油抗肿瘤作用的特点。
本发明的另一目的在于提供通过上述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,包括如下成分:夏枯草籽油、乳化剂、增溶剂和水;调味剂、等渗调节剂、香精、防腐剂、抗氧剂和pH值调节剂中的至少一种为选择性添加;优选由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油5~30%、乳化剂3~25%、增溶剂1~12%、等渗调节剂0~适量、调味剂0~适量、香精0~适量、防腐剂0~适量、抗氧剂0~适量、pH值调节剂0~适量,余量为水;pH为6.5~7.5。
所述的夏枯草籽油优选通过如下步骤制备得到:
1)夏枯草籽的收集:采摘完全成熟的干燥的夏枯草果穗,将干燥的夏枯草果穗中的夏枯草种子抖落,收集并获得夏枯草籽粗品;
2)夏枯草籽的净选:将夏枯草籽粗品中的杂质去除,得到纯净的夏枯草籽;
3)夏枯草籽的破壁:将步骤2)得到的纯净的夏枯草籽置于粉碎破壁机中进行破壁,得到破壁后的夏枯草籽粉;其中粉碎破壁机筛网的孔径小于或等于40目,粉碎破壁机在15℃以下的环境工作;
4)与夹带剂混匀:
①加夹带剂混合:将破壁后的夏枯草籽粉和极性夹带剂混合均匀;
②装填:将步骤①得到的混匀的含极性夹带剂的粉末均匀地填充于超临界CO2萃取釜中;
5)超临界萃取:
①静态浸泡萃取:将步骤4)得到的夏枯草籽粉颗粒置于超临界CO2萃取釜升温至30-60℃的温度,通以CO2超临界流体升压至10-25MPa的压力,停泵,静态浸泡提取20-60min;
②动态萃取:静态浸泡提取后,当分离器的温度及压力达到设定值时开始动态萃取并计时,萃取时间为100-180min;
③分离:采用二级分离,分离的工艺条件是:一级解析器压力为9~13MPa,分离温度37~43℃;二级解析器压力为4~6Mpa,分离温度27~33℃;获得黄绿色的夏枯草籽油;
6)过滤除杂:取步骤5)得到的夏枯草籽油,置于孔径等于或小350目的过滤装置中减压抽滤,弃去不能滤过的杂质,得清澈的夏枯草籽油。
步骤2)中所述的净选的具体步骤优选如下:
A、将收集的夏枯草籽粗品置于15~20目的筛网中,让粒径小于筛网网孔的夏枯草籽通过,除去粒径大于筛网网孔的较粗大的杂质,得到初筛的夏枯草籽;
B、将初筛的夏枯草籽置于30~40目的筛网中,让粒径小于筛网网孔的杂质通过,除去粒径小于筛网网孔的较细小的杂质,收集不能通过筛网网孔的夏枯草籽,获得纯净的夏枯草籽。
步骤A中所述的筛网优选为20目。
步骤B中所述的筛网优选为30目。
步骤3)中所述的粉碎破壁机筛网优选孔径为40~50目的粉碎破壁机筛网。
步骤3)中所述的破壁后的夏枯草籽粉优选为能过小于或等于40目的筛的夏枯草籽粉。
步骤3)中所述的夏枯草籽需经破壁处理至破壁率≥96%,得到破壁夏枯草籽粉。
步骤3)中所述的环境的温度优选为0~15℃;更优选为5~12℃。
所述的环境是整个粉碎破壁机完全放置的环境;或是在粉碎破壁机的发热部位外部加装制冷循环水装置得到的环境。
步骤4)中所述的极性夹带剂优选为甲醇、乙醇、乙醇水溶液和丙酮中的至少一种。
所述的乙醇水溶液的浓度优选为体积百分比95%。
步骤4)中所述的极性夹带剂的用量优选按夏枯草籽粉:极性夹带剂=1kg:300-1500mL计算;更优选按夏枯草籽粉:极性夹带剂=1kg:700-800mL计算。
步骤5)中所述的静态浸泡萃取的条件优选为:温度为43-50℃,压力为18-20MPa,静态浸泡提取的时间为30-50min。
步骤5)中所述的动态萃取的萃取时间优选为120-150min。
步骤5)中所述的分离的工艺条件优选为:一级解析器压力为9~11MPa,分离温度37~42℃;二级解析器压力为4~5Mpa,分离温度27~32℃。
所述的夏枯草籽油富含以熊果酸为代表的三萜类及以迷迭香酸为代表的苯丙素类成分。
所述的乳化剂优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、液态卵磷脂和脑磷脂中的至少一种。
所述的增溶剂为甘油和聚乙二醇400中的至少一种。
所述的适量是依据实际需求制定,且符合国家或行业的相关规定。
所述的等渗调节剂用于调节渗透压,其在所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳中的含量优选为0~3.2%。
所述的等渗调节剂优选为注射用甘油;等渗调节和增溶剂不能是同一物质。
所述的调味剂用于调节口感,其在所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳中的含量优选为0~2.8%。
所述的调味剂优选为甜菊糖苷、阿斯巴甜、葡萄糖和果糖中的至少一种。
所述的香精在所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳中的含量优选为0~0.3%。
所述的香精优选为薄荷香精、柠檬香精、玫瑰香精、牛奶香精和薄荷香精中的至少一种。
所述的防腐剂在所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳中的含量优选为0~0.16%。
所述的防腐剂优选为山梨酸钾。
所述的抗氧剂在所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳中的含量优选为0~0.12%。
所述的抗氧剂优选为维生素E和维生素C中的至少一种。
所述的pH值调节剂优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3中的至少一种。
所述的pH值调节剂的用量以所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的pH值达到所需pH值即可。
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的pH值优选为6.5~7。
所述的水优选为蒸馏水、纯化水和注射用水中的至少一种。
上述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为注射用纳米乳剂型,优选由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油5~15%、乳化剂3~12%、增溶剂1~8%、等渗调节剂0.2~2.8%、抗氧剂0.01~0.05%、pH值调节剂0~适量,余量为水;pH为6.5~7.5;更优选由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油8~12%、乳化剂5~6%、增溶剂3~5%、等渗调节剂2~2.5%、抗氧剂0.01~0.02%、pH值调节剂适量,余量为水;pH为6.5~7.5。
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为注射用纳米乳剂型时,其制备方法优选包括如下步骤:
(1)在60~80℃温度或及氮气保护下,取夏枯草籽油,加入部分乳化剂、抗氧剂,搅拌使其溶解并混合均匀,冷却至室温得油相;
(2)在60~80℃水温度或及氮气保护下,将余下乳化剂、增溶剂与等渗调节剂混合后搅拌,溶解于水中,必要时进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(3)在搅拌条件下,将油相加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌,然后调节pH至6.5~7.5,进行初步均质,再加水定容至100%,得乳白色初乳;
(4)将制备好的乳白色初乳,进行高压均质,匀化后,微孔滤膜过滤,充氮、灌封、灭菌,即得均一稳定的夏枯草籽油注射用纳米乳。
步骤(3)中所述的剪切搅拌的速度优选为150~200rpm。
步骤(3)中所述的剪切搅拌的时间优选为15~60min;更优选为15~20min。
步骤(3)中所述的初步均质的条件优选为均质压力是130~300bar、均质时间是5~15分钟;更优选为均质压力是200bar、均质时间是10分钟。
步骤(4)中所述的高压均质的条件优选为高压均质压力是700~1500bar、高压均质8~15次;更优选为高压均质压力是1000bar、高压均质12次。
步骤(4)中所述的高压均质是在50~70℃的条件下进行;更优选在60℃的条件下进行。
所述夏枯草籽油注射用纳米乳的乳剂粒径控制在10~300nm。
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为口服用纳米乳剂型,优选由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油8~30%、乳化剂5~25%、增溶剂3~12%、调味剂0.02~2.8%、香精0~0.2%、防腐剂0~0.06%,余量为水;pH为6.5~7.5;更优选由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油10~12%、乳化剂5.5~6%、增溶剂3.5~4.5%、调味剂0.02~2.8%、香精0~0.2%、防腐剂0.04~0.06%,余量为水;pH为6.5~7.5;最优选由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油10~12%、乳化剂5.5~6%、增溶剂4%、调味剂0.02~2%、香精0.0~0.16%、防腐剂0.05%,余量为水;pH为6.5~7。
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为口服用纳米乳剂型时,其制备方法优选包括如下步骤:
(A)在60~80℃温度或及氮气保护下,取夏枯草籽油,加入部分部分乳化剂、抗氧剂,搅拌使其溶解并混合均匀,冷却至室温得油相;
(B)在60~80℃温度或及氮气保护下,将余下乳化剂、增溶剂、调味剂、防腐剂、香精混合后搅拌,溶解于注射用水中,必要时进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(C)在搅拌条件下,将油相缓慢地加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌,然后进行初步均质,再加水定容至100%,得乳白色初乳;
(D)将制备好的乳白色初乳,进行高压均质,移入高压匀质机,匀化后,微孔滤膜过滤,或充氮、灌封、灭菌,即得均一稳定的夏枯草籽油口服用纳米乳。
步骤(C)中所述的剪切搅拌的速度优选为150~200rpm。
步骤(C)中所述的剪切搅拌的时间优选为15~60min;更优选为15~20min。
步骤(C)中所述的初步均质的条件优选为均质压力是130~300bar、均质时间是5~15分钟;更优选为均质压力是190~200bar、均质时间是10分钟。
步骤(D)中所述的高压均质的条件优选为高压均质压力是700~1500bar、高压均质6~12次;更优选为高压均质压力是1100~1200bar、高压均质7~8次。
步骤(D)中所述的高压均质是在50~70℃的条件下进行;更优选在60℃的条件下进行。
所述的夏枯草籽油口服用纳米乳的乳剂粒径控制在20~600nm。
上述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳在制备抗肿瘤药物和/或提高免疫力药物中的应用。
夏枯草是我国药典收载的一种药食同源的常见药味,其野生与种植资源十分丰富,夏枯草种子(夏枯草籽)资源同样也十分丰富,但由于夏枯草籽还未被开发利用,致使每年成千上万吨的夏枯草籽未被采集,在采收夏枯草时被散落在荒地野外,造成夏枯草籽资源浪费;本发明的利用有如下的有益效果:
1、本发明首次发现了一种富含以熊果酸为代表的三萜类及以迷迭香酸为代表的苯丙素类成分的夏枯草籽油,并利用其脂肪油进行开发研究,为夏枯草籽油的保健与药用提供了依据;
2、本发明首次提供了一种夏枯草籽油纳米乳及其制备方法,为夏枯草籽及夏枯草籽油开发利用提供了方法和依据,将减少夏枯草籽的资源浪费;
3、本发明首次通过夏枯草籽油优化的纳米乳制备条件制备成一种稳定的夏枯草籽油纳米乳制剂,不仅可提高夏枯草籽油的生物利用度,而且起效快,克服了夏枯草籽油普通制剂生物利用度相对较低的缺点,显著增强了夏枯草籽油抗肿瘤的作用。
附图说明
图1是夏枯草籽油中三萜成分熊果酸的TLC鉴别结果在可见光下的照片图;其中,1、2为实施例1夏枯草籽油供试品,3、5为实施例2夏枯草籽油供试品,4为熊果酸对照品,6、7为实施例3夏枯草籽油供试品。
图2是夏枯草籽油中三萜成分熊果酸的TLC鉴别结果在紫外光下的照片图;其中,1、2为实施例1夏枯草籽油供试品,3、5为实施例2夏枯草籽油供试品,4为熊果酸对照品,6、7为实施例3夏枯草籽油供试品。
图3是夏枯草籽油中迷迭香酸成分的TLC鉴别结果在254nm下的照片图;其中,1、2为实施例1夏枯草籽油供试品,3、5为实施例2夏枯草籽油供试品,4为迷迭香酸对照品,6、7为实施例3夏枯草籽油供试品。
图4是夏枯草籽油中迷迭香酸成分的TLC鉴别结果在365nm下的照片图;其中,1、2为实施例1夏枯草籽油供试品,3、5为实施例2夏枯草籽油供试品,4为迷迭香酸对照品,6、7为实施例3夏枯草籽油供试品。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1夏枯草籽油使用极性夹带剂的超临界CO2萃取的制备方法一
(1)夏枯草籽的收集:采摘完全成熟的干燥的夏枯草果穗,置于干净的收集装置中,将干燥的夏枯草果穗中的夏枯草种子抖落于收集装置中,收集获得的夏枯草籽,获得夏枯草籽粗品5.94kg。
(2)夏枯草籽的净选
A、除去粗大杂质:选用孔径20目的筛网,将上述收集到的夏枯草籽粗品5.94kg置于筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的草籽通过,除去粒径大于筛网网孔的较粗大的杂质,获得除去粗大杂质的夏枯草籽粗品5.63kg;
B、除去细小杂质:选用孔径30目的筛网,将上述除去粗大杂质的夏枯草籽粗品5.63kg置于筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的杂质通过,除去粒径小于筛网网孔的较细小的杂质,收集不能通过筛网网孔的夏枯草籽,获得纯净的夏枯草籽5.09kg。
(3)夏枯草籽的破壁:
A、将上述纯净的夏枯草籽置于粉碎破壁机中,选用40目孔径的粉碎破壁机筛网进行粉碎破壁;
B、将粉碎破壁机置于10±2℃的环境下;或是在粉碎破壁机的发热部位外部加装制冷循环水装置,并保持粉碎温度在15℃以下;
C、开启机粉碎,粉碎后的夏枯草籽粉置于孔径为40目的筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的草籽粉通过,不能通过的草籽粉加入粉碎机中继续粉碎破壁,直至全部通过为止,获得破壁的夏枯草籽粉4.88kg;破壁率为99%以上。
(4)与夹带剂混匀:
①加夹带剂混合:往上述破壁夏枯草籽粉原料中加入极性夹带剂甲醇,夏枯草籽粉与甲醇夹带剂的比例为1千克夏枯草籽粉加入800毫升甲醇夹带剂,混合均匀;
②装填:将上述夏枯草籽粉与甲醇夹带剂混合均匀的粉体均匀地填充于超临界CO2萃取釜中。
(5)超临界萃取:
①静态浸泡萃取:将上述填充好夏枯草籽混合粉体的超临界CO2萃取釜,升温至45℃的温度,通以CO2超临界流体升压至20MPa的压力,停泵,静态浸泡提取40min;
②动态萃取:静态浸泡提取40min后,当分离器的温度及压力达到设定值(即下面“③分离”中的条件)时开始动态萃取并计时,萃取时间120分钟;
③分离:采用二级分离,分离的工艺条件是:一级解析器压力为10MPa,分离温度37℃;二级解析器压力为4Mpa,分离温度27℃;获得黄绿色的夏枯草籽油0.95kg,以净选后夏枯草籽重量计,得油率为18.6%。
(6)过滤除杂:取上述夏枯草籽油,置于孔径为350目的过滤装置中减压抽滤,弃去不能滤过的杂质,得清澈的夏枯草籽油0.93kg。
(7)质检及灌装:抽取上述夏枯草籽油样品进行质量检测,达标后充氮气灌装。
实施例2夏枯草籽油使用极性夹带剂的超临界CO2萃取的制备方法二
(1)夏枯草籽的收集:采摘完全成熟的干燥的夏枯草果穗,置于干净的收集装置中,将干燥的夏枯草果穗中的夏枯草种子抖落于收集装置中,收集获得的夏枯草籽,获得夏枯草籽粗品6.02kg。
(2)夏枯草籽的净选
A、除去粗大杂质:选用孔径20目的筛网,将上述收集到的夏枯草籽粗品6.02kg置于筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的草籽通过,除去粒径大于筛网网孔的较粗大的杂质,获得除去粗大杂质的夏枯草籽粗品5.72kg;
B、除去细小杂质:选用孔径30目的筛网,将上述除去粗大杂质的夏枯草籽粗品5.72kg置于筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的杂质通过,除去粒径小于筛网网孔的较细小的杂质,收集不能通过筛网网孔的夏枯草籽,获得纯净的夏枯草籽5.16kg。
(3)夏枯草籽的破壁:
A、将上述纯净的夏枯草籽置粉碎机中,选用40目孔径的粉碎机筛网进行粉碎破壁;
B、将粉碎破壁机置于10±2℃的环境下;或是在粉碎破壁机的发热部位外部加装制冷循环水装置,并保持粉碎温度在15℃以下;
C、开启机粉碎,粉碎后的夏枯草籽粉置于孔径为40目的筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的草籽粉通过,不能通过的草籽粉加入粉碎机中继续粉碎破壁,直至全部通过为止,获得破壁的夏枯草籽粉4.95kg;破壁率为99%以上。
(4)与夹带剂混匀:
①加夹带剂混合:往上述破壁后的夏枯草籽粉中加入极性夹带剂乙醇(95%vol.的乙醇水溶液),夏枯草籽粉与乙醇水溶液夹带剂的比例为1千克夏枯草籽粉加入700毫升乙醇水溶液夹带剂,混合均匀;
②装填:将上述夏枯草籽粉与乙醇水溶液夹带剂混合均匀的粉体均匀地填充于超临界CO2萃取釜中。
(5)超临界萃取:
①静态浸泡萃取:将上述填充好夏枯草籽混合粉体的超临界CO2萃取釜,升温至50℃的温度,通以CO2超临界流体升压至20MPa的压力,停泵,静态浸泡提取30min;
②动态萃取:静态浸泡提取30min后,当分离器的温度及压力达到设定值时开始动态萃取并计时,萃取时间150分钟;
③分离:采用二级分离,分离的工艺条件是:一级解析器压力为11MPa,分离温度42℃;二级解析器压力为5Mpa,分离温度32℃;获得黄绿色的夏枯草籽油0.95kg,以净选后夏枯草籽重量计,得油率为18.3%。
(6)过滤除杂:取上述夏枯草籽油,置于孔径为350目的过滤装置中减压抽滤,弃去不能滤过的杂质,得清澈的夏枯草籽油0.93kg。
(7)质检及灌装:抽取上述夏枯草籽油样品进行质量检测,达标后充氮气灌装。
实施例3夏枯草籽油使用极性夹带剂的超临界CO2萃取的制备方法三
(1)夏枯草籽的收集:采摘完全成熟的干燥的夏枯草果穗,置于干净的收集装置中,将干燥的夏枯草果穗中的夏枯草种子抖落于收集装置中,收集获得的夏枯草籽,获得夏枯草籽粗品6.32kg。
(2)夏枯草籽的净选
A、除去粗大杂质:选用孔径20目的筛网,将上述收集到的夏枯草籽粗品6.32kg置于筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的草籽通过,除去粒径大于筛网网孔的较粗大的杂质,获得除去粗大杂质的夏枯草籽粗品6.13kg;
B、除去细小杂质:选用孔径30目的筛网,将上述除去粗大杂质的夏枯草籽粗品6.13kg置于筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的杂质通过,除去粒径小于筛网网孔的较细小的杂质,收集不能通过筛网网孔的夏枯草籽,获得纯净的夏枯草籽5.42kg。
(3)夏枯草籽的破壁:
A、将上述纯净的夏枯草籽5.42kg置粉碎机中,选用40目孔径的粉碎机筛网进行粉碎破壁;
B、将粉碎破壁机置于10±2℃的环境下;或是在粉碎破壁机的发热部位外部加装制冷循环水装置,并保持粉碎温度在15℃以下;
C、开启机粉碎,粉碎后的夏枯草籽粉置于孔径为40目的筛网中,振摇过筛,让粒径小于筛网网孔的草籽粉通过,不能通过的草籽粉加入粉碎机中继续粉碎破壁,直至全部通过为止,获得破壁的夏枯草籽粉5.25kg;破壁率为99%以上。
(4)与夹带剂混匀:
①加夹带剂混合:往上述破壁后的夏枯草籽粉中加入极性夹带剂丙酮,夏枯草籽粉与丙酮夹带剂的比例为1千克夏枯草籽粉加入800毫升丙酮夹带剂,混合均匀;
②装填:将上述夏枯草籽粉与丙酮夹带剂混合均匀的粉体均匀地填充于超临界CO2萃取釜中。
(5)超临界萃取:
①静态浸泡萃取:将上述填充好夏枯草籽混合粉体的超临界CO2萃取釜,升温至43℃的温度,通以CO2超临界流体升压至18MPa的压力,停泵,静态浸泡提取50min;
②动态萃取:静态浸泡提取50min后,当分离器的温度及压力达到设定值时开始动态萃取并计时,萃取时间130分钟;
③分离:采用二级分离,分离的工艺条件是:一级解析器压力为9MPa,分离温度40℃;二级解析器压力为5Mpa,分离温度28℃;获得黄绿色的夏枯草籽油0.98kg,以净选后夏枯草籽重量计,得油率为18.1%。
(6)过滤除杂:取上述夏枯草籽油,置于孔径为350目的过滤装置中减压抽滤,弃去不能滤过的杂质,得清澈的夏枯草籽油0.96kg。
(7)质检及灌装:抽取上述夏枯草籽油样品进行质量检测,达标后充氮气灌装。
实施例4夏枯草籽油中熊果酸与迷迭香酸的TLC检测
夏枯草籽油主要组成为脂肪油成分,其组成脂肪油的成分还有待进一步研究。本研究所用夏枯草籽油为使用极性夹带剂的超临界CO2萃取方法制备的夏枯草籽油,富含熊果酸与迷迭香酸:
1、夏枯草籽油中熊果酸的薄层色谱(TLC)检测
(1)供试品溶液的制备:取夏枯草籽油样品6份(取实施例1、2、3中制备的夏枯草籽油各2份),分别各称取约0.8g;分别加入30mL石油醚(60-90℃)溶解后,再分别转移至分液漏斗中,分别加入含80%(v/v)甲醇的水溶液30mL,振摇萃取二次,每次振摇1分钟,静置分层,分取下层的甲醇的水溶液,分别置蒸发皿中,水浴加热蒸发至干,残渣分别加甲醇2mL使溶解,分别得夏枯草籽油的1、2、3、5、6、7号供试品溶液,备用。
(2)对照品溶液的制备:称取熊果酸对照品2.01mg,加甲醇2mL使溶解,成每lmL约含l.01mg熊果酸的溶液,作为对照品溶液,编号4号,备用。
(3)薄层色谱(TLC)检测:
按照《中华人民共和国药典》一部2015年版一部中薄层色谱法(通则0502)试验,吸取上述两种溶液各5μL,分别点于同一高效硅胶薄层板上,以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(体积比8.2:1.6:0.2)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色淸晰,分别置可见光灯与紫外光灯下检识。
可见光灯下检识:供试品色谱中,在与对照品熊果酸色谱相应的位置上,显相同的紫红色斑点;见图1。
置紫外光灯(365nm)下检视:供试品色谱中,在与对照品熊果酸色谱相应的位置上,显相同的橙黄色荧光斑点;见图2。
(4)薄层色谱(TLC)检测结果与结论:
从可见光灯下检识:供试品色谱中,在与对照品熊果酸色谱相应的位置上,显相同的紫红色斑点及置紫外光灯(365nm)下检视:供试品色谱中,在与对照品熊果酸色谱相应的位置上,显相同的橙黄色荧光斑点的结果证明:6份夏枯草籽油样品中均含有三萜类成分熊果酸,且6份供试品色谱中的主要三萜类成分色谱基本相同。
2、夏枯草籽油中迷迭香酸的薄层色谱(TLC)检测
(1)供试品溶液的制备:取夏枯草籽油样品6份(取实施例1、2、3中制备的夏枯草籽油各2份),分别各称取约0.8g;分别加入30mL石油醚(60-90℃)溶解后,再分别转移至分液漏斗中,分别加入含80%(v/v)甲醇的水溶液30mL,振摇萃取二次,每次振摇1分钟,静置分层,分取下层的甲醇的水溶液,分别置蒸发皿中,水浴加热蒸发至干,残渣分别加甲醇2mL使溶解,分别得夏枯草籽油的1、2、3、5、6、7号供试品溶液,备用。
(2)对照品溶液的制备:称取迷迭香酸对照品1.81mg,加甲醇2mL使溶解,制成每lmL约含0.91mg迷迭香酸的溶液,作为对照品溶液,编号4号,备用。
(3)薄层色谱(TLC)检测:
按照《中华人民共和国药典》一部2015年版一部中薄层色谱法(通则0502)试验,吸取上述两种溶液各4μL,分别点于同一高效硅胶GF254薄层板上,以环已烷-乙酸乙酯-异丙醇-甲酸(体积比6.7:1.4:1.6:0.3)为展开剂,展开,取出,晾干;分别置紫外光灯254nm与紫外光灯365nm下检识。
紫外光灯254nm下检识:供试品色谱中,在与对照品迷迭香酸色谱相应的位置上,显相同的荧光萃灭斑点;见图3。
置紫外光灯(365nm)下检视:供试品色谱中,在与对照品迷迭香酸色谱相应的位置上,显相同的颜色荧光斑点;见图4。
(4)薄层色谱(TLC)检测结果与结论:
从紫外光灯254nm下检识:供试品色谱中,在与对照品迷迭香酸色谱相应的位置上,显相同的荧光淬灭斑点及置紫外光灯(365nm)下检视:供试品色谱中,在与对照品迷迭香酸色谱相应的位置上,显相同的颜色荧光斑点的结果证明:6份夏枯草籽油样品中均含有迷迭香酸成分。且6份供试品色谱中的迷迭香酸成分色谱基本相同。
可见,本发明所用的夏枯草籽油为使用极性夹带剂的超临界CO2萃取方法制备的夏枯草籽油,主要为脂肪油成分,其中除富含以熊果酸为代表的三萜类成分外,还富含以迷迭香酸为代表的苯丙素类成分,为夏枯草籽油的开发利用提供了物质基础。
实施例5.夏枯草籽油纳米乳的制备方法之一
夏枯草籽油(实施例1制备得到)的注射用纳米乳的制备。
1、注射用纳米乳成分组成如表1所示:
表1夏枯草籽油纳米乳注射剂成分组成
2、制备方法
(1)在约75℃水浴及氮气保护下,取夏枯草籽油100g,投入注射用大豆卵磷脂30g、维生素E 100mg,剪切搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相,冷却至室温得油相;
(2)在约75℃水浴及氮气保护下,将注射用水780mL置于容器中,加入聚乙二醇400量为40g、注射用甘油22g及另一部分注射用大豆卵磷脂25g,进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(3)在搅拌条件下,将油相缓慢地加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌(180rpm)约15分钟,然后用浓度为1%(w/v)的NaOH液调节pH至6.5~7.0,进行初步均质,均质压力为200bar,均质时间为10分钟,再加注射用水定容至1000mL,得乳白色初乳;
(4)将制备好的白色初乳,移入高压匀质机,高压均质压力为1000bar,并在约60℃温度下用高压均质机进行均质12次,进行乳滴粒径检查,匀化后,微孔滤膜过滤,充氮、灌封、压盖;高压灭菌器进行100℃灭菌,灭菌时间30min。灭菌完毕后,逐渐冷却,即制成夏枯草籽油注射用乳剂。
(5)稳定性测定:稳定性测定方法系采取新鲜制备的夏枯草籽油注射用乳剂,置于具塞离心管中,4000rpm离心20min后,未发现分层,也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年,乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化,表明乳剂稳定。
检查结果:夏枯草籽油注射用乳剂液pH值:6.7;乳粒的大小及范围:小于0.3μm。
实施例6夏枯草籽油纳米乳的制备方法之二
1、纳米乳口服制剂成分组成如表2所示:
表2夏枯草籽油纳米乳口服制剂成分组成一
2、制备方法
(1)在约76℃水浴及氮气保护下,取夏枯草籽油100g,投入大豆卵磷脂30g、维生素C 100mg,剪切搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相,冷却至室温得油相;
(2)在约76℃水浴及氮气保护下,将纯化水750mL置于容器中,加入甘油40g、甜菊糖苷200mg、山梨酸钾500mg及另一部分蛋大豆卵磷脂25g进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(3)在搅拌条件下,将油相缓慢地加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌(150rpm)约20分钟,然后用1%NaOH液调节pH至6.5~7.0,进行初步均质,均质压力为190bar,均质时间为10分钟,再加纯水定容至1000mL,得乳白色初乳;
(4)将制备好的白色初乳,移入高压匀质机,高压均质压力为1200bar,并在约60℃温度下用高压均质机进行均质7次,进行乳滴粒径检查,匀化后,微孔滤膜过滤,充氮、灌封、压盖;高压灭菌器进行100℃灭菌,灭菌时间30min。灭菌完毕后,逐渐冷却,即制成夏枯草籽油口服用乳剂。
(5)稳定性测定:稳定性测定方法系采取新鲜制备的夏枯草籽油注射用乳剂,置于具塞离心管中,4000rpm离心20min后,未发现分层,也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年,乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化,表明乳剂稳定。
检查结果:脂肪乳口服液pH值:6.8,乳粒的大小及范围:小于0.5μm。
实施例7夏枯草籽油纳米乳的制备方法之三
1、纳米乳口服制剂成分组成如表3所示:
表3夏枯草籽油纳米乳口服制剂成分组成二
2、制备方法
(1)在约78℃水浴及氮气保护下,取夏枯草籽油120g,投入蛋黄卵磷脂30g、维生素E 100mg,剪切搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相,冷却至室温得油相;
(2)在约78℃水浴及氮气保护下,将纯化水750mL置于容器中,加入聚乙二醇400用量30g、葡萄糖20g、玫瑰香精1.6g、山梨酸钾500mg及另一部分蛋黄卵磷脂30g进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(3)在搅拌条件下,将油相缓慢地加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌(150rpm)约20分钟,然后用1%NaOH液调节pH至6.5~7.0,进行初步均质,均质压力为190bar,均质时间为10分钟,再加纯化水定容至1000mL,得乳白色初乳;
(4)将制备好的白色初乳,移入高压匀质机,高压均质压力为1100bar,并在约60℃温度下用高压均质机进行均质8次,进行乳滴粒径检查,匀化后,微孔滤膜过滤,充氮、灌封、压盖;高压灭菌器进行100℃灭菌,灭菌时间30min。灭菌完毕后,逐渐冷却,即制成夏枯草籽油口服用乳剂。
(5)稳定性测定:稳定性测定方法系采取新鲜制备的夏枯草籽油口服用乳剂,置于具塞离心管中,4000rpm离心20min后,未发现分层,也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年,乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化,表明乳剂稳定。
检查结果:脂肪乳口服液pH值:6.9,乳粒的大小及范围:小于0.5μm。
实施例8夏枯草籽油纳米乳与纯夏枯草籽油抑瘤率对比实验
下面通过药效试验比较本发明所提供的夏枯草籽油与夏枯草籽油口服纳米乳抗肿瘤作用的效果。
1、供试样品
夏枯草籽油及其纳米乳的制备:取用来制备夏枯草籽油口服纳米乳的夏枯草籽油(实施例1制备得到)及实施例7制备的夏枯草籽油口纳米乳作为夏枯草籽油及其纳米乳的供试品。
2、实验动物分组及实验条件
雄性封闭群昆明种小鼠(KM小鼠,南方医科大学实验动物管理中心)90只,体重18~22g,制成EAC模型鼠,随机分成A、B、C三组,每组30只。分别为A组:生理盐水对照组;B组:纯夏枯草籽油组(实施例1制备的夏枯草籽油);治疗组;C:夏枯草籽油口服纳米乳(实施例7制备)治疗组。实验温度23℃~25℃,湿度58%~60%。
3、S180腹水瘤模型小鼠制作
S180腹水瘤细胞(ATCC)经体内传代培养后,在无菌条件下取对数生长期的S180腹水瘤细胞,用PBS制备成2.5×107个细胞/mL密度的细胞悬液,接种于90只小鼠右侧腋部皮下,每只小鼠0.2mL,共计5×106细胞。
4、实验方法
待肿瘤长至约100mm3后,将动物随机分为A组生理盐水对照组、B组纯夏枯草籽油治疗组、C组夏枯草籽油口服纳米乳剂治疗组,30只/组,治疗组给药剂量以含相同的纯夏枯草籽油净含量为基准。
4.1A组生理盐水对照组:每只小鼠灌胃给予0.9%生理盐水0.8mL,每天灌胃一次,连续灌胃30天。
4.2B组纯夏枯草籽油治疗组:每只小鼠灌胃给予纯夏枯草籽油0.1mL(96mg,相当于C组夏枯草籽油口服纳米乳0.8mL中所含的纯夏枯草籽油的量),每天灌胃一次,连续灌胃30天。
4.3C组夏枯草籽油口服纳米乳治疗组:每只小鼠灌胃给予夏枯草籽油口服纳米乳液0.8mL,每天灌胃一次,连续灌胃给予30天。
4.4动物饲养与处置
在给药周期内小鼠饲喂常备饲料,正常饮水。30天末次给药24h后,断锥处死小鼠,剖取肿瘤,分离出腹水瘤体,去除脂肪、结缔组织,精确称重,并计算抑瘤率。
抑瘤率=(A-B或C)/A×100%
(A为生理盐水对照组的平均瘤重,B、C为治疗组的平均瘤重)
比较生理盐水对照组与纯夏枯草籽油治疗组之间的抑瘤率,以及纯夏枯草籽油治疗组与夏枯草籽油口服纳米乳治疗组之间的抑瘤率是否存在显著性差异。
5、实验结果
连续灌胃给予30天后,A组(生理盐水对照组)平均瘤重为4.32克,B组(纯纯夏枯草籽油治疗组)平均瘤重为2.06克,抑制率为52.31%;C组(夏枯草籽油口服纳米乳治疗组)平均瘤重为1.37克,抑制率为68.29%。与生理盐水对照组比较,纯夏枯草籽油治疗组和夏枯草籽油口服纳米乳治疗组的抑瘤率均有显著性差异(P<0.01);纯夏枯草籽油治疗组和夏枯草籽油口服纳米乳治疗组的抑瘤率之间比较亦存在显著性差异(P<0.05),夏枯草籽油口服纳米乳治疗组抑瘤率约是纯夏枯草籽油抑瘤率的1.31倍。
6、结论与分析
6.1纯夏枯草籽油治疗组与对照组比较,抑瘤率有非常显著差异,说明纯夏枯草籽油对肿瘤有较好的抑制作用。
6.2同样,夏枯草籽油口服纳米乳治疗组与对照组比较,抑瘤率有非常显著差异,说明夏枯草籽油口服纳米乳对肿瘤有非常好的抑制作用。由于夏枯草籽油被乳化,以纳米形式存在于脂肪乳的乳滴内,活性及药效均有较大提高。
6.3夏枯草籽油口服纳米乳治疗组与纯夏枯草籽油治疗组比较,抑瘤率又有显著差异,说明夏枯草籽油口服纳米乳对肿瘤有非常好的抑制作用。
6.4由于纯夏枯草籽油中含有具有传统抗肿瘤作用的三萜类和苯丙素类成分,所以夏枯草籽油具有较好的抑制肿瘤作用;而夏枯草籽油口服纳米乳,由于乳化作用使夏枯草籽油的作用速度加快、吸收度增加,所以夏枯草籽油的活性及药效有较大的提高,其抑瘤率增加了0.31倍。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,其特征在于由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油5~30%、乳化剂3~25%、增溶剂1~12%、等渗调节剂0~适量、调味剂0~适量、香精0~适量、防腐剂0~适量、抗氧剂0~适量、pH值调节剂0~适量,余量为水;pH为6.5~7.5。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,其特征在于:所述的夏枯草籽油通过如下步骤制备得到:
1)夏枯草籽的收集:采摘完全成熟的干燥的夏枯草果穗,将干燥的夏枯草果穗中的夏枯草种子抖落,收集并获得夏枯草籽粗品;
2)夏枯草籽的净选:将夏枯草籽粗品中的杂质去除,得到纯净的夏枯草籽;
3)夏枯草籽的破壁:将步骤2)得到的纯净的夏枯草籽置于粉碎破壁机中进行破壁,得到破壁后的夏枯草籽粉;其中粉碎破壁机筛网的孔径小于或等于40目,粉碎破壁机在15℃以下的环境工作;
4)与夹带剂混匀:
①加夹带剂混合:将破壁后的夏枯草籽粉和极性夹带剂混合均匀;
②装填:将步骤①得到的混匀的含极性夹带剂的粉末均匀地填充于超临界CO2萃取釜中;
5)超临界萃取:
①静态浸泡萃取:将步骤4)得到的夏枯草籽粉颗粒置于超临界CO2萃取釜升温至30-60℃的温度,通以CO2超临界流体升压至10-25MPa的压力,停泵,静态浸泡提取20-60min;
②动态萃取:静态浸泡提取后,当分离器的温度及压力达到设定值时开始动态萃取并计时,萃取时间为100-180min;
③分离:采用二级分离,分离的工艺条件是:一级解析器压力为9~13MPa,分离温度37~43℃;二级解析器压力为4~6Mpa,分离温度27~33℃;获得黄绿色的夏枯草籽油;
6)过滤除杂:取步骤5)得到的夏枯草籽油,置于孔径等于或小350目的过滤装置中减压抽滤,弃去不能滤过的杂质,得清澈的夏枯草籽油。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,其特征在于:
步骤4)中所述的极性夹带剂为甲醇、乙醇、乙醇水溶液和丙酮中的至少一种;
步骤4)中所述的极性夹带剂的用量按夏枯草籽粉:极性夹带剂=1kg:300-1500mL计算;
步骤5)中所述的静态浸泡萃取的条件为:温度为43-50℃,压力为18-20MPa,静态浸泡提取的时间为30-50min;
步骤5)中所述的动态萃取的萃取时间为120-150min;
步骤5)中所述的分离的工艺条件为:一级解析器压力为9~11MPa,分离温度37~42℃;二级解析器压力为4~5Mpa,分离温度27~32℃。
4.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,其特征在于:
所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、液态卵磷脂和脑磷脂中的至少一种;
所述的增溶剂为甘油和聚乙二醇400中的至少一种;
所述的等渗调节剂为注射用甘油;
所述的调味剂为甜菊糖苷、阿斯巴甜、葡萄糖和果糖中的至少一种;
所述的香精为薄荷香精、柠檬香精、玫瑰香精、牛奶香精和薄荷香精中的至少一种;
所述的防腐剂为山梨酸钾;
所述的抗氧剂为维生素E和维生素C中的至少一种;
所述的pH值调节剂为NaOH、Na2CO3、NaHCO3中的至少一种;
所述的水为蒸馏水、纯化水和注射用水中的至少一种。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,其特征在于:
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为注射用纳米乳剂型,由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油5~15%、乳化剂3~12%、增溶剂1~8%、等渗调节剂0.2~2.8%、抗氧剂0.01~0.05%、pH值调节剂0~适量,余量为水;pH为6.5~7.5;
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为口服用纳米乳剂型,由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油8~30%、乳化剂5~25%、增溶剂3~12%、调味剂0.02~2.8%、香精0~0.2%、防腐剂0~0.06%,余量为水;pH为6.5~7.5。
6.根据权利要求5所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳,其特征在于:
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为注射用纳米乳剂型,由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油8~12%、乳化剂5~6%、增溶剂3~5%、等渗调节剂2~2.5%、抗氧剂0.01~0.02%、pH值调节剂适量,余量为水;pH为6.5~7.5;
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为口服用纳米乳剂型,由如下按质量百分比计的成分组成:夏枯草籽油10~12%、乳化剂5.5~6%、增溶剂3.5~4.5%、调味剂0.02~2.8%、香精0~0.2%、防腐剂0.04~0.06%,余量为水。
7.权利要求5或6所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的制备方法,其特征在于:
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为注射用纳米乳剂型时,其制备方法包括如下步骤:
(1)在60~80℃温度或及氮气保护下,取夏枯草籽油,加入部分乳化剂、抗氧剂,搅拌使其溶解并混合均匀,冷却至室温得油相;
(2)在60~80℃水温度或及氮气保护下,将余下乳化剂、增溶剂与等渗调节剂混合后搅拌,溶解于水中,必要时进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(3)在搅拌条件下,将油相加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌,然后调节pH至6.5~7.5,进行初步均质,再加水定容至100%,得乳白色初乳;
(4)将制备好的乳白色初乳,进行高压均质,匀化后,微孔滤膜过滤,充氮、灌封、灭菌,即得均一稳定的夏枯草籽油注射用纳米乳;
所述具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳为口服用纳米乳剂型时,其制备方法包括如下步骤:
(A)在60~80℃温度或及氮气保护下,取夏枯草籽油,加入部分部分乳化剂、抗氧剂,搅拌使其溶解并混合均匀,冷却至室温得油相;
(B)在60~80℃温度或及氮气保护下,将余下乳化剂、增溶剂、调味剂、防腐剂、香精混合后搅拌,溶解于注射用水中,必要时进行剪切搅拌,使其溶解并混合均匀,冷却至室温,得水相;
(C)在搅拌条件下,将油相缓慢地加入水相中,同时氮气保护下进行剪切搅拌,然后进行初步均质,再加水定容至100%,得乳白色初乳;
(D)将制备好的乳白色初乳,进行高压均质,匀化后,微孔滤膜过滤,或充氮、灌封、灭菌,即得均一稳定的夏枯草籽油口服用纳米乳。
8.根据权利要求7所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的制备方法,其特征在于:
步骤(3)中所述的剪切搅拌的速度为150~200rpm;
步骤(3)中所述的剪切搅拌的时间为15~60min;
步骤(3)中所述的初步均质的条件为均质压力是130~300bar、均质时间是5~15分钟;
步骤(4)中所述的高压均质的条件为高压均质压力是700~1500bar、高压均质8~15次;
步骤(4)中所述的高压均质是在50~70℃的条件下进行;
步骤(C)中所述的剪切搅拌的速度为150~200rpm;
步骤(C)中所述的剪切搅拌的时间为15~60min;
步骤(C)中所述的初步均质的条件为均质压力是130~300bar、均质时间是5~15分钟;
步骤(D)中所述的高压均质的条件为高压均质压力是700~1500bar、高压均质6~12次;
步骤(D)中所述的高压均质是在50~70℃的条件下进行。
9.根据权利要求7所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳的制备方法,其特征在于:
所述的夏枯草籽油注射用纳米乳的乳剂粒径控制在10~300nm;
所述的夏枯草籽油口服用纳米乳的乳剂粒径控制在20~600nm。
10.权利要求1~6任一项所述的具有抗肿瘤作用的夏枯草籽油纳米乳在制备抗肿瘤药物和/或提高免疫力药物中的应用。
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